JPH08291131A - 抗不整脈および心臓保護性の置換されたインデノイルグアニジン - Google Patents

抗不整脈および心臓保護性の置換されたインデノイルグアニジン

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JPH08291131A
JPH08291131A JP8094952A JP9495296A JPH08291131A JP H08291131 A JPH08291131 A JP H08291131A JP 8094952 A JP8094952 A JP 8094952A JP 9495296 A JP9495296 A JP 9495296A JP H08291131 A JPH08291131 A JP H08291131A
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aryl
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Nigrogi Venkata S Ramakrishna
ニロギ・ヴエーンカタ・サーテイア・ラーマクリシユナ
Tulsidas Sitaram More
トウルシダース・シータラム・モア
Anagha Suhas Kulkarni
アナガー・スハス・クルカルニ
Bansi Lal
バンシ・ラル
Roa Venkata Satya V Vadlamudi
ローア・ヴエーンカタ・サーテイア・ヴエーラバードラ・ヴアードラムデイ
Anil Vasantrao Ghate
アニル・ヴアサントラーオ・ガーテ
Ravindra Dattatraya Gupte
ラヴインドラ・ダツタトラーヤ・グプテ
Wolfgang Dr Scholz
ヴオルフガング・シヨルツ
Hans-Jochen Lang
ハンス−ヨヘン・ラング
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なインデノイルグアニジン化合物の提
供。 【解決手段】 この化合物は式Ｉ 【化１】 で示される。この化合物は、心臓不整脈を治療するのに
有用である。さらに、この化合物は、医薬的に許容し得
る担体と組み合わせて投与することからなる哺乳動物に
おける心臓保護剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、インデノイルグアニジン、これ
らの化合物の製法、医薬としてのこれらの化合物の使
用、診断剤としてのこれらの化合物の使用およびこれら
の化合物を含有する医薬に関するものである。さらに詳
しくは、本発明は、式Ｉ
【化５】 を有するインデノイルグアニジンに関するものである。
【０００２】上記式において、Ｒ(１)およびＲ(２)は、
個々にまたは集合的に、水素、１、２、３、４、５、
６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキ
ル、３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ−
アルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するＯ
−Ｃ(＝Ｏ)−アルキル、ＣmＨ2m−ＮＲ(１２)Ｒ(１３)
（式中、Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、相互に独立して水
素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルでありそしてｍは０、１、２、３または４であ
る）、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、１、２、３または４個
の炭素原子を有するＣ(＝Ｏ)−Ｏ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)
−ＮＨ2、１、２、３または４個の炭素原子を有するＣ
(＝Ｏ)−ＮＨ−アルキル、それぞれのアルキル基におい
て１、２、３または４個の炭素原子を有するＣ(＝Ｏ)−
Ｎ(アルキル)2、２、３、４、５、６、７、８、９また
は１０個の炭素原子を有するアルケニル、２、３、４、
５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するア
ルキニル、アルキル基において１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキルアリール、アルケニル基にお
いて２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭
素原子を有するアルケニル−アリール、アルキニル基に
おいて２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の
炭素原子を有するアルキニル−アリール、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル−置換されたアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘ
テロアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルケニル−ヘテロアリー
ル、アルキル基において１、２、３または４個の炭素原
子を有するアミノアルキル−アリール、置換された−ア
リール、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリー
ルであり；
【０００３】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は、
個々にまたは集合的に、水素、１、２、３、４、５、
６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキ
ル、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個
の炭素原子を有するＯ−アルキル、ハロゲン（例えば、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、アリール、置換され
たアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリー
ル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−低級アルキ
ルアリール、Ｏ−置換されたアリール、Ｏ−低級アルキ
ル−置換されたアリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4アル
キル−アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2、ＮＯ
2、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝
Ｏ)−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、Ｃ
(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ＣＯＯＨ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2アルキル、ＳＯ2アルキルアリー
ル、ＳＯ2−Ｎ−（アルキル)2、ＳＯ2−Ｎ(アルキル)
(アルキルアリール)、Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)、Ｃ1〜Ｃ10
−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ
ニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル−
Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ10−ア
ルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ11−アルキ
ル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)〔Ｒ(１１)は、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキニル、アリール置換されたアリ
ール、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−ア
ルキルアリール、ＳＯ2−Ｎ−(アルキル)2、ＳＯ2−Ｎ
(アルキル)(アルキルアリール)である〕であり；
【０００４】Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ(７)、
Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＲ(１０)は、個々にまたは集合的
に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アル
キルアリールであり；またはＲ(８)およびＲ(９)は、一
緒になって５、６または７−員の複素環式環の一部であ
ってもよく；Ａは、存在しないかまたは非毒性の有機酸
または鉱酸である。
【０００５】酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、安息香
酸、ニコチン酸、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸
および蓚酸である。
【０００６】本明細書の開示を通じて、とくにことわら
ない限りは、次の用語は次の意義を有するものであるこ
とを理解されるべきである。“アルキル”は、直鎖状ま
たは分枝鎖状である飽和の脂肪族炭化水素を意味する。
好ましくは、アルキル基は約１２個より多くない炭素原
子を有しそして例えばメチル、エチルおよびプロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルの構造的異性
体であることができる。
【０００７】“低級アルキル”は、１〜約６個の炭素原
子を有する上述したようなアルキル基を意味する。低級
アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチルおよびネオペンチルである。“シ
クロアルキル”は、脂肪族の一環式の飽和炭素環式基を
意味する。好ましい基は、約３〜６個の炭素原子を有し
そしてこの基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル
およびシクロヘキシルを包含する。“アルケニル”は、
不飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましい基は、約１
２個より多くない炭素原子を有す。この基の例は、エテ
ニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウ
ンデセニルおよびドデセニルまたはブタジエニル、ペン
タジエニルなどのすべての構造的および幾何学的異性体
を包含する。
【０００８】“低級アルケニル”は、約２〜６個の炭素
原子のアルケニルを意味する。好ましい基は、エテニ
ル、プロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびこれら
のすべての構造的および幾何学的異性体を包含する。
“アルキニル”は、不飽和の脂肪族炭化水素を意味す
る。好ましい基は、約１２個より多くない炭素原子を有
しそして１個または２個以上の三重結合を含有し、そし
てエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキ
シニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニ
ル、ウンデシニル、ドデシニルなどのすべての構造的異
性体を包含する。“低級アルキニル”は、約２〜６個の
炭素原子のアルキニルを意味する。好ましい基は、プロ
ピニル、ブチニルおよびペンチニルの構造的異性体を包
含する。
【０００９】“アリール”は、フェニルおよび置換され
たフェニルを意味する。“置換されたフェニル”は、１
個または２個以上の水素が、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ−低級アルキ
ル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、カル
ボキシル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、
アシルオキシ、低級アルカノイル、シアノ、アミド、低
級アルキルアミノ、低級アルコキシアミノ、アラルキル
アミノまたは低級アルキルスルホニルを包含する同じま
たは異なる置換分により置換されたフェニル基を意味す
る。“アラルキル”は、１個または２個以上の水素がア
リール基により置換されたアルキル基を意味する。好ま
しい基は、フェンアルキルおよび置換されたフェンアル
キルである。
【００１０】“フェンアルキル”は、フェニル基により
置換されたアルキル基を意味する。“置換されたフェン
アルキル”は、１個または２個以上のフェニルの水素が
置換されたフェニルに関して上述したように置換された
フェンアルキル基を意味する。“置換されたフェンアル
ケニル”は、フェニル基が置換されたフェニルに関して
上述したように置換されているフェンアルケニル基を意
味する。
【００１１】“複素環式環”または“複素環”は、窒
素、酸素または硫黄である１〜３個の異種原子を有する
３、５、６または７−員環を意味しそして例えばピロー
ル、ピロリジン、ピリドン、ヘプタメチレンイミニル、
ピラゾール、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、イソキサゾリル、フリル、チエニル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、ピペリジル、モルホリニル、オキ
サゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、アゼ
ピニルおよびエチレンイミニルを包含する。“置換され
た複素環”は、環炭素上の１個または２個以上の水素が
置換されたフェニルに関して上述したような置換分によ
って置換された複素環を意味する。
【００１２】“ハロ”および“ハロゲン”なる用語は、
すべての４種のハロゲン、すなわち、弗素、塩素、臭素
および沃素を包含する。同じまたは異なる１個以上のハ
ロ置換分を有するハロアルキル、ハロフェニルおよびハ
ロ−置換されたピリジル基は、トリフルオロメチル、１
−クロロ−２−ブロモ−エチル、クロロフェニルおよび
４−クロロピリジルのような基を包含する。“アシル”
は、低級アルカン酸の有機カルボニル基を意味する。好
ましいアシル基は、アセチルおよびプロピオニルのよう
な低級アルカノイル基である。“アロイル”は、ベンゾ
イル、トルオイルのような芳香族酸基を意味する。“低
級アルカノイル”は、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ステアロイルなどのような低級アルカン
酸のアシル基を意味する。“アルコキシ”は、アルキル
オキシ基を意味しそしてヒドロキシアルキル基を包含す
る。好ましい低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ、イソブトキ
シ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシである。付加塩を
形成する非毒性の有機酸または鉱酸Ａは、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、安息香
酸、ニコチン酸、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸
および蓚酸である。
【００１３】本発明の好ましい化合物は、式II
【化６】 〔式中、Ｒ(１)は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ
(１２)Ｒ(１３)（式中、Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、相
互に独立して水素または１、２、３または４個の炭素原
子のアルキルである）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ＮＨ2、
アリール−アルキル−ＮＨ2、Ｏ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)
−ＮＨ（低級アルキル）、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（低級アルキ
ル)2、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−低級アルキル、置換されたアルキ
ル、アリール、置換されたアリールであり；
【００１４】Ｒ(２)は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル−ＮＨ2、アリール−アルキル−Ｎ
Ｈ2、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ
ールであり；Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)は、
個々にまたは集合的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ
−低級アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−低級アルキル−ア
リール、Ｏ−置換されたアリール、Ｏ−低級アルキル−
置換されたアリール、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−低級ア
ルキル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ−低級アルキル、Ｎ
（低級アルキル)2、Ｏ−低級アルキル−ＮＨ2、Ｏ−低
級アルキル−ＮＨ（低級アルキル）、Ｏ−低級アルキル
−Ｎ（低級アルキル)2、ＳＯ2−低級アルキル、ＳＯ
3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−低級アルキル、ＳＯ
2−Ｎ（低級アルキル)2、ヘテロアリール、置換された
ヘテロアリールであり；ヘテロアリールの好ましい基
は、ピリジル、チエニル、フリル、キニルおよびイソキ
ニルであり；
【００１５】置換されたヘテロアリールの好ましい置換
分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｏ−低級ア
ルキル、Ｏ−低級アルキル−アリール、ＣＯＯＨ、Ｃ
(＝Ｏ)−Ｏ−低級アルキル、ＣＮ、ＮＨ−低級アルキ
ル、Ｎ（低級アルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、Ｓ
Ｏ2−ＮＨ−低級アルキル、ＳＯ2−Ｎ（低級アルキル)2
であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨでありそして好ましく
はＸはＯである〕の化合物である。
【００１６】本発明の化合物は、不斉中心を含有するこ
とができる。本発明は、Ｓ配置およびＲ配置の両化合物
に関するものである。化合物は、光学的異性体として、
ラセミ体としてまたはこれらの混合物として存在するこ
とができる。本発明の化合物の代表的な例は、表１およ
び表２に示される。
【００１７】
【化７】
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】式Ｉの化合物は、置換されたアシルグアニ
ジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的
化合物は、カリウム保持性利尿薬として治療に使用され
ているピラジン誘導体アミロリドである。アミロリド型
の多数の他の化合物、例えばジメチルアミロリドまたは
エチルイソプロピルアミロリドが文献に記載されてい
る。さらに、アミロリドの抗不整脈性を示す研究が開示
されている〔Circulation79, 1257-1263（1989）〕。し
かしながら、抗不整脈剤としての広い使用は、この作用
がわずかであるにすぎずそして抗高血圧および塩排泄作
用を伴って起こるという事実により妨げられる、そして
これらの副作用は、心臓リズムの障害の治療において望
ましくない。
【００２２】アミロリドの抗不整脈性の適用は、また、
単離された動物の心臓に対する実験からも得られている
〔Eur. Heart J. 9｛supplement 1｝：167（1988）（bo
ok of abstracts）〕。すなわち、例えば、人工的に誘
発された心室細動はアミロリドにより完全に抑制するこ
とが可能であるということが、ラットの心臓に対して見
出されている。上述したアミロリド誘導体エチルイソプ
ロピルアミロリドは、このモデルにおいてアミロリドよ
り一層より強力である。抗不整脈性を有するベンゾイル
グアニジンは、公開された欧州特許明細書No.４１６４
９９に記載されている。
【００２３】米国特許第３,７８０,０２７号は、アシル
グアニジンがブメタニドおよびフロセミドのような商業
的に入手できる利尿薬から置換パターンにおいて誘導さ
れた三置換されたベンゾイルグアニジンであり、そして
カルボニルグアニジン基に対して２位または３位に要求
される塩排泄作用に対して重要でアミノ基を有している
点において本発明の式Ｉの化合物とは根本的に異なって
いるアシルグアニジンを開示している。したがって、強
力な塩利尿活性（salidiuretic activity）が、これら
の化合物に対して報告されている。
【００２４】Circulation 79, 1257-1263は、アシルグ
アニジン単位を含有する分子であるアミロリドの抗不整
脈性を開示している。米国特許明細書第３ ７８０．２
７３４ ９０４号および第４ ５４４ ６７０号も、また
アシルグアニジンを開示している。これらの化合物は、
複素環式基（Circulation）またはフェニル基（米国特
許明細書）がアシルグアニジン単位に結合しているアシ
ルグアニジンに関するものである。本発明においては、
複素環式または芳香族残基は、５−員炭素環式環の形態
におけるトランス配置のエチレン性結合によってアシル
グアニジン単位から分離されている。これらの化合物
は、非常に良好な抗不整脈性を有しているということが
見出された。これらの化合物は、現在入手することので
きる抗不整脈医薬以上のかなりな利点を有しておりそし
て梗塞治療そしてまた狭心症の治療に対する心臓保護化
合物として有用である。
【００２５】本発明による化合物が望ましくないそして
不利な塩利尿性を有しておらずそして非常に良好な抗不
整脈性を有しており、その結果、これらの化合物を健康
疾患、例えば酸素欠乏症候の治療に対して使用すること
ができるということは驚くべきことである。化合物の薬
理学的性質の結果として、化合物は、梗塞の予防および
梗塞の治療および狭心症の治療に対する心臓保護成分を
有する抗不整脈医薬として顕著に適している。この場
合、化合物は、また虚血的に誘発される損傷の発生、特
に虚血的に誘発される心臓不整脈の開始における病理生
理学的プロセスを予防的に阻害または非常に減少する。
病理学的低酸素および虚血情況に対する化合物の保護作
用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ
+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により起こる
すべての急性または慢性の損傷またはそれにより一次的
または二次的に誘発される疾患の治療に対する医薬とし
て使用することができる。これは、外科介入、例えば器
官移植に対する医薬としての化合物の使用に適用され
る。この場合、化合物は、除去前および除去中の供与者
における器官の保護ならびに例えば生理学的浴液による
処理または該浴液中の貯蔵におけるそしてまた受容者へ
の移植中における除去された器官の保護の両方に対して
使用することができる。化合物は、また、例えば心臓そ
してまた末梢血管に対する血管形成術外科介入の実施中
の保護作用を有する価値ある医薬である。虚血的に誘発
される損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物
は、また神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する医薬と
して適している。この場合、化合物は、例えば卒中また
は脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式
Ｉの化合物は、また、例えばアレルギー性、心臓性、血
液量不足および細菌性ショックのような形態のショック
の治療にも適している。
【００２６】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する可能な価値ある治療剤
でありそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動脈
硬化症剤としておよび後発性の糖尿病併発症、癌疾患、
線維症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症
および器官肥大および過形成、特に前立線過形成または
前立線肥大に対する剤として使用することができる。
【００２７】本発明による化合物は、多数の疾患（本態
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球におけるよ
うな容易に測定できる細胞においても増加する細胞のナ
トリウム／プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の
有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物
は、例えばある形態の高血圧症そしてまたアテローム性
動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを決定および鑑別
する診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的
手段（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物
は高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的
治療に適している。本発明は、また、式Ｉの化合物を製
造する方法に関するものである。本発明の化合物の製造
は、限定するものではないが、本発明の例示的化合物の
製造によって説明される。
【００２８】Ｒ(２)がＨ以外の基である場合の式Ｉの化
合物の合成は、式III
【化８】 の中間体を経て達成された。式IIIの化合物は、合成に
おける当業者に既知の方法によって製造される。一つの
方法は、ＮａＨ／ＴＨＦによる活性メチレン上のアニオ
ンの発生次いで置換されたベンジルブロマイドを使用し
たアルキル化による。式IIIの化合物は、室温における
濃硫酸による１０〜１２時間の処理および次の水性処理
によって、式IVの３−置換された−インデン−２−カル
ボン酸に変換する。
【００２９】Ｒ(２)がＨである場合の式Ｉの化合物の合
成は、式Ｖ
【化９】 の中間体を経て達成された。式Ｖの化合物は、合成にお
ける当業者に既知の方法によって製造される。一つの方
法は、ブチルリチウムを使用してカルボニル基の隣の活
性メチレン上にアニオンを発生させ次いでクロロギ酸エ
チルを使用してアシル化することによる。または、同じ
生成物は、カルボニル化合物のエナミンアシル化の方法
を使用して達成することができる。式Ｖの化合物は、水
素化硼素ナトリウムによるカルボニル基の還元次いで乾
燥ベンゼン中における酸接触（ｐ−トルエンスルホン
酸）脱水によって、式IV
【化１０】 のインデン−２−カルボン酸に変換する。
【００３０】式III、IVおよび式VI
【化１１】 に対するＲ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およ
びＲ(６)の意味は、式Ｉに対して定義されたと同じ意味
を有す。式Ｖに対するＲ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)
およびＲ(６)は、式Ｉに対して定義されたと同じ意味を
有す。
【００３１】本発明は、また、式VIの化合物を遊離グア
ニジンまたは式VII
【化１２】 （式中、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＲ(１０)は、式
Ｉに対して初期に定義された意味を有しそしてＹは求核
試薬により容易に置換することのできる脱離基である）
の化合物と反応させることからなる式Ｉの化合物の製法
に関するものである。
【００３２】Ｙがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、活性化フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ
基、２−ピリジルチオ基または窒素複素環、例えばイミ
ダゾリルである式VIの活性化酸誘導体は、酸クロライド
（式VI；Ｙ＝Ｃｌ）から製造することができる。この酸
クロライドは、塩化チオニルによる処理によって式IVの
酸から製造することができる。カップリング反応に対し
て酸を活性化するためにペプチド分野において知られて
いる他の活性化エステル法を使用することができる。式
VIのイミダゾリド（Ｙ＝イミダゾリド）は、また、１,
１−カルボニルジイミダゾールで処理することによっ
て、式IVの化合物から製造することもできる〔C. Staa
b, Angew. Chem. Int. Eng Edn. 351-367（1962）〕。
ショッテン−バウマン条件下における式VIIの化合物に
よる処理によって、式VI（Ｙ＝Ｃｌ）の化合物は、ま
た、式Ｉの化合物を与える。式VIに関する他の混合酸無
水物は、不活性溶剤中で、トリエチルアミンまたは何れ
かの他の塩基の存在下において、例えばＣｌＣＯＯＥ
ｔ、塩化トシル、トリエチルホスホリルクロライドを使
用して製造することができる。式IVの化合物におけるＣ
ＯＯＨの活性化は、また、ＤＣＣを使用して達成するこ
ともできる。式VI型の活性化カルボン酸誘導体を製造す
る他の方法は、J. March, Advanced Organic Chemistr
y, 第３版（John Wiley &Son, 1985年刊）350頁に示さ
れている。式VIおよび式VIIの化合物間のカップリング
反応は、プロトン性または非プロトン性極性溶剤、好ま
しくは不活性有機溶剤中で種々な方法で行うことができ
る。この点に関して、室温と溶剤の沸点との間の温度に
おけるメタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリ
ドン、ＨＭＰＡなどが、式VI（Ｙ＝ＯＭｅ）とグアニジ
ンとの反応に適していることが証明された。式VIの化合
物と遊離グアニジン塩との反応は、有利には、ＴＨＦ、
ジメトキシエタン、ＤＭＦまたはジオキサンのような非
プロトン性の不活性溶剤中で実施される。式IVの化合物
をカルボキシ基を活性化するためにカルボジイミダゾー
ルで直接処理する場合は、ＤＭＦ、ジメトキシエタンの
ような非プロトン性の極性溶剤を使用し次いで式VIIの
化合物を添加する。式Ｉの化合物は、初期に記載したよ
うに薬理学的に許容し得る酸付加塩に変換することがで
きる。
【００３３】本発明の活性化合物は、経口的に、非経口
的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投与す
ることができる。好ましい投与は、疾患の具体的な臨床
上の必要性に依存する。この点に関して、式Ｉの化合物
は、また、単独でまたは医薬補助剤と一緒に、実際に獣
医医薬およびヒト医薬の両方に使用することができる。
何れの補助剤が所望の医薬処方に適しているかは、専門
知識に基づき当業者によく知られている。溶剤、ゲル−
形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物担
体のほかに、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味
矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用すること
ができる。
【００３４】経口的使用に対する形態においては、活性
化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安
定剤または不活性稀釈剤と混合しそして慣用の方法によ
って、投与に適した形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬ゼ
ラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液に
する。使用することのできる不活性担体は、例えばアラ
ビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。この場合において、製造は、乾燥顆粒
および湿潤顆粒として行うことができる。適当な油性賦
形剤または溶剤は、例えばヒマワリ油またはタラ肝油の
ような植物油または動物油である。
【００３５】皮下的または静脈内的投与に際しては、必
要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化
剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、活性化合物を
溶液、懸濁液または乳濁液にする。可能な溶剤は、例え
ば水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノー
ル、プロパノール、グリセロール、さらにまた、糖溶
液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液または上
述した種々な溶剤の混合物である。
【００３６】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る
溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような
溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液また
は乳濁液である。必要に応じて、処方は、また、他の医
薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤そし
てまた発射ガスを含有することができる。このような製
剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜
３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００３７】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間およびさらにまた、処理される疾患の性質および程度
および処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個
々の応答に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者
における式Ｉの化合物の一日の投与量は、体重１kg当た
り少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg〜せい
ぜい１０mg、好ましくはせいぜい１.０mgである。病気
の急性な発生においては、例えば心筋梗塞にかかった直
後においては、より高いそして特により高頻度の投与
量、例えば一日当たり４回までの個々の投与量が必要で
ある。特に、例えば集中治療の梗塞患者における静脈内
使用に対しては、一日当たり１００mgまでが必要であり
うる。
【００３８】実験の部：代表的な例の３−メチルインデ
ン−２−オイルグアニジン−モノ塩酸塩（表１における
式Ｉの化合物No.１）およびインデン−２−オイルグア
ニジン−メタンスルホン酸塩（表２における式Ｉの化合
物No.１３）の合成を記載する。他の化合物もまた、こ
のような／他の反応順序を使用して合成した。 Ａ．表１における化合物No.１の合成： ａ．式IIIを有する化合物の合成 ＮａＨ（１３.８ｇ、０.６モル）を、ヘキサン（２×５
０ml）で２回洗浄しそして新しく蒸溜したＴＨＦ ２５
０mlに懸濁した。次に、受容フラスコを−１０℃に冷却
しながら、アセト酢酸エチル（７５ml、過剰）を注意深
く滴加した。添加完了後に、それを−１０℃で２時間そ
して室温で３０分撹拌した。ＴＨＦ中の臭化ベンジル
（５１.０ｇ、０.３モル）を、室温で、上記溶液に滴加
した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応を、次の
日に、氷冷水に注加することにより終了させ、中性のpH
となしそしてエーテル／酢酸エチルで抽出した。合した
エーテル／酢酸エチル抽出液をブラインですすぎそして
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を除去し次いで注意深く
真空蒸溜してベンジルアセト酢酸エチルを得た。沸点２
７６℃。 IR：（ニート), cm-1：2900-3050，1690-1760（ブロー
ド），1655 NMR（CDCl3）：δ：1.25(t, 3H, CH2CH3)；2.25(s, 3H,
COCH3)；3.20(d, 2H,ベンジル CH2)；3.8(t, 1H, COCH
CO)；4.20(q, 2H, OCH2CH3)；7.15-7.35(m, 5H, Ar-
H)。
【００３９】ｂ．式IVを有する化合物の合成：ベンジル
アセト酢酸エチル（３７ｇ）を、はげしい撹拌下で、−
２℃に冷却した硫酸（９８％、３６０ｇ）および水（１
５ｇ）の混合物に４５分の間に加えた。暗い帯赤色の褐
色の溶液を、４℃で２時間そしてそれから１５〜２０℃
で一夜撹拌し、それから、それを氷−水（２.０リット
ル）に注加した。この混合物を５０〜６０℃に加熱して
スラッジを凝固させそしてそれから濾過しそして処理し
た。３−メチルインデン−２−カルボン酸を、カラムク
ロマトグラフィー処理次いで再結晶により精製した。融
点２００℃。 IR：（KBr），cm-1：2900-3100（ブロード），1640-168
0，1600 NMR：（CDCl3）：δ：2.45(s, 3H, CH3)；3.55(s, 2H,
CH2)；7.20-7.40(m, 4H,Ar-H)。 元素分析値（C11H10O2として） 計算値：Ｃ％ ７６.９９ Ｈ％ ５.７９ 実測値：Ｃ％ ７６.４３ Ｈ％ ５.８６
【００４０】ｃ．式Ｉを有する化合物の合成：３−メチ
ルインデン−２−カルボン酸１.０ｇおよび塩化チオニ
ル５mlを、４時間還流した。減圧蒸溜によって溶剤を注
意深く除去して３−メチルインデン−２−オイルクロラ
イドを得た。ＴＨＦに溶解したこの酸クロライドを、室
温で１０分にわたって、グアニジンおよび水酸化ナトリ
ウムの混合物に滴加しそして１時間撹拌した。反応を処
理により終了させそして生成物をカラムクロマトグラフ
ィー処理により精製した。遊離塩基をメタノールに溶解
し次いでエーテル性ＨＣｌを加えてpH２.０となしそし
て撹拌することによって、３−メチルインデン−２−オ
イルグアニジン−モノ塩酸塩を得た。この塩は、氷浴中
で冷却することにより沈降させた。白色結晶性粉末。融
点２５０〜２５１℃。 IR：（KBr），cm-1：3100-3350（ブロード），1690，16
55 NMR：（CDCl3）：δ：2.45(s, 3H, CH3)；4.0(s, 2H, C
H2)；7.4-7.7(m, 4H, Ar-H)；8.4(bs, 2H, NH2, D2Oと
交換できる) 元素分析値（C12H16O2N3Clとして） 計算値：Ｃ％ ５３.４２ Ｈ％ ５.９０ Ｎ％ １５.５
７ Ｃｌ％ １３.１６ 実測値：Ｃ％ ５３.１２ Ｈ％ ５.４２ Ｎ％ １５.９
４ Ｃｌ％ １３.６８
【００４１】Ｂ．表２における化合物No.１３の合成： ｄ．式Ｖを有する化合物の合成：１−インダノン（１.
５ｇ、１１.３６ミリモル）を、窒素導入口、隔壁（sep
tum）およびガードチューブを具備した三頸フラスコ中
の乾燥ＴＨＦに溶解した。フラスコを１０分−２０℃に
冷却した。それから、ブチルリチウム（１１.３７ml、
１２.４８ミリモル）を注射器を使用して隔壁を通して
滴加した。反応混合物を−２０℃で４５分放置しそして
それからクロロギ酸エチル（１.０８ml、１０ミリモ
ル）を注射器を使用して滴加した。反応混合物を−２０
℃で３０分撹拌しそして徐々に約１時間で室温にした。
反応混合物をＴＨＦの蒸発により処理しそして生成物を
クロマトグラフィー処理して２−カルボエトキシ−１−
インダノンを得た。 NMR：（CDCl3）：δ：1.25(t, 3H, OCH2CH3)；3.45(d,
2H, ベンジル CH2)；3.65(t, 1H, COCHCO)；4.2(q, 2H,
OCH2CH3)；7.4-7.5(m, 4H, Ar-H)。
【００４２】ｅ．式IVを有する化合物の合成：２−カル
ボエトキシ−１−インダノンを、室温で乾燥メタノール
に溶解し、これに、反応混合物を撹拌しながら、水素化
硼素ナトリウムを３つのロットで加えた。さらに、反応
混合物を３０分撹拌し、その後固体を濾過しそして濾液
を蒸発乾固した。残留物を、乾燥ベンゼンに溶解し、こ
れに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えそして反応
混合物を１時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸を濾
去しそして濾液を濃縮してインデン−２−カルボン酸エ
チルを得た。インデン−２−カルボン酸エチルを、メタ
ノールに溶解しそして水酸化ナトリウム水溶液１.０当
量を加えそして反応混合物を一夜撹拌した。次の日に、
メタノールを蒸発することにより反応を終了させ次いで
残留物を水でうすめ、中性のpHとなしそして沈澱したイ
ンデン−２−カルボン酸を濾過した。 NMR：（CDCl3）：δ：3.75(s, 2H, ベンジル CH2)；7.4
-7.7(m, 4H, Ar-H)；7.95(s, 1H, オレフィン H)。
【００４３】ｆ．式Ｉの化合物の合成：化合物No.１を
製造するために実験の部Ａ−ｃに初期に記載したと同じ
操作を、インデン−２−カルボン酸からの表２における
化合物１３の合成に使用した。遊離塩基を室温で酢酸エ
チルに溶解し次いでメタンスルホン酸（１当量）を添加
することによって、インデン−２−オイルグアニジン−
メタンスルホン酸塩を得た。この塩は、氷浴中で冷却す
ることにより沈降した。黄色の結晶性粉末。融点１６４
〜１６５℃。 NMR：（CDCl3）：δ：3.75(s, 2H, ベンジル CH2)；7.4
-7.7(m, 4H, Ar-H)；8.05(s, 1H, オレフィン H)；8.35
および11.09(bs, NHおよびNH2, D2Oと交換できる)。
【００４４】抗不整脈および心臓保護作用を評価するた
め薬理学的方法： ウサギの赤血球におけるナトリウム−プロトン交換の阻
害 ニュージーランド種の白ウサギに、赤血球におけるＮａ
+／Ｈ+交換活性を測定するために血液を集める前に、６
週間２％コレステロール食餌を与えた。高コレステロー
ル血症は、ウサギの赤血球における交換活性を増加する
ことが報告されている（Scholz等、1990；「動脈硬化症
−その細胞生物学、分子遺伝学、疫学及び臨床における
新しい様相」（Arteriosklerose-Neue Aspekte aus Zel
lbiologie und Molekulargenetik, Epidemiologie und
Klinik）；Assmann G 等、Eds, Braunschweig, Wiesbad
en, Vieweg, 296-302）。血液サンプルを耳静脈から集
めそしてヘマトクリットを測定した。血液約２００μｌ
を、試験サンプルの存在下および不存在下で、０.１mM
のウアバインを含有する高浸透圧のスクロース緩衝液を
使用して３７℃で１時間培養した。インキュベーション
期間後に、０.１mMのウアバインを含有する氷冷ＭｇＣ
ｌ2溶液５mlの添加によって、反応を中止した。赤血球
を、ＭｇＣｌ2溶液の５mlの量で３回洗浄した。これら
を蒸溜水４mlの添加によって溶血しそして溶血のナトリ
ウム含量を、炎光光度計によって測定した。試験化合物
の活性度は、赤血球のナトリウムを減少するその能力に
より測定した、そして赤血球ナトリウム含量を５０％減
少するのに必要である濃度であるＩＣ50として表示し
た。
【００４５】
【表４】
【００４６】単離されたラットの心臓における再灌流誘
発不整脈 いずれかの性の雄のチャールズ・フォスター（Charles
Foster）ラット（２５０〜３００ｇ）を、気絶および瀉
血によって犠牲にした。心臓をすみやかに取出しそして
Langendorffs法によって灌流した。異なる濃度の試験化
合物を灌流媒質に加えた。２０分の平衡期間の後に、左
前下行（ＬＡＤ）冠状動脈を結紮した。１５分後に、結
紮を除去しそして再灌流を次の３０分可能にした。再灌
流期間中、ＥＣＧをモニターした。心室細動の期間（Ｖ
ＦＤ）は、評価の主なパラメーターである。抗不整脈活
性は、ＶＦＤの５０％減少を起こすのに必要な試験化合
物の濃度として検討した。
【００４７】
【表５】
【００４８】麻酔したラットにおける虚血−誘発不整脈 雄のチャールズ・フォスターラット（２２０〜２６０
ｇ）を、ペントバルビトンナトリウムで麻酔した。動物
を人工的に酸素補給した。血圧を頸動脈を経て記録し
た。開胸術を遂行して心臓を露出した。左前下行（ＬＡ
Ｄ）冠状動脈を結紮した。試験化合物は、麻酔の１０分
前（ＬＡＤ動脈結紮の４０分前）に経口的にまたは静脈
内的（ＬＡＤ動脈結紮の５分前）に投与した。１５分の
結紮期間中に得られた不整脈を記録しそしてLambeth Co
nvention（Walker M. J. A等、1988,Cardiovascular Re
search 22, 447-455）によって分析した。試験化合物の
抗不整脈作用は、心室性頻拍（ＶＴ）および心室細動
（ＶＦ）の期間の投与量依存性阻害として表示される。
【００４９】
【表６】
【００５０】麻酔したラットにおける心筋梗塞：ラット
は、初期の実験におけるように準備した。化合物は、結
紮の５分前に静脈内的に投与した。実験は、１時間の結
紮次いで１時間の再灌流からなる。心筋梗塞は、それぞ
れ危険な領域および梗塞の領域を確認するためにエバン
スブルーおよび２,３,５−トリフェニルテトラゾリウム
を使用した二重染色技術によって評価した。梗塞の程度
は、危険な領域の％として表示される（Simpson等, 198
7,Circulation Research, 60, 666-673）。
【００５１】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 327/50 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 327/50 (72)発明者 トウルシダース・シータラム・モア インド国セイン421202．ドムビヴリ／ウエ スト．トリームルテイハウジングソサイエ テイ．ガネツシユナガル．デイペツクスキ ラン ナンバー６ (72)発明者 アナガー・スハス・クルカルニ インド国セイン400601．モージワダナー カ．オズワルパークポカランロード２．サ カール ビー／23 (72)発明者 バンシ・ラル インド国ボンベイ400080．ムルンド／ウエ スト．アドヴアニアパートメンツ30 (72)発明者 ローア・ヴエーンカタ・サーテイア・ヴエ ーラバードラ・ヴアードラムデイ インド国ニユーボンベイ400705．ヴアシ. セクター16エイ．プロツト22．チトツドガ ール．フラツト０／６ (72)発明者 アニル・ヴアサントラーオ・ガーテ インド国セイン／ウエスト400604．ワグル エステイト．シヴアージナガル．ガーデン アパートメンツ２ビー／７ (72)発明者 ラヴインドラ・ダツタトラーヤ・グプテ インド国ボンベイ400058．アンデリ／ウエ スト．ギルバートヒル．ダーダバーイロー ド．アシエールワド１ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ハンス−ヨヘン・ラング ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．リユーデスハイマーシユトラーセ７

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のインデノイルグアニジン。上記式において、 Ｒ(１)およびＲ(２)は、個々にまたは集合的に、水素、
    １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭
    素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の炭素
    原子を有するシクロアルキル、１、２、３または４個の
    炭素原子を有するＯ−アルキル、１、２、３または４個
    の炭素原子を有するＯ−Ｃ(＝Ｏ)−アルキル、ＣmＨ2m
    −ＮＲ(１２)Ｒ(１３)（式中、Ｒ(１２)およびＲ(１３)
    は、相互に独立して水素または１、２、３または４個の
    炭素原子を有するアルキルであり、そしてｍは０、１、
    ２、３または４である）、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、
    １、２、３または４個の炭素原子を有するＣ(＝Ｏ)−Ｏ
    −アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ 2、１、２、３または４個
    の炭素原子を有するＣ(＝Ｏ)−ＮＨ−アルキル、それぞ
    れのアルキル基において１、２、３または４個の炭素原
    子を有するＣ(＝Ｏ)−Ｎ(アルキル)2、２、３、４、
    ５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するア
    ルケニル、２、３、４、５、６、７、８、９または１０
    個の炭素原子を有するアルキニル、アルキル基において
    １、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルアリ
    ール、アルケニル基において２、３、４、５、６、７、
    ８、９または１０個の炭素原子を有するアルケニル−ア
    リール、アルキニル基において２、３、４、５、６、
    ７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキニル
    −アリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−置換されたアリー
    ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4−
    アルケニル−ヘテロアリール、アルキル基において１、
    ２、３または４個の炭素原子を有するアミノアルキル−
    アリール、置換された−アリール、ヘテロアリールおよ
    び置換されたヘテロアリールであり；Ｒ(３)、Ｒ(４)、
    Ｒ(５)およびＲ(６)は、個々にまたは集合的に、水素、
    １、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭
    素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、
    ７、８、９または１０個の炭素原子を有するＯ−アルキ
    ル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｏ
    Ｈ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、
    置換されたヘテロアリール、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−ア
    リール、Ｏ−低級アルキルアリール、Ｏ−置換されたア
    リール、Ｏ−低級アルキル−置換されたアリール、Ｏ−
    Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)
    −ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｃ1
    〜Ｃ4−アルキル)2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ
    −Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ
    Ｈ2、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
    Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ4−
    アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−
    Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2アルキル、Ｓ
    Ｏ2アルキルアリール、ＳＯ2−Ｎ−（アルキル)2、ＳＯ
    2−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)、Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１
    １)、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)、Ｃ2
    〜Ｃ10−アルケニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)、Ｃ2〜Ｃ10
    −アルキニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−
    Ｃ1〜Ｃ10−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)、Ｏ−Ｃ1〜
    Ｃ11−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ(１１)〔Ｒ(１１)は、Ｃ
    1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキニル、アリール置
    換されたアリール、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
    Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−アルキ
    ル、ＳＯ2−アルキルアリール、ＳＯ2−Ｎ−(アルキル)
    2、ＳＯ2−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)である〕で
    あり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ(７)、Ｒ
    (８)、Ｒ(９)およびＲ(１０)は、個々にまたは集合的
    に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アル
    キルアリールであり；またはＲ(８)およびＲ(９)は、一
    緒になって５、６または７−員の複素環式環の一部であ
    ってもよく；Ａは、存在しないかまたは非毒性の有機酸
    または鉱酸である。
  2. 【請求項２】 式II 【化２】 〔式中、 Ｒ(１)は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＲ(１２)Ｒ
    (１３)（式中、Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、相互に独立
    して水素または１、２、３または４個の炭素原子のアル
    キルである）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ＮＨ2、アリール
    −アルキル−ＮＨ2、Ｏ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ
    （低級アルキル）、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（低級アルキル)2、Ｃ
    (＝Ｏ)−Ｏ−低級アルキル、置換されたアルキル、アリ
    ール、置換されたアリールであり；Ｒ(２)は、水素、Ｃ
    1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ＮＨ2、アリ
    ール−アルキル−ＮＨ2、置換されたアルキル、アリー
    ル、置換されたアリールであり；Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ
    (５)およびＲ(６)は、個々にまたは集合的に、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−アリー
    ル、Ｏ−低級アルキル−アリール、Ｏ−置換されたアリ
    ール、Ｏ−低級アルキル−置換されたアリール、ＣＯＯ
    Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−低級アルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ
    Ｈ2、ＮＨ−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル)2、Ｏ−
    低級アルキル−ＮＨ2、Ｏ−低級アルキル−ＮＨ（低級
    アルキル）、Ｏ−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル)2、
    ＳＯ2−低級アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2
    −ＮＨ−低級アルキル、ＳＯ2−Ｎ（低級アルキル)2、
    ヘテロアリール（ピリジル、チエニル、フリル、キニル
    およびイソキニルからなる群から選択された）または
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｏ−低級アルキ
    ル、Ｏ−低級アルキル−アリール、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)
    −Ｏ−低級アルキル、ＣＮ、ＮＨ−低級アルキル、Ｎ
    （低級アルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−Ｎ
    Ｈ−低級アルキル、ＳＯ2−Ｎ（低級アルキル)2からな
    る群から選択された１〜３個の置換分により置換された
    ヘテロアリールであり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであ
    る〕の請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１)が、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
    ＮＲ(１２)Ｒ(１３)（式中、Ｒ(１２)およびＲ(１３)
    は、相互に独立して水素または１、２、３または４個の
    炭素原子を有するアルキルである）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル−ＮＨ2、アリール−アルキル−ＮＨ2、Ｏ−アルキ
    ル、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ（低級アルキル）、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ
    （低級アルキル)2、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−低級アルキル、置換
    されたアルキル、アリール、置換されたアリールであ
    り；Ｒ(２)が、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
    アルキル−ＮＨ2、アリール−アルキル−ＮＨ2、置換さ
    れたアルキル、アリール、置換されたアリールであり；
    Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)が、個々にまたは
    集合的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキ
    ル、Ｏ−アリール、Ｏ−低級アルキル−アリール、Ｏ−
    置換されたアリール、Ｏ−低級アルキル−置換されたア
    リール、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−低級アルキル、Ｃ
    Ｎ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ−低級アルキル、Ｎ（低級アル
    キル)2、Ｏ−低級アルキル−ＮＨ2、Ｏ−低級アルキル
    −ＮＨ（低級アルキル）、Ｏ−低級アルキル−Ｎ（低級
    アルキル)2、ＳＯ2−低級アルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−
    ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ−低級アルキル、ＳＯ2−Ｎ（低級
    アルキル)2、ヘテロアリール（ピリジル、チエニル、フ
    リル、キニルおよびイソキニルからなる群から選択され
    た）またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｏ−低
    級アルキル、Ｏ−低級アルキル−アリール、ＣＯＯＨ、
    Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−低級アルキル、ＣＮ、ＮＨ−低級アルキ
    ル、Ｎ（低級アルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、Ｓ
    Ｏ2−ＮＨ−低級アルキル、ＳＯ2−Ｎ（低級アルキル)2
    からなる群から選択された１〜３個の置換されたヘテロ
    アリールであり；ＸがＯである請求項１または２記載の
    式Ｉまたは式IIの化合物。
  4. 【請求項４】 (ａ) 式VI 【化３】 （式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)およ
    びＲ(６)は、請求項１において定義した通りでありそし
    てＹは、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ハロゲンまた
    はイミダゾリルから選択された脱離基である）の化合物
    を式VII 【化４】 （式中、Ｒ(７)、Ｒ(８)、Ｒ(９)およびＲ(１０)は、請
    求項１において定義した通りである）のグアニジンと反
    応させ、そして必要に応じて、生成物を医薬的に許容し
    得る塩に変換することからなる請求項１記載の式Ｉの化
    合物の製法。
  5. 【請求項５】 心臓不整脈の治療用の医薬を製造するた
    めの請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  6. 【請求項６】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
    造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  7. 【請求項７】 狭心症の治療または予防用の医薬を製造
    するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  8. 【請求項８】 心臓の虚血状態の治療または予防用の医
    薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使
    用。
  9. 【請求項９】 末梢および中枢神経系の虚血状態および
    卒中の治療または予防用の医薬を製造するための請求項
    １記載の式Ｉの化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 末梢器官および手足の虚血状態の治療
    または予防用の医薬を製造するための請求項１記載の式
    Ｉの化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 ショック状態の治療用の医薬を製造す
    るための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 外科手術および器官移植に使用される
    医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使
    用。
  13. 【請求項１３】 外科手術に対する移植片の防腐および
    貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化
    合物の使用。
  14. 【請求項１４】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
    ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
    の式Ｉの化合物の使用そしてそれ故に、抗アテローム性
    動脈硬化症剤としてのまたは後発性糖尿病合併症、癌疾
    患、線維症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線
    維症および前立腺肥大に対する剤としてのこれらの化合
    物の使用。
  15. 【請求項１５】 Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害および高血圧お
    よび増殖性疾患の診断に対する科学的手段を製造するた
    めの請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉ
    の化合物の有効量を含有する医薬。
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