JPH0840938A - 脂肪乳剤の調製方法 - Google Patents
脂肪乳剤の調製方法Info
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- JPH0840938A JPH0840938A JP6209039A JP20903994A JPH0840938A JP H0840938 A JPH0840938 A JP H0840938A JP 6209039 A JP6209039 A JP 6209039A JP 20903994 A JP20903994 A JP 20903994A JP H0840938 A JPH0840938 A JP H0840938A
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- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 レシチンを主たる乳化剤として使用する脂肪
乳剤の調製方法において、初めにレシチンを含め油成分
を加熱し、レシチンが油成分中で濁りを生じない温度以
上にした後、濁りを生じない温度以上の温度で乳化を行
うことを特徴とする。乳化は、好ましくはレシチンが濁
りを生じない温度から１５℃を加えた温度より低い温度
で行う。 【効果】 原料レシチンのラメラ構造の発生を抑え、安
定したレシチン含有脂肪乳剤を調製することができる。
原料レシチンの存在状態（液晶、固体等）によって影響
されず、ロット間で差がない均一な品質の製品であるレ
シチン含有脂肪乳剤を調製することができる。
乳剤の調製方法において、初めにレシチンを含め油成分
を加熱し、レシチンが油成分中で濁りを生じない温度以
上にした後、濁りを生じない温度以上の温度で乳化を行
うことを特徴とする。乳化は、好ましくはレシチンが濁
りを生じない温度から１５℃を加えた温度より低い温度
で行う。 【効果】 原料レシチンのラメラ構造の発生を抑え、安
定したレシチン含有脂肪乳剤を調製することができる。
原料レシチンの存在状態（液晶、固体等）によって影響
されず、ロット間で差がない均一な品質の製品であるレ
シチン含有脂肪乳剤を調製することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、レシチンを乳化剤とす
る脂肪乳剤の改良調製法に関する。具体的には、本発明
は、例えば静注用リポ製剤を調製する方法としてレシチ
ンを有効に乳化に利用する方法に関する。
る脂肪乳剤の改良調製法に関する。具体的には、本発明
は、例えば静注用リポ製剤を調製する方法としてレシチ
ンを有効に乳化に利用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂肪乳剤（リポ製剤）は、一般に、リン
脂質を含有する脂肪乳剤であって、高カロリー栄養輸液
療法におけるカロリー補給の目的で開発された製剤であ
る。脂肪乳剤は基本的に大豆油１０〜２０重量％、卵黄
あるいは大豆レシチン（乳化剤）１．２〜１．８重量％
およびグリセリン（等張化剤）２．５重量％を含むＯ／
Ｗ型のエマルションである。この基本処方にさらに脂肪
酸（乳化補助剤）、コレステロール類（安定化剤）、高
分子物質、薬効成分などが添加される場合もある。乳剤
の粒子径は、乳化の安定性と血管内血栓防止の観点か
ら、１．０μｍ以下に調製する。
脂質を含有する脂肪乳剤であって、高カロリー栄養輸液
療法におけるカロリー補給の目的で開発された製剤であ
る。脂肪乳剤は基本的に大豆油１０〜２０重量％、卵黄
あるいは大豆レシチン（乳化剤）１．２〜１．８重量％
およびグリセリン（等張化剤）２．５重量％を含むＯ／
Ｗ型のエマルションである。この基本処方にさらに脂肪
酸（乳化補助剤）、コレステロール類（安定化剤）、高
分子物質、薬効成分などが添加される場合もある。乳剤
の粒子径は、乳化の安定性と血管内血栓防止の観点か
ら、１．０μｍ以下に調製する。
【０００３】上記のようなリポ製剤の調製法について、
例えば、特開昭５８−２２２０１４号、特開昭６０−１
４９５２４号、特開平２−１０１００９号、特開平０４
−６９３４０号等に説明されているが、レシチン成分を
含むすべての脂溶性成分及び水成分（場合によっては等
張化成分を含まない。）を同時に混合している。そのた
め一部のレシチンが界面に集まらず、レシチン単独の集
合体を作って分散し、脂溶性成分と水成分を乳化する役
割を果たさないという現象が起きる。添加したレシチン
の一部が乳化剤として機能しないので、製剤としても一
定の品質の製品を得ることができない。
例えば、特開昭５８−２２２０１４号、特開昭６０−１
４９５２４号、特開平２−１０１００９号、特開平０４
−６９３４０号等に説明されているが、レシチン成分を
含むすべての脂溶性成分及び水成分（場合によっては等
張化成分を含まない。）を同時に混合している。そのた
め一部のレシチンが界面に集まらず、レシチン単独の集
合体を作って分散し、脂溶性成分と水成分を乳化する役
割を果たさないという現象が起きる。添加したレシチン
の一部が乳化剤として機能しないので、製剤としても一
定の品質の製品を得ることができない。
【０００４】例えば、静注用の乳剤原料に用いるレシチ
ンは、精製されて粉末、ヌガー状、ブロック状等の固体
であり、直接水に懸濁させるとラメラ構造をとる。仮に
レシチンが油中に存在していても、結晶状態で分散して
いれば、強力な乳化によってその一部が水に直接接触し
てラメラ構造をとってしまう。ラメラ構造となったレシ
チンは再度油中に移行させることは極めて困難である。
これらのレシチンは乳化には有効に利用されないため、
乳化安定性を保つためにはレシチンの添加量を増大する
ことが必要である。同時にラメラ構造物は乳化物と比
べ、血液中で凝集しやすく、粒子径の増大や沈殿の発生
につながる。さらに製剤の薬理活性自体にも影響するこ
とも考えられる。
ンは、精製されて粉末、ヌガー状、ブロック状等の固体
であり、直接水に懸濁させるとラメラ構造をとる。仮に
レシチンが油中に存在していても、結晶状態で分散して
いれば、強力な乳化によってその一部が水に直接接触し
てラメラ構造をとってしまう。ラメラ構造となったレシ
チンは再度油中に移行させることは極めて困難である。
これらのレシチンは乳化には有効に利用されないため、
乳化安定性を保つためにはレシチンの添加量を増大する
ことが必要である。同時にラメラ構造物は乳化物と比
べ、血液中で凝集しやすく、粒子径の増大や沈殿の発生
につながる。さらに製剤の薬理活性自体にも影響するこ
とも考えられる。
【０００５】上記特開昭５８−２２２０１４号の実施例
では、原料成分のうち脂溶性成分のみを先に４０℃〜７
５℃で加熱混合している。この温度範囲は本願発明の温
度範囲と一部重複する。しかし、この実施例において
は、その後２０〜４０℃の水成分を約１０倍容も加えて
いることからもわかるように、本願発明の目的とする濁
りの生じない、レシチンが充分に乳化剤として機能する
ような混合方法を開示しているものではない。
では、原料成分のうち脂溶性成分のみを先に４０℃〜７
５℃で加熱混合している。この温度範囲は本願発明の温
度範囲と一部重複する。しかし、この実施例において
は、その後２０〜４０℃の水成分を約１０倍容も加えて
いることからもわかるように、本願発明の目的とする濁
りの生じない、レシチンが充分に乳化剤として機能する
ような混合方法を開示しているものではない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、レシチン含
有脂肪乳剤の調製において、原料レシチンのラメラ構造
の発生を抑え、安定した乳化物を調製することを目的と
する。
有脂肪乳剤の調製において、原料レシチンのラメラ構造
の発生を抑え、安定した乳化物を調製することを目的と
する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、レシチンを主
たる乳化剤として油成分を乳化して脂肪乳剤を調製する
際、使用する油成分中で乳化剤であるレシチンが濁りを
生じない温度以上の乳化温度下で乳化を行うことを特徴
とする脂肪乳剤の調製法である。レシチンが全て油脂の
均一な乳化に使用されるようにするために、予め脂溶性
成分（レシチンを含む）のみをレシチンが水和して濁る
ことのなくなる温度（以下、「曇り点」という）以上の
温度で加熱混合・溶解し、さらに曇り点以上の温度で水
成分と乳化させることで、ラメラ構造（液品成分）の発
生を抑え、安定した乳化物を得ることができる。
たる乳化剤として油成分を乳化して脂肪乳剤を調製する
際、使用する油成分中で乳化剤であるレシチンが濁りを
生じない温度以上の乳化温度下で乳化を行うことを特徴
とする脂肪乳剤の調製法である。レシチンが全て油脂の
均一な乳化に使用されるようにするために、予め脂溶性
成分（レシチンを含む）のみをレシチンが水和して濁る
ことのなくなる温度（以下、「曇り点」という）以上の
温度で加熱混合・溶解し、さらに曇り点以上の温度で水
成分と乳化させることで、ラメラ構造（液品成分）の発
生を抑え、安定した乳化物を得ることができる。
【０００８】レシチンの曇り点は、使用する油脂の種類
や添加するまたはもともと含まれる脂溶性成分（脂肪
酸、脂肪酸エステル、ステロール類など）の種類や量、
および水分によって変化する。また、レシチン自体の成
分組成によっても異なる。曇り点の測定は脂溶性の成分
がすべて透明に溶解するまで加温し、ついで徐冷し、観
察によって透明な溶液が白濁し始める温度として簡単に
測定できる。曇り点以下の温度では、レシチンの数十パ
ーセント以上が乳化の用途に使われず、別の構造体を形
成するが、曇り点以上で乳化するとレシチンの９０％以
上が乳化に利用され、特に液晶状態のものは極端に少な
くなる。これによって乳化の安定性が高くなる。
や添加するまたはもともと含まれる脂溶性成分（脂肪
酸、脂肪酸エステル、ステロール類など）の種類や量、
および水分によって変化する。また、レシチン自体の成
分組成によっても異なる。曇り点の測定は脂溶性の成分
がすべて透明に溶解するまで加温し、ついで徐冷し、観
察によって透明な溶液が白濁し始める温度として簡単に
測定できる。曇り点以下の温度では、レシチンの数十パ
ーセント以上が乳化の用途に使われず、別の構造体を形
成するが、曇り点以上で乳化するとレシチンの９０％以
上が乳化に利用され、特に液晶状態のものは極端に少な
くなる。これによって乳化の安定性が高くなる。
【０００９】一方、脂溶性成分の溶解及び乳化は、使用
する油や乳化補助剤及びレシチンの酸化劣化を避けるた
めにできるだけ低い温度で行うことが望ましい。また、
熱に対して比較的不安定な薬物の担体として乳化物を用
いる場合、薬物の熱による損失を防ぐためにも、できる
だけ低い温度で調製することが望ましい。本願発明の方
法によれば雲り点以上の温度での乳化によって乳剤の安
定化が図れることから、不要に高温で処理する必要が無
くなり、実際の乳化作業においては、雲り点の温度から
１５℃以内の温度範囲で十分に目的を達成することがで
きる。
する油や乳化補助剤及びレシチンの酸化劣化を避けるた
めにできるだけ低い温度で行うことが望ましい。また、
熱に対して比較的不安定な薬物の担体として乳化物を用
いる場合、薬物の熱による損失を防ぐためにも、できる
だけ低い温度で調製することが望ましい。本願発明の方
法によれば雲り点以上の温度での乳化によって乳剤の安
定化が図れることから、不要に高温で処理する必要が無
くなり、実際の乳化作業においては、雲り点の温度から
１５℃以内の温度範囲で十分に目的を達成することがで
きる。
【００１０】本発明で調製した乳剤にはリポソーム（レ
シチン液晶膜小包）等のラメラ構造の発生が少なく、レ
シチンが乳化物の界面に集積し有効に利用されている。
従来リポソームは、剤型としてそれ自体が剤型学的に特
異な動態を示しやすく、リポソーム含量が変化すること
はリポソームの影響により乳剤全体の薬理特性が変化す
ることにつながりかねない。また、リポソームは血液中
の安定性が一般に低く、凝集しやすいため目視できる大
きさの粒子になることも珍しくない。このように、リポ
ソームの含量が多いことや含量がふれていることは薬理
効果の安定性に対して重要な問題であった。しかし、本
発明で調製した乳剤にはこのような問題は極めて少な
い。精製オリーブ油１０ｇに卵黄レシチン１．２ｇの配
合の場合の曇り点は５４℃であり、精製大豆油１０ｇに
卵黄フォスファチジルコリン１．８ｇ及びオレイン酸
０．２４ｇの配合の場合曇り点は５３℃である。
シチン液晶膜小包）等のラメラ構造の発生が少なく、レ
シチンが乳化物の界面に集積し有効に利用されている。
従来リポソームは、剤型としてそれ自体が剤型学的に特
異な動態を示しやすく、リポソーム含量が変化すること
はリポソームの影響により乳剤全体の薬理特性が変化す
ることにつながりかねない。また、リポソームは血液中
の安定性が一般に低く、凝集しやすいため目視できる大
きさの粒子になることも珍しくない。このように、リポ
ソームの含量が多いことや含量がふれていることは薬理
効果の安定性に対して重要な問題であった。しかし、本
発明で調製した乳剤にはこのような問題は極めて少な
い。精製オリーブ油１０ｇに卵黄レシチン１．２ｇの配
合の場合の曇り点は５４℃であり、精製大豆油１０ｇに
卵黄フォスファチジルコリン１．８ｇ及びオレイン酸
０．２４ｇの配合の場合曇り点は５３℃である。
【００１１】本発明において、油脂は高純度の精製油脂
であり、静注用乳化製剤に使用できるものであれば種類
は何でもよく、精製オリーブ油、精製大豆油が例示され
る。例えば、精製オリーブ油、精製大豆油は水蒸気精製
等の精製により不けん化物が０．５％以下、望ましくは
０．１％以下のものである。
であり、静注用乳化製剤に使用できるものであれば種類
は何でもよく、精製オリーブ油、精製大豆油が例示され
る。例えば、精製オリーブ油、精製大豆油は水蒸気精製
等の精製により不けん化物が０．５％以下、望ましくは
０．１％以下のものである。
【００１２】本発明において、レシチンは、卵黄レシチ
ン、大豆レシチンなどの精製レシチンであり、常法の有
機溶媒による分画法によって調製することができる。す
なわち、たとえば粗卵黄リン脂質を冷ｎ−ヘキサン−ア
セトンに溶解し、攪拌下、徐々にアセトンを添加し、不
溶物を濾別回収し、この操作をさらにもう１回繰り返し
た後溶媒を留去することによって精製レシチンを得るこ
とができる。これは主としてフォスファチジルコリン、
フォスファチジルエタノールアミンからなり、これ以外
のリン脂質として、フォスファチジルイノシトール、フ
ォスファチジルセリン、スフィンゴミエリンなども含有
する。また、ここで得られたレシチンをさらにエタノー
ルに対する溶解度の違いで分別したり、カラムクロマト
グラフィーによって特定の成分、主にフォスファチジル
コリンを濃縮あるいは単離したものを用いることができ
る。
ン、大豆レシチンなどの精製レシチンであり、常法の有
機溶媒による分画法によって調製することができる。す
なわち、たとえば粗卵黄リン脂質を冷ｎ−ヘキサン−ア
セトンに溶解し、攪拌下、徐々にアセトンを添加し、不
溶物を濾別回収し、この操作をさらにもう１回繰り返し
た後溶媒を留去することによって精製レシチンを得るこ
とができる。これは主としてフォスファチジルコリン、
フォスファチジルエタノールアミンからなり、これ以外
のリン脂質として、フォスファチジルイノシトール、フ
ォスファチジルセリン、スフィンゴミエリンなども含有
する。また、ここで得られたレシチンをさらにエタノー
ルに対する溶解度の違いで分別したり、カラムクロマト
グラフィーによって特定の成分、主にフォスファチジル
コリンを濃縮あるいは単離したものを用いることができ
る。
【００１３】脂肪乳剤とは油脂５〜５０重量％、油脂１
００部に対してレシチン１〜５０部、好ましくは５〜３
０部、および適量の水から主としてなる。レシチンの脂
肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態および用途によって適
宜増減できるが、一般には当該乳剤中に極微量、たとえ
ば０．５〜５０ｍｇ／ｍｌ含有させる。
００部に対してレシチン１〜５０部、好ましくは５〜３
０部、および適量の水から主としてなる。レシチンの脂
肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態および用途によって適
宜増減できるが、一般には当該乳剤中に極微量、たとえ
ば０．５〜５０ｍｇ／ｍｌ含有させる。
【００１４】本発明において、油成分中でレシチンが濁
りを生じない温度以上の乳化温度下で乳化を行う際、さ
らにアルコールを添加することができる。アルコールと
しては、エタノール、メタノール、イソプロパノールが
例示される。好ましくは、アルコールはエタノールまた
は含水エタノールである。レシチンにあらかじめアルコ
ールを添加してから、油脂に添加することができる。ア
ルコールは油脂類のおよそ１％程度でも充分効果が出
る。油脂の成分によってはさらに微量でも充分な効果を
示すこともある。静注乳剤の場合、アルコールとしてエ
タノールを用いれば容易に生分解され、人体への悪影響
はない。仮にこの程度の量のエタノールが残存しても製
剤の調製および安定性は良好になることがあっても決し
て悪くならない。
りを生じない温度以上の乳化温度下で乳化を行う際、さ
らにアルコールを添加することができる。アルコールと
しては、エタノール、メタノール、イソプロパノールが
例示される。好ましくは、アルコールはエタノールまた
は含水エタノールである。レシチンにあらかじめアルコ
ールを添加してから、油脂に添加することができる。ア
ルコールは油脂類のおよそ１％程度でも充分効果が出
る。油脂の成分によってはさらに微量でも充分な効果を
示すこともある。静注乳剤の場合、アルコールとしてエ
タノールを用いれば容易に生分解され、人体への悪影響
はない。仮にこの程度の量のエタノールが残存しても製
剤の調製および安定性は良好になることがあっても決し
て悪くならない。
【００１５】本発明の脂肪乳剤の製造法は、所定量の油
脂、レシチン、脂溶性成分（脂肪酸、脂肪酸エステル、
ステロール類）などを所定の温度範囲で混合し、次いで
これに所定の温度範囲に調製した必要量の水を加え、通
常のホモジナイザー（例えば、ＴＫホモミキサー、ポリ
トロンのような高速攪拌型等）で粗乳化後、微細乳化に
適したホモジナイザー（例えば、加圧噴射型ホモジナイ
ザー、超音波ホモジナイザー等）を用いて均質化処理を
して、水中油型乳剤とすることによりなる。製造上の都
合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張剤な
どの添加剤を加えてもよい。
脂、レシチン、脂溶性成分（脂肪酸、脂肪酸エステル、
ステロール類）などを所定の温度範囲で混合し、次いで
これに所定の温度範囲に調製した必要量の水を加え、通
常のホモジナイザー（例えば、ＴＫホモミキサー、ポリ
トロンのような高速攪拌型等）で粗乳化後、微細乳化に
適したホモジナイザー（例えば、加圧噴射型ホモジナイ
ザー、超音波ホモジナイザー等）を用いて均質化処理を
して、水中油型乳剤とすることによりなる。製造上の都
合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張剤な
どの添加剤を加えてもよい。
【００１６】エマルションの調製にはいくつかの乳化機
械が古くから知られているが、その微粒化能力はそれぞ
れ異なっている。脂肪乳剤は静脈内に直接投与される製
剤であるため、血管内の大きさを考慮して、油滴の平均
粒径０．２〜０．３μｍのエマルションとして調製され
ている。したがって、脂肪乳剤を調製するためには、高
圧ホモジナイザーは必須である。また、この高圧ホモジ
ナイザーの能力を最大限に引き出すためには、数μｍ程
度の微粒化を前処理として行っておくと効果的である。
その粒子はきわめて微細で、その平均粒子径は１．０μ
ｍ以下であり、その保存安定性はきわめて良好である。
械が古くから知られているが、その微粒化能力はそれぞ
れ異なっている。脂肪乳剤は静脈内に直接投与される製
剤であるため、血管内の大きさを考慮して、油滴の平均
粒径０．２〜０．３μｍのエマルションとして調製され
ている。したがって、脂肪乳剤を調製するためには、高
圧ホモジナイザーは必須である。また、この高圧ホモジ
ナイザーの能力を最大限に引き出すためには、数μｍ程
度の微粒化を前処理として行っておくと効果的である。
その粒子はきわめて微細で、その平均粒子径は１．０μ
ｍ以下であり、その保存安定性はきわめて良好である。
【００１７】乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪
酸は、医薬品に添加可能なものであれば使用できる。こ
の脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、直鎖状
のステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン
酸、リノレン酸、ミリスチン酸などを用いるのが好まし
い。これらの塩としては、生理的に受け入れられる塩、
たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）を用いることができる。安定化剤としてのコレステ
ロールやホスファチジン酸は医薬用として使用が可能な
ものであれば使用できる。
酸は、医薬品に添加可能なものであれば使用できる。こ
の脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、直鎖状
のステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン
酸、リノレン酸、ミリスチン酸などを用いるのが好まし
い。これらの塩としては、生理的に受け入れられる塩、
たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）を用いることができる。安定化剤としてのコレステ
ロールやホスファチジン酸は医薬用として使用が可能な
ものであれば使用できる。
【００１８】乳化安定化剤用高分子物質として用いられ
るアルブミン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤と
しては次のものが好ましい。すなわちアルブミンとして
は、抗原性の問題からヒト由来のものを用いる。ビニル
重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙げるこ
とができる。また、非イオン性界面活性剤としては、ポ
リアルキレングリコール（たとえば、平均分子量１００
０〜１００００、好ましくは４０００〜６０００のポリ
エチレングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体
（たとえば、平均分子量１０００〜２００００、好まし
くは６０００〜１００００のポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシ
アルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−（４０）−エーテル、同−（２０）−エーテ
ル、同−（１００）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体（たとえば、ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテ
ル、同−（１００）−エーテルなどを用いることができ
る。
るアルブミン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤と
しては次のものが好ましい。すなわちアルブミンとして
は、抗原性の問題からヒト由来のものを用いる。ビニル
重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙げるこ
とができる。また、非イオン性界面活性剤としては、ポ
リアルキレングリコール（たとえば、平均分子量１００
０〜１００００、好ましくは４０００〜６０００のポリ
エチレングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体
（たとえば、平均分子量１０００〜２００００、好まし
くは６０００〜１００００のポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシ
アルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−（４０）−エーテル、同−（２０）−エーテ
ル、同−（１００）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体（たとえば、ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテ
ル、同−（１００）−エーテルなどを用いることができ
る。
【００１９】薬物としては、プロスタグランジンＥ１を
はじめとするプロスタグランジン類縁体、ロイコトリエ
ンなどの高度不飽和脂肪酸カスケード系のホルモン、ゲ
スターゲンをはじめとするステロイドホルモン等の脂溶
性ホルモン、アドリアマイシンをはじめとする脂溶性の
抗ガン剤、イブプロフェンをはじめとする非ステロイド
系の脂溶性鎮痛剤、その他薬理作用をもつ脂溶性成分や
その誘導体、さらには脂溶性でない薬物の脂溶化誘導体
等、少量で薬理作用の発現する薬剤が挙げられる。これ
らの薬剤の乳剤は、油脂、乳化剤及びその他の脂溶性成
分に溶解して用いる。
はじめとするプロスタグランジン類縁体、ロイコトリエ
ンなどの高度不飽和脂肪酸カスケード系のホルモン、ゲ
スターゲンをはじめとするステロイドホルモン等の脂溶
性ホルモン、アドリアマイシンをはじめとする脂溶性の
抗ガン剤、イブプロフェンをはじめとする非ステロイド
系の脂溶性鎮痛剤、その他薬理作用をもつ脂溶性成分や
その誘導体、さらには脂溶性でない薬物の脂溶化誘導体
等、少量で薬理作用の発現する薬剤が挙げられる。これ
らの薬剤の乳剤は、油脂、乳化剤及びその他の脂溶性成
分に溶解して用いる。
【００２０】
【実施例】本願発明の詳細を実施例で説明する。本願発
明はこれら実施例によって何ら限定されるものではな
い。以下の実施例において、平均粒子径はゼータサイザ
ー３（英国、マルバーン社製）により測定した。
明はこれら実施例によって何ら限定されるものではな
い。以下の実施例において、平均粒子径はゼータサイザ
ー３（英国、マルバーン社製）により測定した。
【００２１】実施例１ 精製オリーブ油（昭和産業（株）製）１００ｇに精製卵
黄レシチン（キューピー（株）製）１２ｇを６０℃で混
合後、６０℃に加温したグリセリン等張液を加え１００
０ｍｌとし、攪拌型のホモミキサーで粗乳化した後、６
０℃に保ちながら、高圧乳化装置（マントンガウリン
型）を用いて合計圧６００ｋｇ／ｃｍ２で１０パスさせ
て乳化物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中
で１８９ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は
全固形物中１％以下であった。この乳化物の血清中で３
７℃２４時間後の平均粒子径増加率は２％であった。
黄レシチン（キューピー（株）製）１２ｇを６０℃で混
合後、６０℃に加温したグリセリン等張液を加え１００
０ｍｌとし、攪拌型のホモミキサーで粗乳化した後、６
０℃に保ちながら、高圧乳化装置（マントンガウリン
型）を用いて合計圧６００ｋｇ／ｃｍ２で１０パスさせ
て乳化物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中
で１８９ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は
全固形物中１％以下であった。この乳化物の血清中で３
７℃２４時間後の平均粒子径増加率は２％であった。
【００２２】実施例２ 精製大豆油（昭和産業（株）製）１０ｇに卵黄フォスフ
ァチジルコリン（キューピー（株）製の卵黄レシチンを
原料とし、高速液体クロマトグラフィーでフォスファチ
ジルコリンを単離したもの）１．８ｇ及びオレイン酸
０．２４ｇを５５℃で混合後、５５℃に加温したグリセ
リン等張液に加え１００ｍｌとし、攪拌型のホモミキサ
ーで粗乳化した後、高圧乳化装置（商品名：ナノマイザ
ー）を用いて合計圧４５０ｋｇ／ｃｍ２で１０パスさせ
て乳化物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中
で１９９ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は
全固形物中１％以下であった。この乳化物の血清中で３
７℃２４時間後の平均粒子径増加率は３％であった。
ァチジルコリン（キューピー（株）製の卵黄レシチンを
原料とし、高速液体クロマトグラフィーでフォスファチ
ジルコリンを単離したもの）１．８ｇ及びオレイン酸
０．２４ｇを５５℃で混合後、５５℃に加温したグリセ
リン等張液に加え１００ｍｌとし、攪拌型のホモミキサ
ーで粗乳化した後、高圧乳化装置（商品名：ナノマイザ
ー）を用いて合計圧４５０ｋｇ／ｃｍ２で１０パスさせ
て乳化物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中
で１９９ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は
全固形物中１％以下であった。この乳化物の血清中で３
７℃２４時間後の平均粒子径増加率は３％であった。
【００２３】比較例１ 精製オリーブ油１００ｇに卵黄レシチン１２ｇおよびグ
リセリン等張液を加え１０００ｍｌとし、６０℃で攪拌
型のホモミキサーで粗乳化した後、高圧乳化装置（マン
トンガウリン型）を用いて合計圧６００ｋｇ／ｃｍ２で
１０パスさせて乳化物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子
径は蒸留水中で１９４ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心
沈殿固形物は全固形物中４．２％あった。この乳化物の
血清中で３７℃２４時間後の平均粒子径増加率は２５％
であった。
リセリン等張液を加え１０００ｍｌとし、６０℃で攪拌
型のホモミキサーで粗乳化した後、高圧乳化装置（マン
トンガウリン型）を用いて合計圧６００ｋｇ／ｃｍ２で
１０パスさせて乳化物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子
径は蒸留水中で１９４ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心
沈殿固形物は全固形物中４．２％あった。この乳化物の
血清中で３７℃２４時間後の平均粒子径増加率は２５％
であった。
【００２４】比較例２ 精製オリーブ油１００ｇに卵黄レシチン１２ｇを６０℃
で混合後、２０℃に冷却した。２０℃にあわせたグリセ
リン等張液を加え１０００ｍｌとし、攪拌型のホモミキ
サーで粗乳化した後、２０℃に保ちながら高圧乳化装置
（マントンガウリン型）を用いて合計圧６００ｋｇ／ｃ
ｍ２で１０パスさせて乳化物を得た。この脂肪乳剤の平
均粒子径は蒸留水中で２１２ｎｍであり、１０万Ｇでの
超遠心沈殿固形物は全固形物中３．４％であった。この
乳化物の血清中で３７℃２４時間後の平均粒子径増加率
は１９％であった。
で混合後、２０℃に冷却した。２０℃にあわせたグリセ
リン等張液を加え１０００ｍｌとし、攪拌型のホモミキ
サーで粗乳化した後、２０℃に保ちながら高圧乳化装置
（マントンガウリン型）を用いて合計圧６００ｋｇ／ｃ
ｍ２で１０パスさせて乳化物を得た。この脂肪乳剤の平
均粒子径は蒸留水中で２１２ｎｍであり、１０万Ｇでの
超遠心沈殿固形物は全固形物中３．４％であった。この
乳化物の血清中で３７℃２４時間後の平均粒子径増加率
は１９％であった。
【００２５】比較例３ 精製大豆油１０ｇに卵黄フォスファチジルコリン１．８
ｇ及びオレイン酸０．２４ｇおよびグリセリン等張液を
加え１００ｍｌとし、５５℃で攪拌型のホモミキサーで
粗乳化した後、高圧乳化装置（商品名：ナノマイザー）
を用いて合計圧４５０ｋｇ／ｃｍ２で１０パスさせて乳
化物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中で１
８７ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は全固
形物中３．６％であった。この乳化物の血清中で３７℃
２４時間後の平均粒子径増加率は３１％であった。
ｇ及びオレイン酸０．２４ｇおよびグリセリン等張液を
加え１００ｍｌとし、５５℃で攪拌型のホモミキサーで
粗乳化した後、高圧乳化装置（商品名：ナノマイザー）
を用いて合計圧４５０ｋｇ／ｃｍ２で１０パスさせて乳
化物を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中で１
８７ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は全固
形物中３．６％であった。この乳化物の血清中で３７℃
２４時間後の平均粒子径増加率は３１％であった。
【００２６】比較例４ 精製大豆油１０ｇに卵黄フォスファチジルコリン１．８
ｇ及びオレイン酸０．２４ｇを６０℃で混合後、３０℃
に冷却し白濁させる。３０℃に加温したグリセリン等張
液を加え１００ｍｌとし、攪拌型のホモミキサーで粗乳
化した後、高圧乳化装置（商品名：ナノマイザー）を用
いて合計圧４５０ｋｇ／ｃｍ２で１０パスさせて乳化物
を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中で２００
ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は全固形物
中３．１％であった。この乳化物の血清中で３７℃２４
時間後の平均粒子径増加率は２３％であった。
ｇ及びオレイン酸０．２４ｇを６０℃で混合後、３０℃
に冷却し白濁させる。３０℃に加温したグリセリン等張
液を加え１００ｍｌとし、攪拌型のホモミキサーで粗乳
化した後、高圧乳化装置（商品名：ナノマイザー）を用
いて合計圧４５０ｋｇ／ｃｍ２で１０パスさせて乳化物
を得た。この脂肪乳剤の平均粒子径は蒸留水中で２００
ｎｍであり、１０万Ｇでの超遠心沈殿固形物は全固形物
中３．１％であった。この乳化物の血清中で３７℃２４
時間後の平均粒子径増加率は２３％であった。
【００２７】
【発明の効果】原料レシチンのラメラ構造の発生を抑
え、安定したレシチン含有脂肪乳剤を調製することがで
きる。原料レシチンの存在状態（液晶、固体等）によっ
て影響されず、ロット間で差がない均一な品質の製品で
あるレシチン含有脂肪乳剤を調製することができる。
え、安定したレシチン含有脂肪乳剤を調製することがで
きる。原料レシチンの存在状態（液晶、固体等）によっ
て影響されず、ロット間で差がない均一な品質の製品で
あるレシチン含有脂肪乳剤を調製することができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 レシチンを主たる乳化剤として使用する
脂肪乳剤の調製方法において、初めにレシチンを含め油
成分を加熱し、レシチンが油成分中で濁りを生じない温
度以上にした後、濁りを生じない温度以上の温度で乳化
を行うことを特徴とする脂肪乳剤の調製方法。 - 【請求項２】 乳化を、レシチンが濁りを生じない温度
から１５℃を加えた温度より低い温度で行う請求項１記
載の脂肪乳剤の調製方法。 - 【請求項３】 脂肪乳剤が静注用リポ製剤である請求項
１または請求項２記載の脂肪乳剤の調製方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20903994A JP3611130B2 (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 脂肪乳剤の調製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20903994A JP3611130B2 (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 脂肪乳剤の調製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840938A true JPH0840938A (ja) | 1996-02-13 |
| JP3611130B2 JP3611130B2 (ja) | 2005-01-19 |
Family
ID=16566248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20903994A Expired - Lifetime JP3611130B2 (ja) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | 脂肪乳剤の調製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3611130B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006036557A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Lipo Chemicals, Inc. | Delivery system for topically applied compounds |
-
1994
- 1994-07-29 JP JP20903994A patent/JP3611130B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006036557A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Lipo Chemicals, Inc. | Delivery system for topically applied compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3611130B2 (ja) | 2005-01-19 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20020212 |
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| A521 | Written amendment |
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