JPH08325149A

JPH08325149A - メシル酸プリジノール含有外用剤

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Publication number: JPH08325149A
Application number: JP18203595A
Authority: JP
Inventors: Hisako Omura; 久子大村; Yoshio Wada; 好夫和田; Yoshiharu Yamada; 喜春山田; Keizo Mizuno; 敬三水野
Original assignee: MIKASA SEIYAKU KK
Current assignee: MIKASA SEIYAKU KK
Priority date: 1995-05-26
Filing date: 1995-05-26
Publication date: 1996-12-10
Anticipated expiration: 2024-03-11
Also published as: JP4235264B2

Abstract

(57)【要約】【構成】メシル酸プリジノール、グリセリン、ベンジ
ルアルコール及び外用基剤からなるメシル酸プリジノー
ル含有外用剤。【効果】メシル酸プリジノール含有外用剤にグリセリ
ン及びベンジルアルコールを配合せしめることによっ
て、有効血中濃度を長時間維持することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、骨格筋弛緩剤として有
用なメシル酸プリジノールを含有する経皮吸収性に優れ
たメシル酸プリジノール含有外用剤に関する。

【０００２】

【背景技術】全身作用を目的とした薬物投与法として
は、一般には経口投与や注射による場合がほとんどであ
る。経口投与では肝臓での代謝（初回通過効果）が避け
られず、注射による投与では生物学的半減期の短い薬物
は頻繁な投与が必要となり、薬物血中濃度の維持が困難
である。そこで薬物を皮膚から浸透吸収させることによ
って投与する治療システムが、新しい薬物投与法として
注目されている。経皮投与の場合、先の欠点が克服さ
れ、また、投与回数の軽減、コンプライアンスの向上、
投与の中断が容易などの利点を有している。

【０００３】メシル酸プリジノールは、1,1-Diphenyl-3
-piperidinopropanol methanesulfonate（分子式：Ｃ₂₀
Ｈ₂₅ＮＯ・ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ）の化学名を有する、中枢性、
特に脊髄内の介在ニューロンに主作用を持つ筋異常緊張
緩解剤として慣用されている医薬物質である。メシル酸
プリジノールは、通常経口投与剤及び注射剤として多く
用いられているが、経口投与剤は通常１日３回の投与が
必要とされており、食欲不振、胸やけ、胃のもたれ・胃
部不快感などの胃腸障害や、肝・腎機能障害等の副作用
が問題となっている。他方、注射剤では、投与時の疼痛
を伴い、また血中濃度の急激な上昇によるふらつき等の
副作用が発現し易いという欠点を有している。

【０００４】そこで最近、水溶性重合体にメシル酸プリ
ジノールを含有せしめた骨格筋弛緩経皮吸収剤（特開平
6-336434号公報参照）が提案されているが、かかる経皮
吸収剤によっても期待される有効血中濃度を十分に維持
することができず、これ以上の血中濃度の上昇は期待で
きない。また、飽和濃度以上のメシル酸プリジノールが
含有されているため、メシル酸プリジノールの結晶析出
が起こり、これに伴って粘着性が低下し、使用感も悪く
なるという問題点を有している。したがって、経皮吸収
性に優れ、有効血中濃度を長時間維持し、かつ使用が簡
便で、副作用の少ないメシル酸プリジノール含有外用剤
の開発が望まれている。

【０００５】

【発明の開示】本発明者らは、このような状況において
鋭意研究を重ねた結果、メシル酸プリジノールにグリセ
リンとベンジルアルコールとを配合せしめることによ
り、経皮吸収性並びに持続性に優れ、かつ使用感に優れ
たメシル酸プリジノール含有外用剤の開発に成功した。
すなわち、本発明は、メシル酸プリジノール、グリセリ
ン、ベンジルアルコール及び外用基剤からなることを特
徴とするメシル酸プリジノール含有外用剤を提供するも
のであり、さらに本発明は、かかる外用剤の好ましい剤
型のものとして貼付剤のものであるメシル酸プリジノー
ル含有外用剤を提供するものである。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。一般に外
用剤には、グリセリン、プロピレングリコール、エチレ
ングリコール、１，３ーブチレングリコール等のグリコ
ール類が安定化剤、可塑剤、可溶化剤、湿潤剤、軟化
剤、粘着剤、賦形剤、分散剤、防湿剤、保存剤、溶剤、
溶解剤などの幅広い用途を目的として配合されており、
製剤開発において重要な成分である。特に貼付剤ではグ
リコール類は必須成分とされている。このグリコール類
の中で、プロピレングリコール及び１，３−ブチレング
リコールは、上記配合目的のほかそれ自身に薬物の経皮
吸収促進効果があり、他の経皮吸収促進剤と組み合わせ
るとさらに経皮吸収促進効果を増強させる作用、すなわ
ち併用効果を有することが報告されているが（B.W.Barr
y, Journal of Controlled Release, 6(1987) 85-97等
参照）、同種のグリコール類であっても、グリセリンは
経皮吸収促進効果及び併用効果を期待し得ないと考えら
れており、実際にこのような効果を得たとの報告は見当
たらない。

【０００７】本発明は、メシル酸プリジノールの経皮吸
収促進性は、一般に経皮吸収促進剤との併用効果が高い
と言われているプロピレングリコールや１，３−ブチレ
ングリコールとの併用では格別認められないにも拘ら
ず、併用効果が低いと考えられているグリセリンを併用
することにより予想を越えて高い吸収促進作用を奏する
ことを見出したものである。即ち、本発明は、経皮吸収
促進剤であるベンジルアルコールとグリセリンとを併用
することにより、プロピレングリコールや１，３−ブチ
レングリコールとの併用では得られないメシル酸プリジ
ノールの高い経皮吸収性が得られることを見出したもの
である。

【０００８】本発明に係る外用剤におけるグリセリンの
配合割合は、１〜５０重量％（以下、本明細書において
は単に％で表示する）、好ましくは５〜３０％、更に好
ましくは１０〜２５％で配合される。グリセリンの配合
量が多いと、メシル酸プリジノールの経皮吸収性が低下
する傾向がみられる。一方、配合量が少ないと、製剤化
に際し粉体成分の分散性が悪く、作業性並びに均一性に
欠けるという問題が生じる。また、剤型が貼付剤のもの
については可塑性が悪くなるため、使用感の良好な貼付
剤が得られない。また、グリセリンは他のグリコール類
と比較して低刺激性であるという利点を有する物質であ
る。

【０００９】他方、ベンジルアルコールの配合割合は、
０．１〜５０％、好ましくは１〜２０％、更に好ましく
は５〜１０％で配合される。ベンジルアルコールの配合
量が多くなると、ベンジルアルコール自身の相分離や、
浮き出しが生じ易くなる。また、配合量が少ないとメシ
ル酸プリジノールの均一性が悪くなり、経皮吸収性を低
下せしめる原因となり好ましくない。またベンジルアル
コールは溶解補助剤として作用し、メシル酸プリジノー
ルを製剤中に均一に溶解、分散させ、結晶の析出を抑え
る作用をなしているものと考えられる。

【００１０】本発明に係る外用剤には、一般に使用され
ている他の吸収促進剤としてユーカリ油、モノカプリル
酸プロピレングリコール、ハッカ油、アジピン酸ジイソ
プロピル、ラウリルアルコール、ミリスチン酸イソプロ
ピル、オレイン酸等を配合することもできる。メシル酸
プリジノールの経皮吸収性は、ｐＨの高いほど良好であ
るが、製剤のｐＨは、メシル酸プリジノールの経皮吸収
性と製剤化の便宜さを考慮してｐＨ５〜８の範囲内で調
製することが好ましい。

【００１１】本発明に係る外用剤は、一般に外用製剤と
して公知の剤型のものに製剤化することができる。かか
る製剤の剤型としては、貼付剤、パッチ剤、テープ剤、
軟膏、ゲル、クリーム剤、液剤等が挙げられる。

【００１２】本発明に係る外用剤に添加される外用基剤
としては、特に制限されず、通常使用されている水溶性
高分子、界面活性剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を挙げる
ことができる。水溶性高分子としては、例えば、ポリア
クリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニ
ルポリマ−、カルメロースナトリウム、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロ
ース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、
メチルビニールエーテル・無水マレイン酸共重合体等い
ずれも使用可能である。

【００１３】界面活性剤としては、例えば、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテ
ル等を挙げることができる。安定化剤としては、例え
ば、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アス
コルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、
ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸ト
コフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、亜硫酸水素
ナトリウム等が挙げられる。

【００１４】ｐＨ調整剤としては、例えば、ジイソプロ
パノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。本発明に係
る外用剤の剤型としては、薬物の吸収性（持続性）、安
全性および使用が簡便であること等から貼付剤が最も好
ましい剤型である。かかる貼付剤には、上記の各基剤の
ほか、通常用いられている架橋剤および充填剤等が適宜
用いられる。

【００１５】架橋剤としては、例えば、水酸化アルミニ
ウム、ステアリン酸アルミニウムのような無機又は有機
酸の塩、アルミニウム明ばんのような複塩、無機性アル
ミニウム錯塩及び有機性アルミニウムキレート化合物等
のアルミニウム化合物が挙げられる。また充填剤として
は、例えば、カオリン、酸化チタン、酸化亜鉛、無水ケ
イ酸等が挙げられる。本発明の外用剤には、その他必要
に応じて、増粘剤、粘着付与剤、防腐剤、着香剤、着色
剤等を適宜配合することができる。

【００１６】以下に実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明は、その主旨を変えない限り、下記の実
施例に限定されるものではない。

【００１７】実施例１及び実施例２（貼付剤）

【表１】表１

【００１８】(A) (1)〜(6)を撹拌機でよく混合し、さら
に(8)を溶かした(7)を加え、よく混合する。 (B) (9)〜(11)を(12)に溶解させる。 (C) (A)に(B)を加えて均一に撹拌混合する。 (D) この膏体を不織布に展延し、ポリエステルフィルム
で被覆し貼付剤を得る。

【００１９】実施例３（ゲル剤） (A) (4)を(6)に膨潤させる。 (B) (1)を(2)、(3)に溶解する。 (C) (B)に(A)、(5)を加えて全体が均一になるまで撹拌
しゲル剤とする。

【００２０】実施例４（液剤） (A) (1)〜(5)を均一に溶解混合し液剤とする。

【００２１】比較例１及び比較例２（貼付剤）

【表２】表２

【００２２】(A) (1)に(2)、(3)を加え溶解する。 (B) (A)に(4)〜(10)を加え均一に混和する。 (C) この膏体を不織布に展延し、ポリエステルフィルム
で被覆し貼付剤を得る。

【００２３】比較例３（ゲル剤） (A) (3)を(5)に膨潤させる。 (B) (1)を(2)に溶解する。 (C) (B)に(A)、(4)、を加えて全体が均一になるまで撹拌
しゲル剤とする。

【００２４】比較例４（ゲル剤） (A) (3)を(5)に膨潤させる。 (B) (1)を(2)に溶解する。 (C) (B)に(A)、(4)、を加えて全体が均一になるまで撹拌
する。

【００２５】比較例５（液剤） (A) (1)〜(5)を均一に溶解混合する。

【００２６】比較例６（液剤） (A) (1)〜(5)を均一に溶解混合する。

【００２７】試験例１実験方法：実施例２、比較例１及び比較例２に記載した
方法により調製した貼付剤をアルミラミネート包材で密
封し、６０℃の恒温槽中で２週間保存した後、膏体表面
の外観変化を観察した。その結果を表３に示す。結果：比較例１及び比較例２の貼付剤についてはいずれ
にもメシル酸プリジノールの結晶の析出が認められた
が、本発明における実施例２の貼付剤においては結晶の
析出は全く見られなかった。

【００２８】

【表３】表３

【００２９】試験例２実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２に記載の方
法により調製した各貼付剤につき、下記実験方法により
皮膚透過性の比較試験を行った。その結果を図１に示
す。実験方法:実験前日に７週齢、雌性ヘアレスラット（平
均体重１３５ｇ）の背部被毛を電気バリカンで除毛し
た。前日除毛したヘアレスラットを頚椎脱臼した後、
背部皮膚を摘出した。摘出皮膚をフランツ型拡散セル
（直径２ｃｍ）に固定し、ドナー側にそれぞれ実施例
１、２と比較例１、２の貼付剤（メシル酸プリジノール
として約１．３ｍｇ（実施例１、比較例１）と約２．７
ｍｇ（実施例２、比較例２））を貼付し、レセプター側
に生理食塩水を満たした。実験中レセプター側は３７℃
を保ち、マグネチックスターラーで撹拌した。所定時間
ごとにレセプター側から一定量を採取し、高速液体クロ
マトグラフィーを用いてメシル酸プリジノールの透過量
を測定した。

【００３０】結果:図１から明らかなように、本発明品
は各比較例のものと比較して、薬物濃度の上昇に伴い透
過性の上昇が見られ、高い経皮吸収性が認められた。こ
れに比し、比較例では薬物濃度０．５％（比較例１）で
既に飽和濃度に達しているため、薬物濃度１．０％（比
較例２）にしてもこれ以上の透過性の上昇は見られず、
本発明品と比較して経皮吸収性は低かった。

【００３１】試験例３．実施例２及び比較例２に記載の
方法により調製した各貼付剤につき、吸収動態を測定し
た。実験方法:実験前日に８週令、雌性ヘアレスラット（平
均体重１３６．５ｇ）の背部被毛を電気バリカンで除毛
し、さらに絶食を行った。実施例２及び比較例２の貼付
剤（４×２．５ｃｍ）１枚（メシル酸プリジノールとし
て約７ｍｇ）を前日除毛したラット背部皮膚に正中線を
避けて右側に貼付し、その上を固定用粘着テープで固定
し、さらに体幹部を包み込むようにサージカルテープ
（３Ｍ）を貼付して固定した。薬剤投与４、８、およ
び１６時間後にエーテル麻酔下において腹部下大静脈よ
り血液４ｍｌを採血した。血液を遠心分離（３０００ｒ
ｐｍ、２０分）後、血清０．７５ｍｌをとり、水酸化ナ
トリウムでアルカリ性とし、石油エーテルを用いてメシ
ル酸プリジノールを抽出した後、高速液体クロマトグラ
フィーを用いて血清中の濃度を測定した。

【００３２】結果：薬物動態を示す各測定値を表４に示
す。本発明の貼付剤は１６時間後まで安定した血中メシ
ル酸プリジノール濃度を維持し、また吸収促進剤の影響
により比較例２と比較してＣｍａｘおよびＡＵＣが上回
っており、高い経皮吸収性が認められた。

【００３３】

【表４】表４ (注)Tmax :最高血中濃度到達時間 Cmax :最高血中濃度 AUC :血中濃度時間曲線下面積

【００３４】試験例４．実施例３、比較例３及び比較例
４に記載した方法により調製した各ゲル剤につき、試験
例２に記載の方法により、皮膚透過性の比較試験を行っ
た。また、同時に外観の観察及び塗擦感の比較を行っ
た。皮膚透過性試験の結果を図２に示す。結果:図２から明らかなように、比較例４のグリセリン
のみでは経皮吸収性に劣っており、比較例３のベンジル
アルコール単独でも促進効果が見られたが、両者を組み
合わせて配合された本発明品は高い経皮吸収性を維持す
ることが認められた。また、外観の観察及び塗布感の比
較の結果、比較例３ではベンジルアルコールの浮き出し
が見られ、塗擦感が悪いが、本発明品（実施例３）は、
グリセリンを配合することによりベンジルアルコールの
分散性が良くなり、またベンジルアルコールの浮き出し
も認められず、塗擦感の改善が認められた。

【００３５】試験例５．実施例４、比較例５及び比較例
６に記載の方法により調製した各液剤につき、試験例２
に記載の方法により、皮膚透過性の比較試験を行った。
その結果を図３に示す。結果:図３から明らかなように、本発明品のベンジルア
ルコールとグリセリンとを組み合わせて配合された液剤
には、比較例で示した一般に経皮吸収促進作用があると
言われているプロピレングリコールや１，３−ブチレン
グリコールとの組み合わせによる液剤と比較して極めて
高い経皮吸収性が認められた。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明にかかる実施例１、２と比較例１、２と
の皮膚透過量の推移を示すグラフである。

【図２】本発明にかかる実施例３と比較例３、４との２
２時間後の皮膚透過量を示すグラフである。

【図３】本発明にかかる実施例４と比較例５、６との２
２時間後の皮膚透過量を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/70 ３６３Ａ６１Ｋ 9/70 ３６３ 47/10 47/10 ＧＥ (72)発明者水野敬三埼玉県所沢市上新井880番地１号ＡＸＩＳ小手指101号室

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】メシル酸プリジノール、グリセリン、ベ
ンジルアルコール及び外用基剤からなることを特徴とす
るメシル酸プリジノール含有外用剤。
【請求項２】上記グリセリンが５〜３０重量％、及び
ベンジルアルコールが１〜２０重量％である請求項１記
載の外用剤。
【請求項３】上記外用剤の剤型が貼付剤のものである
請求項１または請求項２記載の外用剤。