JPH0832720B2 - タフトシン類似体、その製法及び医薬組成物 - Google Patents

タフトシン類似体、その製法及び医薬組成物

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JPH0832720B2
JPH0832720B2 JP62176064A JP17606487A JPH0832720B2 JP H0832720 B2 JPH0832720 B2 JP H0832720B2 JP 62176064 A JP62176064 A JP 62176064A JP 17606487 A JP17606487 A JP 17606487A JP H0832720 B2 JPH0832720 B2 JP H0832720B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式Ｉで表される部分的にレトロ逆
転された（retro−inverted）新規なタフトシン類似体
及び薬物学的に許容される相当する塩、エステル及びア
ミドに係り、さらにこれら新規化合物の製法及びこれら
を含有する医薬組成物にも係る。
一般式Ｉ （式中、Ｒはトレオニンの側鎖（−CH（OH）CH3）、メ
チオニンの側鎖（−CH2−CH2−Ｓ−CH3）又はロイシン
の側鎖（−CH2−CH(CH3)2）であり；R1はロイシンの側
鎖（−(CH2)4−NH2）又はアルギニンの側鎖（−(CH2)3
−NH−C(NH)NH2）であり；R2は水素又は代謝反応におい
て活性なアシル基であり；不斉炭素原子はすべてがＳ−
又はＲ−配置であるか、又はＮ−末端残基から１番目、
３番目及び４番目の不斉炭素がＳ−配置で、２番目の炭
素がＲ−又は（R,S）−配置である。） この明細書において「代謝反応において活性な（meta
bolically）アシル基」とは、代謝系の第１段階におい
て迅速に開裂され、相対的に無毒性であって、良好な生
物活性を呈する用量において哺乳動物に対して無害であ
る各種のアシル基を意味する。
本発明の化合物の好適なものは、一般式Ｉにおいて、
Ｒ及びR1が前記の如くであり、R2が水素原子である化合
物、及び薬物学的に許容される相当の塩、エステル及び
アミドである。
本発明の化合物のうち特に好適なものは、一般式Ｉに
おいて、Ｒが前記の如くであり、R1がリシンの側鎖であ
り、R2が水素である化合物、及び薬物学的に許容される
相当の塩、エステル及びアミドである。
本発明の化合物のうち最も好適なものは、一般式Ｉに
おいて、Ｒがトレオニンの側鎖であり、R1がリシンの側
鎖であり、R2が水素である化合物、及び薬物学的に許容
される相当の塩、エステル又はアミドである。
タフトシンは、配列 Thr−Lys−Pro−Arg によって特徴ずけられる天然のテトラペプチドであり、
1970年、Najjarらによって単離されたものである（Najj
ar及びNisioka「ネーチャー（Nature）」第228巻、p672
（1970））。
この物質は、特殊な免疫グロブリン（ロイコキニン）
から、２種類の酵素、すなわちタフトシン−エンドカル
ボキシペプチダーゼ（ロイコキニンの環化に作用し、タ
フトシンのカルボキシ末端のArg−Glu結合を切断する脾
内酵素）及びロイコキニナーゼ（Lys−Thr結合を切断し
て、タフトシンのアミノ末端をフリーにする好中球、単
核球及びマクロファージの膜性酵素）の作用によって遊
離される。その主な生物活性は、貧食細胞、主としてマ
クロファージを活性化させることにあるが、キャリヤー
であるロイコキニン分子から遊離された場合にのみ充分
な活性を示す（Najjar「アドバンシーズ・イン・エンザ
イモロジー（Advances in Enzymology）」41,129−78
（1974）;Najjar「J.Pediatr.」87,1121−24（197
5））。タフトシンは貪食細胞の外膜上の特殊なレセプ
ターに結合し、その後、内在化し、細胞質内酵素の作用
に対して感受性となる。最も活性な酵素は、トレオニン
残基を開裂して、トリペプチド Lys−Pro−Arg （タフトシン活性の阻害剤である）を生ずるアミノペプ
チダーゼである（Spirerら「ジャーナル・オブ・クリニ
カル・インベスティゲーション（J.Clin.Invest.）」5
5,198−200（1975）及びFridkinら「ビオシミカ・エ・
ビオフィジカ・アクタ（Bio−chim.Biophys.Acta）」49
6,203−11（1977））。
1970年以降、特に過去10年間でタフトシンは完全に研
究された。特にタフトシンの生物活性は解明されてお
り、この化合物のさらに詳細な薬物学的特徴が見出され
ている。さらに、各種のタフトシン類似体も合成され、
構造−活性及び構造−安定性の関係も明らかにされてい
る。生物活性の解明に関しては、タフトシンは、貪食作
用だけでなく、抗菌活性（Martinezら「Eur.J.Med.Che
m.−Chim.Ther.」12,511−６（1977））及びマクロファ
ージの殺腫瘍性活性（Nisioka「Br.J.Cancer」39
（３）,342−45（1979）;Najjar及びLinehan「タフトシ
ンの殺腫瘍性活性」p314（1982））をも促進せしめ、こ
れにより、非常に有望な免疫促進、抗菌及び抗腫瘍薬と
して臨床的に使用される可能性を有していることが認め
られた。さらに類似体の合成等に関しては、構造−活性
の関係に係る研究により、タフトシン配列の１位のトレ
オニンをメチオニン又はロイシンで交換でき、この場合
にも貪食作用の促進性が保持されることが観察されてい
る（Matsuuraら「ケミカル・アブストラクッ（Chem.Abs
t.）」83 114937 e）。しかしながら、これらの化合物
はタフトシンと同じく安定性に係る問題を有している。
事実、タフトシンによるマクロファージの抗菌活性の促
進が感染の初期段階（15分）において非常に増進される
こと、及びこの促進効果はタフトシンが細胞酵素によっ
て迅速に破壊されるため持続しないことが観察されてい
る。さらに、多量のタフトシンは、インビボでのマクロ
ファージの免疫機能を低下させかつマウスにおける抗体
の反応を抑制することによって、その活性を阻害するこ
とも観察されている。これは、タフトシンの迅速な代謝
崩壊の結果、より安定なトリペプチド Lys−Pro−Arg を遊離されるとの事実によって説明される。なお、この
トリペプチドはタフトシンの阻害剤であり、細胞レセプ
ターに関してテトラペプチドと競合するものであること
が報告されている（Florentinら、タフトシンの特性−
テトラペプチドタフトシンの抗癌性、免疫原性及び他の
効果：天然マクロファージアクチベーター「アンナール
ズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイ
エンシーズ（Annals of the New York Academy of Scie
n−ces）」Najjar及びFridkin編、第419巻、1983）。
上記問題を解消し、タフトシン類似体の酵素安定性を
高めるため、完全にレトロ逆転したタフトシン誘導体を
合成することが試みられているが、これら誘導体は不活
性であることが証明されている（Hisatsuneら「ケミカ
ル・アンド・ファーマスーティカル・ブレティン（Che
m.Pharm.Bull.）26,1006−７（1978））。
発明者らは、１位のアミノ酸残基と２位のアミノ酸残
基との間のペプチド結合のみを逆転させることによって
得られる一般式Ｉで表される化合物が、かかるペプチド
結合が逆転されていない元の化合物と同じ薬理特性を保
有すると共に、酵素による崩壊に対してより安定である
ことを見出し、本発明に至った。
本発明の新規な化合物は、一般式II （式中、R1′はそれぞれアミノ基又はグアニジノ基が適
当に保護されたリシン又はアルギニンの側鎖であり、Ｐ
は容易に除去されるカルボキシル保護基であり、Ｐ′は
容易に除去されるグアニジノ保護基であり、不斉炭素の
配置が上述の如くである）で表されるマロン酸誘導体
と、一般式III （式中、Ｒ′は必要により官能基が適当に保護されたト
レオニン、メチオニン又はロイシンの側鎖である）で表
されるアミドとを、カップリング剤の存在下で縮合さ
せ、これにより得られた一般式IV （式中、Ｒ′、R1′、Ｐ及びＰ′は前記と同意義であ
る）で表される化合物を（1,1−ビス−トリフルオロア
セトキシ）ヨードベンゼン（TIB）と反応させて末端カ
ルバミル基を第１級アミノ基に変換し、必要があれば末
端アミノ官能基を代謝反応において活性なアシル基でア
シル化し、保護基を除去することによって調製される。
R2が水素である一般式Ｉの化合物が望まれ、従って、ア
シル化が必要とされない場合には、アミド／アミン変換
及び脱保護の処理の順番は適当に替えられる。実際、本
発明の好適な具体例によれば、R2が水素原子である一般
式Ｉの化合物が望まれる場合、一般式II及びIIIの化合
物を縮合させることによって得られた一般式IVの化合物
をまず脱保護し、ついでTIBと反応させて一般式Ｉで表
される所望のレトロ逆転ペプチドを生成している。
本発明の他の目的は、一般式IV（式中、Ｒ′、R1′、
Ｐ及びＰ′は上述のとおりである）で表される新規な中
間体、及び保護基を適当に除去した相当する誘導体にあ
る。特にこれら生成物は中間体として有用である以外に
も、タフトシン自体に匹敵する免疫促進活性を有するこ
とも証明されている。
上述の製法をさらに詳述する。第１の工程は、文献に
おいて公知の各種ペプチド合成法に従って簡便に実施さ
れる。収率及び生成物の純度の点で最適な結果は、たと
えばわずかに過剰のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（HOBT）を一般式IIの酸の溶液に添加することによって
カルボン酸（II）の活性化エステルを調製し、ついで活
性化エステルをカップリング剤（代表的にはジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCCI））と接触させ、最後に一
般式IIIの反応体と接触させることによって得られる。
この縮合の際、反応体を溶解させうると共に、反応の進
行を妨げない一般的な極性の非プロトン性有機溶媒を使
用する。反応は室温で有利に実施される。使用できる溶
媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素であり、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の如き
さらに極性の有機溶媒と混合されてもよい。
縮合反応が終了した後（反応の進行はTLCによって容
易に監視される）、一般的な回収法に従って一般式IVで
表される中間体を回収する。特に、カップリング剤とし
てDCCIを使用した場合には、溶媒の留去、残渣のテトラ
ヒドロフランへの溶解、反応混合物の冷却、過による
シクロヘキシル尿素沈殿物の除去、液の弱塩基性及び
弱酸性水溶液による充分な洗浄及び有機溶媒の留去によ
る処理法で回収を行なう。
ついで、このようにして得られた生成物とTIBとの反
応を、特開昭58−146538号に記載の方法（水／不活性有
機溶媒混合物、たとえば水／ジメチルホルムアミド、水
／アセトニトリル等において、アミド化合物をわずかに
過剰のTIBと反応させる）に従って行なう。かかる反応
は、不活性ガスを反応混合物中で発泡させ、反応の進行
をTLCで監視しながら行なわれる。
反応終了後、有機溶媒を除去し、凍結乾燥によって生
成物を回収する。ついで、たとえばｐ−ニトロフェニル
又は2,4,5−トリクロロフェニルエステルの如き酸R2COO
Hの活性エステルを使用して、この生成物のアシル化を
行なう。その後、公知の方法に従って脱保護を行なう。
一般に、カルボキシル保護基及びトレオニンのヒドロキ
シル保護基としてｔ−ブチル又はｔ−アミル基の如き一
般的な保護基を使用する場合、又はアミノ保護基として
第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
等を使用する場合には、これらの基は温和な酸性条件下
における酸分解、たとえば生成するｔ−ブチル、ｔ−ア
ミル又はベンジルカーボネートを捕そくするスカベンジ
ャーとして使用される各種割合のアニソール、チオアニ
ソール、又はレゾルシノールの存在下における酢酸中の
希塩酸、トリフルオロ酢酸又はトリフルオロ酢酸／塩化
メチレン混合物による酸分解によって簡単に除去され
る。
脱保護の後、一般式Ｉの所望生成物を回収し、従来の
クロマトグラフィー法によって精製する。この目的に
は、逆転相クロマトグラフィーが特に適する。
このようにして得られた生成物の均質性はTLC及びHPL
Cによってチェックされ、純度はアミノ酸分析及びNMR分
光法によってテストされる。
上述の如く、R2が水素である一般式Ｉの化合物が望ま
れる場合、アミド／アミン変換及び脱保護の操作の順番
は好ましくは逆転される。しかし、各工程を実施する一
般法は同じである。
一般式II及びIIIで表される原料化合物は、市販の化
合物を原料として、又は公知の方法又はペプチド合成化
学及び有機合成化学の分野において公知の方法に類似の
方法によって調製した化合物を原料として容易に調製さ
れる。さらに詳述すれば、一般式IIのマロニル誘導体
は、マロニル誘導体Ｖ （式中、R1′は前記と同意義である）を原料として、文
献において公知であり、部分的にレトロ逆転したペプチ
ドの合成において広く使用されている方法に従って行な
われる一連の縮合／脱保護工程によって調製される。
一方、このマロニル誘導体Ｖは、相当するジエステル
を制御したアルカリ性条件下で部分的に加水分解するこ
とによって容易に調製される。ジエステルは、マロン酸
ジ低級アルキルエステルのアルカリ塩と、適当に選択さ
れた一般式 R1′−Ｘ （式中、R1′は前記と同意義であり、Ｘは好ましくは塩
素である）で表されるハロゲン化物との反応を介して得
られる。さらに詳述すれば、マロン酸ジ低級アルキルエ
ステルをアルカリ金属のアルカノール溶液に添加し、つ
いで反応体R1′−Ｘを添加する。反応終了後、水で洗浄
し、有機溶媒を留去することにより所望の生成物を回収
する。このようにして得られた中間体の部分的加水分解
（代表的にはエタノール/KOH中で行なわれる）を行な
い、一般式Ｖのモノエステルを生成する。
本発明の化合物は分子中に少なくとも４個の不斉炭素
原子（下記一般式中の＊印で示す）を有するため、多数
の異性体が存在しうる。
しかしながら、上述の方法は立体特異的方法、すなわ
ち各原料化合物の立体配置が各工程において保持される
方法（ラセミ化合物として使用される２−置換マロニル
残基を除く）である。
本発明の好適な具体例によれば、末端アミノ酸Pro−A
rgの絶体配置はＬ−形であり、一般式IIの原料化合物の
調製の際、適当なＬ−プロリン及びＬ−アルギニン誘導
体を使用することによって、少なくとも２個の不斉炭素
原子がＬ−形配置である一般式Ｉの化合物を容易に得る
ことができる。
上記方法において２−置換マロニル残基を使用する場
合には、一般式Ｉの異性体の混合物が生成するため、必
要に応じて、一般に逆転相HPLCによって混合物を各異性
体にラセミ分割できる。
本発明の一般式Ｉで表される化合物は、各種の無機又
は有機の塩基又は酸と塩基性又は酸性の塩を生成しう
る。かかる塩基性塩としては、たとえばアルカリ金属塩
（ナトリウム、カリウム）又はアルカリ土類金属塩（カ
ルシウム又はマグネシウム）があり、一方、酸性塩とし
ては、無機酸（HCl,HBr,H2SO4，H3PO4）、スルホニック
有機酸及び酢酸、シコウ酸、ピバル酸等の如きカルボキ
シル有機酸の酸付加塩がある。このような薬物学的に許
容される塩も、後述するように、治療において有効であ
るため好適である。しかしながら、必ずしも薬物学的に
許容されない塩であっても、一般式Ｉの化合物を単離及
び精製には使用できる。このような塩は、生成する塩が
不溶であるか又は容易に回収されうる溶媒中において、
一般式Ｉの化合物を適当に選択した酸又は塩基と反応さ
せることによって容易に調製される。特に好適には、こ
の塩の生成を水中で行ない、このようにして得られた塩
を凍結乾燥によって回収する。
一般式Ｉの化合物の相当するエステル及びアミドも、
本発明の範囲内に包含される。かかる誘導体としては、
アルキル、ジー（アルキル）アミノアルキル、アシルア
ミノアルキル、アシロキシアルキル、ベンジル及び置換
ベンジルエステル、及びベンジル、フェネチル、及びモ
ノ−及びジ−Ｎ−アルキルアミドがある。この誘導体の
中で好適なものは、エステル基が酸性条件下で容易に加
水分解されるもの（たとえばｔ−ブチル又はｔ−アミル
エステル）である一般式Ｉの化合物のエステルである
（これら化合物は中間体として使用される）。
一般式Ｉの化合物（薬物学的に許容されるエステル、
アミド及び塩を含む）は、免疫促進剤として活性であ
る。この活性は、マクロファージ（Ｍφ）貪食促進検定
によってインビトロで証明される。この検定（タフトシ
ンと比較して行なわれる）は、Bar−Shavitらの方法
（「ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー（J.
Cell.Physiol.）100,55（1979））の変形法に従って実
施される。さらに詳述すれば、正常なC3H/HeNマウスの
腹腔Ｍφを腹腔内を洗浄することによって回収し、「ジ
ャーナル・オブ・イミュノロジー（J.Immunol.）」132,
1987（1984）に記載の如く付着法によって精製する。付
着腹腔細胞１×106の単層（形態及びラテックス貪食作
用によって判定して、単核球−Ｍφシリーズの95−98
％）を、ゲンタマイシン50μg/ml、25mM HEPES緩衝剤、
2mM L−グルタミン及び10％加熱不活性化胎児性ウシ血
清（FBS）を補充したRPMI−1640培養基において、37℃
で20時間培養する。インキュベーション終了後、Ｍφを
洗浄し、培地単独（ブランク）、又はタフトシン又は本
発明の化合物を各種濃度で含有する培地1.3ml/プレート
上に37℃で15分間露出する。ついで、各プレートに死滅
酵母細胞（Zymosan）の1.5×108細胞/ml懸濁液（0.2m
l）を添加する。Ｍφを37℃で60分間インキュベート
し、ついで洗浄し、固定し（PBS中２％グルタルアルデ
ヒド、30分、４℃）及び染色する。100×液浸対物レン
ズを具備する光学顕微鏡を使用して、貪食性Ｍφの割合
及び摂取されたザイモサン細胞の数を測定する。
タフトシンの活性を実施例１の相当するレトロ逆転類
似体のものと比較するための代表的な実験では、すべて
のＭφが上記条件下でザイモサンを貪食しうることが観
察された。しかし、タフトシン又は実施例１の化合物の
存在下では、摂取された酵母細胞の数が明らかに増加
し、ペプチドの濃度に直線的に比例する。特に、実施例
１の化合物が濃度３×10-7Mで存在する場合には、100マ
クロファージ当りの摂取されたザイモサン細胞の数は2.
2×103（コントロールの170％）であり、濃度10-6Mで
は、100マクロファージ当りの摂取されたザイモサン細
胞の数は2.44×103（コントロールの188％）であった。
タフトシンが治療の際にあまり利用されていない理由
が、安定性が低いこと及びこのため生物活性が急速に失
われることにあるため、溶液中、４℃に14日間保存した
タフトシンの活性及び実施例１のレトロ逆転類似体の活
性を比較する貪食検定を行なった。これらの条件下で
は、予想したように、タフトシンは活性を失っており、
これに対し、実施例１の化合物によって生ずる貪食促進
作用は先の場合より劣ってはいてもなお明らかであっ
た。事実、濃度10-6Mでは、実施例１の化合物は、100マ
クロファージ当りの摂取されたザイモサン細胞の数1.8
×103を示した（コントロールの136％に相当する免疫賦
活効果を有する）。
従って、本発明の化合物は、病原菌又は腫瘍細胞に対
する防御機構を促進させる必要があるいかなる場合にも
使用される。病状等に応じて４−８日毎に投与を行なう
治療計画が使用される。その際の用量（病状及びその重
篤度、投与方法及び付随する治療措置に左右される）は
一般に体重kg当り有効成分0.001ないし5mg、好ましくは
0.01ないし2mg/Kgである。
一般式の化合物は、注射により（特に静脈注射又は腹
腔内注射）又は経口的に投与される。従って、適当な固
状又は液状の剤形、たとえば経口投与のための錠剤、カ
プセル剤又はエリキシル剤、及び非経口投与のための無
菌液又は懸濁液に処方される。これらの剤形（好ましく
は有効成分として１剤形当り一般式Ｉの化合物0.01ない
し300mgを含有すると共に、一般的なビヒクル、医薬品
添加物、保存剤等を含有する）は公知の方法に従って調
製される。
本発明の化合物は、他の有効成分との混合物としても
処方される。たとえば、免疫機能の障害を伴う細胞感染
の患者の治療には、感染症を起こす微生物に対して有効
な抗菌剤以外に、一般式Ｉの免疫促進化合物を適当量含
有する処方を利用することが望ましい。
下記の実施例は、本発明の代表的な化合物の調製をさ
らに詳細に説明するためのものであって、本発明の精神
を限定するものではない。
この明細書では、簡略化のため、以下の省略記号を使
用している。
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル；But＝第３級ブチル;
Boc＝第３級ブトキシカルボニル;AcOEt＝酢酸エチル;Mt
r＝（2,3,6−トリメチル−４−メトキシフェニル）スル
ホニル;EtO＝エトキシ;Bz＝ベンジル;NMM＝Ｎ−メチル
モルホリン;HOBT＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
DMF＝ジメチルホルムアミド;DCCI＝ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド;EtOH＝エチルアルコール;THF＝テトラヒ
ドロフラン;DCU＝ジシクロヘキシル尿素;TFA＝トリフル
オロ酢酸；Et2O＝エチルエーテル;TIB＝（1,1−ビス−
トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン 実施例 ｛（2R,S）−２−〔Ｎ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）カルバミル〕−６−アミノ｝ヘキサノイル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（gThr−（R,S）mLys−
Ｌ−Pro−Ｌ−Arg−OH） ａ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−第３級ブチ
ル−Ｄ−トレオニンアミド（Ｚ−Ｄ−Thr（But）−N
H2） 濃H2SO4（0.1ml）及びイソブチレン（35ml,390ミリモ
ル）を、ドライアイスで冷却した耐圧容器内に収容した
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−トレオニンアミド
（4.2g,16.6ミリモル）の塩化メチレン（35ml）懸濁液
に添加した。反応容器を密閉し、温度を室温まで上昇さ
せた。４日後、過剰のイソブチレンを留去し、有機溶液
を５％Na2CO3水溶液（３×30ml）、５％クエン酸水溶液
（20ml）で洗浄し、さらにpH6となるまで水で洗浄し
た。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮乾固して標記化合物
を透明な油状物として得た（4.62g,90％）。
NMR及び質量分光法によって構造を確認した。HPLC及
びTLCによって生成物が単一であることを確認した。
ｂ） Ｏ−第３級ブチル−Ｄ−トレオニンアミド（Ｈ−
Ｄ−Thr（But）−NH2） 10％Pd/C（1.5g）を、工程ａ）で得られた化合物のMe
OH（200ml）溶液に添加し、反応混合物中に水素を1.5時
間発泡させ、その間、原料化合物の消失をTLCで監視し
た。反応が終了した後、混合物中に窒素流を通すことに
よって過剰の水素を除去し、反応混合物をシーライト上
で過し、液を濃縮乾固してＯ−第３級ブチル−Ｄ−
トレオニンアミド（2.55g,99％）を得た。質量及びNMR
スペクトルによって構造を確認した。
ｃ） （2R,S）−２−〔（４−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）ブチル〕マロン酸モノエチルエステル（OEt−
（R,S）mLys（Boc）−OH） ジオキサン／水（2/1,v/v）（100ml）中に４−クロロ
ブチルアミン塩酸塩（14.38g,0.1モル）を含有する溶液
を、激しく撹拌しながら、ジー（第３級ブチル）カーボ
ネート（24g,0.11モル）、1NNa2CO3（100ml）及びジオ
キサン／水（2/1,v/v）（200ml）の混合物（０℃に冷
却）にゆっくりと添加した。添加終了後、反応混合物を
室温でさらに１時間撹拌し、減圧下でジオキサンを除去
し、水相を酢酸エチルによって数回抽出した。有機相か
らＮ−〔（第３級ブトキシ）カルボニル〕−４−クロロ
ブチルアミンを油状生成物（21g）として回収した。
一方、金属ナトリウム（0.28g,0.012モル）を、窒素
雰囲気下で無水エチルアルコール（9ml）に溶解させ
た。混合物を60℃に加熱し、マロン酸ジエチルエステル
（3.8g,0.024モル）をゆっくりと滴加した。ついで、得
られた混合物にＮ−〔（第３級ブトキシ）カルボニル〕
−４−クロロブチルアミン（2.5g,0.012モル）を室温で
徐々に添加した。反応混合物を室温で２時間、ついで還
流温度で６時間撹拌し、酢酸エチル／水（1/1,v/v）（1
00ml）中に注加した。有機相を回収し、水で数回洗浄
し、MgSO4で乾燥した。減圧下（0.5ミリバール）、100
℃で有機溶媒を除去して、粗性の油状生成物を得た後、
RP−18樹脂を使用し、CH3CN（45容量％）を含有する水
相で溶出する逆転相HPLCによって精製した。このように
して、（2R,S）−２−〔（４−第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ）ブチル〕マロン酸ジエチルエステル（1.31
g）を純粋な生成物として得た。
KOHのエタノール溶液（4.31ml,0.417M）を、（2R,S）
−２−〔（４−第３級ブトキシカルボニル−アミノ）ブ
チル〕マロン酸ジエチルエステル（1.2g,3.6ミリモル）
の無水エチルアルコール（7ml）溶液に非常にゆっくり
と添加した。反応混合物を１夜静置し、ついで水で希釈
し、エタノールを留去した。５％NaHCO3溶液を添加する
ことによってpHを８とし、反応混合物をAcOEt（４×50m
l）で抽出して、未反応の原料化合物を回収した。クエ
ン酸を添加することによって水溶液をpH3とし、AcOEt
（６×50ml）で抽出した。有機抽出フラクションを併わ
せ、pH6となるまで水で洗浄し、濃縮乾固して標記化合
物を無色油状物（1.6g,88％）として得た。質量及びNMR
スペクトルは予想した構造と一致した。
ｄ） Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−NG−（2,3,6
−トリメチル−４−メトキシフェニル）スルホニル−Ｌ
−アルギニン第３級ブチルエステル（Ｚ−Arg（NG−Mt
r）−OBut） 窒素雰囲気下、−５℃に冷却した第３級ブチルアルコ
ール（100ml）中にＮα−ベンジルオキシカルボニル−N
G−（2,3,6−トリメチル−４−メトキシフェニル）スル
ホニル−Ｌ−アルギニン（3.6g,7ミリモル）及びピリジ
ン（6.94ml,86ミリモル）を含有する溶液に、POCl3（7.
06ml,77ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて
１夜静置し、酢酸エチル／水混合物（1/1）で希釈し
た。有機相を分離し、まず５％NaHCO3水溶液（16×100m
l）で洗浄し、ついで中性pHとなるまで水で洗浄した。
有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去して、Ｎα−ベン
ジルオキシカルボニル−NG−（2,3,6−トリメチル−４
−メトキシフェニル）スルホニル−Ｌ−アルギニン第３
級ブチルエステル（1g,25％）を得た。
ｅ） NG−（2,3,6−トリメチル−４−メトキシフェニ
ル）スルホニル−Ｌ−アルギニン第３級ブチルエステル
（Ｈ−Arg（NG−Mtr）−OBut） 前記工程ｂ）と実質的に同様にして、ただし前記工程
ｄ）で得られた化合物を原料として操作を行ない、NG−
（2,3,6−トリメチル−４−メトキシフェニル）−スル
ホニル−Ｌ−アルギニン第３級ブチルエステル（612mg,
81％）を白色の泡状物として得た。▲〔α〕20 D▼＝−
0.84°（ｃ＝1.18％CH2Cl2） ｆ） 〔（2R,S）−２−エトキシカルボニル−６−第３
級ブトキシカルボニルアミノ〕ヘキサノイル−Ｌ−プロ
リンベンジルエステル（EtO−（R,S）mLys（Ｎε−Bo
c）−Ｌ−Pro−OBz） 前記工程ｃ）で得られた化合物（0.6g,1.98ミリモ
ル）をCH2Cl2（40ml）に溶解し、これにHOBT（0.325g,
2.4ミリモル）のDMF（2ml）−CH2Cl2（3ml）溶液を添加
した。反応混合物を０℃に冷却し、この温度において、
DCCI（0.495g,2.4ミリモル）のCH2Cl2（5ml）溶液を添
加した。反応混合物を０℃で30分間、ついで室温でさら
に20分間撹拌した。このようにして調製した活性化エス
テルを、プロリンベンジルエステル塩酸塩（0.532g,2.2
ミリモル）のCH2Cl2（60ml）溶液を収容する反応フラス
コに直接過し、これに塩酸の除去に必要なNMM（0.242
ml,2.2ミリモル）を添加した。混合物を室温で１夜撹拌
し、ついで溶媒を留去し、油状残渣を少量のAcOEtで抽
出し、25℃に１時間維持した。過により沈殿物を除去
し、液を少量のAcOEtで希釈し、５％NaHCO3水溶液
（５×100ml）、５％クエン酸水溶液（３×50ml）で洗
浄し、最後にpH6−6.5となるまで水で洗浄した。有機相
をMgSO4で乾燥し、ついで減圧下、濃縮乾固して〔（2R,
S）−２−エトキシカルボニル−６−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノ〕ヘキサノイル−Ｌ−プロリンベンジル
エステルを黄色油状物（0.88g,90％）として得た。質量
及びNMRスペクトルによって構造を確認した。
ｇ） 〔（2R,S）−２−エトキシカルボニル−６−（第
３級ブトキシカルボニルアミノ）〕ヘキサノイル−Ｌ−
プロリン（OEt−（R,S）mLys（Ｎε−Boc）−Ｌ−Pro−
OH） 前記工程ｂ）と実質的に同じ操作法により、前記工程
ｆ）で得られた化合物の水素化分解を行ない、標記化合
物を得た。
このようにして得られた生成物（91％）は、▲〔α〕
20 D▼＝−38.18°（ｃ＝1.32％CH2Cl2）を有する。
ｈ） 〔（2R,S）−２−エトキシカルボニル−６−（第
３級ブトキシカルボニルアミノ）〕ヘキサノイル−Ｌ−
プロリル−（NG−2,3,6−トリメチル−４−メトキシフ
ェニルスルホニル）−Ｌ−アルギニン第３級ブチルエス
テル（EtO−（R,S）mLys（Ｎε−Boc）−Ｌ−Pro−Ｌ−
Arg（NG−Mtr）−OBut） HOBT（0.261g,1.93ミリモル）のCH2Cl2（3ml）−DMF
（0.5ml）溶液を、前記工程ｇ）で得られた化合物（0.6
6g,1.64ミリモル）のCH2Cl2（50ml）溶液に添加し、得
られた混合物を０℃に冷却し、これにDCCI（0.398g,1.9
3ミリモル）を添加した。ついで、反応混合物を０℃で3
0分間、室温でさらに20分間撹拌した。このようにして
得られた活性化エステルを、前記工程ｅ）の化合物（0.
590g,1.3ミリモル）のCH2Cl2（60ml）溶液を収容する反
応フラスコに直接過した。反応終了後（反応の進行は
TLCによって用意に監視される）、溶媒を留去し、残渣
を少量のAcOEtで抽出し、−25℃に１時間冷却した。
過によって沈殿物を除去し、液をAcOEt（100ml）で希
釈し、５％NaHCO3水溶液（４×100ml）、飽和NaCl溶液
で洗浄し、最後に中性pHとなるまで水で洗浄した。有機
溶液をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、所望
の化合物（0.857g,80％）を黄色の油状物として得た。
ｉ） 〔（2R,S）−２−カルボキシ−６−（第３級ブト
キシカルボニルアミノ）〕ヘキサノイル−Ｌ−プロリル
〔NG−（2,3,6−トリメチル−４−メトキシフェニル）
スルホニル〕−Ｌ−アルギニン第３級ブチルエステル
（HO−（R,S）mLys（Ｎε−Boc）−Ｌ−Pro−Ｌ−Arg
（NG−Mtr）−OBut） ０℃に冷却した無水エタノール（10ml）中に前記工程
で得られた化合物（0.857g,1.04ミリモル）を含有する
溶液に、撹拌しながら、1M KOHの無水エタノール溶液
（2ml,2ミリモル）を添加し、反応混合物を１夜撹拌し
た。ついで、混合物を水で希釈し、エタノールを留去
し、クエン酸を添加してpHを３とした。酸性混合物をAc
OEt（４×60ml）で抽出し、有機抽出フラクションを併
わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、ついで中性pHとなるま
で水で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥し、有機溶媒を留
去して、〔（2R,S）−２−カルボニル−６−（第３級ブ
トキシカルボニルアミノ）〕ヘキサノイル−Ｌ−プロリ
ル〔NG−（2,3,6−トリメチル−４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−Ｌ−アルギニン第３級ブチルエステ
ル（1.03g）を得た。
ｊ） ｛（2R,S）−２−〔Ｎ−（１−カルバミル−２−
第３級ブトキシプロピル）−カルバミル〕−６−第３級
ブトキシカルボニルアミノ｝ヘキサノイル−Ｌ−プロリ
ル−〔NG−（2,3,6−トリメチル−４−メトキシフェニ
ル）スルホニル〕−Ｌ−アルギニン第３級ブチルエステ
ル（H2N−Ｄ−Thr（But）−（R,S）mLys（Ｎε−Boc）
−Ｌ−Pro−Ｌ−Arg（NG−Mtr）−OBut） CH2Cl2（30ml）中に前記工程で得られた化合物（1.03
g,1.3ミリモル）を含有する溶液（過したもの）に、H
OBT（0.194g,1.43ミリモル）のDMF（1ml）−CH2Cl2（2m
l）溶液を添加した。ついで、反応混合物を０℃に冷却
し、DCCI（0.268g,1.3ミリモル）を添加した。混合物を
０℃で30分間、室温で20分間撹拌した。かかる混合物
を、CH2Cl2（30ml）中に前記工程ｂ）で得られた化合物
（0.333g,1.9ミリモル）を含有する溶液を収容する反応
容器に直接過し、１夜撹拌した。溶媒を留去して乾固
し、残渣をTHF（10ml）で抽出し、溶液を−17℃に２時
間冷却した。沈殿したDCUを過により除去し、溶液を
乾固させ、透明な淡黄色の油状物を得た。これをAcOEt
（6ml）に溶解し、５％NaHCO3水溶液（４×100ml）、５
％クエン酸水溶液で洗浄し、ついで中性pHとなるまで水
で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去し
て、白色の泡状物（1.25g）を得た。この生成物を、シ
リカカラムを使用し、60％ｎ−ヘキサン／アセトンで溶
出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。このようにして得られた生成物を凍結乾燥し、次工
程にそのままで使用した。
ｋ） ｛（2R,S）−２−〔Ｎ−（１−カルバミル−２−
ヒドロキシプロピル）カルバミル〕−６−アミノ｝ヘキ
サノイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（H2N−Ｄ−T
hr（R,S）mLys−Ｌ−Pro−Ｌ−Arg−OH） 前記工程で得られた化合物を、６％チオアニソールを
含有するTFA（20ml）に溶解させ、このようにして得ら
れた溶液を室温で４時間撹拌した。ついで、混合物中に
窒素流を通ずることによってTFA及びチオアニソールを
留去し、残渣をCH3CNで抽出し、減圧下で濃縮乾固し
た。残渣を、CH3CN数滴を含有する水で再び抽出した。E
t2O（２×30ml）で洗浄し、水相からEt2Oを留去し、つ
いで凍結乾燥させた。
このようにして得られた粗生成物をCH3COONH4２×10
-2M／CH3CN0.5％で溶出するカラムクロマトグラフィー
によって精製した。
ｌ） ｛（2R,S）−２−〔Ｎ−（１−アミノ−２−ヒド
ロキシプロピル）カルバミル〕−６−アミノ｝ヘキサノ
イル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（gThr−（R,S）m
Lys−Ｌ−Pro−Ｌ−Arg−OH） 前記工程で得られた化合物（0.02ミリモル）のDMF溶
液をTIB（0.024ミリモル）のDMF/H2O（4/1）（10ml）溶
液に添加し、得られた混合物を窒素流中20℃に16時間維
持した。ついで、DMFを除去し、水相を凍結乾燥させ
た。このようにして得られた生成物を、Lichroprep RP
−18カラム（40g）において、まずH2O/TFA1％／CH3CN３
％（540ml）により、ついでH2O/TFA1％／CH3CN75％（36
0ml）によって溶出する逆転相クロマトグラフィー処理
し、溶出されたフラクションをHPLCでチェックすること
によって精製した。所望の生成物のみを含有するフラク
ションを併わせた。これから得られた生成物（TLC及びH
PLC分析の結果から明らかなように単一の生成物であ
る）は、下記のアミノ酸組成を有していた（118℃,18時
間での酸加水分解の場合）。
Thr Pro Arg / 1.01 1.00 上記実施例に記載の方法と実質的に同様に操作して、
又は実施例の記載以前の説明の部分で述べた一般的方法
に従って操作して、一般式II及びIIIで表される相当す
る化合物を原料として反応を行なうことにより下記の化
合物が得られた。
gThr−（R,S）mArg−Pro−Arg−OH gThr−（Ｓ）mArg−Pro−Arg−OH gThr−（Ｓ）mArg−Pro−Arg−OMe gThr−（Ｓ）mLys−Pro−Arg−ONa gMet−（R,S）mLys−Pro−Arg−OH gMet−（Ｓ）mLys−Pro−Arg−OH gLeu−（Ｓ）mLys−Pro−Arg−OH For−gLeu−（Ｓ）mLys−Pro−Arg−ONa For−gThr−（Ｓ）mLys−Pro−Arg−OH
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＺ Ｃ０７Ｋ 1/06 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＺ (72)発明者 アントネルロ・ペッシ イタリー国ローマ市ビア・マッサチュッコ リ 19 (72)発明者 フランコ・カルディナーリ イタリー国オスチアリード市 ビア・ルベ ーガ 18 (72)発明者 ディアナ・ボラッキ イタリー国カステルヌオボ・ベラルデンガ 市 ピアネルラ，キエーザ・サン・レオナ ルド・ア・カチニャーノ（番地なし) (72)発明者 ステファーノ・チェンジーニ イタリー国セッレ・ディ・ラポラーノ市 ビア・デラ・トルレー ７ (72)発明者 ロマーノ・ディトラパーニ イタリー国モンテロトンド市 ビア・コル シカ 28

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ （式中、Ｒはトレオニン、メチオニン又はロイシンの側
    鎖であり、R1はリシン又はアルギニンの側鎖であり、R2
    は水素原子又は代謝反応において活性なアシル基であ
    る）で表される部分的にレトロ逆転されたタフトシン類
    似体及び薬物学的に許容される相当する塩、エステル及
    びアミド。
  2. 【請求項２】R2が水素である、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がリシンの側鎖である、特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒがトレオニンの側鎖である、特許請求の
    範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】｛２−［Ｎ−（１−アミノ−２−ヒドロキ
    シプロピル）カルバミル］−６−アミノ｝ヘキサノイル
    −プロリル−アルギニンである、特許請求の範囲第４項
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】一般式Ｉ （式中、Ｒはトレオニン、メチオニン又はロイシンの側
    鎖であり、R1はリシン又はアルギニンの側鎖であり、R2
    は水素原子又は代謝反応において活性なアシル基であ
    る）で表される部分的にレトロ逆転されたタフトシン類
    似体及び薬物学的に許容される相当する塩、エステル及
    びアミドの製法において、一般式II （式中、R1′はアミノ基又はグアニジノ基がそれぞれ適
    当に保護されたリシン又はアルギニンの側鎖であり、Ｐ
    は容易に除去されるカルボキシル保護基であり、Ｐ′は
    容易に除去されるグアニジノ保護基である）で表される
    マロン酸誘導体と、一般式III （式中、Ｒ′は必要により官能基が適当に保護されたト
    レオニン、メチオニン又はロイシンの側鎖である）で表
    されるアミドとを、カップリング剤の存在下で縮合さ
    せ、これにより得られた一般式IV （式中、Ｒ′、R1′、Ｐ及びＰ′は前記と同意義であ
    る）で表される化合物を（1,1−ビス−トリフルオロア
    セトキシ）ヨードベンゼンと反応させて末端アミド基を
    第１級アミノ基に変換し、必要であれば末端アミノ官能
    基を代謝反応において活性なアシル基でアシル化し、保
    護基を除去し、必要であれば、このようにして得られた
    前記一般式Ｉの化合物を薬物学的に許容される相当する
    塩、エステル及びアミドに変換させることを特徴とす
    る、部分的にレトロ逆転されたタフトシン類似体等の製
    法。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第６項記載の製法におい
    て、前記一般式ＩにおけるR2が水素である化合物の製造
    に当たり、一般式II （式中、R1′はアミノ基又はグアニジノ基がそれぞれ適
    当に保護されたリシン又はアルギニンの側鎖であり、Ｐ
    は容易に除去されるカルボキシル保護基であり、Ｐ′は
    容易に除去されるグアニジノ保護基である）で表される
    マロン酸誘導体と、一般式III （式中、Ｒ′は必要により官能基が適当に保護されたト
    レオニン、メチオニン又はロイシンの側鎖である）で表
    されるアミドとを、カップリング剤の存在下で縮合さ
    せ、これにより得られた化合物を（1,1−ビス−トリフ
    ルオロアセトキシ）ヨードベンゼンと反応させ、必要で
    あれば、このようにして得られたR2が水素である前記一
    般式Ｉの化合物を薬物学的に許容される相当する塩、エ
    ステル及びアミドに変換させる、化合物の製法。
  8. 【請求項８】一般式Ｉ （式中、Ｒはトレオニン、メチオニン又はロイシンの側
    鎖であり、R1はリシン又はアルギニンの側鎖であり、R2
    は水素原子又は代謝反応において活性なアシル基であ
    る）で表される部分的にレトロ逆転されたタフトシン類
    似体及び薬物学的に許容される相当する塩、エステル及
    びアミドを、単独で又は薬物学的に許容されるキャリヤ
    ーと組合せて、免疫促進に有効な量で含有してなる医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】一般式IV （式中、Ｒ′，R1′、Ｐ及びＰ′は特許請求の範囲第６
    項と同様である）で表される化合物及び保護基が除去さ
    れた相当する誘導体。
  10. 【請求項１０】｛２−［Ｎ−（１−カルバミル−２−ヒ
    ドロキシプロピル）カルバミル］−６−アミノ｝ヘキサ
    ノイル−Ｌ−プロピル−Ｌ−アルギニンである、特許請
    求の範囲第９項記載の化合物。
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