JPH03204853A - プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤 - Google Patents

プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤

Info

Publication number
JPH03204853A
JPH03204853A JP1266230A JP26623089A JPH03204853A JP H03204853 A JPH03204853 A JP H03204853A JP 1266230 A JP1266230 A JP 1266230A JP 26623089 A JP26623089 A JP 26623089A JP H03204853 A JPH03204853 A JP H03204853A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pge
fat emulsion
stability
prostaglandin
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1266230A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2602964B2 (ja
Inventor
Yutaka Mizushima
裕 水島
Toshihide Inomata
猪股　俊秀
Arata Yasuda
新 安田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Seikagaku Corp
AGC Inc
Original Assignee
Asahi Glass Co Ltd
Seikagaku Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Glass Co Ltd, Seikagaku Corp filed Critical Asahi Glass Co Ltd
Priority to JP1266230A priority Critical patent/JP2602964B2/ja
Priority to AU64526/90A priority patent/AU641436B2/en
Priority to US07/597,870 priority patent/US5120870A/en
Priority to EP90119772A priority patent/EP0423697B1/en
Priority to DE69033069T priority patent/DE69033069T2/de
Priority to EP94111337A priority patent/EP0624574B1/en
Priority to DK94111337T priority patent/DK0624574T3/da
Priority to ES90119772T priority patent/ES2070238T3/es
Priority to ES94111337T priority patent/ES2132279T3/es
Priority to DK90119772.3T priority patent/DK0423697T3/da
Priority to DE69016567T priority patent/DE69016567T2/de
Priority to CA002027351A priority patent/CA2027351C/en
Priority to AT90119772T priority patent/ATE117989T1/de
Priority to AT94111337T priority patent/ATE179169T1/de
Publication of JPH03204853A publication Critical patent/JPH03204853A/ja
Priority to US07/841,572 priority patent/US5194670A/en
Priority to GR950401086T priority patent/GR3015963T3/el
Application granted granted Critical
Publication of JP2602964B2 publication Critical patent/JP2602964B2/ja
Priority to GR990401801T priority patent/GR3030718T3/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はプロスタグランジン類縁体の脂肪乳剤に関する
ものである。
［従来の技術］ プロスタグランジン類（以下、ＰＧという）は、１９６
０年にＰＧＥ　、、ＰＧＥ２、ＰＧＥ、、Ｆ、ａＦ２α
およびＦｓａの６種の構造が決定されてから、ＰＧ類縁
体の発見が相次ぎ、また生理作用も次々と明らかにされ
てきた。
例えば、次式［Ａ］で示されるメチル９−アセトキシ−
１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシブ口スター８．１３Ｅ−
ジエン−１−オエート、［Ｂ］で示されるメチル９，１
１　α、１５Ｓ−トリアセトキシブロスター８．１３Ｅ
−ジＬン−１−オニ−）、［ｃ］で示されるメチル９．
１５Ｒ−ジアセトキシ−１１α−ヒドロキシプロスター
８．１３Ｅ−ジエン−１−オエート、［Ｄ］で示される
メチル９．１５３−ジアセトキシ−１１α−ヒドロキシ
プロスタ−８，１３Ｅジエン−１−オエートなど（特公
昭６０−３３８２７号公報）を挙げることができる。
一方、別の文献では、将来これらＰＧ類縁体の薬剤が占
める役割の大きいことを予測し、ＰＧ類縁体が局所ホル
モンの典型的な−ものであり、必要に応じて局所で作ら
れ、そして局所で作用するホルモンであることから、こ
れらのＰＧ関連薬剤は、オータコイド（ａｕｔａｃｏｉ
ｄ）としての特性や化学的性質を考慮に入れた薬剤放出
系（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）が必
要であることが提案され、従来のように全身へ投与する
という方法では効果も弱（、全身性副作用が強（あられ
れてしまうことから、リビド・ミクロスフェア（ｌｉｐ
ｉｄ　ｍ１ｃｒｏｓｐｈｅｒｅ、以下、ＬＭという）を
ＰＧ類縁体の薬剤放出系における担体（ｃａｒｒｉｅｒ
）として使用することが検討されている。
すなわち、このＰＧＥ　、を直径０．２μｍのＬＭに封
入したターゲット療法剤である、脂肪乳剤−ＰＧＥ　Ｉ
とすることにより、生体内での安定性が増加し、ＰＧＥ
、単独より強い血管拡張作用や血小板凝集抑制作用を示
すことが報告されている（Ｓｉｍ、Ａ、に、、ｅｔ　ａ
１、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ
。
１２０６−１２０９．１９８６）。
更に、脂肪乳剤−ＰＧＥ　、が生体内に投与された場合
には、ＰＧＥ　ｌがＬＭから、かなり遊離することが明
らかとなり、その遊離量を抑える検討が報告されている
（五十嵐理慧その他、炎症、ｈ［３］、２４３−２４６
（１９８８）　）。
この報告には、ＰＧＥ　、のメチルエステル、エチルエ
ステル、ブチルエステル、ピバリン酸エステル及びオク
チルエステルについて、エステル体のままでは活性がな
くても、生体内に入ってエステラーゼによりエステル結
合が切れることにより、効果が発揮されるか否かを検討
する為に・■ＰＧＥ　、の各エステルの血小板凝集抑制
効果が測定され、そして血中でのＬＭｇ剤での安定性を
予想するために、等張塩（ＢＳＡ−ｓａｌｉｎｅ）中で
インキュベートし、ＬＭからのＰＧＥ、エステルの遊離
を検討するために、■ＰＧＥ　、の各エステルのＬＭ製
剤としての安定性が測定され報告されている（表１　（
ａ）、　（ｂｌおよび表２）。
表１　ヒト血小板凝集に対するＰＧＥ　、及びそれらの
エステルの抑制効果 （ａｌ　ヒト血小板凝集に対する抑制効果表２ １．６％等張塩溶液中でインキュベートした際の、ＰＧ
Ｅ　、及びそれらのエステルのＬＭ製剤からの遊離 ＊低活性のため測定不能　　　　　　（ｍｅａｎ±ＳＥ
、ｎ−４〜７）（ｂ）ヒト血小板凝集に対する抑制効果
ＰＧＥ　、の活性を１００とした （ｍｅａｎ±ＳＥ、ｎ＝７〜ｌＯ） ＊低活性のため測定不能 ［発明の解決しようとする課題］ 上記、ＰＧＥ　ｌエステル類の徐放性を高めるためにＬ
Ｍ製剤の製造に当たり、ＰＧＥ　、エステル類をＬＭ中
に微細に分散させる必要がある。そのため、後述のよう
に、ＰＧＥ　、、エステル類、油脂及びその他の材料を
８０〜９０℃程度の高温下にホモジナイズする必要があ
り、このような高温下においては、従来のＰＧＥ　、で
は急速な分解が生じていた。
また、従来のＰＧＥ　、の脂肪乳剤は、商品流通経路に
おいても、ＰＧＥ　、の分解が急速であった。
本発明の第一の目的は、高温下に製剤しても安定性の良
好なＰＧＥ　、類縁体を開発することである。
本発明の第二の目的は、上記第一の目的を達成しつつ、
流通経路においても保存安定性の向上したＰＧＥ、誘導
体の脂肪乳剤を開発することである。
［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明・は、下記式［１］で表わされるプロ
スタグランジン類縁体及び−形成［２１で表わされるプ
ロスタグランジン類縁体の脂肪乳剤を、要旨とするもの
である。
（式中、Ｒ１はアルカノイル基を、 Ｒ２，水素原子または低級アルキル基を、Ｒｓ及びＲ４
は水素原子またはアルコールの保護基を、 Ｒ５は置換基を有していてもよい低級アルキル基を、そ
して −は一重結合または二重結合を、 それぞれ表わす。） 一般式［２］で表わされる本発明のプロスタグランジン
類縁体（以下ＰＧ類縁体という）において、Ｒ１はアセ
チル、プロピオニル、ｉｓ。
プロピオニル、ブチリル等のアルカノイル基を挙げるこ
とができる。
Ｒ２としては、水素原子または０１〜０６程度の低級ア
ルキル基を挙げることができる。
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
１ｓｏ−プロピル、ブチル、ペンチル等のアルキル基を
挙げることができる。
Ｒ３およびＲ４としては、水素原子又はアルコールの保
護基を挙げることができる。
アルコールの保護基としては、低級アルキル基のアルカ
メイル基、例えば、アセチル基などを挙げることができ
る。
ＲＩ′としては、置換又は非置換、の低級アルキル基を
挙げることができる。
該アルキル基としては、Ｃ３〜Ｃ６のアルキル基を挙げ
ることができる。
一般式［１］および［２］で表わされる本発明のＰＧ類
縁体は、その９位、１１位、１２位及び１５位に不斉炭
素原子を有するための各種の立体異性体が存在するが、
本発明はそのいずれのＰＧ類縁体であっても、さらにそ
れらの混合物であっても差支えない。
一般式［１］および［２コで表わされる本発明のＰＧ類
縁体は、公知の方法で製造することができる。例えば、
置換された１−ヨードアルケンをアルキルリチウムと反
応させて置換された１−リチオアルケンとした後、トリ
アルキルホスフィン−ヨウ化銅（１）錯体と反応させ、
オルガノリチオクブラートとする。次に、このオルガノ
リチオクブラートを置換された２−シクロペンテン−１
−オンに、１．４共役付加させ、次いで反応混合物にカ
ルボン酸無水物、カルボン酸混成無水物あるいはカルボ
ン酸ハライドをクエンチングすることにより製造される
。
この方法の詳細については、たとえば前記特公昭６０−
３３８２７号公報や文献Ｓｉｈ、　ｅｔ　ａ１、　Ｊ、
Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、９７　、８５７，８６５（１９７
５）、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、、　１１０，３５８８　（１９８８）等に記載
されている。
本発明において、脂肪乳剤としては大豆油５〜５０％（
Ｗ／Ｖ）　、大豆油１００部に対してリン脂質１〜５０
部、好ましくは５〜３０部、及び適量の水から主として
なるものが好ましい。この他、必要に応じて更に乳化補
助剤（例えば、０．３％（Ｗ／Ｖ）までの量の炭素数６
〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸またはその生理
的に受入れられる塩など）、安定化剤（例えば、０．５
％（Ｗ／Ｖ）　。
好ましくは０．１％（Ｗ／Ｖ）以下の量のコレステロー
ル類または５％（Ｗ／Ｖ）　、好ましくは１％（Ｗ／Ｖ
）以下の量のホスファチジン酸など）、高分子物質（例
えば、ＰＧＥ　、重量部に対して０．１〜５重量部、好
ましくは０．５〜１重量部のアルブミン、テキストラン
、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチル澱粉など）、等張化剤（例えば、グリセ
リン、ブドウ糖など）などを添加することもできる。Ｐ
Ｇ類縁体の脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態および用
途によって適宜増減できるが、一般には当該乳剤中に極
微量、例えば１００〜０．２μｇ／ｍｌ含有させること
で十分である。
ここにおいて、大豆油は高純度の精製大豆油であり、好
ましくは、精製大豆油をたとえば水蒸気蒸留法により更
に精製して得た高純度の精製大豆油（純度ニトリグリセ
リド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして９９．
９％以上含有）である。
リン脂肪は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リン
脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によって調製
することができる。すなわち、例えば粗卵黄リン脂肪を
冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、撹拌下、徐々にア
セトンを添加し、不溶物を濾別回収し、この操作を更に
もう１回繰返した後溶媒を留去することによって精製リ
ン脂質を得ることができる。これは主としてホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンからなり
、これ以外のリン脂質として、ホスファチジルイノシト
ール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンなど
も含有する。
乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪酸は、医薬品
に添加可能なものであれば使用できる。この脂肪酸は直
鎖状、分枝状のいずれでもよいが、直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リルン酸
、ミリスチン酸などを用いるのが好ましい。これらの塩
としては、生理的に受入れられる塩、例えばアルカリ金
属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）アルカリ土類金
属（カルシウム塩など）などを用いることができる。
安定化剤としてのコレステロールやホスファチジン酸は
医薬用として使用が可能なものであれば使用できる。
高分子物質として用いられるアルブミン、ビニル重合体
、非イオン性界面活性剤としては次のものが好ましい。
すなわちアルブミンとしては、抗原性の問題からヒト由
来のものを用いる。
ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙
げることができる。
また、非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレン
グリコール（例えば、平均分子量１０００〜１００００
　、好ましくは４０００〜６０００のポリエチレングリ
コール）、ポリオキシアルキレン共重合体（例えば、平
均分子量１０００〜２００００　、好ましくは６０００
〜１ｏｏｏｏのポリオキシエチレンーポリオキシブロビ
レン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘
導体（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（４
０）−エーテル、同一（２０）−エーテル、同一（１０
０）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリオキシアルキレン
誘導体（例えば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０
）−エーテル、同一（４ｏ）−エーテル、同一　（１０
０）−エーテルなど）などを用いることができる。
本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によって製造さ
れる。
すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、ＰＧ類縁体及び
その他前記の添加剤などを混合、加熱して溶液となし、
通常のホモジナイザ＝（例えば、加圧噴射型ホモジナイ
ザー、超音波ホモジナイザーなど）を用いて、約８０〜
９０　”Ｃの温度下に均質化処理することにより油中水
型分散液を作り、次いでこれに必要量の水を加え、再び
前記ホモジナイザーで均質化を行なって水中油型乳剤に
変換することにより本発明の脂肪乳剤を製造することが
できる。製造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に
安定化剤、等張剤なとの添加剤を加えてもよい。
本発明の脂肪乳剤は経口又は非経口で投与することがで
き、例えば静脈投与する場合には、その投与はＰＧ類縁
体として１〜１０００μｇ／ｋｇ、０、２２〜２０００
ｎｇ／ｋｇ／分の割合で１日１回静脈内に持続注入する
ことにより行なう。
以下に本発明の脂肪乳化剤の実施例とＰＧ類縁体合成例
を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。
実施例１ （ＩＥ、　３Ｓ、　５Ｓ）　−１−ヨード−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン（
５，３８ｇ、　１３．５６ｍｍｏｌ）のエーテル（１０
０ｍｌ）溶液を一７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム
（ｆ＝１．５ヘキサン溶液１８．１ｍ１、２７．１ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。同温度で２時間撹拌した後、トリブ
チルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体（４，６３ｇ、１
２．３１ｍｍｏｌ）　、　　トリブチルホスフィン（２
，９２ｍ１．１２．１６ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍ
ｌ）溶液を滴下した。−７８℃で５０分撹拌後、４Ｒ−
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−カルボブトキ
シヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オン（４，７
５ｍ１．１１．３ｍｍｏｌ）のエーテル（１６０ｍｌ）
溶液を滴下した。
−７８℃で２０分間、更に−２３〜−１８℃で３５分間
撹拌した後、無水酢酸（３゜Ｏｍ１、３０ｍｍｏｌ）を
０℃で滴下し、０°Ｃ〜室温で１５時間撹拌した。飽和
硫酸アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、有機層
と分離した後、水層をエーテル（１００ｍｌ）で２回抽
出し、合せた有機層を飽和食塩水（１２０ｍｌ）で洗浄
した。無水マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧
留去した。残渣を０℃でシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜４：１）で精製し
、付加体を得た。製造した付加体（５，５０ｍｇ、　８
．２５ｍｍｏｌ）をアセトニドノル（１００ｍｌ）に溶
解し、０℃で４０％フッ化水素酸水溶液（１０ｍｌ）を
加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液を２０％炭酸
カリウム水溶液（１５０ｍｌ）と塩化メチレン（１５０
１１１１）の混液に注いだ。硫酸マグネシウムで乾燥後
濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を０℃でシリカゲル
クロマトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝２：１
）で精製し、表掲化合物を得た（３．２７ｇ、収率８３
％）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：δ０．８−１．０（９
Ｈ，ｍ）、１．２−２．９（３０Ｈ，ｍ＋Ｓ　（δ２．
１５．３Ｈ）　）　、　３．１（ＬＨ，ｍ）　、　４．
０５　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。
４、１−４．２　（２Ｈ，０１）　、　５．４８　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ。
Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、　５．６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）　。
上記により製造した本発明の式［１］で示されるＰＧ類
縁体５００μｇに精製大豆油１０ｇに精製卵黄レシチン
１．２ｇを加え、９０℃でホモジナイザーを用い、９０
℃で加熱溶解させた。これに日本薬局方グリセリン２．
５ｇ及び注射用蒸留水９０ｍ１を加え、９０μでホモジ
ナイザーを用い粗乳化した。これをマントン−ガラリン
型ホモナイザーを用いて乳化させ最終濃度５μｇ／ｍｌ
の脂肪乳剤を調製した。
脂肪乳剤製造時の上記本発明のＰＧ類縁体の安定性及び
該脂肪乳剤の保存安定性を測定し、表３に示した。
実施ＰＪ　２ 実施例１に述べた方法において、（ＩＥ、　３Ｓ、　５
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ
）−５−メチル−１−ノネンの代わりに、４Ｒ−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−２−（６−カルボメトキシヘキ
シル）−２−シクロペンテン−１−オンを用いて、表掲
化合物を得た（収率６６％）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　：δ０．９　（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１　、２−２．９（２５Ｈ，ｍ
＋ｓ　（δ２．１５．３Ｈ）　）、　３．０−３、１　
（ＩＨ，ｍ）　、　３．６５　（３Ｈ，ｓ）　、　４．
０−４．２（２Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、５．６０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
次いで、実施例１と同様に処理して、本発明の脂肪乳剤
を製造した。
脂肪乳剤製造時の上記本発明のＰＧ類縁体の安定性及び
該脂肪乳剤の保存安定性を測定し、表３に示した。
実施例３ 実施例１に述べた方法において、（ＩＥ、　３Ｓ、　５
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ
）−５−メチル−１−ノネンの代わりに、（ＩＥ、３Ｓ
）　−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ
）１−オクテン（４，９５ｇ、　１３．４４ｍｍｏｌ）
を用いて、表掲化合物を得た（　３４０ｍｇ、収率５３
％）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　：δ０．８５（３Ｈ，ｔ
、ＪニアＨｚ）、　０．９５（３Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２−２．９（２９Ｈ，ｍ＋ｓ（
δ２．１５，３Ｈ，ｓ））　、３．０−３．０５（ＩＨ
ｍ）　、　４．１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）４、０
−４．２　（２Ｈ，ｍ）　、　５．４５　（ＩＩ（、ｄ
ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ）　、　５．６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．
１Ｈｚ）　。
次いで、実施例１と同様に処理して、本発明の脂肪乳剤
を製造した。
脂肪乳剤製造時の上記本発明のＰＧ類縁体の安定性及び
該脂肪乳剤の保存安定性を測定し、表３に示した。
実施例４ メチル９−アセトキシ−１１α１５Ｓ−ジヒドロキシ １７ｓ　２０−ジメチルブロスター８１３Ｅ　一実施例
１に述べた方法において、（ＩＥ、　３Ｓ、　５Ｓ）＝
１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５
−メチル−１−ノネンの代わりに（ＩＥ、３Ｓ、５Ｓ）
−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−
５−メチル−１−ノネンを、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−（６−カルボブトキシヘキシル）−２−
シクロペンテン−１−オンの代りに４Ｒ−トリメチルシ
ロキシ−２−（６−カルボメトキシヘキシル）−２−シ
クロペンテン−１−オンを用いて、表掲化合物を得た（
収率７２％）。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）　　：δ０．８−０．９５（
６Ｈ，ｍ）、１．０−２．９（２１Ｈ，ｍｉｓ　（δ２
．０５，３Ｈ））。
３、０５　（ＩＨ，ｍ）　、　３．６５　（３Ｈ，ｓ）
　。
４、０−４．２　（２Ｈ，ｍ）　、　５．４５　（ＩＨ
，ｄｄＪ＝７．１Ｈｚ）、５．６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）。
次いで、実施例１と同様に処理して、本発明の脂肪乳剤
を製造した。
脂肪乳剤製造時の上記本発明のＰＧ類縁体の安定性及び
該脂肪乳剤の保存安定性を測定し、表３に示した。
［発明の効果コ 下記表３は、上記により製造した各ＰＧ類縁体の脂肪乳
剤製造時における安定性および保存安定性を比較して示
したものである。
なお、比較のために、ＰＧＥ、について同様の処理を行
い、同じく安定性および保存安定性を比較し、合わせて
表３に示した。
また、表３には、血小板凝集抑制効果を次のようにして
測定し結果を合わせで記載した。
クエン酸ナトリウム（３，８％）を用いて採血（血液９
、クエン酸ナトリウム１）した、末梢血を１１０００ｒ
ｐ　１０分遠心し、プレートレッドリッチ　プラズマ（
ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ）を分取し
、残りを３０００ｒｐｍ　２０分間遠心し、プレートフ
ァープラズマ（ｐｌａｔｅ　ｐｏｏｒ　ｐｌａｓｍａ）
を採取した。プレートリッチプラズマ２２５μ忍に検体
５０μ４を入れ、１分後２０μＭＡＤＰ溶液２５で血小
板凝集を惹起させ、検体の代わりに生食を入れたときの
凝集率を　１００％とし、凝集抑制率（％）を算定した
。
表３ なお、製造時の安定性および保存安定性における残存率
の測定は、高速液体クロマトグラフィーによる分離定量
法を用い、試験開始時の量に対する測定量を残存率とし
た。
本発明のＰＧ類縁体の脂肪乳剤は、ＰＧＨの脂肪乳剤に
比較して、製造時の安定性および保存時の安定性におい
て、いずれも優れた効果を示している。
本発明のＰＧ類縁体の脂肪乳剤は、上記効果のほか、徐
放性、病巣選択性、速効性、副作用発生の減少等の効果
が期待される。
４週間後の残存率（％）を測定し、ま た、残存率の経時変化より分解反応速度定数を算出した
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［１］で表わされるプロスタグランジン類縁
    体。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［１］ （式中、Ａｃはアセチル基を、そしてＢｕはブチル基を
    表わす。） ２、下記一般式［２］で表わされるプロスタグランジン
    類縁体の脂肪乳剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［２］ （式中、Ｒ＾１はアルカノイル基を、 Ｒ＾２：水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾３及び
    Ｒ＾４は水素原子またはアルコールの保護基を、 Ｒ＾５は置換基を有していてもよい低級アルキル基を、
    そして ■は一重結合または二重結合を、 それぞれ表わす。）
JP1266230A 1989-10-16 1989-10-16 プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤 Expired - Lifetime JP2602964B2 (ja)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1266230A JP2602964B2 (ja) 1989-10-16 1989-10-16 プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤
US07/597,870 US5120870A (en) 1989-10-16 1990-10-12 Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
AU64526/90A AU641436B2 (en) 1989-10-16 1990-10-12 Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
AT90119772T ATE117989T1 (de) 1989-10-16 1990-10-15 Prostaglandinanaloge enthaltende lipidemulsion.
EP94111337A EP0624574B1 (en) 1989-10-16 1990-10-15 Novel prostaglandin analogue
DK94111337T DK0624574T3 (da) 1989-10-16 1990-10-15 Hidtil ukendte prostaglandinanaloger
ES90119772T ES2070238T3 (es) 1989-10-16 1990-10-15 Emulsion de lipidos que contiene un analogo de prostaglandina.
ES94111337T ES2132279T3 (es) 1989-10-16 1990-10-15 Analogo de prostaglandina.
EP90119772A EP0423697B1 (en) 1989-10-16 1990-10-15 Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
DE69016567T DE69016567T2 (de) 1989-10-16 1990-10-15 Prostaglandinanaloge enthaltende Lipidemulsion.
CA002027351A CA2027351C (en) 1989-10-16 1990-10-15 Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
DE69033069T DE69033069T2 (de) 1989-10-16 1990-10-15 Prostaglandinanaloge
AT94111337T ATE179169T1 (de) 1989-10-16 1990-10-15 Prostaglandinanaloge
DK90119772.3T DK0423697T3 (da) 1989-10-16 1990-10-15 Lipidemulsion indeholdende en prostaglandinanalog
US07/841,572 US5194670A (en) 1989-10-16 1992-03-24 Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
GR950401086T GR3015963T3 (en) 1989-10-16 1995-04-28 Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue.
GR990401801T GR3030718T3 (en) 1989-10-16 1999-07-07 Novel prostaglandin analogue.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1266230A JP2602964B2 (ja) 1989-10-16 1989-10-16 プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03204853A true JPH03204853A (ja) 1991-09-06
JP2602964B2 JP2602964B2 (ja) 1997-04-23

Family

ID=17428079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1266230A Expired - Lifetime JP2602964B2 (ja) 1989-10-16 1989-10-16 プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5120870A (ja)
EP (2) EP0423697B1 (ja)
JP (1) JP2602964B2 (ja)
AT (2) ATE179169T1 (ja)
AU (1) AU641436B2 (ja)
CA (1) CA2027351C (ja)
DE (2) DE69033069T2 (ja)
DK (2) DK0624574T3 (ja)
ES (2) ES2132279T3 (ja)
GR (2) GR3015963T3 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009992A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Neovascularization promoters
US8334321B2 (en) 2006-09-05 2012-12-18 Q.P. Corporation Prostaglandin fat emulsion, method for producing the same, method for stabilizing the same, and emulsifying agent

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69533150T2 (de) * 1994-01-18 2005-07-07 Teijin Ltd. 7-thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
WO1999062877A1 (fr) * 1998-06-04 1999-12-09 Asahi Glass Company Ltd. Procede de production d'un derive de prostaglandine purifie
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
AU2002337692B2 (en) 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
JP2003342196A (ja) * 2002-05-31 2003-12-03 Mukku:Kk 静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
KR101319772B1 (ko) * 2004-11-09 2013-10-23 노바갈리 파르마 에스 에이 면역 억제제를 포함하는 안과용 유제
EP1655021B1 (en) 2004-11-09 2008-10-29 Novagali Pharma SA Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential
PT1937212E (pt) * 2005-10-10 2010-11-30 Novagali Pharma Sa Emulsões oftálmicas contendo prostaglandinas
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
WO2012021107A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Nanyang Technological University A liposomal formulation for ocular drug delivery
US9956195B2 (en) 2014-01-07 2018-05-01 Nanyang Technological University Stable liposomal formulations for ocular drug delivery

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4363817A (en) * 1981-08-27 1982-12-14 Miles Laboratories, Inc. Enol acylate analogs of E1 and E2 prostaglandins
JPS58222014A (ja) * 1982-06-18 1983-12-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤
JPS59216820A (ja) * 1983-05-20 1984-12-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン脂肪乳剤
JPH0818989B2 (ja) * 1984-01-12 1996-02-28 株式会社ミドリ十字 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法
DE3421468A1 (de) * 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
JPS61151126A (ja) * 1984-12-25 1986-07-09 Teijin Ltd △７―プロスタグランジンａ１類を有効成分として含有する注射用の脂肪乳剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009992A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Neovascularization promoters
US6288113B1 (en) 1997-08-27 2001-09-11 Welfide Corporation Angiogenesis promoters
US8334321B2 (en) 2006-09-05 2012-12-18 Q.P. Corporation Prostaglandin fat emulsion, method for producing the same, method for stabilizing the same, and emulsifying agent

Also Published As

Publication number Publication date
US5120870A (en) 1992-06-09
GR3030718T3 (en) 1999-11-30
DE69033069T2 (de) 1999-08-19
EP0624574A3 (en) 1995-01-18
EP0423697B1 (en) 1995-02-01
DE69033069D1 (de) 1999-05-27
CA2027351C (en) 2001-06-19
DK0423697T3 (da) 1995-05-29
DK0624574T3 (da) 1999-10-25
EP0423697A3 (en) 1992-08-05
ES2070238T3 (es) 1995-06-01
ATE117989T1 (de) 1995-02-15
ATE179169T1 (de) 1999-05-15
DE69016567D1 (de) 1995-03-16
AU641436B2 (en) 1993-09-23
ES2132279T3 (es) 1999-08-16
GR3015963T3 (en) 1995-07-31
EP0423697A2 (en) 1991-04-24
EP0624574A2 (en) 1994-11-17
DE69016567T2 (de) 1995-09-21
AU6452690A (en) 1991-04-18
JP2602964B2 (ja) 1997-04-23
CA2027351A1 (en) 1991-04-17
EP0624574B1 (en) 1999-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4684633A (en) Phospholipid-emulsified prostaglandin composition
US5120870A (en) Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
GB2285805A (en) Esters
EP0580268A2 (en) Ocular hypotensive agents
US5124352A (en) Fat emulsions containing isocarbacyclin
EP0758645B1 (en) Prostaglandin derivatives
EP3888637B1 (en) Lyophilized preparation for prostaglandin e1 methyl ester injection, preparation thereof and application thereof
US5194670A (en) Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
US5698590A (en) Prostaglandin derivatives
JPH0710833A (ja) プロスタグランジン類縁体、その脂肪乳剤およびその用途
JPH08277222A (ja) 神経疾患の予防治療剤
JP2802912B2 (ja) プロスタグランジンｅ１エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬
JPH09124593A (ja) プロスタグランジンｅ１エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬
US4613614A (en) Prostaglandin I2 ester and fat emulsion containing the same
JPH01228920A (ja) 吸収促進剤
GB2285804A (en) Terpinol esters & their use as biotenside solvents for pharmaceuticals and cosmetics
US5610182A (en) Pharmaceutical composition for the therapy of cerebral thrombosis
JPH0840939A (ja) レシチン含有脂肪乳剤の調製法
JPWO1994017804A1 (ja) 脳血栓症治療のための薬学的組成物
JPH08283160A (ja) プロスタグランジン類含有乳剤性組成物
JPH04342530A (ja) ７−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤
WO2000049030A1 (en) 5-fluorouridine derivatives and anticancer agents containing the same as the active ingredient
JPWO1995033465A1 (ja) 末梢循環障害治療のための薬学的組成物
JPS61197522A (ja) 脂質組成物

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080129

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090129

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100129

Year of fee payment: 13

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100129

Year of fee payment: 13