JPH0848678A - 三環性ラクトン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
基を示す）で表される化合物より出発して、数工程を経
て 【化２】 （式中Ｒ⁵は低級アルキル基を示す）で表されるオクタ
ヒドロナフタレン誘導体を製造する方法。 【効果】本製法により、重要な医薬中間体である［Ｘ］
を容易且つ収率よく得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明に係る製造法及び製造中間
体は、抗高脂血症作用を有するジヒドロコンパクチン、
ジヒドロメビノリン等の鍵製造中間体の製造法及び製造
中間体として重要であり医薬の分野で有用である。

【０００２】

【従来の技術】請求項１の一般式［Ｘ］において、Ｒ²
及びＲ⁶がメチル基である化合物は、抗高脂血症作用を
有するジヒドロコンパクチン、ジヒドロメビノリン等の
製造中間体として有用であり、従来いくつかの合成法が
報告されている［ステファン・ハネシアン（Ｓｔｅｐｈ
ａｎ Ｈａｎｅｓｓｉａｎ）等、ジャーナル・オブ・ジ
・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，）５５巻 ５７６６頁（１９９０年）等参照］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれらの
合成法は出発原料より多段の工程を要し、その通算収率
も低いため、実用的製造法の創製が強く望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは重要な医薬
中間体である一般式［Ｘ］

【０００５】

【化１３】 （式中Ｒ²及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル基を
示す）の製造法を鋭意探索した結果、容易に入手可能な
一般式［Ｉ］

【０００６】

【化１４】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
基を示し、Ｒ²は低級アルキル基を示す）で表される化
合物を出発原料として、短段階で一般式［Ｘ］で表され
る化合物を製造する方法を開発し本発明を完成した。

【０００７】次に本明細書において用いる用語の定義を
説明する。

【０００８】「低級アルキル基」とは炭素数１〜６の直
鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。

【０００９】「アリール低級アルキル基」とは炭素数６
〜１２のアリール基で置換された前記低級アルキル基を
意味し、例えばベンジル基、フェネチル基、１−ナフチ
ルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチ
ル基、２−ナフチルエチル基等が挙げられる。

【００１０】「脱離基」とは有機合成化学上通常用いら
れるものを意味し、具体的にはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等のハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニ
ル基、メタンスルホニル基もしくはｐ−トルエンスルホ
ニル基等が挙げられる。

【００１１】次に本明細書において用いる略号を説明す
る。 ９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン ＤＢＵ １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ −５−エン ＤＢＮ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン デカ−７−エン ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＬＣＩＡ リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラザン ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラザン ＰＣＣ ピリジニウムクロロクロメート ＰＤＣ ピリジニウムジクロメート ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル基 次いで本発明に係る製造法について具体的に説明する。

【００１２】一般式［Ｉ］の化合物から一般式［ＩＩ］
の化合物への変換は、非対称置換炭素炭素二重結合に対
し、反マルコニコフ的に水酸基を導入する試剤であれ
ば、いずれも用いることができるが、特にボラン又は置
換ボラン、次いで塩基性下に過酸化水素等の過酸化物を
用いるヒドロボレーション反応が好ましく、具体的に
は、−７８℃〜室温の温度で、ＴＨＦ、１，４−ジオキ
サン等の不活性溶媒中で［Ｉ］に対して０．４〜２当量
のボラン・ＴＨＦ錯体、ボラン・ピリジン錯体もしくは
ボラン・ジメチルスルフィド錯体又は１〜３当量のジシ
アミルボラン、テキシルボランもしくは９−ＢＢＮ等の
置換ボランを加え、１〜４８時間反応後、１〜２当量の
水酸化ナトリウム水溶液及び１〜２当量の過酸化水素水
溶液で処理して行うことができる。

【００１３】［ＩＩ］から［ＩＩＩ］への変換には、２
級アルコールをケトンに酸化する能力を有する酸化剤で
あればいずれも用いることができるが、特にＰＣＣ、Ｐ
ＤＣ等のクロム酸類による酸化又はスワーン（Ｓｗｅｒ
ｎ）酸化工程、モファット（Ｍｏｆｆａｔ）酸化工程等
のＤＭＳＯを酸化剤とする酸化反応が好ましい。

【００１４】［ＩＩＩ］から［ＩＶ］への変換は［ＩＩ
Ｉ］をジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中
で、−１００〜−５０℃の温度で、［ＩＩＩ］に対し１
〜２当量の強塩基、例えばＬＤＡ、ＬＣＩＡ、ＬＨＭＤ
Ｓ又はＫＨＭＤＳ等のリチウムアミド類と５分間〜２時
間反応後、１〜２当量のＲ³Ｒ⁴Ｒ⁵ＳｉＸ（式中Ｒ³、Ｒ
⁴及びＲ⁵は同一又は異なって低級アルキル基を示すか又
はＲ³及びＲ⁴がフェニル基でＲ⁵が低級アルキル基を示
し、Ｘは脱離基を示す）を加えて行うことができる。

【００１５】［ＩＶ］から［Ｖ］への変換は、例えば三
枝らの方法［ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，）４３巻１０１
１頁（１９７８年）参照］等に従い［Ｖ］を０℃〜５０
℃好ましくは室温でアセトニトリル等の溶媒中、［Ｉ
Ｖ］に対して０．２〜２当量、好ましくは０．４〜１当
量の塩化パラジウム又は酢酸パラジウム等の２価のパラ
ジウム化合物及び０．２〜２当量、好ましくは０．４〜
１当量のｐ−ベンゾキノン等のキノン類の共存下で２〜
３０時間反応して行うことができる。

【００１６】［Ｖ］から［ＶＩ］への変換は、−１００
℃〜室温で［Ｖ］をジエチルエーテル又はＴＨＦ等のエ
ーテル系溶媒中で［Ｖ］に対し１〜５当量好ましくは１
〜２当量のジ低級アルキル銅リチウム錯体もしくはより
高次の低級アルキル銅リチウム錯体［ビー・リップシュ
ッツ（Ｂ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ） シンテシス（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）３２５頁（１９８７年）等参照］を作用さ
せるか又は１〜３当量の低級アルキルグリニア試薬及び
０．１〜１当量のヨウ化銅を作用させて行うことができ
る。

【００１７】［ＶＩ］の［ＶＩＩ］への変換は［ＶＩ］
を含水メタノール、含水エタノール等の含水低級アルコ
ール又は含水ＴＨＦもしくは含水１，４−ジオキサン等
の溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度で［ＶＩ］に
対して１〜１０当量好ましくは４〜６当量の炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はＤＢ
Ｕ、ＤＢＮ等の有機塩基類を作用させることによって行
うことができる。

【００１８】［ＶＩＩ］の［ＶＩＩＩ］への変換は、
［ＶＩＩ］をメタノール、エタノール等の低級アルコー
ル溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度で１〜１．５
当量のｐ−トルエンスルホニルヒドラジンと１０分〜４
間反応させて行うことができる。

【００１９】［ＶＩＩＩ］の［ＩＸ］への変換は、一般
的なバンフォード−スティーブンス（Ｂａｍｆｏｒｄ−
Ｓｔｅｖｅｎｓ）反応［ダブリュ・アール・バンフォー
ド（Ｗ．Ｒ．Ｂａｍｆｏｒｄ）らジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，）４７３５頁（１９５２年）及びロバート・エイ
チ・シャピロ（Ｒｏｂｅｒｔ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ）オ
ーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ）２３巻４０５頁 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ等参照］に従い、［ＶＩＩＩ］をジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中、−１００℃
から室温までの温度で［ＶＩＩＩ］に対し５〜１５当量
のｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウム等の強塩基で処理して行うことが
できる。

【００２０】［ＩＸ］の［Ｘ］への変換は、例えば０℃
から室温で無水又は含水アセトン中で［ＩＸ］に対し１
〜５当量のジョーンズ試薬等を用いて、おこなうことが
できる。これらを示す。

【００２１】

【化１５】

【００２２】

【実施例】以下に本発明を実施例を挙げて説明するが本
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

【００２３】以下にＮＭＲ測定における略号を示す。

【００２４】 ｓ シングレット ｄ ダブレット ｔ トリプレット ｑ カルテット ｍ マルチプレット ｂｒ ブロード Ｊ カップリング定数 Ｈｚ ヘルツ 参考例１（２ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ）−２−メトキシ−７
−メチル−２ａ，３，４，６，７，８，８ａ，８ｂ−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１．８−ｂｃ］フランの合
成 兼松らの方法［テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）１巻 １０
号 ７４３頁（１９９０年）］等に従い（１Ｓ，５Ｓ）
−５−メチル−１−プロパルギルオキシ−３−ビニル−
２−シクロヘキセン１．７６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を
ｔ−ブタノール３０ｍｌに溶解し、ｔ−ブトキシカリ
６．１６ｇ（５５．０ｍｍｏｌ）を加えて１時間還流す
る。室温まで冷却しジエチルエーテル５０ｍｌを加えた
後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して
溶媒を減圧留去後、メタノール６０ｍｌに溶解し、
（±）−１０−カンファースルホン酸３．０ｇを加え１
時間撹拌する。反応液にジエチルエーテルを加えた後、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分
離精製し表題化合物２．０６ｇ（収率９９％）を無色油
状物質として得る。

【００２５】 ［α］²³ _D −５２．０°（ｃ＝２．５ クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４９−
１．９３（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．１３（２Ｈ，
ｍ），２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３６−
２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），３．３
８（３Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．５
４（１Ｈ，ｍ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ２０．９３１（ｑ），２１．５８０（ｔ），２１．６０
５（ｔ），２７．４１９（ｄ），３４．３１０（ｔ），
３９．９９０（ｔ），４１．０７９（ｄ），４４．６６
６（ｄ），５５．５２３（ｑ），７７．６１７（ｄ），
１０７．８６４（ｄ），１２３．３３６（ｄ），１３
２．７３７（ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ２９２０，１１００ 高分解能質量スペクトル ｍ／ｚ Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｏ₂として 計算値 ２０８．１４６４ 測定値 ２０８．１４６２ 実施例１（２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ）−２
−オキソ−３，７−ジメチル−２ａ，３，５ａ，６，
７，８，８ａ，８ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト−
［１．８−ｂｃ］フランの製造 １．（２ａＲ，３ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ）
−２ａ，３，４，５，５ａ，６，７，８，８ａ，８ｂ−
デカヒドロ−５−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−ナフ
ト−［１．８−ｂｃ］−フランの合成 参考例１で得た（２ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ）−２
−メトキシ−７−メチル−２ａ，３，４，６，７，８，
８ａ，８ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト［１．８−ｂ
ｃ］フラン ４．１９ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を無水Ｔ
ＨＦ２０ｍｌに溶解し、０℃で１．０ＭボランＴＨＦ錯
体ＴＨＦ溶液２０．１ｍｌ（２０．１ｍｍｏｌ）を加え
０℃で２０時間撹拌する。室温で１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液２０ｍｌ及び３０％過酸化水素水溶液１０ｍｌ
を順次加えた後２５℃で２時間撹拌する。反応液を酢酸
エチルで抽出し有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し表題化合物を無色油状物質として
得る。このものはさらに精製することなく次の工程に使
用することができる。

【００２６】２．（２ａＲ，５ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８
ｂＳ）−５−オキソ−２ａ，３，４，５，５ａ，６，
７，８，８ａ，８ｂ−デカヒドロ−２−メトキシ−７−
メチル−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フランの製造 前記１．で得た（２ａＲ，３ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａ
Ｓ，８ｂＳ）−２ａ，３，４，５，５ａ，６，７，８，
８ａ，８ｂ−デカヒドロ−５−ヒドロキシ−７−メチル
−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］−フランの粗生成物
全量の無水塩化メチレン１５０ｍｌ溶液にセライト２０
ｇを加え，０℃でＰＣＣ６．４７ｇ（３０．０ｍｍｏ
ｌ）を加え２時間撹拌する。ジエチルエーテル１００ｍ
ｌを加え２０分間撹拌後フロリジルカラムを通し、溶媒
を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離精
製し表題化合物３．５６５ｇ（通算収率７９％）を無色
結晶として得る。

【００２７】 融点 ７１．０−７１．５℃（ヘキサンより再結晶） ［α］²⁴ _D −１２９．１°（ｃ＝１．２ クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．８７−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４３−１．６４（２Ｈ，
ｍ），１．７７−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．３１−
２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ），２．５７−２．６５（１
Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
７．８Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），４．２５（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ），４．７９
（１Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ２２．６９８（ｑ），２３．２８３（ｔ），２４．５７
０（ｄ），２７．９６４（ｔ），３４．１６５（ｔ），
３５．９７８（ｔ），３８．０８５（ｄ），４２．８８
２（ｄ），４３．２９１（ｄ），５４．４０７（ｑ），
７７．５７４（ｄ），１０９．３９９（ｄ），２１３．
２９９（ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ２９５０，２８６０，１７１
０，１１００ 質量スペクトル ｍ／ｚ ２２４（Ｍ⁺，５．４），１
９２（６８．４），１６４（８１．０），１２２（１０
０） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｏ₃として 計算値 Ｃ，６９．６１；Ｈ，８．９９ 測定値 Ｃ，６９．７５；Ｈ，８．９１ ３．（２ａＲ，５ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ）−５−
オキソ−２−メトキシ−７−メチル−２ａ，５，５ａ，
６，７，８，８ａ，８ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト
−［１．８−ｂｃ］フランの製造 上記２．で得た（２ａＲ，５ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂ
Ｓ）−５−オキソ−２ａ，３，４，５，５ａ，６，７，
８，８ａ，８ｂ−デカヒドロ−２−メトキシ−７−メチ
ル−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フラン ２．０９
８ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１５ｍｌに溶解
し、−７８℃でＬＤＡ１８．８ｍｍｏｌの無水ＴＨＦ１
５ｍｌ溶液に滴下する。３０分間同温度で撹拌した後ク
ロロトリメチルシラン３．５８ｍｌ（２８．２ｍｍｏ
ｌ）を急速に加え２５℃で２時間撹拌した後、反応液を
ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去しエノールシリルエー
テルを無色油状物質として得る。次いで三枝らの方法
［ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，）４３巻１０１１頁（１９
７８年）参照］等に従い、酢酸パラジウム２．３１２ｇ
（１０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４０ｍｌ溶液を
３５℃に保ちながら、エノールシリルエーテルの粗生成
物全量のアセトニトリル２０ｍｌ溶液を滴下して加え、
３５℃で４時間撹拌する。反応液を塩化メチレンで希釈
後セライトのカラムを通し、溶媒を減圧留去し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し表題化合物１．
８５３ｇ（通算収率８９％）を無色結晶として得る。

【００２８】融点 ４７．０−４７．５℃（石油エーテ
ルより再結晶） ［α］²⁵ _D−１３７．６°（ｃ＝１．２，クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１．０６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５８−１．７２
（２Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ，５．０Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．
８Ｈｚ，４．１ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，５．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ），３．００（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，２．９Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），
４．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，９．０Ｈ
ｚ，１１．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｓ），６．０６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．１Ｈｚ），６．
７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１０．１Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ２３．５４１（ｑ），２４．５５２（ｄ），２８．５１
９（ｔ），３４．８１９（ｔ），３７．２３３（ｄ），
４０．４７１（ｄ），４５．８１３（ｄ），５４．４８
７（ｑ），７７．７５８（ｄ），１０７．２３５
（ｄ），１２９．９７９（ｄ），１４５．７３６
（ｄ），１９９．７９２（ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ２９３０，１６８５，１０８
５，９８０ 高分解能質量スペクトル ｍ／ｚ （Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｏ₃＋Ｈ ）⁺として 計算値 ２２３．１３３３ 測定値 ２２３．１３２５ 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｏ₃として 計算値 Ｃ，７０．２４；Ｈ，８．１６ 測定値 Ｃ，７０．２９；Ｈ，８．１４ ４．（２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ）
−５−オキソ−２ａ，３，４，５，５ａ，６，７，８，
８ａ，８ｂ−デカヒドロ−３，７−ジメチル−−２−メ
トキシ−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フランの合成 ヨウ化銅２．５３３ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のジエチル
エーテル２０ｍｌ懸濁液に０℃で１．０Ｍメチルリチウ
ムジエチルエーテル溶液２６．６ｍｌ（２６．６ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加えた後、上記３．で得た（２ａＲ，５
ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ）−５−オキソ−２−メト
キシ−７−メチル−２ａ，５，５ａ，６，７，８，８
ａ，８ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂ
ｃ］フラン１．４７３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のジエチル
エーテル１０ｍｌ溶液を滴下して加え０℃で２時間撹拌
した後反応液を水に注ぎジエチルエーテルで抽出する。
有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶
媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離
精製し表題化合物１．５２３ｇ（収率９６％）を無色結
晶として得る。

【００２９】融点 ６０．５−６１．０℃（石油エーテ
ルより再結晶） ［α］²⁵ _D−４０．１°（ｃ＝１．０，クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．９５−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），１．５６−２．１２（７Ｈ，ｍ），２．３７
−２．４４（１Ｈ，ｍ）２．４９−２．５７（１Ｈ，
ｍ），２．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．３
７（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ，８．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ），４．８４（ｓ，１
Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ２１．４０９（ｑ），２３．２９８（ｑ），２５．４７
０（ｄ），３０．２７２（ｔ），３１．５２７（ｄ），
３５．２５０（ｔ），３８．４６１（ｄ），４４．８０
１（ｄ），４５．７８６（ｔ），５１．６２８（ｄ），
５４．７０３（ｑ），７７．２３２（ｄ），１０７．４
９１（ｄ），２１２．９１８（ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ２９２０，１７００，１０８
５，１０６０ 質量スペクトル ｍ／ｚ ２３８（Ｍ⁺，２．２），２
０６（５０．７），１７８（４７．３），１３６（１０
０） 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｏ₃として 計算値 Ｃ，７０．５５；Ｈ，９．３０ 測定値 Ｃ，７０．５５；Ｈ，９．３４ ５．（２ａＲ，３Ｓ，５ａＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ）
−５−オキソ−２ａ，３，４，５，５ａ，６，７，８，
８ａ，８ｂ−デカヒドロ−３，７−ジメチル−−２−メ
トキシ−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フランの合成 上記４．で得た（２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａ
Ｓ，８ｂＳ）−５−オキソ−２ａ，３，４，５，５ａ，
６，７，８，８ａ，８ｂ−デカヒドロ−３，７−ジメチ
ル−２−メトキシ−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フ
ラン２２８ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリ
ウム６６３ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍ
ｌ溶液を２時間加熱還流する。室温に冷却後反応液を酢
酸エチル５０ｍｌで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で分離精製し表題化合物２０９ｍ
ｇ（収率９２％）を無色結晶として得る。

【００３０】融点 ７１．０−７２．０℃（石油エーテ
ルより再結晶） ［α］²⁶ _D＋１４１．７°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） １．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），０．９４−１．１４（１
Ｈ，ｍ），１．４２−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６２
−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．１１（４Ｈ，
ｍ）２．３０−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．３９（３
Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
４．８１（ｓ，１Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ２０．５２５（ｑ），２１．５６０（ｑ），２４．７２
１（ｄ），２８．７８３（ｔ），２９．７７８（ｄ），
３３．４２３（ｔ），３９．７１８（ｄ），４０．０１
４（ｄ），４５．５０１（ｔ），５３．０８７（ｄ），
５４．８６２（ｑ），７６．３９６（ｄ），１０９．９
５３（ｄ），２１３．７７３（ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ２９５０，１７１０，１１０
０，１０６０ 質量スペクトル ｍ／ｚ ２３８（Ｍ⁺，２．１），２
０６（９６．０），１７８（４７．０），１３６（１０
０） 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｏ₃として 計算値 Ｃ，７０．５５；Ｈ，９．３０ 測定値 Ｃ，７０．４６；Ｈ，９．２７ ６．（２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ）
−５−オキソ−２ａ，３，４，５，５ａ，６，７，８，
８ａ，８ｂ−デカヒドロ−３，７−ジメチル−−２−メ
トキシ−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フラン ｐ−
トルエンスルホニルヒドラゾンの合成 上記５．で得た（２ａＲ，３Ｓ，５ａＳ，７Ｓ，８ａ
Ｓ，８ｂＳ）−５−オキソ−２ａ，３，４，５，５ａ，
６，７，８，８ａ，８ｂ−デカヒドロ−３，７−ジメチ
ル−２−メトキシ−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フ
ラン ９６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエン
スルホニルヒドラジン８９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の
メタノール溶液を２時間加熱還流する。室温に冷却後溶
媒を減圧留去し表題化合物を無色粉末として得る。この
ものは精製することなく次の工程に用いることができ
る。

【００３１】７．（２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａ
Ｓ，８ｂＳ）−３，７−ジメチル−２−メトキシ−２
ａ，３，５ａ，６，７，８，８ａ，８ｂ−オクタヒドロ
−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フランの合成 上記６．で得た（２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａ
Ｓ，８ｂＳ）−５−オキソ−２ａ，３，４，５，５ａ，
６，７，８，８ａ，８ｂ−デカヒドロ−３，７−ジメチ
ル−２−メトキシ−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フ
ラン ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾンの粗生成物全
量を無水ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、０℃で１．５６Ｍ ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液２．６ｍｌ（４．０ｍｍ
ｏｌ）を滴下して加え、０℃でさらに２時間撹拌後反応
液を水に注ぎジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽
和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留
去し表題化合物を無色油状物質として得る。このものは
精製することなく次工程に使用することができる。

【００３２】８．（２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａ
Ｓ，８ｂＳ）−２−オキソ−３，７−ジメチル−２ａ，
３，５ａ，６，７，８，８ａ，８ｂ−オクタヒドロ−２
Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フランの合成 上記７．で得た（２ａＲ，３Ｓ，５ａＲ，７Ｓ，８ａ
Ｓ，８ｂＳ）−３，７−ジメチル−２−メトキシ−２
ａ，３，５ａ，６，７，８，８ａ，８ｂ−オクタヒドロ
−２Ｈ−ナフト−［１．８−ｂｃ］フランの粗生成物全
量をアセトン６ｍｌに溶解し、０℃で２．６７Ｍジョー
ンズ試薬２ｍｌを加え２時間撹拌した後反応液にジエチ
ルエーテルを加え有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で分離精製し表題化合物４４ｍｇ
（６．よりの通算収率５３％）を無色結晶として得る。

【００３３】 融点 ７７．０−７８．０℃（石油エーテル） ［α］²⁵ _D＋１２１．６°（ｃ＝２．０，クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） １．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８−１．６９（３
Ｈ，ｍ），１．７８−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．０１
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１３．
７Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，
７．３Ｈｚ），２．５２−２．５６（１Ｈ，ｍ），４．
６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６．９Ｈｚ），
５．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．４Ｈ
ｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．３
Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ２１．８２５（ｑ），２３．０２４（ｑ），２４．６６
５（ｄ），２６．８６８（ｄ），２９．３０４（ｄ），
３３．６７４（ｔ），３４．８３７（ｔ），３９．４６
４（ｄ），４７．４９３（ｄ），７８．２９１（ｄ），
１３１．２４３（ｄ），１３３．０５５（ｄ），１７
９．４５９（ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ２９６０，１７６０，１１８
０，１１５０ 質量スペクトル ｍ／ｚ ２０６（Ｍ⁺，６．６），１６１（５８．９），１０５
（１００） 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｏ₂として 計算値 Ｃ，７５．６９；Ｈ，８．７９ 測定値 Ｃ，７５．６０；Ｈ，８．７８

【００３４】

【発明の効果】本発明に係る製造法及び製造中間体は、
医薬等の中間体の製造法または製造中間体として有用で
ある。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²は低級アルキル基を示す）で表されるオ
   クタヒドロナフタレン誘導体をヒドロボレーションして
   一般式［ＩＩ］ 【化２】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²は低級アルキル基を示す）で表されるｃ
   ｉｓ−デカリン誘導体とした後、これを酸化して一般式
   ［ＩＩＩ］ 【化３】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²は低級アルキル基を示す）で表されるｃ
   ｉｓ−デカリン誘導体とし、これを一般式［ＩＶ］ 【化４】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²は低級アルキル基を示し、Ｒ³、Ｒ⁴及び
   Ｒ⁵は同一又は異なって低級アルキル基を示すか又は
   Ｒ³、Ｒ⁴がフェニル基でＲ⁵が低級アルキル基を示す）
   で表されるエノールシリルエーテルに変換し、これを脱
   ヒドロシリル化して一般式［Ｖ］ 【化５】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²は低級アルキル基を示す。）で表される
   エノン化合物としてこれを共役付加反応に付し一般式
   ［ＶＩ］ 【化６】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル
   基を示す）で表される化合物とした後、塩基によりエピ
   化して一般式［ＶＩＩ］ 【化７】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル
   基を示す）で表されるｔｒａｎｓ−デカリン誘導体とし
   て、これを一般式［ＶＩＩＩ］ 【化８】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル
   基を示し、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す）で
   表されるヒドラゾン誘導体に変換し、次いで強塩基の作
   用により一般式［ＩＸ］ 【化９】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル
   基を示す）で表されるテトラヒドロナフタリン誘導体と
   した後、脱アセタール化及び酸化を行うことを特徴とす
   る一般式［Ｘ］ 【化１０】 （式中Ｒ²及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル基を
   示す）で表される３環性ラクトン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】一般式［ＩＸ］ 【化１１】 （式中Ｒ¹は低級アルキル基又はアリール低級アルキル
   基を示し、Ｒ²及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル
   基を示す）で表される一般式［Ｘ］ 【化１２】 （式中Ｒ²及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル基を
   示す）で表される３環性ラクトン誘導体の製造中間体。