JPH0841007A - １５ーデオキシスペルグアリンアナローグ、その製造方法および治療用としての用途 - Google Patents

１５ーデオキシスペルグアリンアナローグ、その製造方法および治療用としての用途

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JPH0841007A JP7035079A JP3507995A JPH0841007A JP H0841007 A JPH0841007 A JP H0841007A JP 7035079 A JP7035079 A JP 7035079A JP 3507995 A JP3507995 A JP 3507995A JP H0841007 A JPH0841007 A JP H0841007A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】１５ーデオキシスペルグアリンに構造的に類似
する化合物であって、特に免疫抑制剤として有用である
１５ーデオキシスペルグアリン類似体を提供すること。 【構成】１５ーデオキシスペルグアリン類似体は一般式
（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは一重結合子、ＣＨ2 基、ＣＨ2 Ｏ基、ＣＨ
2 ＮＨ基、ＣＨ（ＯＨ）基、ＣＨＦ基またはＣＨ（ＯＣ
Ｈ3 ）基を意味し、ｎは整数６または８を意味する）で
表される化合物またはその付加塩である。これらの新規
化合物は特に免疫抑制剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１５ーデオキシスペルグ
アリンに構造的に類似する新規な化合物に関するもので
ある。反発明はさらに、その製造方法および治療剤、特
に免疫抑制剤としての用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】１５−デオキシスペルグアリンは、当初
その抗腫瘍活性について研究されたが、免疫抑制の分野
で良好な活性があることが知られている。この活性につ
いては数多くの刊行物が発行されていて、特に刊行物
「致死ネズミの移植組織対ホスト疾患におけるデオキシ
スペルグアリン」：トランスプランテーション、第５１
巻、７１２ー７１５頁、第３号（３月、１９９１）およ
び「１５−デオキシスペルグアリン：細胞性塞栓から免
疫抑制まで」Ｂｅｈｒｉｎｇ, Ｉｎｓｔ．Ｍｉｔｔ．，
第８２号、２３１−２３９頁（１９８８）を参照のこ
と。
【０００３】しかしながら、１５ーデオキシスペルグア
リンは満足いく化学的安定性を有していなかったので、
たとえば、１５−デオキシスペルグアリンのα−ヒドロ
キシグリシン残基を種々のα−もしくはω−アミノ酸で
置換することによってまたはグアニジン基を有する鎖セ
グメントを修飾することによってより安定性のある誘導
体を作製する試みが種々行われてきた。この修飾につい
ては例えばＥＰ−Ａ−０１８１５９２号およびＥＰ−Ａ
−０１０５１９３号公報を参照することもできる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、１５−デオ
キシスペルグアリンと構造的に類似する構造を有し、化
学的に安定していて、かつ、先行技術の公知物質よりも
大きな免疫抑制活性を有している新規な物質を提供する
ものである。
【０００５】本発明に係る生成物と先行技術の物質との
化学構造における注目すべき相違は、グアニジノヘキシ
ル残基が中央鎖セグメントに結合するアミド結合の転化
されていること、また、中央鎖セグメントの性質が異な
っていることならびにキラル（カイラル対称）中心を含
んでいる分岐鎖が分子のスペルミジン部へ導入されてい
ることである。
【０００６】本発明に係る１５−デオキシスペルグアリ
ンアナローグは、（ｉ）一般式（Ｉ）で表される化合物
【０００７】
【化１】
【０００８】（式中、Ａは、一重結合子、−ＣＨ2 −、
−ＣＨ2 Ｏ−、−ＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−
ＣＨＦ−または−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）−を意味し、ｎは整
数６または８を意味する）および（ｉｉ）その付加塩か
ら選ばれる。
【０００９】一般式Ｉおよびその他の一般式（例えばＩ
Ｉ，ＩＶ，ＶＩ，ＸＩ，ＸＩ’、ＸＩＩ）において、 *
Ｃは不斉炭素原子（別の命名：キラル炭素原子）。
【００１０】本発明によれば、一般式Ｉの化合物および
付加塩を製造する方法は、一般式（ＩＩ）で表される化
合物
【００１１】
【化２】
【００１２】（式中、Ａは、一重結合子、−CH2 −、−
CHF−、−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）−、−CH（OH）−、−CH（O
CH2 C6 H5 ）−、−ＣＨ2 Ｏ−または−ＣＨ2 ＮＨ−を
意味し、ｎは整数６または８を意味し、およびラジカル
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ同じかまたは異なって
いてもよく、それぞれがアミノ保護基を意味する）の保
護基を、当業者にとっては公知の１つまたはそれ以上の
処理方法で除去して、前記ラジカルＲ1 、Ｒ2 およびＲ
3 全てを水素原子で置換することからなる。
【００１３】本発明はさらに、一般式Ｉの化合物および
その付加塩から選択された物質を、免疫不全、マラリア
を治療する治療剤としてまた薬理用試薬として使用する
ための医用用途をも提供する。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本明細書で使用する付加
塩は、一般式Ｉに鉱酸または有機酸を反応させて得られ
た酸付加塩を意味するものと理解される。塩形成用の好
ましい鉱酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリ
ン酸が挙げられる。塩形成用の好ましい有機酸として
は、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、
クエン酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００１５】前述した記号 *Ｃで示された不斉炭素原子
が存在することおよび基Ａの性質からして、一般式Ｉの
化合物は１個もしくは２個のキラル炭素原子を有するこ
とができる。基ＡがーＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｏ−または−
ＣＨ2 ＮＨ−である場合には、本発明は一般式Ｉの化合
物のラセメートとエナンシオマーを包含することにな
り、該ラセメートとしては記号 *Ｃが（Ｒ，Ｓ）配置を
有するものであり、該エナンシオマーとしては記号 *Ｃ
が（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置を有している。
【００１６】基ＡがーＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−また
は−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）−である場合には、本発明は一般
式Ｉの化合物の中で、２個のキラル部位、４個のジアス
テレオマーの実質的な等量混合物、”ヘミラセメート”
（Ｒ，Ｓ）−Ａ−（Ｒ）− *Ｃ、（Ｒ，Ｓ）ーＡ−
（Ｓ）− *Ｃ、（Ｒ）ーＡ−（Ｓ、Ｒ）− *Ｃならびに
（Ｓ）−Ａ−（Ｓ，Ｒ）− *Ｃおよび前記４個のジアス
テレオマーのそれぞれを包含する。
【００１７】実際には、 *Ｃによって表される不斉炭素
原子は好ましくは（Ｒ，Ｓ）配置または（Ｒ）配置を有
している。
【００１８】一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法
によって、アミド基形成などの慣用反応メカニズムを適
用して、特にペプチド化学の方法を適用して製造するこ
とができる。
【００１９】前述した如く、本発明によって提供される
製造方法は一般式ＩＩの化合物の保護基を除去する脱保
護基反応からなっている。
【００２０】実際には、水素原子で置換される各保護基
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、完全には置換されていない
「アミン」基を一時的にブロックするためのペプチド化
学の分野では既知の形式のアミノ保護基である。
【００２１】この目的に適した基のうち次のものが使用
できる。
【００２２】（α）オキシカルボニル型の基、例えばア
ルコキシカルボニル基およびベンジルオキシカルボニル
基としては、次の基を挙げることができる。つまり、 Ｂｏｃ基：ｔ−ブトキシカルボニル基、つまり（１、１
−ジメチルエトキシ）カルボニル基； Ｆｍｏｃ基：９ーフルオレニルメトキジカルボニル基； Ｆｏｃ基：フルフリルオキシカルボニル基； Ｚ基：ベンジルオキシカルボニル基； Ｚ（ｐ−Ｃｌ）基：４ークロロベンジルオキシカルボニ
ル基または Ｚ（ｐ−ＯＭｅ）基：４ーメトキシベンジルオキシカル
ボニル基 （β）ベンジル型の基としては、例えば Ｂｎ基：フェニルメチル基 を挙げることができる。
【００２３】これらのアミノ基保護基の中で好ましい基
としては、Ｂｏｃ基とＢｎ基とを挙げることができる。
【００２４】実際には、一般式Ｉの化合物またはその付
加塩の１つを製造する方法は次の工程からなっている。
つまり、その工程は、（工程ｉ）一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物
【００２５】
【化２】
【００２６】（式中、Ａは、一重結合子、−ＣＨ2 −、
−CHＦ−、−CH（ＯＣＨ3 ）−、−CH(OH)−、−CH（Ｏ
ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）−、−ＣＨ2 Ｏ−または−ＣＨ2 ＮＨ
−を意味し、ｎは整数６または８を意味し、およびラジ
カルＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ同じかまたは異な
っていてもよく、それぞれがアルコキシカルボニル型、
ベンジルオキシカルボニル型またはベンジル型のアミノ
保護基を意味する）の保護基を、例えば、ラジカル
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つがオキシカルボ
ニル型の保護基である場合には、特にトリフルオロ酢酸
などの強酸と反応させること、または、ラジカルＲ1 、
Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つがベンジル型の保護基
である場合または基ＡがーＣＨ（ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）−
である場合には、パラジウム担持炭素またはパラジウム
塩の存在下で接触還元に付することによって、アミノ基
保護基の性質により１つまたはそれ以上の処理手段を施
して除去して、前記一般式（Ｉ）で表される１５ーデオ
キシスペルグアリンアナローグを遊離塩基またはその付
加塩の形で製造する工程と、（工程ｉｉ）必要に応じ
て、上記工程ｉで得られた付加塩を強塩基と反応させて
一般式Ｉの化合物を遊離の形で得、次いで上記遊離塩基
を他の付加塩にして得る工程からなっている。
【００２７】一般式（ＩＩ）で表される化合物は、下記
の変法Ａ、変法Ｂ，変法Ｃまたは変法Ｄから選択される
１つの変法により製造することができる。つまり、
（ａ）変法Ａは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
【００２８】
【化３】
【００２９】（式中、ｎが整数６または８を意味し、Ａ
が一重結合子、−ＣＨ2 −、−ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＣ
Ｈ3 ）−または−ＣＨ（ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）−を意味
し、ラジカルＲ1 はアミノ保護基、例えばＢｏｃ基を意
味する）を、有機溶媒（特に塩素化溶媒、例えばクロロ
ホルムまたはジクロロメタン）中において０℃ないし４
０℃の範囲の温度で親核剤（例えば１ーヒドロキシベン
ゾトリアゾール）の存在下でカルボジイミド型のカップ
リング剤（特に１、３ージシクロヘキシルカルボジイミ
ド）で上記酸を活性化することによって、または、有機
溶媒（特にテトラヒドロフラン）中において塩基性剤
（特にＮ−メチルモルホリン）の存在下で−３５℃ない
し＋２０℃の範囲の温度で、混合無水物（例えば、イソ
ブチルクロロホルメート）を生成することによって、一
般式（ＩＶ）で表されるアミン
【００３０】
【化４】
【００３１】（式中、ラジカルＲ2 およびＲ3 はそれぞ
れ同じかまたは異なっていてもよく、それぞれがアミノ
保護基、例えばＢｏｃ基またはベンジル基（Ｂｎ）を意
味する）と、前記一般式（ＩＩＩ）の化合物１モルと前
記一般式（ＩＶ）の化合物約１モルとの割合で縮合し
て、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物
【００３２】
【化２】
【００３３】（式中、ｎ、Ａ、ラジカルＲ1 、Ｒ2 およ
びＲ3 は前記と同じ意味である）を得ることからなる。
【００３４】（ｂ）変法Ｂは、（工程ｉ）一般式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物
【００３５】
【化４】
【００３６】（式中、ラジカルＲ2 およびＲ3 はそれぞ
れ同じかまたは異なっていてもよく、それぞれがオキシ
カルボニル型もしくはベンジル型のアミノ保護基を意味
する）を、一般式（Ｖ）で表される酸または酸クロリド
【００３７】
【化５】
【００３８】（式中、Ｘが塩素原子またはＯＨ基を意味
し、Ａが一重結合子、ＣＨ2 基、ＣＨＦ基、ＣＨ（ＯＣ
Ｈ3 ）基またはＣＨ（ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）基を意味し、
およびラジカルＲ4 が直鎖状もしくは分岐状のＣ1 −Ｃ
3 −アルキル基またはフェニルメチル基を意味する）と
反応し、該反応を、ＸがＯＨ基である場合には、有機溶
媒（特に塩素化溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロ
ロホルム）中においてカルボキシル基アクチベーター、
例えばカルボジイミド（特に１、３ージシクロヘキシル
カルボジイミド）、および親核剤（特に１ーヒドロキジ
ベンゾトリアゾール）の存在下で行って、またはＸが塩
素原子である場合には、第３級アミン（例えばトリエチ
ルアミン）の存在下で、０℃ないし４０℃の範囲の温度
で、前記一般式（ＩＶ）の化合物１モルと前記一般式
（Ｖ）の化合物約１モルとの割合で行って、一般式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物
【００３９】
【化６】
【００４０】（式中、Ａ，Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記
と同じ意味を有する）を得、（工程ｉｉ）前記一般式
（ＶＩ）の化合物を、有機溶媒中において強塩基の存在
下で鹸化して一般式（ＶＩＩ）で表される化合物
【００４１】
【化７】
【００４２】（式中、Ａ，Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ
意味を有する）を得、（工程ｉｉｉ）前記一般式（ＶＩ
Ｉ）の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアミン
【００４３】
【化８】
【００４４】（式中、ｎが整数６または８を意味し、お
よびＲ1 がアミノ保護基、例えばＢｏｃ基を意味する）
を前記変法Ａでの条件と同じ条件で縮合して、一般式
（ＩＩ）で表される化合物
【００４５】
【化２】
【００４６】（式中、Ａ、ｎ、ラジカルＲ1 、Ｒ2 およ
びＲ3 は前記と同じ意味である）を得ることからなる。
【００４７】（ｃ）変法Ｃは、（工程ｉ）一般式（Ｉ
Ｘ）で表される塩基
【００４８】
【化９】
【００４９】（式中、Ｒ1 はアミノ保護基、特にＢｏｃ
基を意味し、ｎは整数６または８を意味する）の末端Ｎ
Ｈ2 を不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中において
室温（１５ー２５℃）で、クロロホルメートまたは対称
カルボネート（特にビス（４ーニトルフェニル）カルボ
ネート）でアシル化し； （工程ｉｉ）得られた化合物を一般式（ＩＶ）で表され
るアミン
【００５０】
【化４】
【００５１】（式中、ラジカルＲ2 およびＲ3 はそれぞ
れ同じかまたは異なっていてもよく、それぞれがアミノ
保護基、特にＢｏｃ基またはフェニルメチル基を意味す
る）で不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中において
アミノリシスに付して一般式（ＩＩ）で表される化合物
【００５２】
【化２】
【００５３】（式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記
と同じ意味を有し、およびＡはーＣＨ2 ＮＨ基を意味す
る）を得ることからなる。
【００５４】（ｄ）変法Ｄは、（工程ｉ）一般式（Ｉ
Ｖ）で表されるアミン
【００５５】
【化４】
【００５６】（式中、ラジカルＲ2 およびＲ3 はそれぞ
れ同じかまたは異なっていてもよく、それぞれがアミノ
保護基を意味する）を一般式（Ｘ）で表されるカーボネ
ート
【００５７】
【化１０】
【００５８】（式中、ラジカルＲ5 がＣ1 −Ｃ3 −アル
キル基またはフェニルメチル基を意味する）と、不活性
溶媒（特に芳香族溶媒、例えばトルエン）中において、
反応媒体の還流温度の範囲で、前記一般式（ＩＶ）の化
合物１モルと前記一般式（Ｘ）の化合物約１モルとの割
合で反応させて、一般式（ＸＩ）で表される化合物
【００５９】
【化１１】
【００６０】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は前記と同
じ意味を有する）または一般式（ＸＩ’）で表される化
合物
【００６１】
【化１１’】
【００６２】（式中Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を
有する）を得、（工程ｉｉ）得られた化合物（ＸＩ）ま
たは（ＸＩ’）を有機溶媒中において強酸の存在下で鹸
化して一般式（ＸＩＩ）で表される化合物
【００６３】
【化１２】
【００６４】（式中Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を
有する）を得、（工程ｉｉｉ）前記一般式（ＸＩＩ）の
化合物を一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアミン
【００６５】
【化８】
【００６６】（式中、ｎは整数６または８を意味し、お
よびＲ1 はアミノ保護基、特にＢｏｃ基を意味する）
と、前記変法Ａにおいて記載した条件と同一条件下で縮
合して一般式（ＩＩ）で表される化合物
【００６７】
【化２】
【００６８】（式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記
と同じ意味を有し、およびＡはＣＨ2 Ｏ基を意味する）
を得ることからなる。本発明は、以下に記載する実施例
の記載と、先行技術の既知化合物について得られた結果
と比較した本発明の化合物について得られた薬理試験の
結果とからより明確に理解される。以下の実施例に使用
される命名はケミカルアブストラクトで提案されている
命名法に基づいている。この命名法によって、アルカン
ジオール酸のｔ−ブタノールとのモノエステルは「１、
１ージメチルエチルアルカンジオエート」と、ｔ−ブチ
ルエチルアルカンジオエートタイプのジエステルは
「１、１ージメチルエチルエチルアルカンジオエート」
と命名している。
【００６９】実験の部において、製造例は中間体に関す
るものであり、実施例は本発明に係る化合物に関するも
のである。
【００７０】化合物がその構造中に非対称炭素原子を含
んでいる場合には、特別の表示がなくとも２つのエナン
シオマー（ラセメート）の実質的な等量混合物を意味し
ているものとする。
【００７１】これらの同一化合物がその置換基位置の表
示の直後に記号（Ｒ）または（Ｓ）で表示されている場
合には、このことは、この置換基を有する炭素原子がカ
ーンーインゴルドープレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ
−Ｐｒｅｌｏｇ）規則によって定義される（Ｒ）配置ま
たは（Ｓ）配置を有することを意味している。
【００７２】化合物がその構造中に２個の不斉中心を有
している場合には、特別の表示がなくともその化合物は
４個のジアステレオアイソマーの混合物であることを意
味している。
【００７３】核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナルのスペクト
ル特長は、プロトン（ 1Ｈ）または炭素同位元素１３（
13Ｃ）に対して与えられる。次のことが示されしてい
る。つまり、ＴＭＳのシグナルに対する化学シフトと、
シグナルの形（ｓはシングレットを、ｄはダブレット
を、ｔはトリプレットを、ｑはクアドループレットを、
ｍはムルチプレットを、ｂｓはブロードシグナルを示し
ている）と、シグナルが適用されるプロトンの数とが示
されている。なお、 1ＨＮＭＲスペクトルは３００ＭＨ
ｚで実施した。
【００７４】
【製造例１】 ４ー［Ｎー（３ーヒドロキシブチル）ーＮー（フェニル
メチル）アミノ］ブタンニトリル ３ー［Ｎー（フェニルメチル）アミノ］−１ーメチルプ
ロパノール５ｇ（２８．１０-3モル）をブタノール６０
ｍｌに溶解し、この溶液にナトリウムカルボネート３．
５６ｇ（３４．１０-3モル）と、臭化カリ１．０６ｇ
（７．１０-3モル）とを添加した後、４ークロロブチロ
ニトリル７．４ｇ（７０．１０-3モル）をブタノール１
０ｍｌに溶解して得られた溶液を添加した。反応液を撹
はんしながら２０時間還流した。冷却後、反応溶液をろ
過し、不溶性物質をエチルエーテル６０ｍｌで洗浄し
た。ろ液を一緒にしてそのろ液を減圧下で濃縮し、得ら
れた残査をジクロロメタン１００ｍｌで溶出した。
【００７５】得られた溶液は１Ｍ塩酸５０ｍｌで抽出
し、得られた酸水性相をジクロロメタン５０ｍｌで２回
洗浄した後、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌを徐々
に添加して塩基性にした。得られた生成物をジクロロメ
タン５０ｍｌで３回水相から抽出した。得られた有機相
を炭酸カリで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた
黄色の液体（７ｇ）を真空下で蒸留すると、目的の化合
物６．０２ｇ（収率＝８７％）が得られた。
【００７６】ｂ．ｐ．＝１６０ー１７０℃／０．０５ｍ
ｍＨｇ（０．０５ｍｍＨｇは約０．０６６Ｐａに相当す
る）
【００７７】
【製造例２】 ３ー［Ｎー（３ーシアノプロピル）ーＮー（フェニルメ
チル）アミノ］ー１ーメチルプロピルメタンスルホネー
ト 製造例１で得られた生成物９．１１ｇ（３７．１０-3モ
ル）を無水エチルエーテル１５０ｍｌに溶解し、この溶
液を０℃に冷却した。この溶液にトリエチルアミン１
１．２３ｇ（１１１．１０-3モル）を添加した。次い
で、メタンスルホニルクロリド４．６６ｇ（４０．１０
-3モル）を滴加した。得られた混合物を滴加終了後１時
間０℃で撹はんし、次いで室温で１５時間撹はんした。
この混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１２０ｍｌ
を徐々に添加し、次いで反応溶液をエチルエーテル５０
ｍｌで３回抽出した。得られた有機相を合わせて炭酸カ
リで乾燥した後、減圧下で濃縮すると黄色の粘性油状の
目的の化合物１１．７ｇ（粗生成物の収率＝９８％）が
得られた。この化合物を、さらに精製することなしに次
の工程に使用したが、溶出液としてｎ−ヘプタン／エチ
ルエーテル混合物（７／３ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル
クロマトグラフィーにて純粋のものを得ることができ
る。
【００７８】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．３３
（ｄ，３Ｈ）；１．７６（ｍ，３Ｈ）；１．８６（ｍ，
１Ｈ）；２．３７（ｔ，２Ｈ）；２．５３（ｍ，４
Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｄ，１Ｈ）；
３．５７（ｄ，１Ｈ）；４．８４（ｍ，１Ｈ）；７．２
８（ｍ，５Ｈ）
【００７９】
【製造例３】 ３ー［Ｎー（３ーシアノプロピル）ーＮー（フェニルメ
チル）アミノ］ー１ーメチルー１ーアジドプロパン 製造例２で得られた生成物１０．５９ｇ（３３．１０-3
モル）をジメチルスルホキシド７０ｍｌに溶解し、この
溶液にナトリウムニトリド６．４３ｇ（１００．１０-3
モル）を添加した。得られた反応溶液を４５ー５０℃で
１５時間撹はんした後冷却し、水１００ｍｌを加えてエ
チルエーテル１００ｍｌで抽出した。得られた水相を傾
斜法で集めエチルエーテル３０ｍｌで３回再抽出し、得
られた有機相を合わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液５
０ｍｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧で溶媒を除去した後、残っていた液体を、溶出液とし
てｎ−ヘプタン／エチルエーテル混合物（７／３ｖ／
ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
て、粘性のある無色油状物として目的の化合物７．８ｇ
（収量＝７８％）を得た。
【００８０】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２２
（ｄ，３Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｍ，
２Ｈ）；２．３４（ｔ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，４
Ｈ）；３．５０（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ，５Ｈ）
【００８１】
【製造例４】 １、１ージメチルエチル９ーシアノー３ーメチルー６ー
（フェニルメチル）ー２、６ージアザノナノエート 製造例３で得られた生成物３．００ｇ（１１．１０-3モ
ル）とジ第３級ブチルカーボネート（Ｏ［ＣＯ2 Ｃ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ］0.85ｇ（１３．１０-3モル）とを無水エチル
アセテート溶液３０ｍｌに添加して、得られた混合物を
水添用フラスコに入れて、１０％パラジウムー炭素０．
３ｇを添加した。得られた混合物を撹はんしながら２．
１０5 Ｐａの圧力の下で室温で１５時間水添した。使用
した触媒は後でろ過して除去し、得られたろ液を減圧下
で濃縮した。
【００８２】残査としての生成物を、溶出液としてｎ−
ヘプタン／エチルエーテル混合物（４５／４５ｖ／ｖ）
を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、
粘性のある無色油状物として目的の化合物３．４７ｇ
（収量＝９１％）を得た。
【００８３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０６
（ｄ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．４５ー１．
８０（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｔ，１Ｈ）；２．４８
（ｍ，３Ｈ）；３．５０（ｑ，２Ｈ）；３．７０（ｂ
ｓ，１Ｈ）；５．０８（ｂｓ、１Ｈ）；７．２７（ｍ，
５Ｈ）
【００８４】
【製造例５】 １、１ージメチルエチル, １０ーアミノー３ーメチルー
６ー（フェニルメチル）ー２、６ージアザデカノエート ラネーニッケル２ｇを無水エタノール１８０ｍｌに添加
して得られた懸濁液を水添用装置に導入した。この懸濁
液にアンモニアガスを１０分間泡立てて飽和し、この飽
和懸濁液に製造例４で得られた生成物２．９５ｇ（８．
１０-3モル）を無水エタノール２０ｍｌに溶解した溶液
を添加した。次いで、この反応溶液を１０6 Ｐａの圧力
の下で４０℃で１５時間水添した。
【００８５】冷却後、使用した触媒をろ過によって除去
し、ろ液を減圧で抽出した。残査としての油状物を、溶
出液としてメタノール／３２％水性アンモニア混合物
（１００／１ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製して、粘性のある無色油状物として目的
の化合物２．７ｇ（収量＝９１％）を得た。
【００８６】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０４
（ｄ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，
９Ｈ）；１．３０ー１．７５（ｍ，６Ｈ）；２．６３
（ｔ，２Ｈ）；２．２５ー２．７０（ｍ，４Ｈ）；３．
４３（ｄ，１Ｈ）；３．６０（ｄ，１Ｈ）；３．６０−
３．７５（ｍ，１Ｈ）；５．７４（ｂｓ、１Ｈ）；７．
３０（ｍ，５Ｈ）
【００８７】
【製造例６】 １ー（１、１ージメチルエチル）１４ーエチル３ー
［［（１、１ージメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］ー１２ーオキソー２，４，１１ートリアザテトラデ
カー２ーエンジオエート モノエチルマロネート１．０５ｇ（８．１０-3モル）を
無水クロロホルム１５ｍｌに溶解して得られた溶液を０
℃に冷却した後、１，３ ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１．６５ｇ（８．１０-3モル）と１ーヒドロキシベ
ンゾトリアゾールハイドレート０．１０８ｇ（０．８ｘ
１０-3モル）を添加した。０℃で３０分間撹はんした
後、ビス（１，１−ジメチルエチル）［［（６ーアミノ
ヘキシル）イミノ］メチレン］ビスカルバメート１．５
ｇ（４．１９ｘ１０-3モル）を無水クロロホルム５ｍｌ
に溶解して得られた溶液を添加した。次いで、この混合
物を室温で４８時間撹はんした後、反応溶液を減圧下で
濃縮した。得られた粗生成物を、溶出液としてヘキサン
／エチルアセテート混合物（１／１ｖ／ｖ）を用いてシ
リカゲル中圧クロマトグラフィーにて精製して、黄色油
状物として目的の化合物１．９５ｇ（収量＝９９％）を
得た。
【００８８】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．３０
（ｔ，３Ｈ）；１．３５ー１．６５（ｍ，２６Ｈ）；
３．２ー３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．４（ｔｄ，２
Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；７．１−７．２（ｂｓ，１
Ｈ）；８．３（ｔ、１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【００８９】
【製造例７】 １ー（１、１ージメチルエチル）３ー［［（１、１ージ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ー１２ーオキソ
ー２，４，１１ートリアザテトラデカー２ーエンジオエ
ート 上記製造例６で得られた生成物１．９５ｇ（４．１５ｘ
１０-3モル）をジメトキシエタン１５ｍｌに溶解し、得
られた溶液に８．５ｍｌの１ＮＮａＯＨ水溶液を添加し
た。この混合物を室温で１５分間撹はんした後、水２５
ｍｌとクロロホルム２５ｍｌを添加し、次いでＨＣｌの
１Ｎ溶液で徐々にｐＨ２の酸性にした。
【００９０】この混合物をクロロホルムで数回抽出し
て、得られた有機相を乾燥して減圧下で濃縮したとこ
ろ、濃厚な黄色油状物として目的の化合物１．８ｇ（収
量＝１００％）を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：
１．３５ー１．６５（ｍ，２６Ｈ）；３．３ー３．４５
（ｍ，６Ｈ）；７．０５（ｂｓ，１Ｈ）；８．３（ｔ、
１Ｈ）；９ー１１．５（ｂｓ，２Ｈ）
【００９１】
【製造例８】 ビス（１、１ージメチルエチル）３ー［［（１、１ージ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ー２３ーメチル
ー１２，１４ージオキソー２０ー（フェニルメチル）ー
２，４，１１，１５，２０，２４ーヘキザアザペンタコ
スー２ーエンジオエート 製造例７で得た生成物６．２１ｇ（１４．１０-3モル）
と１，１−ジメチルエチル１０ーアミノー３ーメチルー
６ー（フェニルメチル）ー２，６ージアザデカノエート
４．７ｇ（１３．５ｘ１０-3モル）を出発物質として使
用した以外は、製造例６に類似した方法に従って処理を
して、得られた生成物を、溶出液としてエチルアセテー
ト／エタノール混合物（９／１ｖ／ｖ）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製して、オレンジ色油状
物として目的の化合物８．５ｇ（収量＝８１％）を得
た。
【００９２】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０１ー
１．０３（ｄ，３Ｈ）；１．２３ー１．７０（ｍ，４１
Ｈ）；２．４−２．７（ｍ，４Ｈ）；３．０５ー３．３
（ｍ，６Ｈ）；３．３５ー３．４５（ｔｄ，２Ｈ）；
３．６−３．８（ｍ，３Ｈ）；５．１ー５．４（ｂｓ，
１Ｈ）；７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）；７．５５（ｂ
ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｂｓ，１Ｈ）；８．３（ｔ，１
Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【００９３】
【製造例９】 ビス（１、１ージメチルエチル）３ー［［（１、１ージ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ー２３ーメチル
ー１２，１４ージオキソー２，４，１１，１５，２０，
２４ーヘキザアザペンタコスー２ーエンジオエートヒド
ロクロライド 製造例８で得た生成物８．５ｇ（１０．９ｘ１０-3モ
ル）をエタノール１００ｍｌに溶解して得られた溶液
に、塩化パラジウム０．５７ｇと濃塩酸０．７ｍｌを添
加した。得られた混合物を次いで大気圧下で８時間水添
反応に付した。使用した触媒をろ去した後少量のエタノ
ールで洗浄した。次いで、得られたろ液を減圧下で濃縮
すると無色油状の目的の化合物７．８ｇ（収率＝９８
％）を得た。
【００９４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２０
（ｄ，３Ｈ）；１．２５ー１．９（ｍ，４１Ｈ）；２．
５５−２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．８０ー３．５５
（ｍ，１０Ｈ）；３．７５（ｂｓ，１Ｈ）；４．９
（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｍ，１Ｈ）；８．２３（ｂｓ，
１Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【００９５】
【実施例１】 Ｎー［４ー［［３ー（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］ーＮ’ー［６ー［（アミノイミノメチル）アミノ］
ヘキシル］プロパンジアミドトリス（トリフルオロアセ
テート） 上記製造例９で得た生成物７．８ｇ（１０．８ｘ１０-3
モル）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解して得られた溶
液に、トリフルオロ酢酸４０ｍｌを添加した。
【００９６】得られた反応溶液を室温で５時間撹はんし
た後、減圧下で濃縮した。次いで、残留油状物を溶出液
として水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混合物
（８／１／１ｖ／ｖ）を使用してＲＰ１８グラフトシリ
カゲル（粒子径：５ー２０ミクロン）上で中圧クロマト
グラフィーを行って精製した。得られた純粋なフラクシ
ョンを合わせて凍結乾燥した。次いで、凍結乾燥品を水
１００ｍｌで溶解し、得られた溶液をエチルアセテート
１００ｍｌで２回洗浄し、その水相を凍結乾燥した。こ
の操作を２回繰り返してトリフルオロ酢酸を除去する
と、非晶形固体の目的の生成物４．５ｇ（収率＝５７
％）を得た。
【００９７】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6 ）：１．１５
ー１．２０（ｄ，３Ｈ）；１．２５ー１．５（ｍ，８
Ｈ）；１．５−１．８５（ｍ，４Ｈ）；１．８５−２．
０（ｍ，２Ｈ）；２．８５−３．２（ｍ，１２Ｈ）；
３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）；６．８ー７．５５
（ｂｓ，３Ｈ）；７．６（ｔ，１Ｈ）；７．９−８．１
（ｍ，５Ｈ）；８．５ー８．７５（ｂｓ，３Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０１；２３．７１；２
６．２１；２６．２４；２６．３５；２８．５６；２
８．８４；３１．２２；３９．５１；４０．３１；４
１．８８；４４．３０；４４．６０；４６．１０；４
８．１４；１５７．５５；１７０．０１；１７０．３４
【００９８】
【製造例１０】 １、１ージメチルエチル３ーメチルー１０ー［２，４−
ジオキソオキサゾリジンー３ーイル］ー６ー（フェニル
メチル）ー２、６ージアザデカノエート １、１ージメチルエチル１０ーアミノー３ーメチルー６
ーフェニルメチルー２、６ージアザデカノエート３ｇ
（８．６ｘ１０-3モル）を無水トルエン５０ｍｌに溶解
して溶液を得、その溶液にメチルフェノキシカルボニル
オキシアセテート１．８ｇ（８．６ｘ１０-3モル）と無
水トルエン１０ｍｌとの溶液を添加し、次いでトリエチ
ルアミン１．０８ｇ（１０．７ｘ１０-3モル）を添加し
た。この混合物を６０℃に加熱し、この温度で４８時間
撹はんしながら保存した。次いで得られた反応溶液を減
圧下で濃縮し、得られた残査を、溶出液としてメチルシ
クロヘキサン／エチルアセテート混合物（１／１ｖ／
ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
て、粘性のある黄色油状物として目的の化合物３．１ｇ
（収量＝８２％）を得た。
【００９９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０ー１．
１（ｄ，３Ｈ）；１．４ー１．７（ｍ，１５Ｈ）；２．
３５ー２．５０（ｍ，３Ｈ）；２．５０ー２．６５
（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ）；３．
６０ー３．７５（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；
５．３５（ｂｓ、１Ｈ）；７．２ー７．３（ｍ，５Ｈ）
【０１００】
【製造例１１】 １ー（１，１ージメチルエチル）３ーメチルー６ー（フ
ェニルメチル）ー１３ーオキサー１２−オキソ−２，
６，１１ートリアザペンタデカンジオエート 上記製造例１０で得られた生成物３．１ｇ（７．１ｘ１
０-3モル）をジメトキシエタン２０ｍｌに溶解して溶液
を得、その溶液に１ＮＮａＯＨ水溶液２１ｍｌを添加し
た。次いで、得られた混合物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２の
酸性にして、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩化
ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで減圧下で濃縮すると、濃厚な黄色油状物とし
て目的の生成物３ｇ（収量＝９３％）を得た。
【０１０１】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１５
（ｄ，３Ｈ）；１．２ー２．２（ｍ，１５Ｈ）；２．３
５ー２．５５（ｔ，２Ｈ）；２．７−２．９（ｔ，２
Ｈ）：２．９ー３．３（ｍ，４Ｈ）；３．５−３．７５
（ｍ，１Ｈ）；４．０ー４．３（ｍ，２Ｈ）；４．９
（ｄ，１Ｈ）；５．１（ｄ、１Ｈ）；７．４ー７．８
（ｍ，５Ｈ）；１２．３（ｂｓ，１Ｈ）
【０１０２】
【製造例１２】 ビス（１、１ージメチルエチル）３ー［［（１、１ージ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ー２４ーメチル
ー２１ー（フェニルメチル）ー１４ーオキサー１２，１
５−ジオキソー２，４，１１，１６，２１，２５ーヘキ
ザアザヘキサコスー２ーエンジオエート ジクロロメタンを溶媒として使用し、製造例１１で得た
生成物３ｇ（６．６５ｘ１０-3モル）とビス（１，１−
ジメチルエチル）［［（６ーアミノヘキシル）イミノ］
メチレン］ビスカルバメート２．６１ｇ（６．６５ｘ１
０-3モル）を出発物質として使用した以外は、製造例６
に類似した方法に従って処理をして、得られた生成物
を、溶出液としてメチルシクロヘキサン／エチルアセテ
ート混合物（３／７ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製すると、黄色油状物として目的の
化合物４ｇ（収量＝７６％）を得た。
【０１０３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９ー１．
１（ｄ，３Ｈ）；１．２５ー１．７５（ｍ，４１Ｈ）；
２．３−２．５（ｍ，３Ｈ）；２．６（ｍ，１Ｈ）；
３．１ー３．２（ｂｓ，２Ｈ）；３．２ー３．３５
（ｑ，２Ｈ）；３．３５−３．４５（ｔ，２Ｈ）；３．
５（ｑ，２Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｓ，２
Ｈ）；５．３−５．６（ｂｓ，２Ｈ）；６．３（ｂｓ，
１Ｈ）；７．２ー７．３（ｍ，５Ｈ）；８．３（ｔ，１
Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１０４】
【製造例１３】 ２ー［［［４ー［Ｎ’ー［３ー（アミノ）ブチル］ー
Ｎ’−［フェニルメチル］アミノ］ブチル］アミノ］カ
ルボニルオキシ］ーＮ−［６ー［（アミノイミノメチ
ル）アミノ］ヘキシル］アセタミドトリス（トリフルオ
ロアセテート） 製造例１２で得た生成物４ｇを出発物質として使用した
以外は、実施例１に類似した方法に従って処理をして、
得られた生成物を、溶出液として水／アセトニトリル／
トリフルオロ酢酸混合物（７．５／２／０．５ｖ／ｖ）
を用いてＲＰ１８グラフトシリカゲルカラムでクロマト
グラフィーにて精製すると、濃厚な油状物として目的の
化合物４．２ｇ（収量＝９９％）を得た。
【０１０５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１ー１．
２（ｄ，３Ｈ）；１．２ー１．６（ｍ，１０Ｈ）；１．
６５−２．２（ｍ，４Ｈ）；２．９−３．２（ｍ，１２
Ｈ）；３．２ー３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｓ，
２Ｈ）；６．８−７．３（ｂｓ，１Ｈ）；７．３５
（ｔ，１Ｈ）；７．４５ー７．６５（ｍ，５Ｈ）；７．
８５−８．１（ｍ，３Ｈ）；９．８（ｓ，１Ｈ）
【０１０６】
【実施例２】 ２ー［［［４ー［［３ー（アミノ）ブチル］アミノ］ブ
チル］アミノ］カルボニルオキシ］ーＮー［６ー［（ア
ミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］アセタミドトリ
ス（トリフルオロアセテート） 上記製造例１３で得た生成物４．２ｇ（５．０５ｘ１０
-3モル）をメタノール２７５ｍｌに溶解して得られた溶
液に、濃塩酸０．２５ｍｌを添加した後、塩化パラジウ
ム０．２５ｇを添加した。次いで、得られた混合物を大
気圧室温で１４時間で水添し、反応溶液をろ過後減圧で
濃縮した。得られた油状物を水１００ｍｌとトリフルオ
ロ酢酸１ｍｌで溶解した。次いで、得られた溶液をエチ
ルアセテート７５ｍｌで３回洗浄して凍結乾燥すると、
非晶形固体形をした目的の生成物３．９ｇ（収率＝９９
％）を得た。
【０１０７】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯーｄ6 ）：１．２
（ｄ，３Ｈ）；１．２５ー１．７０（ｍ，１２Ｈ）；
１．７０−１．９（ｍ，１Ｈ）；１．９−２．０５
（ｍ，１Ｈ）；２．８５−３．１５（ｍ，１１Ｈ）；
４．３（ｓ，２Ｈ）；６．８ー７．５（ｍ，５Ｈ）；
７．６ー７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．８５−７．９５
（ｔ，１Ｈ）；７．９５−８．２０（ｂｓ，３Ｈ）：
８．７０ー８．９０（ｂｓ，２Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０２；２３．６５；２
６．１９；２６．２８；２６．７６；２８．５６；２
８．９３；３１．２２；３９．７７；４０．５９；４
１．８８；４４．６１；４６．１１；４８．２２；６
３，７６；１５７．５４；１５８．２１；１７１．４５
【０１０８】
【製造例１４】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２５−メチル
−２２−フェニルメチル−１４，１６−ジオキソ−２，
４，１３，１７，２２，２６−ヘキサアザヘプタコス−
２−エンジオエ−ト １−（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１４−オキソ
−２，４，１３−トリアザヘキサデカ−２−エンジオエ
−ト２．１ｇ（４．４５ｘ１０-3モル）と製造例５で得
た化合物１．５５ｇ（４．４５ｘ１０-3モル）とを出発
物質として使用した以外は、製造例６と同様な方法で処
理して、得られた生成物を溶出液としてエチルアセテ−
ト／エタノ−ル／水性アンモニア混合物（７／３／０．
１ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ−で
精製すると、非晶性黄色固体の目的の生成物３．２６ｇ
（収率＝９３％）を得た。
【０１０９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０２
（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．８（ｍ，４５Ｈ）；２．５
５−２．８（ｍ，４Ｈ）；３．１−３．３（ｍ，６
Ｈ）；３．３８（ｔｄ，２Ｈ）；３．５−３．７（ｍ，
１Ｈ）；３．７−３．９（ｍ，２Ｈ）；５−５．３（ｂ
ｓ，１Ｈ）；７．１−７．４５（ｍ，５Ｈ）；７．５−
７．６（ｂｓ，１Ｈ）；７．７−７．８（ｂｓ，１
Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１１０】
【製造例１５】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２５−メチル
−１４，１６−ジオキソ−２，４，１３，１７，２２，
２６−ヘキサアザヘプタコス−２−エンジオエ−ト 製造例１４で得た化合物３．２ｇ（４．０６ｘ１０-3モ
ル）をエタノ−ル７５ｍｌを溶解して得た溶液に、５％
パラジウム炭素０．２５ｇを添加した。得られた混合物
を１２時間室温で減圧下で水添した。使用した触媒をろ
去し、ろ液を減圧下で濃縮して、非晶性固体の目的生成
物２．１５ｇ（収率＝７４％）を得た。
【０１１１】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１５
（ｄ，３Ｈ）；１．２５−１．８（ｍ，４５Ｈ）；２．
５５−２．７（ｍ，４Ｈ）；３．１１（ｓ，２Ｈ）；
３．２−３．３（ｍ，４Ｈ）；３．３９（ｔｄ，４
Ｈ）；３．６５−３．８（ｍ，１Ｈ）；４．８−４．９
（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５（ｂ
ｓ，１Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１
Ｈ）
【０１１２】
【実施例３】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−Ｎ’−［８−［（アミノイミノメチル）アミノ］
オクチル］プロパンジアミドトリス（トリフルオロアセ
テ−ト） 製造例１５で得た化合物２．１５ｇ（３．０１ｘ１０-3
モル）を出発物質として使用した以外は、実施例１と同
様な方法で処理して、溶出液として水／アセトニトリル
／トリフルオロ酢酸混合物（７．５／２／０．５ｖ／
ｖ）を用いてＲＰ１８グラフトシリカゲルクロマトグラ
フィ−で精製することにより、非晶性固体の目的の生成
物２．０５ｇ（収率＝９０％）を得た。
【０１１３】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．１８
（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．６５（ｍ，１６Ｈ）；１．
６５−１．８（ｍ，１Ｈ）；１．８−２（ｍ，１Ｈ）；
２．８−３．１（ｍ，１２Ｈ）；３．２５−３．３
（ｍ，１Ｈ）；６．８−７．５（ｂｓ，３Ｈ）；７．５
５（ｔ，１Ｈ）；７．８５−８．１（ｍ，５Ｈ）；８．
４５−８．６５（ｍ，３Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０１；２３．６９；２
６．２４；２６．５１；２６．６９；２８．６０；２
８．９２；２８．９６；３２．２１；３９．４９；４
０．４６；４１．９７；４４．３１；４４．５９；４
６．１０；４８．１４；１５７．８９；１６９．９６；
１７０．３４
【０１１４】
【製造例１６】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２３−メチル
−２０−（フェニルメチル）−１３−（フェニルメトキ
シ）−１２，１４−ジオキソ−２，４，１１，１５，２
０，２４−ヘキサアザペンタコス−２−エンジオエ−ト １−（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１３−（フェ
ニルメトキシ）−１２−オキソ−２，４，１１−トリア
ザテトラデカ−２−エンジオエ−ト２．７８ｇ（５．０
５ｘ１０-3モル）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
５０ｍｌに溶解して、その溶液を−２５℃に冷却した
後、Ｎ−メチルモルホリン１．０２ｇ（１０．１ｘ１０
-3モル）とイソブチルクロロホルメ−ト０．６９ｇ
（５．０５ｘ１０-3モル）とを添加すると直ちに白色の
沈殿物ができた。この混合物を０．５時間撹拌した。次
いで、製造例５で得た化合物１．７６ｇ（５．０５ｘ１
０-3モル）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して得た溶液を添加
し、１時間撹拌した後、減圧で濃縮した。得られた生成
物を、溶出液としてメチルシクロヘキサン／エチルアセ
テ−ト混合物（７．５／２．５ｖ／ｖ）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィ−で精製すると、黄色油状の目的
の生成物３．７６ｇ（収率＝８６％）を得た。
【０１１５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０４（ｄ
ｄ，３Ｈ）；１．２−１．８（ｍ，４１Ｈ）；２．３−
２．７（ｍ，４Ｈ）；３．１−３．３（ｍ，４Ｈ）；
３．３−３．５（ｍ，３Ｈ）；３．５−３．７５（ｍ，
２Ｈ）；４．２８（ｓ，１Ｈ）；４．７９（ｓ，２
Ｈ）；５．３−５．５（ｂｓ，１Ｈ）；６．９５（ｂ
ｓ，１Ｈ）；７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）；８．３
（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１１６】
【製造例１７】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１３−ヒドロ
キシ−２３−メチル−１２，１４−ジオキソ−２，４，
１１，１５，２０，２４−ヘキサアザペンタコス−２−
エンジオエ−ト 製造例１６で得た化合物３．７６ｇ（４．３５ｘ１０-3
モル）を出発物質として使用する以外は、製造例１５と
同様な方法で処理すると、黄色油状の目的生成物３．０
５ｇ（定量収率）が得られた。
【０１１７】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１５
（ｄ，３Ｈ）；１．２５−１．７５（ｍ，４２Ｈ）；
２．５５−２．７（ｍ，４Ｈ）；３．１−３．３５
（ｍ，４Ｈ）；３．３５−３．４５（ｔｄ，２Ｈ）；
３．６−３．８（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｓ，１Ｈ）；
４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ）；７．２−７．４５
（ｍ，３Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１
Ｈ）
【０１１８】
【実施例４】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−Ｎ’−［６−［（アミノイミノメチル）アミノ］
ヘキシル］−２−ヒドロキシプロパンジアミドトリス
（トリフルオロアセテ−ト） 製造例１７で得た化合物３．０３ｇ（４．３２ｘ１０-3
モル）を出発物質として使用した以外は、実施例１と同
様な方法で処理して、溶出液として水／アセトニトリル
／トリフルオロ酢酸混合物（８／１／１ｖ／ｖ）を用い
てＲＰ１８グラフトシリカゲルクロマトグラフィ−で精
製することにより、非晶性白色固体の目的の生成物１．
８９ｇ（収率＝６０％）を得た。
【０１１９】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．１８
（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．６５（ｍ，１２Ｈ）；１．
６５−１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．８５−２（ｍ，１
Ｈ）；２．８−３．１５（ｍ，１０Ｈ）；３．２−３．
３５（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｓ，１Ｈ）；６．７−
７．４（ｍ，３Ｈ）；７．６（ｔ，１Ｈ）；７．８５−
８．０５（ｍ，５Ｈ）；８．４５−８．６５（ｍ，３
Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０１；２３．６６；２
６．１９；２６．２８；２６．３１；２８．５５；２
８．９４；３１．２１；３９．２２；４０．００；４
１．８７；４４．５９；４６．０９；４８．１２；７
３．１３；１５７．２３；１７１．２０；１７１．５３
【０１２０】
【製造例１８】 １−（１，１−ジメチルエチル）１６−エチル３−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−１５−フェニルメトキシ−１４−オキソ−２，
４，１３−トリアザヘキサデカ−２−エンジオエ−ト エチル２−フェニルメトキシプロパンジオエ−ト２．６
ｇ（１０．９ｘ１０-3モル）をジクロロメタン５０ｍｌ
に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。この溶液に
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド４．３４ｇ
（２２ｘモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
０．５７ｇ（４．１０-3モル）とを添加し、混合物を
０．５時間撹拌した。次いで、この混合物にビス（１，
１−ジメチルエチル）［［（８−アミノオクチル）イミ
ノ］メチレン］ビスカルバメ−ト４．２１ｇ（１０．９
ｘ１０-3モル）をジクロロメタン１５ｍｌに溶解した溶
液を添加し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌し
た。この反応溶液を減圧で濃縮し、残渣を、溶出液とし
てメチルシクロヘキサン／エチルアセテ−ト混合物（７
／３ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ−で
精製すると、淡黄色油状の目的の生成物２．７ｇ（収率
＝４０．８％）を得た。
【０１２１】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２５−
１．６（ｍ，３３Ｈ）；３．２５（ｔｄ，２Ｈ）；３．
３９（ｔｄ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ）；４．４４
（ｓ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，１Ｈ）；４．７０（ｄ，
１Ｈ）；６．６２（ｔ，１Ｈ）；７．３−７．４５
（ｍ，５Ｈ）；８．２８（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，
１Ｈ）
【０１２２】
【製造例１９】 １−（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１５−フェニ
ルメトキシ−１４−オキソ−２、４、１３−トリアザヘ
キサデカ−２−エンジオエ−ト 製造例１８で得た化合物２．７ｇ（４．４５ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、製造例７と同様
な方法で処理して、黄色油状の目的の生成物２．５５ｇ
（収率＝９９％）を得た。
【０１２３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２−１．
７（ｍ，３０Ｈ）；３．２−３．４（ｍ，４Ｈ）；４．
４１（ｓ，１Ｈ）；４．７１（ｄ，１Ｈ）；５．１１
（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，１Ｈ）；７．３５−７．
５（ｍ，５Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１１．３−１
１．８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１２４】
【製造例２０】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１５−フェニルメ
トキシ−２５−メチル−２２−フェニルメチル−１４，
１６−ジオキソ−２、４、１３，１７，２２，２６−ヘ
キサアザヘプタコス−２−エンジオエ−ト 製造例１９で得た化合物２．５５ｇ（４．４ｘ１０-3モ
ル）と製造例５で得た化合物１．５４ｇ（４．４ｘ１０
-3モル）を出発物質として使用した以外は、製造例１６
と同様な方法で処理して、黄色油状の目的の生成物３．
５ｇ（収率＝８９％）を得た。
【０１２５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０４（ｄ
ｄ，３Ｈ）；１．２−１．７（ｍ，４５Ｈ）；２．３−
２．６５（ｍ，４Ｈ）；３．１−３．３（ｍ，４Ｈ）；
３．３９（ｔｄ，２Ｈ）；３．４４（ｄ，１Ｈ）；３．
５７（ｄ，１Ｈ）；３．６−３．７５（ｍ，１Ｈ）；
４．２８（ｓ，１Ｈ）；４．７９（ｓ，２Ｈ）；５．３
５−５．５（ｂｓ，１Ｈ）；６．８５−７．１（ｂｓ，
２Ｈ）；７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）；８．３（ｔ，
１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１２６】
【製造例２１】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１５−ヒドロ
キシ−２５−メチル−１４，１６−ジオキソ−２、４、
１３，１７，２２，２６−ヘキサアザヘプタコス−２−
エンジオエ−ト 製造例２０で得た化合物３．５ｇ（３．９２ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、製造例１５と同
様な方法で処理して、黄色油状の目的の生成物２．４ｇ
（収率＝８５％）を得た。
【０１２７】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１５
（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．８（ｍ，４６Ｈ）；２．５
５−２．７５（ｍ，４Ｈ）；３．２−３．４５（ｍ，６
Ｈ）；３．６５−３．８（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｓ，
１Ｈ）；４．７５−４．９（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｔ，
１Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１
１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１２８】
【実施例５】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−２−ヒドロキシ−Ｎ’−［８−［（アミノイミノ
メチル）アミノ］オクチル］プロパンジアミドトリス
（トリフルオロアセテ−ト） 製造例２１で得た化合物２．４ｇ（３．２９ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、実施例１と同様
な方法で処理して、溶出液として水／アセトニトリル／
トリフルオロ酢酸混合物（８／１．５／０．５ｖ／ｖ）
を用いてＲＰ１８グラフトシリカゲルクロマトグラフィ
−で精製することにより、非晶性白色固体の目的の生成
物２．２７ｇ（収率＝８９．５％）を得た。
【０１２９】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．１５
−１．６５（ｍ，１９Ｈ）；１．６５−１．８５（ｍ，
１Ｈ）；１．８５−２（ｍ，１Ｈ）；２．８５−３．２
（ｍ，１０Ｈ）；３．２−３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．
３１（ｓ，１Ｈ）；６．７−７．５（ｂｓ，３Ｈ）；
７．５９（ｔ，１Ｈ）；７．８−８．０５（ｍ，６
Ｈ）；８．４５−８．７（ｍ，２Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０１；２３．６５；２
６．３２；２６．４９；２６．６１；２８．６０；２
８．９５；２９．０４；３１．２１；３９．２０；４
０．１５；４１．９７；４４．５９；４６．０９；４
８．１２；７３．１４；１５７．５６；１７１．１５；
１７１．５３
【０１３０】
【製造例２２】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１３−メトキ
シ−２３−メチル−２０−フェニルメチル−１２，１４
−ジオキソ−２，４，１１，１５，２０，２４−ヘキサ
アザペンタコス−２−エンジオエ−ト １−（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１３−メトキ
シ−１２−オキソ−２，４，１１−トリアザテトラデカ
−２−エンジオエ−ト３ｇ（６．３ｘ１０-3モル）と、
製造例５で得た化合物２．２ｇ（６．３ｘ１０-3モル）
とを出発物質として使用した以外は、製造例１６と同様
な方法で処理して、黄色油状の目的の生成物３．６ｇ
（収率＝６８％）を得た。
【０１３１】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０５（ｄ
ｄ，３Ｈ）；１．２−１．８（ｍ，４１Ｈ）；２．３−
２．７（ｍ，４Ｈ）；３．１−３．８（ｍ，１２Ｈ）；
４．１（ｓ，１Ｈ）；５．５（ｍ，１Ｈ）；６．９
（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｍ，５Ｈ）；８．２９（ｔ，
１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１３２】
【製造例２３】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１３−メトキ
シ−２３−メチル−１２，１４−ジオキソ−２，４，１
１，１５，２０，２４−ヘキサアザペンタコス−２−エ
ンジオエ−トヒドロクロリド 製造例２２で得た化合物３．３ｇ（４．１ｘ１０-3モ
ル）をエタノ−ル１００ｍｌに溶解し、得られた溶液に
濃塩酸０．２ｍｌと１０％パラジウム炭素３００ｍｇと
を添加した。この混合物を２時間室温で大気圧下で水添
し、使用した触媒をろ去した後、そのろ液を減圧下で濃
縮したところ、白色固体状の目的の生成物２．９２ｇ
（収率＝９４．８％）を得た。
【０１３３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１−２．
３（ｍ，４４Ｈ）；２．８−３．６（ｍ，１１Ｈ）；
３．４−３．６（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｓ，１Ｈ）；
４．９（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；７．９
（ｔ，１Ｈ）；９．３（ｍ，１Ｈ）；９．９（ｍ，１
Ｈ）；１１．４（ｓ，１Ｈ）
【０１３４】
【実施例６】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−Ｎ’−［６−［（アミノイミノメチル）アミノ］
ヘキシル］−２−メトキシプロパンジアミドトリス（ト
リフルオロアセテ−ト） 製造例２３で得た化合物２．７ｇ（３．６ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、実施例１と同様
な方法で処理して、溶出液として水／アセトニトリル／
トリフルオロ酢酸混合物（８／１．５／０．５ｖ／ｖ）
を用いてＲＰ１８グラフトシリカゲルクロマトグラフィ
−で精製することにより、非晶性固体の目的の生成物
２．１１ｇ（収率＝７８％）を得た。
【０１３５】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．２
（ｄ，３Ｈ）；１．４（ｍ，１２Ｈ）；１．７５−１．
９５（２ｍ，１Ｈ）；３．０（ｍ，１１Ｈ）；３．３
（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｂｓ，３
Ｈ）；７．６（ｔ，１Ｈ）；８．０（ｍ，４Ｈ）；８．
６（ｍ，２Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０１；２３．６８；２
６．１８；２６．２９；２６．３２；２８，５５；２
８．９２；３１．２１；３９．２１；３９．９９；４
１．８７；４４．６０；４６．１０；４８．１１；５
８．６５；８２．４３；１５７．５４；１６５．６５；
１６９．９６
【０１３６】
【製造例２４】 １−（１，１−ジメチルエチル）１６−メチル３−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−１５−フェニルメトキシ−１４−オキソ−２，
４，１３−トリアザヘキサデカ−２−エンジオエ−ト メチル２−メトキシプロパンジオエ−ト３．５ｇ（２
３．６５ｘ１０-3モル）とビス（１，１−ジメチルエチ
ル）［［８−アミノオクチル）イミノ］メチレン］ビス
カルバメ−ト７ｇ（１８．１ｘ１０-3モル）とを出発物
質として使用した以外は、製造例１８と同様な方法で処
理して、黄色油状の目的の生成物８．６ｇ（収率＝９５
％）を得た。
【０１３７】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２−１．
６５（ｍ，３０Ｈ）；３．２−３．３５（ｍ，２Ｈ）；
３．３８（ｔｄ，２Ｈ）；３．４７（ｓ，３Ｈ）；３．
８２（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｓ，１Ｈ）；６．６
（ｔ，１Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１
Ｈ）
【０１３８】
【製造例２５】 １−（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１５−メトキ
シ−１４−オキソ−２，４，１３−トリアザヘキサデカ
−２−エンジオエ−ト 製造例２４で得た化合物８．６ｇ（１６．７ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、製造例７と同様
な方法で処理して、非晶状黄色固体の目的の生成物８．
２ｇ（収率＝９８％）を得た。
【０１３９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２５−
１．７（ｍ，３０Ｈ）；３．２−３．４５（ｍ，４
Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；４．２６（ｓ，１Ｈ）；
６．９−７．１（ｂｓ，１Ｈ）；８．２５−８．４５
（ｂｓ，１Ｈ）；１１．３−１１．９（ｂｓ，１Ｈ）
【０１４０】
【製造例２６】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１５−メトキ
シ−２５−メチル−２２−フェニルメチル−１４，１６
−ジオキソ−２，４，１３，１７，２２，２６−ヘキサ
アザヘプタコス−２−エンジオエ−ト 製造例２５で得た化合物４ｇ（８ｘ１０-3モル）を出発
物質として使用した以外は、製造例１６と同様な方法で
処理して、淡黄色油状の目的の生成物４．８ｇ（収率＝
７２％）を得た。
【０１４１】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０５（ｄ
ｄ，３Ｈ）；１．２−１．８（ｍ，４５Ｈ）；２．３−
２．７（ｍ，４Ｈ）；３．１−３．３（ｍ，４Ｈ）；
３．３−３．６（ｍ，７Ｈ）；３．６−３．７５（ｍ，
１Ｈ）；４．０９（ｓ，１Ｈ）；５．３５−５．５５
（ｂｓ，１Ｈ）；６．７５−７（ｍ，２Ｈ）；７．２−
７．３５（ｍ，５Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１１．５
（ｓ，１Ｈ）
【０１４２】
【製造例２７】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１５−メトキ
シ−２５−メチル−１４，１６−ジオキソ−２，４，１
３，１７，２２，２６−ヘキサアザヘプタコス−２−エ
ンジオエ−ト 製造例２６で得た化合物４．８ｇ（５．７６ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、製造例２３と同
様な方法で処理して、油状の目的の生成物４．１５ｇ
（収率＝９７％）を得た。
【０１４３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１５
（ｄ，３Ｈ）；１．２５−１．８（ｍ，４５Ｈ）；１．
９−２．１（ｂｓ，１Ｈ）；２．６−２．７５（ｍ，４
Ｈ）；３．２−３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．３５−３．
４５（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．６５−
３．８（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｓ，１Ｈ）；４．８−
４．９（ｂｓ，１Ｈ）；６．８５（ｔ，１Ｈ）；７．２
−７．３５（ｍ，１Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１１．
５（ｓ，１Ｈ）
【０１４４】
【実施例７】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−２−メトキシ−Ｎ’−［８−［（アミノイミノメ
チル）アミノ］オクチル］プロパンジアミドトリス（ト
リフルオロアセテ−ト） 製造例２７で得た化合物４．１５ｇ（５．５８ｘ１０-3
モル）を出発物質として使用した以外は、実施例１と同
様な方法で処理して、非晶状白色固体の目的の生成物
３．８ｇ（収率＝８６．５％）を得た。
【０１４５】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．１８
（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．３５（ｍ，８Ｈ）；１．３
５−１．６５（ｍ，８Ｈ）；１．６５−１．８５（ｍ，
１Ｈ）；１．８５−２（ｍ，１Ｈ）；２．８−３．２
（ｍ，１０Ｈ）；３．２５−３．４（ｍ，４Ｈ）；４．
０８（ｓ，１Ｈ）；６．６−７．５（ｂｓ，３Ｈ）；
７．６２（ｔ，１Ｈ）；７．９−８．１（ｍ，６Ｈ）；
８．５−８．７（ｂｓ，２Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０１；２３．６７；２
６．３３；２６．５０；２６．６３；２８．６０；２
８．９４；２８．９３；２９．０１；３１．２１；３
９．１８；４０．１４；４１．９７；４４．５９；４
６．０９；４８．１１；５８．６８；８２．４４；１５
７．５４；１６９．６０；１６９．６０；１６９．９７
【０１４６】
【製造例２８】 １−（１，１−ジメチルエチル）１４−エチルｌ３−フ
ルオロ−６−フェニルメチル−１２−オキソ−２，６，
１１−トリアザテトラデカンジオエ−ト エチル２−フルオロプロパンジオエ−ト１．３ｇ（８．
７ｘ１０-3モル）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、
この溶液に１，１−カルボニルジイミダゾ−ル２．２ｇ
（１３．５ｘ１０-3モル）に添加した。この混合物を室
温で３時間撹拌し、これに製造例５で得た化合物３ｇ
（８．７ｘ１０-3モル）とジクロロメタン１０ｍｌとの
溶液を添加した。その後撹拌を室温で４８時間継続して
行い、次いで得られた混合物を減圧下で濃縮した後、溶
出液としてエチルアセテ−ト／シクロヘキサン混合物
（６／４ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ
−で精製すると、黄色油状の目的の生成物２．３ｇ（収
率＝５５．６％）を得た。
【０１４７】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０４
（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．７（ｍ，１８Ｈ）；２．３
−２．５（ｍ，２Ｈ）；２．５−２．６５（ｍ，２
Ｈ）；３．４−３．８（ｍ，５Ｈ）；４．２５−４．４
（ｍ，２Ｈ）；５．２５（ｄ，２Ｈ）；６．７（ｂｓ，
１Ｈ）；７．３（ｍ，５Ｈ）
【０１４８】
【製造例２９】 １−（１，１−ジメチルエチル）１３−フルオロ−６−
フェニルメチル−１２−オキソ−２，６，１１−トリア
ザテトラデカンジオエ−ト 製造例２８で得た生成物２．２５ｇ（４．７ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、製造例７と同様
な方法で処理して、白色粉末状の目的の生成物１．４４
ｇ（収率＝６８％）を得た。
【０１４９】ｍ．ｐ＝５０℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１（ｄ，３Ｈ）；１．
４−２．１（ｍ，１５Ｈ）；２．７−３．５（ｍ，７
Ｈ）；４．０−４．３（ｍ，２Ｈ）；４．８（ｍ，１
Ｈ）；５．４（ｍ，１Ｈ）；６．３−６．８（ｍ，１
Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ）
【０１５０】
【製造例３０】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１３−フルオ
ロ−２３−メチル−２０−フェニルメチル−１２，１４
−ジオキソ−２，４，１１，１５，２０，２４−ヘキサ
アザペンタコス−２−エンジオエ−ト 製造例２９で得た化合物６７０ｍｇ（１．５ｘ１０-3モ
ル）とビス（１，１−ジメチルエチル）［［（６−アミ
ノヘキシル）イミノ］メチレン］ビスカルバメ−ト５３
０ｍｇ（１．５ｘ１０-3モル）とを出発物質として使用
した以外は、製造例１６と同様な方法で処理して、淡黄
色油状の目的の生成物５７０ｍｇ（収率＝４９％）を得
た。
【０１５１】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０−１．
１（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．７（ｍ，４１Ｈ）；２．
３−２．７（ｍ，４Ｈ）；３．２−３．８（ｍ，９
Ｈ）；５．０７−５．２（ｄｄ，１Ｈ）；６．８−７．
１（ｍ，２Ｈ）；７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；８．２
９（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１５２】
【製造例３１】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１３−フルオ
ロ−２３−メチル−１２，１４−ジオキソ−２，４，１
１，１５，２０，２４−ヘキサアザペンタコス−２−エ
ンジオエ−トヒドロクロライド 製造例３０で得た化合物５６０ｍｇ（０．７ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、製造例２３と同
様な方法で処理して、白色固体の目的の生成物４８４ｍ
ｇ（収率＝９３％）を得た。
【０１５３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１−２．
１（ｍ，４４Ｈ）；３．０−３．８（ｍ，１１Ｈ）；
４．８（ｍ，１Ｈ）；５．４−５．６（ｄ，１Ｈ）；８
（ｍ，１Ｈ）；８．５（ｍ，１Ｈ）；９．７（ｍ，１
Ｈ）；１０．７（ｍ，１Ｈ）；１１．３（ｓ，１Ｈ）
【０１５４】
【実施例８】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−２−フルオロ−Ｎ’−［６−［（アミノイミノメ
チル）アミノ］ヘキシル］プロパンジアミドトリス（ト
リフルオロアセテ−ト） 製造例３１で得た化合物４６０ｍｇ（０．６２ｘ１０-3
モル）を出発物質を使用した実施例１と同様な方法で処
理すると、非晶性白色固体の目的の生成物３５０ｍｇ
（収率＝６７％）を得た。
【０１５５】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．１
（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．６（ｍ，１２Ｈ）；１．７
−１．９（２ｍ，２Ｈ）；２．８−３．２（ｍ，１０
Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；
５．１−５．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｍ，４Ｈ）；
７．６（ｔ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，３Ｈ）；８．３５
−８．６５（ｍ，４Ｈ）13 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１７．８９；２２．８
３；２５．６７；２５．８１；２５．８６；２８．３
４；２８．６８；３０．４０；３７．８７；３８．４
５；４０．６４；４３．１７；４４．３８；４６．４
３；８６．４６；１５６．５１；１７０．１２；１７
０．１４
【０１５６】
【製造例３２】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１５−フルオ
ロ−２５−メチル−２２−フェニルメチル−１４，１６
−ジオキソ−２，４，１３，１７，２２，２６−ヘキサ
アザヘプタコス−２−エンジオエ−ト 製造例２９で得た化合物６７０ｍｇ（１．５ｘ１０-3モ
ル）とビス（１，１−ジメチルエチル）［［（８−アミ
ノオクチル）イミノ］メチレン］ビスカルバメ−ト５７
１ｍｇ（１．５ｘ１０-3モル）を出発物質として使用す
る以外は、製造例１６と同様な方法で処理すると、黄色
油状の目的生成物１ｇ（収率＝８３．３％）が得られ
た。
【０１５７】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０６
（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．８（ｍ，４５Ｈ）；２．５
（ｍ，４Ｈ）；３．２−３．８（ｍ，９Ｈ）；５．１−
５．２（ｄ，１Ｈ）；５．２（ｍ，１Ｈ）；６．９
（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，５Ｈ）；８．２３（ｔ，１
Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１５８】
【製造例３３】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１５−フルオ
ロ−２５−メチル−１４，１６−ジオキソ−２，４，１
３，１７，２２，２６−ヘキサアザヘプタコス−２−エ
ンジオエ−トヒドロクロライド 製造例３２で得た化合物１ｇ（１．２ｘ１０-3モル）を
出発物質として使用する以外は、製造例２３と同様な方
法で処理すると、吸湿性白色固体の目的生成物７４６ｍ
ｇ（収率＝８１％）が得られた。
【０１５９】ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１−２．１
（ｍ，４８Ｈ）；２．８−３．５（ｍ，９Ｈ）；３．６
−３．８（ｍ，２Ｈ）；４．９（ｂｓ，１Ｈ）；５．６
（ｄ，２Ｈ）；７．９（ｂｓ，１Ｈ）；８．５（ｍ，１
Ｈ）；１１．４（ｓ，１Ｈ）
【０１６０】
【実施例９】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−２−フルオロ−Ｎ’−［８−［（アミノイミノメ
チル）アミノ］オクチル］プロパンジアミドトリス（ト
リフルオロアセテ−ト） 製造例３３で得た化合物７４０ｍｇ（０．９６ｘ１０-3
モル）を出発物質として使用した以外は、実施例１と同
様な方法で処理すると、非晶性白色固体の目的の生成物
４００ｍｇ（収率＝５４％）を得た。
【０１６１】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．１−
１．６（ｍ，１９Ｈ）；１．７５−１．９５（２ｍ，２
Ｈ）；２．８−３．２（ｍ，１０Ｈ）；３．３（ｍ，１
Ｈ）；５．１２−５．２８（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｂ
ｓ，１Ｈ）；７．６（ｔ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，３
Ｈ）；８．３−８．６（ｍ，４Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０１；２３．６５；２
６．１９；２６．４８；２６．５７；２８．５９；２
８．８８；２８．９１；２８．９４；３１．２１；３
９．３０；４０．２２；４１．９７；４４．５９；４
６．１０；４８．０９；８７．２７；８９．８７；１５
６．８１；１７０．１２；１７０．１４
【０１６２】
【製造例３４】 １−（１，１−ジメチルエチル）１３−エチル３−メチ
ル−６−フェニルメチル−１２−オキソ−２，６，１１
−トリアザトリデカンジオエ−ト 製造例５を得た化合物７ｇ（２０．１０ｘ１０-3モル）
を無水ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、得られた溶
液にトリエチルアミン５．２５ｇ（５２ｘ１０-3モル）
を添加した。次いで、塩化エトキサリル３．５６ｇ（２
６ｘ１０-3モル）を徐々に添加し、この混合物を水浴中
で１０℃に冷却した後、１５分間撹拌し、減圧下で濃縮
して得られた残渣を溶出液としてメチルシクロヘキサン
／エチルアセテ−ト混合物（４／６ｖ／ｖ、次いで１／
９ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ−で精
製すると、黄色油状の目的の生成物６．８ｇ（収率＝７
５．７％）が得られた。
【０１６３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０（ｄ，
３Ｈ）；１．３−１．８（ｍ，１８Ｈ）；２．３−２．
６５（ｍ，４Ｈ）；３．２−３．３５（ｍ，２Ｈ）；
３．４（ｄ，１Ｈ）；３．５８（ｄ，１Ｈ）；３．６−
３．８（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；５．２−
５．４（ｂｓ，１Ｈ）；７．２−７．５（ｍ，６Ｈ）
【０１６４】
【製造例３５】 １−（１，１−ジメチルエチル）３−メチル−６−フェ
ニルメチル−１２−オキソ−２，６，１１−トリアザト
リデカンジオエ−ト 製造例３４で得た化合物６．８ｇ（１５．１４ｘ１０-3
モル）を出発物質として使用した以外は、製造例７と同
様な方法で処理して、非晶性白色固体の目的の生成物
６．４ｇ（定量収率）を得た。
【０１６５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１（ｄ，
３Ｈ）；１．３−１．９（ｍ，１５Ｈ）；２．５−３．
４５（ｍ，８Ｈ）；３．５−３．７（ｍ，１Ｈ）；５．
３−５．６（ｂｓ，１Ｈ）；７．２５−７．６（ｍ，５
Ｈ）；７．７−８（ｂｓ，１Ｈ）
【０１６６】
【製造例３６】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２２−メチル−１
９−フェニルメチル−１２，１３−ジオキソ−２，４，
１１，１４，１９，２３−ヘキサアザテトラコス−２−
エンジオエ−ト 製造例３５で得た化合物４ｇ（９．５ｘ１０-3モル）と
ビス（１，１−ジメチルエチル）［［（６−アミノヘキ
ジル）イミノ］メチレン］ビスカルバメ−ト３．４ｇ
（９．５ｘ１０-3モル）を出発物質として使用した以外
は、製造例１８と同様な方法で処理して、黄色油状の目
的の生成物１．４６ｇ（収率＝２０％）を得た。
【０１６７】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０５
（ｄ，３Ｈ）；１．３−１．８（ｍ，４１Ｈ）；２．３
−２．６（ｍ，４Ｈ）；３．１−３．３５（ｍ，４
Ｈ）；３．４０（ｔｄ，１Ｈ）；３．４５（ｄ，１
Ｈ）；３．６（ｄ，１Ｈ）；３．６−３．８（ｍ，１
Ｈ）；５．３−５．５（ｂｓ，１Ｈ）；７．２−７．３
５（ｍ，５Ｈ）；７．４−７．６（ｍ，２Ｈ）；８．３
（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１６８】
【製造例３７】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２２−メチル
−１２，１３−ジオキソ−２，４，１１，１４，１９，
２３−ヘキサアザテトラコス−２−エンジオエ−ト 製造例３６で得た化合物１．４６ｇを出発物質として使
用した以外は、製造例１５と同様な方法で処理すると、
黄色油状の目的の生成物１．２５ｇ（収率＝９７．５
％）を得た。
【０１６９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２（ｄ，
３Ｈ）；１．３−１．８（ｍ，４１Ｈ）；２．６−２．
８（ｍ，４Ｈ）；３．２５−３．８５（ｍ，８Ｈ）；
４．８５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．８
５（ｔ，１Ｈ）；８．３（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，
１Ｈ）
【０１７０】
【実施例１０】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−Ｎ’−［６−［（アミノイミノメチル）アミノ］
ヘキシル］エタンジアミドトリス（トリフルオロアセテ
−ト） 製造例３７で得た化合物１．２５ｇを出発物質として使
用した以外は、実施例１と同様な方法で処理すると、非
晶性白色固体の目的の生成物５８０ｍｇ（収率＝４３
％）を得た。
【０１７１】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．２
（ｄ，３Ｈ）；１．２５−１．６５（ｍ，１２Ｈ）；
１．６５−１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．８５−２．０
（ｍ，１Ｈ）；２．８−３．２（ｍ，１０Ｈ）；３．２
−３．４（ｍ，１Ｈ）；６．８−７．５（ｂｓ，３
Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．９−８．１（ｂｓ，
４Ｈ）；８．５−８．７（ｂｓ，２Ｈ）；８．７１
（ｔ，１Ｈ）；８．７７（ｔ，１Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．００；２３．７７；２
６．１３；２６．２３；２６．４１；２８．５４；２
８．８２；３１．２１；３９．５４；４０．３１；４
１．８８；４４．６１；４６．０９；４８．１２；１５
７．５５；１６１．６５；１７１．９８
【０１７２】
【製造例３８】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２４−メチル
−２１−フェニルメチル−１４，１５−ジオキソ−２，
４，１３，１６，２１，２５−ヘキサアザヘキサコス−
２−エンジオエ−ト 製造例３５で得た化合物２．７３ｇ（６．４７ｘ１０-3
モル）とビス（１，１−ジメチルエチル）［［（８−ア
ミノオクチル）イミノ］メチレン］ビスカルバメ−ト
２．５ｇ（６．４７ｘ１０-3モル）とを出発物質として
使用した以外は、製造例１８と同様な方法で処理して、
黄色油状の目的の生成物２ｇ（収率＝３９％）を得た。
【０１７３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０５
（ｄ，３Ｈ）；１．１−１．８（ｍ，４５Ｈ）；２．３
−２．７（ｍ，４Ｈ）；３．１５−３．３０（ｍ，４
Ｈ）；３．４（ｔｄ，２Ｈ）；３．４５（ｄ，１Ｈ）；
３．６（ｄ，１Ｈ）；３．６−３．７５（ｍ，１Ｈ）；
５．３−５．５（ｂｓ，１Ｈ）；７．２−７．３５
（ｍ，５Ｈ）；７．３５−７．６（ｍ，２Ｈ）；８．３
（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１７４】
【製造例３９】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２４−メチル
−１４，１５−ジオキソ−２，４，１３，１６，２１，
２５−ヘキサアザヘキサコス−２−エンジオエ−ト 製造例３８で得た化合物２ｇ（２．５３ｘ１０-3モル）
を出発物質として使用する以外は、製造例１５と同様な
方法で処理すると、無色油状の目的生成物１．７５ｇ
（収率＝９９％）を得た。
【０１７５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２（ｄ
ｄ，３Ｈ）；１．２−１．８（ｍ，４５Ｈ）；２．４５
−２．９（ｍ，４Ｈ）；３．１−３．８（ｍ，８Ｈ）；
４．７−４．８５（ｂｓ，１Ｈ）；７．４−７．５（ｂ
ｓ，１Ｈ）；７．７−７．８５（ｂｓ，１Ｈ）；８．３
（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０１７６】
【実施例１１】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−Ｎ’−［８−［（アミノイミノメチル）アミノ］
オクチル］エタンジアミドトリス（トリフルオロアセテ
−ト） 製造例３９で得た化合物１．７５ｇ（２．５ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、実施例１と同様
な方法で処理すると、非晶性白色固体の目的の生成物２
５０ｍｇ（収率＝１３．５％）を得た。
【０１７７】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．２
（ｄ，３Ｈ）；１．２−１．６（ｍ，１６Ｈ）；１．６
−１．８（ｍ，１Ｈ）；１．８−２．０（ｍ，１Ｈ）；
２．８−３．２（ｍ，１０Ｈ）；３．２−３．３５
（ｍ，１Ｈ）；６．７−７．４（ｂｓ，３Ｈ）；７．５
５（ｔ，１Ｈ）；７．８５−８．０５（ｂｓ，４Ｈ）；
８．４−８．６（ｂｓ，２Ｈ）；８．７（ｔ，１Ｈ）；
８．７７（ｔ，１Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１５．００；２０．７７；２
３．１２；２３．５１；２３．７４；２５．６０；２
５．９１；２５．９４；２５．９８；２８．２０；３
６．５３；３７．４５；３８．９７；４１．６０；４
３．０９；４５．１１；１５７．４５；１６１．５５；
１６１．８８
【０１７８】
【製造例４０】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２４−メチル
−２１−フェニルメチル−１２，１５−ジオキソ−２，
４，１１，１４，１６，２１，２５−ヘキサアザヘキサ
デカ−２−エンジオエ−ト １，１−ジメチルエチル１３−アミノ−３−［［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１２−
オキソ−２，４，１１−トリアザトリデカ−２−エノエ
−ト２ｇ（４．８ｘ１０-3モル）をジクロロメタン５０
ｍｌに溶解して得られた溶液に、ビス（４−ニトロフェ
ニル）カルボネ−ト１．６ｇ（５．３ｘ１０-3モル）を
室温で少しづつ添加した。この混合物を室温で５時間撹
拌した後、製造例５で得た化合物１．６８ｇ（４．８ｘ
１０-3モル）とジクロロメタン１５ｍｌとの溶液を添加
した。この反応溶液を室温で１６時間攪拌後減圧で濃縮
し、得られた残渣を、溶出液としてエチルアセテ−ト／
シクロヘキサン混合物（４／６ｖ／ｖ）を、次いでエチ
ルアセテ−ト／エタノ−ル混合物（９／１ｖ／ｖ）を用
いて、シリカゲルクロマトグラフィ−で精製すると、黄
色固体状の目的の生成物２．５９ｇ（収率＝６８％）を
得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０−１．１（ｄ，３
Ｈ）；１．２−１．８（ｍ，４１Ｈ）；２．３−２．７
（２ｍ，４Ｈ）；３．１−３．４（ｍ，８Ｈ）；３．５
−３．６（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；５．２
（ｍ，１Ｈ）；５．７（ｍ，１Ｈ）；６．４（ｍ，１
Ｈ）；６．８（ｍ，１Ｈ）；７．３（ｍ，５Ｈ）；８．
３（ｔ，１Ｈ）；１１．４５（ｓ，１Ｈ）
【０１７９】
【製造例４１】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２４−メチル
−１２，１５−ジオキソ−２，４，１１，１４，１６，
２１，２５−ヘプタアザヘキサデカ−２−エンジオエ−
トヒドロクロライド 製造例４０で得た化合物２．５２ｇ（３．２ｘ１０-3モ
ル）を１０％パラジウム担持チャコ−ル２００ｍｇと塩
酸０．１ｍｌの存在下大気圧で水添した。５時間反応さ
せた後、触媒をろ取し、得られた溶液を減圧下で濃縮
し、得られた残渣を水とジクロロメタンとに溶解した
後、ｐＨ２の酸性にした。２回水で抽出した後、水相を
合わせて凍結乾燥し、得られた非晶性固体（２．２ｇ）
を更に精製することなしに次ぎの製造例で処理した。
【０１８０】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０−１．
１（ｄ，３Ｈ）；１．１５−１．７（ｍ，３９Ｈ）；
１．８（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．８−
３．１（ｍ，９Ｈ）；３．２−３．４（２ｍ，２Ｈ）；
３．６（ｓ，２Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；８．２
（ｔ，２Ｈ）；７．８（ｔ，１Ｈ）；９（ｍ，１Ｈ）；
１１（ｓ，１Ｈ）
【０１８１】
【実施例１２】 Ｎ−［４−［［３−（アミノ）ブチル］アミノ］ブチ
ル］−Ｎ’−［６−［（アミノイミノメチル）アミノ］
ヘキシル］アミノ］カルボニル］メチル］ウレアトリス
（トリフルオロアセテ−ト） 製造例４１で得た化合物２．２ｇを出発物質として使用
した以外は、実施例１と同様な方法で処理して、非晶状
白色固体の目的の生成物１ｇ（収率＝４３％）を得た。
【０１８２】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．１−
１．６５（ｍ，１５Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；１．９
（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｍ，１０Ｈ）；３．３（ｍ，１
Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；４．５−５．５（ｂｓ，３
Ｈ）；６．０−６．４（ｍ，２Ｈ）；６．９−７．５
（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｔ，１Ｈ）；７．８（ｔ，１
Ｈ）；８（ｓ，２Ｈ）；８．６（ｍ，２Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０１；２３．６９；２
６．２０；２６．３１；２７．２０；２８．５６；２
９．０２；３１．２２；３９．８５；３９．９５；４
１．８７；４３．９８；４４．５９；４６．１０；４
８．２６；１５７．９０；１６１．０７；１７３．７２
【０１８３】
【製造例４２】 １，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−
メチルエチル）カルバメ−ト ２（Ｒ）−アミノプロパノ−ル２４．３ｇ（０．３２３
モル）をテトラヒドロフラン４５０ｍｌと水８ｍｌに溶
解し、この溶液にトリエチルアミン３２．６ｇ（０．３
２３モル）を添加し、次いでジ第３級ブチルジカルボネ
−ト（Ｏ［ＣＯ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ］）７０．５ｇ（０．
３２３モル）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し
た溶液を徐々に添加した。この反応溶液を室温で１時間
撹拌し、次いで減圧で濃縮した。この油状残渣をエチル
エ−テル４００ｍｌに溶解し塩化ナトリウム含有０．１
Ｎ塩酸溶液１００ｍｌで２回、次いで炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧で濃縮した。得られた残渣をシクロヘキ
サン２００ｍｌに溶解して結晶化した。この粗生成物を
最終的にシクロヘキサン３５０ｍｌから再結晶化する
と、白色結晶の目的の生成物４９．３ｇ（収率＝８７
％）を得た。
【０１８４】Ｍ．Ｐ．＝６０℃ ［α］D 22＝＋１２．１°（ｃ＝１．００；ＣＨＣ
ｌ3 ）
【０１８５】
【製造例４３】 １，１−ジメチルエチル［２−（メチルスルホニルオキ
シ）−１（Ｒ）−メチルエチル］カルバメ−ト 製造例４２で得た生成物５５ｇ（０．３１４モル）をジ
クロロメタン６００ｍｌに溶解し、この溶液にトリエチ
ルアミン９０ｇ（０．８９モル）を添加した。
【０１８６】この混合物を−５℃に冷却した後、塩化メ
タンスルホニル５１ｇ（０．４４５モル）をジクロロメ
タン１００ｍｌに溶解した溶液を徐々に添加した。次い
で、この混合物を室温に戻し、１５時間撹拌した後、こ
の反応溶液を氷水２００ｍｌ中に注入した。得られた有
機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の結
晶状の目的生成物７９ｇ（定量収率）が得られた。この
生成物をそのまま次ぎの製造例に使用した。またこの生
成物はヘプタンから再結晶化することができる。
【０１８７】Ｍ．Ｐ．＝７６℃ ［α］D 22＝＋２９．７°（ｃ＝１．０２；ＣＨＣ
ｌ3 ）
【０１８８】
【製造例４４】 １，１−ジメチルエチル（２−シアノ−１（Ｒ）−メチ
ルエチル）カルバメ−ト 製造例４３で得た化合物７９ｇ（０．３１モル）をジメ
チルスルホキシド６００ｍｌに溶解し、シアナイドカリ
４０．５ｇ（０．６２モル）を添加した。次いで、反応
溶液を１５時間５０℃で撹拌し、冷却し、氷水６００ｍ
ｌ中で加水分解した。この反応液をエチルエーテル５０
０ｍｌで４回抽出し、得られた有機相を硫酸マグネシウ
ムで，乾燥した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を、溶
出液としてメチルシクロヘキサン／エチルアセテ−ト混
合物（８／２ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラ
フィ−で精製すると、結晶化した油状物４２ｇが得られ
た。結晶すると、白色結晶の目的の生成物３３ｇ（収率
＝５７％）が得られた。
【０１８９】Ｍ．Ｐ．＝７０℃ ［α］D 22＝＋９３．２°（ｃ＝１．００；ＣＨＣ
ｌ3 ）
【０１９０】
【製造例４５】 １，１−ジメチルエチル（３−アミノ−１（Ｒ）−メチ
ルプロピル）カルバメ−ト 製造例４４で得た化合物２３．６４ｇ（０．１２８モ
ル）をエタノール５００ｍｌに溶解し、この溶液に１Ｎ
ＮａＯＨ溶液１０ｍｌと、ラネ−ニッケル７ｇとを添加
した。得られた混合物を２０．１０5 パスカルの水素圧
の下で４８時間撹拌した。触媒をろ取した後、ろ液を１
Ｎ塩酸添加後中和し、減圧下で濃縮した。
【０１９１】この残渣を、溶出液としてメチルシクロヘ
キサン／エチルアセテ−ト／水性アンモニア混合物
（７．５／２／０．５ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲルク
ロマトグラフィ−で精製すると、結晶状の目的の生成物
２２．１ｇ（収率＝９１．５％）が得られた。
【０１９２】Ｍ．Ｐ．＝７３℃ ［α］D 22＝＋１２．０°（ｃ＝１．００；ＣＨＣ
ｌ3 ）
【０１９３】
【製造例４６】 １，１−ジメチルエチル［３−（フェニルメチルアミ
ノ）−１（Ｒ）−メチルプロピル）カルバメ−ト 製造例４５で得た化合物２２．１ｇ（０．１１７モル）
をエチルエ−テル３００ｍｌに溶解し、この溶液に３Å
モレキュラ−シ−ブ２０ｇ、次いでベンズアルデヒド１
２．４７ｇ（０．１１７モル）を添加した。この混合物
を室温で１５時間撹拌した後、そのモレキュラ−シ−ブ
をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮すると、中間体のイミン
３２．６ｇが得られた。この中間体をエタノ−ル３５０
ｍｌに溶解し、この溶液にボロハイドライドナトリウム
６．７ｇ（０．１７７モル）を少しづつ添加し、その間
温度を約１０℃に維持していた。その後この混合物を３
時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をエチルエ−テ
ル５００ｍｌに溶解し、得られた有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残
渣をシクロヘキサンから再結晶すると、黄色結晶状の目
的生成物３２．５ｇ（収率＝９８％）が得られた。
【０１９４】Ｍ．Ｐ．＝７９℃ ［α］D 22＝−５．２°（ｃ＝２．００；ＣＨＣｌ3 ）
【０１９５】
【製造例４７】 １，１−ジメチルエチル９−シアノ−３（Ｒ）−メチル
−６−フェニルメチル−２，６−ジアザノナノエ−ト 製造例４６で得た化合物３２ｇ（０．１１５モル）と４
−クロロブチロニトリル１８．２ｇ（０．１７５モル）
とをブタノ−ル３００ｍｌに溶解し、この溶液に炭酸ナ
トリウム１４．６ｇ（０．１３８モル）とヨウ化カリ
４．８ｇとを添加した。この混合物を撹拌しながら１５
時間還流し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を溶出液とし
てメチルシクロヘキサン／エチルアセテ−ト混合物（８
／２，次いで１／１ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィ−で精製すると、非常に吸湿性の黄色油状の
目的の生成物３９ｇ（収率＝９８％）が得られた。
【０１９６】［α］D 22＝−６．９°（ｃ＝２．００；
ＣＨＣｌ3 ）
【０１９７】
【製造例４８】 １，１−ジメチルエチル１０−アミノ−３（Ｒ）−メチ
ル−６−フェニルメチル−２，６−ジアザデカノエ−ト ３．５ｘ１０5 パスカルの水素圧で処理すること、また
製造例４５で得た化合物３２．８ｇ（９５．１０-3モ
ル）を出発物質として使用すること以外は、製造例４５
と同様な方法で処理することにより、粘稠質の無色油状
の目的生成物３３ｇ（収率＝９９％）が得られた。
【０１９８】［α］D 22＝−１．９°（ｃ＝１．００；
ＣＨＣｌ3 ）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０４（ｄ，３Ｈ）；
１．３５−１．８（ｍ，１７Ｈ）；２．３−２．５
（ｍ，４Ｈ）；２．６４（ｔ，２Ｈ）；３．４４（ｄ，
１Ｈ）；３．６１（ｄ，１Ｈ）；３．６２−３．８
（ｍ，１Ｈ）；５．６−５．８（ｂｓ，１Ｈ）；７．２
−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【０１９９】
【製造例４９】 １，１−ジメチルエチル１０−アミノ−３（Ｓ）−メチ
ル−６−フェニルメチル−２，６−ジアザデカノエ−ト ２（Ｓ）−アミノプロパノ−ルを出発物質として使用す
ること以外は、製造例４２ないし４８と同様な一連の反
応を施すことにより、Ｓ配置を有する目的とするキラル
誘導体が得られた。
【０２００】［α］D 22＝＋１．６°（ｃ＝１．２０；
ＣＨＣｌ3 ）
【０２０１】
【製造例５０】 １，１−ジメチルエチル３（Ｒ）−メチル−１０−
［２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル］−６−
フェニルメチル−２，６−ジアザデカノエ−ト 製造例４８で得た化合物１．８ｇ（５．１５ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用すること以外は、製造例１０
と同様な方法で処理することにより、白色結晶状の目的
の生成物が収率９０％で得られた。
【０２０２】Ｍ．Ｐ．＝６２℃ ［α］D 22＝−１°（ｃ＝１．００；ＣＨＣｌ3 ）
【０２０３】
【製造例５１】 １，１−ジメチルエチル３（Ｓ）−メチル−１０−
［２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル］−６−
フェニルメチル−２，６−ジアザデカノエ−ト製造例４
９で得た化合物を出発物質として使用すること以外は、
製造例５０と同様な方法で処理することにより、無色油
状の目的の生成物が得られた。
【０２０４】［α］D 22＝＋０．５°（ｃ＝１．００；
ＣＨＣｌ3 ）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０５（ｄ，３Ｈ）；
１．３５−１．６５（ｍ，１５Ｈ）；２．３５−２．６
５（ｍ，４Ｈ）；３．４−３．７５（ｍ，５Ｈ）；４．
６７（ｓ，２Ｈ）；５．２−５．４（ｂｓ，１Ｈ）；
７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）
【０２０５】
【製造例５２】 １−（１，１−ジメチルエチル）３（Ｒ）−メチル−６
−フェニルメチル−１３−オキサ−１２−オキソ−２，
６，１１−トリアザペンタンジオエ−ト 製造例５０で得た化合物２ｇ（４．６ｘ１０-3モル）を
出発物質として使用すること以外は、製造例１１と同様
な方法で処理することにより、非晶性白色結晶状の目的
生成物２．１ｇ（収率＝９９％）が得られた。
【０２０６】［α］D 22＝−３．９°（ｃ＝１．００；
ＣＨＣｌ3 ）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１７（ｄ，３Ｈ）；
１．２５−２．１（ｍ，１５Ｈ）；２．３５−３．３
（ｍ，８Ｈ）；３．４５−３．７（ｍ，１Ｈ）；４−
４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．８−５．２（ｍ，１Ｈ）；
７．１５−７．８（ｍ，６Ｈ）；１２．１−１２．７
（ｂｓ，１Ｈ）
【０２０７】
【製造例５３】 １−（１，１−ジメチルエチル）３（Ｓ）−メチル−６
−フェニルメチル−１３−オキサ−１２−オキソ−２，
６，１１−トリアザペンタンジオエ−ト 製造例５１で得た化合物を出発物質として使用すること
以外は、製造例５２と同様な方法で処理することによ
り、非晶性白色固体状の目的生成物が得られた。
【０２０８】［α］D 22＝＋６．０°（ｃ＝０．４１；
ＣＨＣｌ3 ）
【０２０９】
【製造例５４】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２４（Ｒ）−
メチル−２１−フェニルメチル−１４−オキサ−１２，
１５−ジオキソ−２，４，１１，１６，２１，２５−ヘ
キサアザヘキサコス−２−エンジオエ−ト 製造例５２で得た化合物２．０８ｇ（４．６１ｘ１０-3
モル）を出発物質として使用すること以外は、製造例１
６と同様な方法で処理することにより、無色油状の目的
生成物３．６ｇ（収率＝９９％）が得られた。
【０２１０】［α］D 22＝−２．３°（ｃ＝１．００；
ＣＨＣｌ3 ）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０１（ｄ，３Ｈ）；
１．３−１．８（ｍ，４１Ｈ）；２．３−２．５（ｍ，
３Ｈ）；２．５−２．６５（ｍ，１Ｈ）；３．０５−
３．２（ｍ，２Ｈ）；３．２−３．３（ｍ，２Ｈ）；
３．３５−３．５（ｍ，３Ｈ）；３．６（ｄ，１Ｈ）；
３．６５−３．８（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；
５．３５−５．６（ｍ，２Ｈ）；６．２５−６．４（ｂ
ｓ，１Ｈ）；７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ）；８．３
（ｔ，１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０２１１】
【製造例５５】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２４（Ｓ）−
メチル−２１−フェニルメチル−１４−オキサ−１２，
１５−ジオキソ−２，４，１１，１６，２１，２５−ヘ
キサアザヘキサコス−２−エンジオエ−ト 製造例５３で得た化合物１．５６ｇを出発物質として使
用すること以外は、製造例５４と同様な方法で処理する
ことにより、無色油状の目的生成物２．０２ｇ（収率＝
７４％）が得られた。
【０２１２】［α］D 22＝＋１．８°（ｃ＝１．００；
ＣＨＣｌ3 ）
【０２１３】
【製造例５６】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２４（Ｒ）−
メチル−１４−オキサ−１２，１５−ジオキソ−２，
４，１１，１６，２１，２５−ヘキサアザヘキサコス−
２−エンジオエ−ト 製造例５４で得た化合物３．６ｇ（４．５ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用すること以外は、製造例１５
と同様な方法で処理することにより、淡黄色油状の目的
生成物３．２ｇ（収率＝９９％）が得られた。
【０２１４】［α］D 22＝−４．４°（ｃ＝１．００；
ＣＨＣｌ3 ）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．１８（ｄ，３Ｈ）；
１．２５−１．９５（ｍ，４２Ｈ）；２．６−２．８
（ｍ，４Ｈ）；３．１−３．４５（ｍ，６Ｈ）；３．７
−３．９（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；４．６
５−４．８（ｂｓ，１Ｈ）；５．８−６．１（ｂｓ，１
Ｈ）；６．４−６．６（ｂｓ，１Ｈ）；８．３（ｔ，１
Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０２１５】
【製造例５７】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２４（Ｓ）−
メチル−１４−オキサ−１２，１５−ジオキソ−２，
４，１１，１６，２１，２５−ヘキサアザヘキサコス−
２−エンジオエ−ト 製造例５５で得た化合物２．０ｇ（２．５ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用すること以外は、製造例５６
と同様な方法で処理することにより、黄色油状の目的生
成物が得られた。
【０２１６】［α］D 22＝＋５．８°（ｃ＝１．００；
ＣＨＣｌ3 ）
【０２１７】
【実施例１３】 ２−［４−［［３（Ｒ）−（アミノ）ブチル］アミノ］
ブチル］アミノ］カルボニルオキシ］−Ｎ−［６−
［（アミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］アセタミ
ドトリス（トリフルオロアセテ−ト） 製造例５６で得た化合物３．２ｇ（４．５６ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、実施例１と同様
な方法で処理すると、非晶性白色固体の目的の生成物
２．４８ｇ（収率＝７３％）を得た。
【０２１８】［α］D 22＝＋１．１°（ｃ＝２．００；
ＣＨ3 ＯＨ）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．１８（ｄ，３
Ｈ）；１．２５−１．６５（ｍ，１２Ｈ）；１．６５−
１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．８５−２．０（ｍ，１
Ｈ）；２．８５−３．１５（ｍ，１０Ｈ）；３．２−
３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．３３（ｓ，２Ｈ）；６．８
−７．３（ｂｓ，３Ｈ）；７．３２（ｔ，１Ｈ）；７．
６２（ｔ，１Ｈ）；７．８６（ｔ，１Ｈ）；７．９−
８．０５（ｂｓ，４Ｈ）；８．５−８．７（ｂｓ，２
Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０１；２３．６４；２
６．１９；２６．２８；２６．７６；２８．５６；２
８．９３；３１．２１；３９．７７；４０．５８；４
１．８７；４４．６０；４６．１０；４８．２１；６
３．７５；１５７．５５；１５７．８９；１７１．４４
【０２１９】
【実施例１４】 ２−［４−［［３（Ｓ）−（アミノ）ブチル］アミノ］
ブチル］アミノ］カルボニルオキシ］−Ｎ−［６−
［（アミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］アセタミ
ドトリス（トリフルオロアセテ−ト） 製造例５７で得た化合物１．７５ｇ（２．５ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用した以外は、実施例１３と同
様な方法で処理すると、非晶性固体の目的の生成物１．
５ｇ（収率＝８２％）を得た。
【０２２０】［α］D 22＝−０．９５°（ｃ＝２．０
０；ＣＨ3 ＯＨ）
【０２２１】
【製造例５８】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２３（Ｒ）−
メチル−１２，１４−ジオキソ−２０−フェニルメチル
−２，４，１１，１５，２０，２４−ヘキサアザペンタ
コス−２−エンジオエ−ト 製造例７で得た化合物４．８８ｇ（１１ｘ１０-3モル）
と製造例４８で得た化合物２．７５ｇ（７．８８ｘ１０
-3モル）とを出発物質として使用すること以外は、製造
例１８と同様な方法で処理することにより、粘稠性油状
の目的生成物４．９ｇ（収率＝８０％）が得られた。
【０２２２】［α］D 22＝−４．１°（ｃ＝１．００；
ＣＨＣｌ3 ）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．０２（ｄ，３Ｈ）；
１．２５−１．８５（ｍ，４１Ｈ）；２．２５−２．７
（ｍ，４Ｈ）；３．０５−３．８（ｍ，１１Ｈ）；５．
２−５．４（ｂｓ，１Ｈ）；７−７．１５（ｂｓ，１
Ｈ）；７．１５−７．４（ｍ，６Ｈ）；８．３（ｔ，１
Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０２２３】
【製造例５９】 ビス（１，１−ジメチルエチル）３−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２３（Ｒ）−
メチル−１２，１４−ジオキソ−２，４，１１，１５，
２０，２４−ヘキサアザペンタコス−２−エンジオエ−
ト 製造例５８で得た化合物４．９ｇ（６，３２ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用すること以外は、製造例１５
と同様な方法で処理することにより、油状の目的生成物
４．３２ｇ（収率＝９９％）が得られた。
【０２２４】［α］D 22＝−２．８°（ｃ＝１．００；
ＣＨＣｌ3 ）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２（ｄ，３Ｈ）；１．
２５−２．０（ｍ，４２Ｈ）；２．６−２．８（ｍ，４
Ｈ）；３．１６（ｓ，２Ｈ）；３．２−３．５５（ｍ，
６Ｈ）；３．６−３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．７５−
４．９５（ｂｓ，１Ｈ）；７．１−７．３５（ｂｓ，１
Ｈ）；７．６５−７．８（ｂｓ，１Ｈ）；８．３（ｔ，
１Ｈ）；１１．５（ｓ，１Ｈ）
【０２２５】
【実施例１５】 Ｎ−［４−［［３（Ｒ）−（アミノ）ブチル］アミノ］
ブチル］−Ｎ’−［６−［（アミノイミノメチル）アミ
ノ］ヘキシル］プロパンジアミドトリス（トリフルオロ
アセテ−ト） 製造例５９で得た化合物４．３ｇ（６，２７ｘ１０-3モ
ル）を出発物質として使用すること以外は、実施例１と
同様な方法で処理して、溶出液として水／アセトニトリ
ル／トリフルオロ酢酸混合物（８／１／１ｖ／ｖ）を用
いて、ＲＰ１８シリカゲルクロマトグラフィ−で精製す
ると、透明な非晶性固定状の目的生成物２．１ｇ（収率
＝４６％）が得られた。
【０２２６】［α］D 23＝＋１．１°（ｃ＝１．００；
ＣＨ3 ＯＨ）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．２（ｄ，３Ｈ）；
１．２−１．６５（ｍ，１２Ｈ）；１．６５−１．８５
（ｍ，１Ｈ）；１．８５−２（ｍ，１Ｈ）；２．８−
３．１５（ｍ，１２Ｈ）；３．２−３．３５（ｍ，１
Ｈ）；６．７−７．５（ｂｓ，３Ｈ）；７．６２（ｔ，
１Ｈ）；７．７−８．２（ｍ，６Ｈ）；８．３−８．８
（ｂｓ，２Ｈ）13 ＣＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１８．０２；２３．７１；２
６．２３；２６．３５；２８．５６；２８．７４；２
８．８４；３１．２３；３９．５０；４０．３１；４
１．８８；４４．３０；４４．６１；４６．１０；４
８．１５；１１５．２５；１１９．１１；１５８．３
０；１７０．０２；１７０．３４
【０２２７】
【発明の効果】本発明に係る化合物の免疫抑制活性は移
植片対宿主反応の試験によって示されている。Ｂ６Ｄ２
Ｆ１雄マウス（Ｃ５７Ｂ１／６ｘＤＢＡ／２第 1世代ハ
イブリッド）をシクロホスファミドを腹腔内（ｉ．
ｐ．）注射によって免疫抑制した。
【０２２８】３日後（実験０日：Ｄ０）、静脈注射によ
って４ｘ１０7 Ｃ５７Ｂ１／６マウス脾細胞を投与し、
マウスを少なくとも８グル−プに分けて、Ｄ１からＤ５
までとＤ７からＤ１０まで腹腔内投与によって毎日処置
をした。コントロ−ルグル−プにはビヒクルだけを投与
した。死亡率についてはＤ６０まで調査した。その結果
を提示投与量で平均生存値を日数で表示し、表１に示し
た。表１には、提示値はログランク（Ｌｏｇｒａｎｋ）
試験（５％以下の確率）に従って有意である。比較目的
のために、表１にはまた、先行技術の公知化合物につい
て得た値を示している。その公知生成物としては、１５
−デオキシスペルグアリン（１５−ＤＳＧ）、サイクロ
スポリンＡ（この化合物は現在治療薬として使用されて
いる標準免疫抑制剤である）、ＥＰ−Ａ−０１０５１９
３に記載されている実施例１の生成物である。この比較
では、本発明に係る生成物が先行技術の公知生成物より
１００倍まで活性が高いことを示している。特に、本発
明に係る生成物は０．３ｍｇ／ｋｇ（試験した中での最
低投与量）から有意の活性があった。これに対して、Ｅ
Ｐ−Ａ−０１０５１９３に記載されている実施例１の比
較生成物は１ｍｇ／ｋｇから有意の活性を、またサイク
ロスポリンＡ２５ｍｇ／ｋｇから有意の活性を有してい
る。更に、本発明に係る化合物の溶液安定性は、先行技
術の公知化合物、特にサイクロスポリンＡより顕著に高
い。
【０２２９】本発明に係る化合物は、治療的または予防
的免疫抑制剤として治療分野において、特に血管形成も
しくは非血管形成された同種もしくは異種器官の拒絶ま
たは血管形成もしくは非血管形成された移植片を伴う移
植片対宿主反応を予防することにおいて、遺伝学的に確
定されたもしくは後天的に取得された自己免疫疾患（例
えば、全身性エリテマト−デス、多発性硬化症、リウマ
チ様多発性関節炎）もしくは慢性炎症性疾患（例えば、
関節リウマチ）を処置することにおいて、ならびに免疫
不全が退化臨床状態を維持する原因もしくは要因と思わ
れるあらゆる病理条件において有用である。
【０２３０】本発明に係る化合物はまた、細胞毒性の抗
ガン剤の副作用を制限するために、その抗ガン剤と組み
合わせて、また患者によって産生された防御抗体の出現
を減少するために、バイオテクノロジ−起源の生成物、
特に組替体サイトカイニンもしくはモノクロ−ナル抗体
ならびにポリクロ−ナル抗体の投与と組み合わせて投与
される。
【０２３１】本発明に係る化合物は、寄生虫症の治療的
処置、特にマラリアの症例において使用することができ
る。
【０２３２】本発明に係る化合物は、経口投与、注射投
与（特に、筋肉内もしくは静脈内注射）によって、局所
投与（特に、局所適用用クリ−ム状もしくは点眼薬とし
て）、経皮投与、坐薬形状での直腸投与、または吸入投
与によって適用することができる。
【０２３３】本発明に係る化合物はまた、薬理用試薬、
特に自己免疫疾患を研究するめに有用である。
【０２３４】表１において、本発明の生成物から選択さ
れたものはすべてトリス（トリフルオロアセテ−ト）の
形をしたものである。
【０２３５】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 279/24 9451−4Ｈ (72)発明者 リュック ルブルトン フランス 21000 ディジョン リュー ジー．ベー． ボーダン 11 (72)発明者 パトリック デュタルトル フランス 21110 ロンシャン リュー デ グリヴ ４ (72)発明者 フィリップ デルパ フランス 21410 アジェ （番地なし) (72)発明者 ソト サムレ フランス 21600 ロンヴィック リュー デュ ラ デュジエム エスカドル ２

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ｉ）一般式（Ｉ）で表される化合物 【化１】 （式中、Ａは、一重結合子、ーＣＨ2 −、ーＣＨ2 Ｏ
    −、−ＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−ま
    たは−ＣＨ（ＯＣＨ3 ）ーを意味し、 ｎは整数６または８を意味する） または（ｉｉ）その付加塩からなることを特徴とする１
    ５ーデオキシスペルグアリンアナローグ。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物において、Ａが
    ーＣＨ2 −またはＣＨ2 Ｏ−である化合物またはその付
    加塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物において、 *Ｃ
    が（Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）配置を有する炭素原子である
    化合物またはその付加塩。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物において、該化
    合物が２ー［［［４ー［［３−（アミノ）ブチル］アミ
    ノ］ブチル］アミノ］カルボニルオキシ］ーＮー［６ー
    ［（アミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］アセタミ
    ドトリス（トリフルオロアセテート）であること。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物において、該化
    合物が２ー［［［４ー［［３（Ｒ）−（アミノ）ブチ
    ル］アミノ］ブチル］アミノ］カルボニルオキシ］ーＮ
    ー［６ー［（アミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］
    アセタミドトリス（トリフルオロアセテート）であるこ
    と。
  6. 【請求項６】 （ｉ）一般式（ＩＩ）で表される化合物 【化２】 （式中、Ａは、一重結合子、ーＣＨ2 −、ーＣＨＦ−、
    −CH(OCH3 ) ー、−ＣＨ（ＯＨ）−、ーＣＨ（ＯＣＨ2
    Ｃ6 Ｈ5 ）−、−CH2O−または−ＣＨ2 ＮＨ−を意味
    し、 ｎは整数６または８を意味し、およびラジカルＲ1 、Ｒ
    2 およびＲ3 はそれぞれ同じかまたは異なっていてもよ
    く、それぞれがアルコキシカルボニル型、ベンジルオキ
    シカルボニル型またはベンジル型のアミノ保護基を意味
    する）の保護基を除去する脱保護基反応であって、その
    脱保護基反応が特に（α）前記一般式（ＩＩ）で表され
    る化合物を、ラジカルＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくと
    も１つがオキシカルボニル型の保護基である場合には、
    強酸で処理すること、および／または（β）前記一般式
    （ＩＩ）で表される化合物を、ラジカルＲ1 、Ｒ2 およ
    びＲ3 の少なくとも１つがベンジル型の保護基である場
    合またはＡがーＣＨ（ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）−である場合
    には、接触還元に付することからなり、前記一般式
    （Ｉ）で表される１５ーデオキシスペルグアリンアナロ
    ーグであって、遊離塩またはその付加塩の形で製造する
    ことを特徴とする１５ーデオキシスペルグアリンアナロ
    ーグの製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の製造方法において、一
    般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法が変法Ａ、変法
    Ｂ，変法Ｃまたは変法Ｄから選択され、 （ａ）変法Ａが、 （工程ｉ）一般式（ＩＩＩ）で表される化合物 【化３】 （式中、ｎが整数６または８を意味し、 Ａが一重結合子、ーＣＨ2 −、ーＣＨＦ−、−ＣＨ（Ｏ
    ＣＨ3 ）ーまたはーＣＨ（ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）−を意味
    し、 ラジカルＲ1 はアミノ保護基を意味する）を、有機溶媒
    中において０℃ないし４０℃の範囲の温度で親核剤の存
    在下でカルボジイミド型のカップリング剤で酸を活性化
    すること、または、有機溶媒中においてー３５℃ないし
    ＋２０℃の範囲の温度で、特にイソブチルクロロホルメ
    ートで、混合無水物を生成することによって酸を活性化
    することによって、一般式（ＩＶ）で表されるアミン 【化４】 （式中、ラジカルＲ2 およびＲ3 はそれぞれ同じかまた
    は異なっていてもよく、それぞれがアミノ保護基を意味
    する）と、前記一般式（ＩＩＩ）の化合物１モルと前記
    一般式（ＩＶ）の化合物約１モルとの割合で縮合して、
    前記一般式（ＩＩ）で表される化合物 【化２】 （式中、ｎ、Ａ、ラジカルＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記
    と同じ意味である）を得、 （工程ｉｉ）前記工程（ｉ）で得られた前記一般式（Ｉ
    Ｉ）の化合物の保護基を、強酸で１回または複数回処理
    することによって、および／または接触還元によって除
    去することよって、前記ラジカルＲ1 、Ｒ2 およびＲ3
    を水素原子で置換して、一般式（Ｉ）で表される化合物 【化１】 （式中、Ａが一重結合子、ーＣＨ2 −、ーＣＨＦ−、−
    ＣＨ（ＯＣＨ3 ）ーまたはーＣＨ（ＯＨ）−を意味し、
    およびｎが整数６または８を意味する）を得、 （工程ｉｉｉ）必要に応じて、強塩基で反応することに
    よって前記一般式（Ｉ）の化合物を遊離塩基の形で得、
    次いで前記遊離塩基から他の付加塩を得ることからな
    り； （ｂ）変法Ｂが、 （工程ｉ）一般式（化４）で表される化合物 【化４】 （式中、ラジカルＲ2 およびＲ3 はそれぞれ同じかまた
    は異なっていてもよく、それぞれがオキシカルボニル型
    もしくはベンジル型のアミノ保護基を意味する）を、一
    般式（Ｖ）で表される酸または酸塩化物 【化５】 （式中、Ｘが塩素原子またはＯＨ基を意味し、 Ａが一重結合子、ーＣＨ2 −、ーＣＨＦ−、−ＣＨ（Ｏ
    ＣＨ3 ）ーまたはーＣＨ（ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）−を意味
    し、およびラジカルＲ4 が直鎖状もしくは分岐状のＣ1
    −Ｃ3 −アルキル基またはフェニルメチル基を意味す
    る）と反応し、該反応を、ＸがＯＨ基である場合には有
    機溶媒中においてカルボニル基アクチベーターおよび親
    核剤の存在下で、またはＸが塩素原子である場合には第
    ３級アミンの存在下で、０℃ないし４０℃の範囲の温度
    で、前記一般式（ＩＶ）の化合物１モルと前記一般式
    （Ｖ）の化合物約１モルとの割合で行い、一般式（Ｖ
    Ｉ）で表される化合物 【化６】 （式中、Ａ，Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を有す
    る）を得、 （工程ｉｉ）前記一般式（ＶＩ）の化合物を、有機溶媒
    中において強塩基の存在下で鹸化して一般式（ＶＩＩ）
    で表される化合物 【化７】 （式中、Ａ，Ｒ2および、Ｒ3は前記と同じ意味を有す
    る）を得、 （工程ｉｉｉ）前記一般式（ＶＩＩ）の化合物を一般式
    （ＶＩＩＩ）で表されるアミン 【化８】 （式中、ｎが整数６または８を意味し、およびＲ1 がア
    ミノ保護基を意味する）を前記変法Ａでの条件と同じ条
    件で縮合して一般式（ＩＩ）で表される化合物 【化２】 （式中、Ａ、ｎ、ラジカルＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記
    と同じ意味である）を得、 （工程ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で得られた前記一般式
    （ＩＩ）の化合物の保護基を、強酸で１回または複数回
    処理することによって、および／または接触還元によっ
    て除去することよって、前記ラジカルＲ1 、Ｒ2 および
    Ｒ3 を水素原子で置換して、一般式（Ｉ）で表される化
    合物 【化１】 （式中、Ａが一重結合子、ＣＨ2 基、ＣＨＦ基、ＣＨＯ
    ＣＨ3 基またはＣＨ（ＯＨ）基を意味し、およびｎが整
    数６または８を意味する）を得、 （工程ｖ）必要に応じて、強塩基で反応することによっ
    て前記一般式（Ｉ）の化合物を遊離塩基の形で得、次い
    で前記遊離塩基から他の付加塩を得ることからなり、 （ｃ）変法Ｃが、 （工程ｉ）一般式（ＩＸ）で表される塩基 【化９】 （式中、Ｒ1 はアミノ保護基を意味し、およびｎは整数
    ６または８を意味する）の末端ＮＨ2 基を不活性溶媒中
    において室温（１５ー２５℃）で、クロロホルメートま
    たは対称カルボネートでアシル化し； （工程ｉｉ）得られた化合物を一般式（ＩＶ）で表され
    るアミン 【化４】 （式中、ラジカルＲ2 およびＲ3 はそれぞれ同じかまた
    は異なっていてもよく、それぞれがアミノ保護基を意味
    する）で不活性溶媒中においてアミノリシスに付して一
    般式（ＩＩ）で表される化合物 【化２】 （式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じか意味
    を有し、およびＡはーＣＨ2 ＮＨ基を意味する）を得、 （工程ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られた前記一般式
    （ＩＩ）の化合物の保護基を、強酸で１回または複数回
    処理することによって、および／または接触還元によっ
    て除去することよって、前記ラジカルＲ1 、Ｒ2 および
    Ｒ3 を水素原子で置換して、一般式（Ｉ）で表される化
    合物 【化１】 （式中、ＡがーＣＨ2 ＮＨ基を意味し、およびｎが整数
    ６または８を意味する）を得、（工程ｉｖ）必要に応じ
    て、強塩基で反応することによって前記一般式（Ｉ）の
    化合物を遊離塩基の形で得、次いで前記遊離塩基から他
    の付加塩を得ることからなり、 （ｄ）変法Ｄが、（工程ｉ）一般式（ＩＶ）で表される
    アミン 【化４】 （式中、ラジカルＲ2 およびＲ3 はそれぞれ同じかまた
    は異なっていてもよく、それぞれがアミノ保護基を意味
    する）を一般式（Ｘ）で表されるカーボネート 【化１０】 （式中、ラジカルＲ5 がＣ1 −Ｃ3 −アルキル基または
    フェニルメチル基を意味する）と、有機溶媒中において
    室温ないし反応媒体の還流温度の範囲で、前記一般式
    （ＩＶ）の化合物１モルと前記一般式（Ｘ）の化合物約
    １モルとの割合で反応させて、一般式（ＸＩ）で表され
    る化合物 【化１１】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は前記と同じ意味を有す
    る）または一般式（ＸＩ’）で表される化合物 【化１１’】 （式中Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を有する）を
    得、（工程ｉｉ）得られた化合物（ＸＩ）または（Ｘ
    Ｉ’）を有機溶媒中において強塩基の存在下で鹸化して
    一般式（ＸＩＩ）で表される化合物 【化１２】 （式中Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を有する）を
    得、（工程ｉｉｉ）前記一般式（ＸＩＩ）の化合物を一
    般式（ＶＩＩＩ）で表されるアミン 【化８】 （式中、ｎは整数６または８を意味し、およびＲ1 はア
    ミノ保護基を意味する）と、前記変法Ａにおいて記載し
    た条件と同一条件下で縮合して一般式（ＩＩ）で表され
    る化合物 【化２】 （式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を
    有し、およびＡはＣＨ2 Ｏ基を意味する）を得、（工程
    ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で得られた前記一般式（Ｉ
    Ｉ）の化合物の保護基を、強酸で１回または複数回処理
    することによって、および／または接触還元によって除
    去することよって、前記ラジカルＲ1 、Ｒ2 およびＲ3
    を水素原子で置換して、一般式（Ｉ）で表される化合物 【化１】 （式中、ＡがーＣＨ2 Ｏ基を意味し、およびｎが整数６
    または８を意味する）を得、（工程ｖ）必要に応じて、
    強塩基で反応することによって前記一般式（Ｉ）の化合
    物を遊離塩基の形で得、次いで前記遊離塩基から他の付
    加塩を得ることからなる。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載された一般式（Ｉ）で表
    わされる化合物およびその無毒の付加塩の少なくとも１
    種および生理学的に許容可能な賦形剤を含む治療用組成
    物。
  9. 【請求項９】 一般式（ＩＩ）で表される化合物 【化２】 （式中、Ａは、一重結合子、ーＣＨ2 −、ーCHF −、−
    CH（ＯＣＨ3 ）ー、−CH(OH)−、ーＣＨ（ＯＣＨ2 Ｃ6
    Ｈ5 ）−、ーＣＨ2 Ｏ−または−ＣＨ2 ＮＨ−を意味
    し、 ｎは整数６または８を意味し、およびラジカルＲ1 、Ｒ
    2 およびＲ3 はそれぞれ同じかまたは異なっていてもよ
    く、それぞれがアルコキシカルボニル型、ベンジルオキ
    シカルボニル型またはベンジル型のアミノ保護基を意味
    する）であって、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合
    物の合成に有用な中間体。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載された一般式（Ｉ）の
    化合物およびその化合物の無毒の付加塩から選択された
    免疫抑制剤を免疫不全を治療する治療剤に用いるための
    医薬製剤としての用途。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載された一般式（Ｉ）の
    化合物およびその化合物の無毒の付加塩から選択された
    物質をマラリアを治療する治療剤に用いるための医薬製
    剤としての用途。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載された一般式（Ｉ）の
    化合物およびその化合物の無毒の付加塩から選択された
    物質の医薬用製剤としての用途。
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