JPH08500085A

JPH08500085A - Ａｔｐクエン酸リアーゼの阻害剤としてのフェニル誘導体

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Publication number: JPH08500085A
Application number: JP5518927A
Authority: JP
Inventors: グリブル，アンドリュー・デリク; グロート，ピーター・ヘンドリク・エバート; ショウ，アントニー・ニコラス; ドル，ローランド・エルウッド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-05-05
Filing date: 1993-04-29
Publication date: 1996-01-09
Also published as: MA22889A1; US5447954A; CN1092418A; AU4041293A; WO1993022304A1; GB9209628D0; EP0639187A1; SI9300238A; IL105586A0

Abstract

(57)【要約】新規フェニル誘導体、その製法および医薬としてのその使用が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】ＡＴＰクエン酸リアーゼの阻害剤としてのフェニル誘導体本発明はある種の新規化合物、その調製において用いる方法および中間体、これらを含有する医薬組成物およびそれらの治療における使用に関する。現在、中程度のII型高コレステロール血症の治療は、冠疾患（ＣＨＤ）による死亡率および罹患率における減少をもたらすと考えられている。 II型高コレステロール血症の特徴である、低密度リポタンパク（ＬＤＬ）の高血漿濃度は、ＬＤＬ合成の増加、ＬＤＬ異化の減少またはその両者の組合せをもたらす種々の遺伝的および環境的要因によるものである。高コレステロール血症の現在の治療法は、ＬＤＬ異化の刺激（胆汁酸金属イオン封鎖剤およびＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤）ならびにＬＤＬ合成の阻害（ニコチン酸および魚油）に向けられている。本発明は高コレステロール血症の治療およびアテローム硬化症および膵臓炎などのそれに続く障害の発症の予防、ならびに肥満症などの代謝異常の治療において有用であると考えられる一連の新規な化合物に関する。該化合物は、酵素ＡＴＰクエン酸リアーゼを阻害してコレステロール合成および脂肪酸合成を阻害するように作用し、その結果血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルが低下する。特に、該化合物は複合高脂肪血症（IIｂ型）の治療において特に有用であることが期待される。従って、本発明は、第一の態様において、構造式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹基は、各々、独立して親油性および／または電子吸引基である；ｎは５〜８；Ｒ²およびＲ³は、共に水素であり、Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであって、Ｒ⁵ はＣＨ（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここに、Ｒ⁶は水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁷はカルボキシル基またはカルボキシル基に加水分解可能なカルボン酸エステル基）であるか；またはＲ⁴は水素であり、Ｒ⁵は水素またはヒドロキシであり、Ｒ²はヒドロキシであって、Ｒ³はカルボキシル基またはカルボキシル基に加水分解可能なカルボン酸エステル基であるか；またはＲ²およびＲ³は水素であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒になって＝Ｃ（Ｒ⁶）Ｒ⁷基（ここに、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義のとおりである）を形成する］で示される化合物およびその塩を提供する。「親油性および／または電子吸引性基」なる用語は、ハロゲンなどの基、特に、塩素、ニトロ、シアノ、Ｃ_1-4アルカノイル、所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1-4アルカノイルおよびフッ素化Ｃ_1-4アルキル、例えばトリフルオロメチルを意味する。このような基の他の例は当業者には明らかである。適当なＣ_1-4アルカノイル基は、ＣＨ₃ＣＯ−およびＣ₃Ｈ₇ＣＯ−を包含する。適当なフェニルＣ_1-4アルカノイル基は、例えば、フェニルＣＯ−（ベンゾイル）を包含する。Ｒ³およびＲ⁷について定義する「カルボキシル基に加水分解可能なカルボン酸エステル基」は、例えば、式：ＣＯ₂Ｒ⁸（式中、Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル、ベンジル、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル；特に、メチルなどのＣ_1-6 アルキルである）で示される基を包含する。このような基の他の例は当業者には自明である。適当には、Ｒ¹基は、各々、独立して親油性および／または電子吸引性基である。好ましくは、各Ｒ¹基は同一であり、環の２，３位または２，４−位、特に２，４−位に位置する。より好ましくは、各Ｒ¹基は同一で、ハロゲン、特に、環の２，４−位に位置する塩素である。適当には、ｎは５〜８、好ましくは６または７である。適当には、Ｒ²およびＲ³は、共に水素であり、Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁵はＣＨ（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここに、Ｒ⁶は水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁷はカルボキシル基またはカルボキシル基に加水分解可能なカルボン酸エステル基）であるか；またはＲ⁴は水素であり、Ｒ⁵は水素またはヒドロキシであり、Ｒ²はヒドロキシであり、Ｒ³はカルボキシル基またはカルボキシル基に加水分解可能なカルボン酸エステル基であるか；またはＲ²およびＲ³は水素であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒になって＝Ｃ（Ｒ⁶）Ｒ⁷基（ここに、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義のとおりである）を形成する。好ましくは、Ｒ²およびＲ³は、共に水素であり、Ｒ⁴はヒドロキシであって、Ｒ⁵はＣＨ（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここに、Ｒ⁶は水素、Ｒ⁷はカルボキシル基）である。構造式（Ｉ）の化合物の適当な塩は、例えば、適当な塩との反応により形成される塩基性塩を包含する。このような塩は、例えば、当業者に周知の方法により調製できるナトリウムおよびカリウム塩を包含し、例えば、ナトリウム塩は、水性または非水性媒体中、水酸化ナトリウムとの反応により形成できる。構造式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に類似する方法により調製できる。したがって、さらなる態様において、（ａ）Ｒ²およびＲ³が共に水素、Ｒ⁴が水素またはヒドロキシ、Ｒ⁵がＣＨ（Ｒ⁶ ）Ｒ⁷である構造式（Ｉ）の化合物の場合、構造式（II）：［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびｎは構造式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ⁹ は水素またはＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1-4アルキル）を意味する］で示される化合物をラクトン化するか、または（ｂ）Ｒ⁴が水素、Ｒ⁵が水素またはヒドロキシ、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³がＣＯ₂ ＨまたはＣＯ₂Ｈに加水分解可能な基である構造式（Ｉ）の化合物の場合、構造式（III）：［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびｎは構造式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ⁹ は水素またはＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は前記と同じように水素またはＣ_1-4アルキル）を意味する］で示される化合物をラクトン化するか、または（ｃ）Ｒ²およびＲ³が水素、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって＝ＣＲ⁶Ｒ⁷（ここに、Ｒ⁶およびＲ⁷は構造式（Ｉ）に関して定義したとおりである）を形成する構造式（Ｉ）の化合物の場合、構造式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびｎは構造式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ⁹ は水素またはＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1〜4アルキル）を意味する］で示される化合物をラクトン化し；所望により、その後、・保護基の除去；・塩の形成を行うことからなる構造式（Ｉ）の化合物の調製法が提供される。構造式（II）の化合物のラクトン化は、適当な溶媒中、酸触媒の存在下、周囲温度および用いた溶媒の沸点間の温度で、反応が完結するまで行う。例えば、反応は、テトラヒドロフラン中、塩酸水溶液の存在下に、約６０℃で反応が完結するまで行う。別の溶媒系および適当な酸は当業者には自明であり、例えば反応はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの非水性溶媒中、触媒として酸（例、硫酸）含浸シリカゲルの存在下に行うことができる。構造式（II）の中間体化合物は、構造式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ⁷およびＲ⁹は構造式（II）に関して定義したとおりである］で示される化合物の還元により調製できる。適当な還元条件としては、適当な触媒、特にラネーニッケル上、Ｃ_1-4アルカノール、特にメタノールなどの適当な溶媒中、ヒドロホウ素酸などの酸の存在下での水素添加した後、得られた中間体のケトンを、例えばＣ_1-4アルカノール、特にメタノールなどの適当な溶媒中、塩化セリウムの存在下でホウ水素化ナトリウムで、あるいは好ましくは、アセトキシボロヒドリドナトリウム（酢酸中、ホウ水素化ナトリウムから系内にて調製するか、あるいは市販されているもの）で溶媒として酢酸中で還元することによる。構造式（Ｖ）の化合物は、構造式（VI）：［式中、Ｒ¹およびｎは構造式（II）に関して記載したとおり］で示される化合物から、構造式（VII）：［式中、Ｒ⁷は構造式（Ｖ）に関して記載したとおり］で示される化合物との反応により調製できる。適当な反応条件は当業者には自明であり、例えば、ジクロロメタンなどの非水性溶媒中、水性次亜塩素酸ナトリウムおよびトリエチルアミンの存在下での反応による。構造式（VI）の化合物それ自体は、本明細書の実施例において記載するように市販の出発物質から調製できる。また、構造式（II）の化合物は、構造式（VIII）：［式中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ⁷およびＲ⁹は構造式（II）に関して記載したとおりである］で示される化合物の還元により調製できる。適当な条件は、例えば適当な触媒、特にラネーニッケル上、Ｃ_1-4アルカノール、特にメタノールなどの適当な溶媒中、ヒドロホウ酸などの酸の存在下での水素添加の後、酸化白金などの貴金属触媒上水素添加し、その後、形成された中間体ケトンを、例えば酢酸中ホウ水素化ナトリウムで還元することによる。構造式（VIII）の化合物それ自体は、構造式（IX）：［式中、Ｒ¹は構造式（Ｉ）に関して記載したとおりである］で示される化合物と、構造式（Ｘ）：［式中、ｎ、Ｒ⁷およびＲ⁹は構造式（Ｖ）に関して記載したとおりである］との反応により調製できる。適当な反応条件は当業者には自明であり、例えば、以下に記載するように、ジメチルスルホキシド等の適当な溶媒中水素化ナトリウムなどの適当な塩基を用いたウィッティヒ反応条件を包含する。構造式（IX）の化合物はウィッティヒ試薬の調製に関する標準的方法により調製できる。Ｒ¹基のうち少なくとも１つがアルカノイルまたは所望により置換されていてもよいフェニルアルカノイル基である構造式（Ｉ）の化合物の調製において、構造式（IX）のケト保護形、即ち、構造式（IXＡ）：［式中、ＲはＣ_1-4アルキルまたはフェニルであり、Ｒ¹は構造式（Ｉ）に関して記載したとおりである］で示される化合物を用いることは当業者には自明である。別法として、構造式（VIII）の化合物は、構造式（XI）：［式中、ｎ、Ｒ⁷およびＲ⁹は構造式（II）に関して記載したとおりてある］で示される化合物を、構造式（XII）：［式中、Ｒ¹は構造式（II）に関して記載したとおりてあり、Ｘはハロゲン、特にヨウ素を意味する］で示される化合物と反応させることにより調製できる。構造式（XI）の化合物と構造式（XII）の化合物の間の反応は、以下に記載するようなヘック（Heck）条件下で行うことができる。構造式（XI）の化合物は、構造式（Ｘ）の化合物から、例えば、以下に記載するように、ウィッティヒ条件下、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適当な塩基を用いて調製できる。構造式（Ｘ）の化合物は、構造式（ＸIII）：［式中、ｎ、Ｒ⁷基およびＲ⁹は構造式（VI）に関して記載したとおり］で示される化合物から、以下に記載するようなスワーン（Swern）酸化条件下で調製できる。構造式（ＸIII）の化合物は、対応する構造式（ＸIV）：［式中、ｎは構造式（Ｉ）に関して記載したとおり］で示される化合物から、構造式（VI）および構造式（VIII）の化合物間の反応に関して前記したように構造式（VII）との反応により調製できる。構造式（ＸIV ）の化合物は、当業者に周知の方法により調製でき、例えば、ｎが６である構造式（ＸIV）の化合物は、以下に記載するようにε−カプロラクトン（市販品）から調製できる。構造式（III）の化合物のラクトン化は、標準的条件下、例えば、構造式（II ）の化合物のラクトン化に関して前記したように行うことができる。構造式（III）の中間体化合物それ自身は、構造式（ＸＶ）：［式中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ⁷基およびＲ⁹は構造式（III）に関して記載したとおり］で示される化合物から、例えば、溶媒として水性アセトン中、四酸化オスミウム、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドとの反応により調製できる。また、構造式（III）の化合物は、式（ＸVI）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、Ｒ⁷およびＲ⁹は構造式（III）に関して記載したとおり］で示されるエポキシドの開環反応により調製できる。構造式（ＸVI）の化合物それ自体は、構造式（ＸＶ）の化合物を標準的条件下でエポキシ化することにより調製できる。構造式（ＸＶ）の化合物は、構造式（ＸVII）：［式中、Ｒ¹およびｎは構造式（ＸＶ）に関して記載したとおり］で示される化合物から、例えば、標準的条件下で酸化し、続いてウィッティヒ条件下で反応を行うことにより調製できる。構造式（ＸVII）の化合物は、市販の出発物質から、本明細書の実施例において記載するような標準的方法を用いて調製できる。構造式（IV）の化合物のラクトン化は、構造式（II）および（III）の化合物のラクトン化に関して前記したように標準的条件下で行うことができる。構造式（IV）の化合物は、対応する構造式（ＸVIII）：［式中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ⁷およびＲ⁹は構造式（IV）に関して記載したとおり］で示される化合物から、例えば塩酸などの水性酸を用いた脱水および加水分解により調製できる。構造式（ＸVIII）の化合物は、対応する構造式（ＸIX）：［式中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ⁷およびＲ⁹は構造式（ＸVIII）に関して記載したとおり］で示される化合物から、例えばシアン化水素との反応により調製できる。構造式（ＸIX）の化合物は、当業者に自明の標準的条件下で構造式（ＸＸ）および（ＸXI）の化合物から調製できる。構造式（ＸＸ）および（ＸXI）の化合物は、市販されているか、または標準的技術により調製できる。構造式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VIII）、（IX）、（IX Ａ）、（Ｘ）、（XI）、（ＸIII）、（ＸIV）、（ＸＶ）、（ＸVI）、（ＸVII）、（ＸVIII）、（ＸIX）および（ＸＸ）の中間体化合物はそれ自体新規であり、本発明の他の態様をなすものである。構造式（Ｉ）の化合物は、１または以上の不斉炭素原子を含有し、従って光学活性な化合物であると考えられる。これらの化合物自体は、２種（または以上）の光学異性体（エナンチオマー）として存在しうる。両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）および２種の等しくない混合物も本発明の範囲に含まれる。さらには、可能なすべてのジアステレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびその混合物）も本発明の範囲に含まれる。本発明に係る個々の化合物の純粋なエナンチオマーは、標準的技術を用いて、例えば、後記するように、Ｄ−（−）−スレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジオールを用いて塩を形成することにより混合物を分割することにより形成される。加えて、構造式（Ｉ）のラクトン形は、以下のように、構造式（ＩＡ）の開鎖等価物の形態においても存在できる：本発明は、Ｒ¹、ｎ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が構造式（Ｉ）に関して記載したとおりであるこれらの形態の両方ともを含む。勿論、構造式（Ｉ）のラクトン形は、標準的加水分解条件下で構造式（ＩＡ）の開鎖形に変換できると考えられる。さらには、Ｒ²およびＲ³が共に水素であり、Ｒ⁴が水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁵がＣＨ（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここに、Ｒ⁶は水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁷はカルボキシル基である）である構造式（ＩＡ）の化合物はまた、対応する６員環のラクトン環の形態で存在することは明らかである。このようなラクトン環形も本発明の範囲に含まれる。構造式（Ｉ）の化合物はラクトン構造で表されるが、in vivoでは、つまり患者に投与した場合、化合物は開鎖形に変わり、存在するカルボン酸エステル基はいずれも遊離カルボキシル基に変換し、化合物がＡＴＰクエン酸リアーゼ酵素と結合し、本発明に係る活性を示すのは、この開鎖加水分解形である。構造式（Ｉ）の化合物の活性形態は、したがって、構造式（ＩＢ）：［式中、各Ｒ^1b基は、独立して、親油性および／または電子吸引基、ｎ^bは５〜８、Ｒ^2bおよびＲ^3bは共に水素であり、Ｒ^4bは水素またはヒドロキシであり、Ｒ^5b はＣＨ（Ｒ^6b）ＣＯ₂Ｈ（ここに、Ｒ^6bは水素またはヒドロキシ）であるか；またはＲ^4bは水素であり、Ｒ^5bは水素またはヒドロキシであり、Ｒ^2bはヒドロキシであり、Ｒ^3bはＣＯ₂Ｈであるか；またはＲ^2bおよびＲ^3bは水素であり、Ｒ^4bおよびＲ^5bは一緒になって＝Ｃ（Ｒ^6b）ＣＯ₂Ｈ基を形成する］で示される化合物およびその医薬上許容される塩であると考えられる。構造式（ＩＢ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、酵素ＡＴＰクエン酸リアーゼの阻害剤であることが判明し、従って、ヒトを含む哺乳動物における高い血清コレステロールおよびトリグリセリドレベルの治療における医薬にて有用であることが期待される。さらに別の態様において、本発明は、従って、特に複合高脂肪血症（IIｂ型）の治療において血清トリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させるための治療における用途としての酵素ＡＴＰクエン酸リアーゼの阻害剤を提供する。より詳細には、本発明は、特に複合高脂肪血症（II ｂ型）の治療において血清トリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させるための治療において用いるための構造式（ＩＢ）の化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。加えて、該化合物、つまりＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、特に構造式（ＩＢ）の化合物は、その結果起こるアテローム硬化症および膵臓炎などの障害の発症の予防並びに肥満症などの代謝障害の治療において有用な効果を示すことが期待される。治療用途において、本発明の化合物は、通常、標準的医薬組成物として投与される。従って、本発明は、さらなる態様において、構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。経口投与した場合に活性な構造式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体、例えばシロップ、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセルおよびトローチに処方できる。液体処方物は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の、沈澱防止剤、保存剤、喬味喬臭剤または着色剤を含む適当な液体担体中、例えばエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、または水中の懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態の組成物は、固体処方物を調製するのに通常用いられる適当な医薬担体を用いて調製できる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製でき、次にハードゼラチンカプセル中に充填するか、あるいは分散液または懸濁液を、適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製し、この分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に封入する。典型的な非経口組成物は、該化合物または医薬上許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸濁液からなる。また、溶液は凍結乾燥し、投与直前に適当な溶媒で復元できる。典型的な坐剤処方物は、このように投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ脂または他の低融点植物性または合成ワックスまたは脂肪とからなる。好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルなどの単位投与形である。経口投与用の各投与単位は、好ましくは１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を遊離塩基換算で含有する。本発明は、また、血清トリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる方法であって、これを必要とする哺乳類に、有効量の酵素ＡＴＰクエン酸リアーゼを投与することからなる方法；および血清トリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる方法であって、これを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。成人患者に対する１日量は、例えば、遊離塩基換算で、経口投与量は１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、あるいは静脈内、皮下、または筋肉内投与量は０．１ｍｇ〜２５ｍｇＮ好ましくは０．１〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、該化合物を１日につき１〜４回投与する。適当には該化合物を連続治療期間、例えば１週間またはそれ以上の期間投与する。加えて、本発明の化合物は、さらなる活性成分、例えば胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害剤および他の心血管性疾患の治療薬のような他の高コレステロール血症薬と一緒に同時投与（一緒にまたは連続して）することができる。次に実施例を用いて本発明を説明する。温度は摂氏℃で記録する。実施例１ ±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル） − ３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩（ａ）７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−ヘプテン酸メチル水素化ナトリウム（６０％油中分散液、１４．８ｇ、２６９．４ミリモル）を石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄し、次にアルゴン雰囲気下でジメチルスルホキシド（１８０ｍｌ）中、気体の発生が終わるまで８０℃に加熱する。溶液を氷浴中０℃に冷却し、５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８２．４ｇ、１８０．２モリモル）のジメチルスルホキシド（３８０ｍｌ）中溶液を添加する。溶液を室温で０．５時間撹拌し、次に０℃に冷却する。２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３１．５ｇ、１８０．２ミリモル）のジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次に水性ＨＣｌ中に注ぐ。この混合物をエーテルで抽出する。抽出物をすべて水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。溶媒を真空下に除去する。濃Ｈ₂ＳＯ₄（２ｍｌ）を残渣のメタノール（３００ｍｌ）中溶液に添加し、これを室温で１５時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液をｐＨが中性になるまで添加し、溶媒を真空下に除去する。残渣をＮａＨＣＯ₃水溶液およびエーテル間で分配する。エーテル層をＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣を１０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃で抽出し、抽出物を濾過する。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（１０〜３０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、ＥおよびＺ体の混合物を含む油状の標記化合物（４０．２ｇ）を得る。これをさらに精製することなく用いる。（ｂ）７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−ヘプテン−１−オールジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍジクロロメタン中、３０８ｍｌ、３０８ミリモル）を７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−へプテノン酸メチル（４０．２ｇ、１４０ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中撹拌溶液に−７８℃、アルゴン雰囲気下で注入する。５分後、溶液を０℃に加温し、０．５時間撹拌し、次に再び−７８℃に冷却する。混合物を室温に戻しながら水（１０２ｍｌ）をゆっくり注入する。固体が沈澱したら、酢酸エチル（４００ｍｌ）、続いて過剰のＮａＨＣＯ₃を添加し、混合物を０．２５時間激しく撹拌する。固体を濾過で除去し、溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィ −（３０〜７０％％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、ＥおよびＺ体の混合物を含む油状の標記化合物（３１．７ｇ、８５％）を得る。（ｃ）７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヘプタノール７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−ヘプテン−１−オール（３１．７ｇ、１２２ミリモル）のメタノール（１５０ｍｌ）中溶液を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下で酸化白金（１．６５ｇ、何回かに分けて添加）と共にＮＭＲ分光分析法により出発物質が検出されなくなるまで震盪する。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下に除去する。残渣をエーテル中に溶解し、溶液をシリカゲルパッドを通して濾過する。溶媒を真空下に除去して、油状の標記化合物（３０．５ｇ、９６％）を得る。（ｄ）７−（２，４−ジクロロフェニル）ヘプタンアルドキシムジメチルスルホキシド（１５．２ｍｌ、２１４ミリモル）を塩化オキサリル（９．３５ｍｌ、１０７ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に −７８℃、アルゴン雰囲気下でゆっくり添加する。５分後、７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヘプタノール（２０．０ｇ、７６．６ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液をカニューレから添加する。−７８℃で０．５時間撹拌した後、トリエチルアミン（４７ｍｌ、３３７ミリモル）を注入する。混合物を５分間撹拌し、室温に戻し、つぎに１ＭＮａＨＳＯ₄中に注ぐ。生成物をエーテルで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、溶媒を真空下に除去する。粗アルデヒドのエーテル（１２０ｍｌ）中溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（１７．０ｇ、２４５ミリモル）の水（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液に０℃で添加し、続いてＮａ₂ＣＯ₃水溶液（２．７Ｍ、５０ｍｌ、１３５ミリモル）を添加する。混合物を室温で２．５時間撹拌し、水中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（３０〜５０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、ＥおよびＺ体の混合物を含む油状の標記化合物（１７．３ｇ、８２％）を得る。（ｅ）±５−（カルボメトキシメチル）−３−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール水性ＮａＯＣｌ（２．０Ｍ、３４０ｍｌ、６８０ミリモル）をトリエチルアミン（２．５ｍｌ、１８．０ミリモル）を４回に分けて４０時間かけて、７−（２，４−ジクロロフェニル）ヘプタンアルドキシム（１７．３ｇ、６３．１ミリモル）およびイタコン酸ジメチル（２３．０ｇ、１４５ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中撹拌溶液に添加する。混合物を室温でこの期間中激しく撹拌し、次に水中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（３０〜６０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物（１９．５ｇ、７２％）を得る。（ｆ）±１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−５−オキソーウンデカン酸メチル ±５−（カルボメトキシメチル）−３−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール（１９．５ｇ、４５．３ｍｌ）およびホウ酸（８．３９ｇ、１３６ミリモル）のメタノール中溶液を、水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下室温でラネーニッケル（５０％水中スラリー、８ｇ）と共に２時間震盪する。触媒を濾過により除去し、溶媒の大部分を真空下で除去する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（５０〜８０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物（１６．７ｇ、８５％）を得る。（ｇ）±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩ホウ水素化ナトリウム（１．４７ｇ、３８．８）を±１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−５−オキソーウンデカン酸メチル（１６．０ｇ、３６．９ミリモル）および塩化セリウム（III）７水和物（１４．４ｇ、３８．８ミリモル）のメタノール（２００ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で数回に分けて添加する。溶液を０．５時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液で急冷する。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去する。ＮａＯＨ水溶液（１．５Ｍ、１００ｍｌ、１５０ミリモル）を粗ヒドロキシエステルのエタノール（１００ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で添加する。混合物を４時間撹拌し、エタノール（２００ｍｌ）で希釈し、濾過する。固体を再結晶（水性エタノール）して、白色固体の標記化合物（１１．９ｇ、一水和物、６９％）を得る。融点中間体Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₆Ｎａ₂・Ｈ₂Ｏとして測定値Ｃ４６．０３％Ｈ５．２０％理論値Ｃ４６．０７％Ｈ５．１５％実施例２ ±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシメチル−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，５ −ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩（１１．８ｇ、２５．１ミリモル）、水性ＨＣｌ（３Ｍ、２００ｍｌ）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を６０℃に６時間加熱し、次に冷却する。テトラヒドロフランの大部分を真空下に除去する。残存混合物を水で希釈し、エーテルで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣を再結晶（エーテル／石油エーテル４０〜６０℃−ル）して、白色固体の標記化合物（８．８０ｇ、９０％）を得る。融点７７〜７９℃ Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₅として測定値Ｃ５５．３４％Ｈ５．６４％理論値Ｃ５５．５４％Ｈ５．７０％実施例３ ±（Ｅ）−３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）− ５−ヒドロキシウンデカン酸（ａ）±１１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ −ウンデカン酸メチルジメチルスルホキシド（０．３８１ｍｌ、５．３６ミリモル）を塩化オキサリル（０．２３４ｍｌ、２．６８ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中撹拌溶液に−７８℃、アルゴン雰囲気下で注入する。５分後、７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヘプタノール（実施例１参照、５００ｍｇ、１．９１ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液をカニューレにより添加する６混合物を０．５時間撹拌し、次にトリエチルアミン（１．１７ｍｌ、８．４０ミリモル）を添加する。反応物を室温に戻し、次に水性ＮａＨＳＯ₄中に注ぐ。混合物をエーテルで抽出し、抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去する。アセト酢酸メチル（０．２４７ｍｌ、２．２９ミリモル）を、水素化ナトリウム（６１ｍｇ、２．５２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中撹拌懸濁液に０℃、アルゴン雰囲気下で滴下する。溶液を室温で０．５時間撹拌し、０℃ に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中、１．０１ｍｌ、２．５２ミリモル）を注入する。この溶液を室温で０．２５時間撹拌し、−７８℃に冷却し、粗アルデヒドのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液を添加する。混合物を−７８℃で０．３時間撹拌し、室温に戻し、ＮａＨＳＯ₄水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（６０〜１００％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物を得る（５６３ｍｇ、７９％）。（ｂ）±（Ｅ）−３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−５ −ヒドロキシ−２−ウンデカン酸ＫＨ₂ＰＯ₄水溶液（１．１２Ｍ、１３ｍｌ、１４．６ミリモル）を、±１１− （２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ウンデカン酸メチル（５４７ｍｇ、１．４６ミリモル）、ＫＣＮ（９５１ｍｇ、１４．６ミリモル）およびエーテル（８ｍｌ）の撹拌混合物に添加する。混合物を１８時間激しく撹拌し、次に濃ＨＣｌ水（１．２５ｍｌ、１４．６ミリモル）を滴下する。エーテル層を除去し、水性層をエーテルで洗浄する。抽出物を全て真空下で濃縮する。粗シアノヒドリンを還流下でＨＣｌ水溶液（７．７Ｍ）中３．５時間加熱する。反応物を冷却し、水で希釈し、混合物をエーテルで抽出する。抽出物を真空下で濃縮する。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４ｍｌ）を、残渣のエタノール（５ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で添加する。１時間後、沈澱を濾過により除去し、濾液を水で希釈する。この溶液をエーテルで洗浄し、ｐＨ１．５に酸性化し、エーテルで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣を再結晶して（エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）、白色固体の標記化合物（１１０ｍｇ、１９％）を得る。融点９２〜９３ ℃。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₅として測定値Ｃ５５．６６％Ｈ５．７２％理論値Ｃ５５．５４％Ｈ５．７０％実施例４ ±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル） − ３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩実施例３ｂの化合物の調製中に得られる沈澱したナトリウム塩を再結晶（水性エタノール）して、白色固体の標記化合物およびそのジアステレオマーの１：１混合物（１３１ｍｇ、１９％）を得る。融点中間体Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₆Ｎａ₂・１．３Ｈ₂Ｏとして測定値Ｃ４５．５４％Ｈ５．０７％理論値Ｃ４５．５４％Ｈ５．２３％実施例５ ±（４Ｒ＊，５Ｓ＊）４−カルボキシ−５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）オクチル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン（ａ）（Ｅ）１２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカルボニル −３−ドデカン酸メチルジメチルスルホキシド（１．３７ｍｌ、１９．３ミリモル）を塩化オキサリル（０．８４４ｍｌ、９．６７ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中撹拌溶液に−７８℃、アルゴン雰囲気下で滴下する。５分後、９−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ノナノール（２．００ｇ、６．９１ミリモル：実施例１に記載した７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヘプタノールと類似の方法で調製）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液をカニューレから添加する。さらに０．５時間後、トリエチルアミン（４．２４ｍｌ、３０．４ミリモル）を注入し、反応物を室温に戻す。混合物を水性ＮａＨＳＯ₄中に注ぎ、生成物ををエーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去する。粗アルデヒドおよび１，２−ジメトキシカルボニル）エチレントリフェニルホスホラン（４．２１ｇ、１０．４ミリモル）のトルエン（２５ｍｌ）中溶液を１００℃に２４時間加熱し、次に冷却する。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（１０〜４０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物を得る（２．４６ｇ、８６％）。（ｂ）±（３Ｒ＊，４Ｓ＊）１２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４− ジヒドロキシ−３−メトキシカルボニルドデカン酸メチル（Ｅ）１２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカルボニル−３− ドデカン酸メチル（１．５０ｇ、３．６１ミリモル）、四酸化オスミウム（ｔ− ブタノール中２％溶液０．２２９ｍｌ、０．０１８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６３４ｍｇ、５．４２ミリモル）、水（２ｍｌ）およびアセトン（２ｍｌ）の混合物を室温て６４時間撹拌する。ＮａＨＳＯ₃水溶液（１．１Ｍ、６ｍｌ）を添加し、混合物を２０分後シリカゲルのプラグを通して濾過する。シリカゲルプラグをエーテルで洗浄し、次に濾液をＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（５０〜１００％エーテル／石油エーテル４０〜６０ ℃）により精製して、５員環ラクトンで汚染された標記化合物（１．３３ｇ）を得る。（ｃ）±（４Ｒ＊，５Ｓ＊）４−カルボキシ−５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）オクチル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン ±（３Ｒ＊，４Ｓ＊）１２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−３−ドデカン酸メチル（０．９５ｇ、２．１１ミリモル）をＨＣｌ水溶液（７．７Ｍ）中、還流下で３．５時間加熱する。混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出する。抽出物をＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次に水性抽出物をエーテルで洗浄し、酸性にし（ＨＣｌ水溶液）、再びエ −テルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去する。粗二酸を０．５ｍｌの２ＭＨ₂ＳＯ₄水溶液に含浸させたシリカゲル（５ｇ）と共にエーテル中で室温にて１８時間撹拌し、混合物を濾過し、溶媒を濾液から真空下で除去する。残渣を再結晶（ジクロロメタン／石油エーテル４０〜６０℃）して、ガム状固休の標記化合物（４８５ｍｇ、５７％）を得る。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｏ₅として測定値Ｃ５６．５５％Ｈ６．０４％理論値Ｃ５６．５９％Ｈ６．００％実施例６ ±（３Ｒ＊，４Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル） −３，４−ジヒドロキシウンデカン酸 ±（３Ｒ＊，４Ｓ＊）１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メトキシカルボニルウンデカン酸メチル（１８９ｍｇ、０．４３４ミリモル：実施例５に記載したのと相同性の高い方法で調製）を還流下に水性ＨＣｌ（７．７Ｍ）中３時間加熱する。溶液を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出する。抽出物をＮａＯＨ水溶液で洗浄し、水相をエーテルで洗浄し、酸性にする（ＨＣｌ水溶液）。混合物をエーテルで再び抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣を再結晶（ｃ）±（４Ｒ＊，５Ｓ＊）４−カルボキシ−５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）オクチル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン ±（３Ｒ＊，４Ｓ＊）１２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−３−ドデカン酸メチル（０．９５ｇ、２．１１ミリモル）をＨＣｌ水溶液（７．７Ｍ）中、還流下で３．５時間加熱する。混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出する。抽出物をＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次に水性抽出物をエ−テルで洗浄し、酸性にし（ＨＣｌ水溶液）、再びエーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去する。粗二酸を０．５ｍｌの２ＭＨ₂ＳＯ₄水溶液に含浸させたシリカゲル（５ｇ）と共にエーテル中で室温にて１８時間撹拌し、混合物を濾過し、溶媒を濾液から真空下で除去する。残渣を再結晶（ジクロロメタン／石油エーテル４０〜６０℃）して、ガム状固体の標記化合物（４８５ｍｇ、５７％）を得る。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｏ₅として測定値Ｃ５６．５５％Ｈ６．０４％理論値Ｃ５６．５９％Ｈ６．００％実施例６ ±（３Ｒ＊，４Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル） − ３，４−ジヒドロキシウンデカン酸 ±（３Ｒ＊，４Ｓ＊）１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メトキシカルボニルウンデカン酸メチル（１８９ｍｇ、０．４３４ミリモル：実施例５に記載したのと相同性の高い方法で調製）を還流下に水性ＨＣｌ（７．７Ｍ）中３時間加熱する。溶液を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出する。抽出物をＮａＯＨ水溶液で洗浄し、水相をエーテルで洗浄し、酸性にする（ＨＣｌ水溶液）。混合物をエーテルで再び抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣を再結晶し（エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）、白色固体の標記化合物を得る（１１５ｍｇ、６８％）。融点１０４〜１０５℃。Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｃｌ₂Ｏ₆として測定値Ｃ５３．００％Ｈ５．９３％理論値Ｃ５３．０８％Ｈ５．９４％実施例７ ±（４Ｒ＊，５Ｒ＊）４−カルボキシ−５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）オクチル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン（ａ）±（３Ｒ＊，４Ｓ＊）１２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４− エポキシ−３−メトキシカルボニルドデカン酸メチル（Ｅ）１２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシカルボニル−３− ドデカン酸メチル（６８６ｍｇ、１．６５ミリモル：実施例４に記載）および３ −クロロ過安息香酸（５５％グレード５．７ｇ、１８．２ミリモル）を還流下にジクロロメタン（１５ｍｌ）中２４時間加熱する。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ₃ ／Ｎａ₂ＳＯ₃中に注ぐ。この混合物を１０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（２０〜４０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物を得る（３６９ｍｇ、５２％）。（ｂ）±（４Ｒ＊，５Ｒ＊）５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）オクチル］−４−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン−２−オン ±（３Ｒ＊，４Ｓ＊）１２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−エポキシ−３−メトキシカルボニルドデカン酸メチル（３１４ｍｇ、０．７２８ミリモル）を還流温度でＨ₂ＳＯ₄水溶液（７．５Ｍ）中３．５時間加熱する。溶液を水で希釈し、エーテルで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去する。ジアザリド（４５０ｍｇ、２．１０ミリモル）およびＫＯＨ水溶液（１０．７Ｍ）から調製したジアゾメタンを、反応フラスコ中で黄色の着色が観察されるまでエーテルで飽和させた窒素流中、１０％メタノール／エーテル（１０ｍｌ）中粗酸溶液を通す。過剰のジアゾメタンを酢酸で急冷し、次に溶媒を真空下に除去する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（５０〜８０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物を得る（１９８ｍｇ、６５％）。（ｃ）±（４Ｒ＊，５Ｒ＊）４−カルボキシ−５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）オクチル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン ±（４Ｒ＊，５Ｒ＊）５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）オクチル］− ４−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン−２−オン（１９８ｍｇ、０．４７４ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４ｍｌ、４．０ミリモル）を０℃で滴下する。溶液を室温で２４時間撹拌し、水で希釈し、エーテルで洗浄する。水性相を酸性にし（ＨＣｌ水溶液）、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去する。粗二酸を２ＭＨ₂ＳＯ₄水溶液（０．１５ｍｌ）に含浸させたシリカゲル（３ｇ）とともにエーテル中で室温にて１時間撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を濾液から真空下に除去して、標記化合物（１０７ｍｇ）を得る。（δ ２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）７．３４−７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄｄ）、３．２５（１Ｈ，ｄ）、２．７７（１Ｈ，ｄ）、２．６７（２Ｈ，ｔ）、１．９５−１．２０（１４Ｈ，ｍ）、少量の±（Ｅ）（４Ｒ＊，５Ｒ＊）４−カルボキシ−５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）−７−オクチル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オンで汚染されている。実施例８ ±十（２Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５−トリヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩（ａ）±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボメトキシメチル−５−［６−（２，４ −ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オンカルビトール（６ｍｌ）およびエーテル（６ｍｌ）中ジアザリド（１．３７ｇ、６．３８ミリモル）および６０％ＫＯＨ水溶液（６ｍｌ）から調製したジアゾメタンを、±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシメチル−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン（１．２４ｇ、３．１９ミリモル、実施例２参照）の１０％メタノール／エーテル（１２ｍｌ）中溶液を通してエーテルで飽和させた窒素流中発泡させる。溶液中に黄色の着色がみられたら、過剰のジアゾメタンを酢酸で急冷し、次に溶媒を真空下に除去する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（５０〜１００％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物を得る（１．１５ｇ、９０％）。（ｂ）±（１’Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−［（カルボメトキシ）ヒドロキシメチル］−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オンｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中、３．２７ｍｌ、８．１８ミリモル）を、ヘキサメチルジシラザン（１．７３ｍｌ、８．１８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に０℃、アルゴン雰囲気下で注入する。５分後、溶液を−７８℃に冷却し、±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−（カルボメトキシメチル）−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン（１．１５ｇ、２．８５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液をカニューレによりゆっくり添加する。−７８℃で１時間後、２−（ベンゼンスルホニル）−３−フェニルオキシアジリジン（１．０７ｇ、４．０９ミリモル）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中溶液をカニューレにより注入する。溶液を−７８℃で２時間、−５０℃で２．５時間撹拌し、０℃ に戻す。ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物をエーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（６０〜１００％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物（２３６ｍｇ、２０％）ならびに油状の（１’Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｒ＊）−ジアステレオアイソマーを得る（１４５ｍｇ、１２％）。（ｃ）±（２Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５−トリヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩 ±（１’Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−［（カルボメトキシ）ヒドロキシメチル］−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン（２３５ｍｇ、０．５６ミリモル）のメタノール（６ｍｌ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２．２５ｍｌ、２．２５ミリモル）を０℃で滴下する。溶液を０℃で１０分間、次に室温で３時間撹拌する。メタノールを真空下に除去し、残渣を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液で酸性にする。混合物を、エーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄する。溶液を真空下に除去し、湿潤残渣をエタノール（２０ｍｌ）中に溶かす。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１．４ｍｌ、１．４ミリモル）を添加する。混合物を４５分間静置し、次に沸騰させ、０℃に冷却する。固体を濾過により除去し、５％水／エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物（１８１ｍｇ、６９％）を得る。融点中間体。４％の（２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｒ＊）ジアステレオアイソマーで汚染されている。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎａ₂Ｏ₇・０．８４Ｈ₂Ｏとして測定値Ｃ４４．７６％Ｈ４．５５％理論値Ｃ４４．８２％Ｈ４．９５％実施例９ ±（２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｒ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル） −２，３，５−トリヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩 ±（１’Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｒ＊）３−［（カルボメトキシ）ヒドロキシメチル］−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン（１４５ｍｇ、０．３４６ミリモル）のメタノール（４ｍｌ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１．３８ｍｌ、１．３８ミリモル）を０℃で滴下する。溶液を０℃で１０分間、次に室温で３時間撹拌する。メタノールを真空下に除去し、水性残渣をＨＣｌ水溶液で酸性にする。混合物を、エーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄する。溶媒を真空下に除去する。残渣をエタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、溶液を濾過する。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．８ｍｌ、０．８ミリモル）を添加する。混合物を４５分間静置し、次に沸騰させ、０℃に冷却する。固体を濾過により除去し、５％水／エタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物（１１１ｍｇ、６９％）を得る。融点中間体。２０％の（２Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）ジアステレオアイソマーで汚染されている。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎａ₂Ｏ₇・０．９Ｈ₂Ｏとして測定値Ｃ４４．６６％Ｈ４．５７％理論値Ｃ４４．７２％Ｈ４．９６％実施例１０ ±（３Ｒ＊，５Ｒ＊）３−（カルボキシメチル）−５−［６−（２，４− ジクロロフェニル）ヘキシル］テトラヒドロフラン−２−オンおよびそのジアステレオアイソマー（ａ）８−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オクテンジメチルスルホキシド（０．７６１ｍｌ、１０．７２ミリモル）を塩化オキサリル（０．４６８ｍｌ、５．３６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に−７８℃、アルゴン雰囲気下で滴下する。３分後、７−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヘプタノール（１．００ｇ、３．８３ミリモル、実施例１ｃ参照）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液をカニューレにより添加する。さらに３０分後、トリエチルアミン（２．３５ｍｌ、１６．９ミリモル）を注入し、混合物を室温に戻し、ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去する。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．３７ｍｌ、８．４３ミリモル）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．７４ｇ、７．６６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中撹拌懸濁液に０℃、アルゴン雰囲気下で添加する。溶液を０．５時間撹拌した後、−７８℃に冷却する。粗アルデヒドのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液をカニューレにより添加する。５分後、溶液を室温に戻し、１時間撹拌し、次にＨＣｌ水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣を１０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃で磨砕する。抽出物をシリカゲルプラグを通して濾過し、濾液を真空下に濃縮して、標記化合物を得る（６９７ｍｇ）。これは次の反応に用いるのに十分な純度である。（ｂ）±２−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−ヘキシル］オキシランｍ−クロロ過安息香酸（５０％グレード、１．３８ｇ、４．０１ミリモル）を、激しく撹拌した８−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オクテン（６８７ｍｇ、２．６７ミリモル）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物に０℃で数回に分けて添加する。混合物を０℃で５分間、室温で１時間撹拌し、次に水中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を、Ｎａ₂ＳＯ₃／ＮａＨＣＯ₃、水、飽和ＮａＣｌ水溶液洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（５〜２０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物を得る（２６５ｍｇ、２５％、３工程）。（ｃ）±（３Ｒ＊，５Ｒ＊）３−（カルボメトキシメチル）−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］テトラヒドロフラン−２−オンおよびそのジアステレオアイソマーｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．２２ｍｌ、３．０６ミリモル）を、ヘキサメチルジシラザン（０．６４６ｍｌ、３．０６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中撹拌溶液に０℃、アルゴン雰囲気下で添加する。溶液を５分間撹拌し、次に−７８℃に冷却する。コハク酸ジエチル（０．４２６ｍｌｇ、２．７８ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液をカニューレによりゆっくり添加し、混合物を３０分間撹拌する。±２−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−ヘキシル］オキシラン（２５３ｍｇ、０．９２６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液をカニューレにより添加し、その後直ちに三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．１２５ｍｌ、１．０２ミリモル）を添加する。混合物を室温にゆっくり戻し、次にＨＣｌ水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣を２５％ＨＣl水溶液中還流温度に４時間加熱する。冷却し、水で希釈した後、混合物をエーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（エーテル、次に０．５％酢酸／エーテル）により精製して、粗酸ラクトンを得る。ジアザリド（２２７ｍｇ、１．０６ミリモル）、６０％ＫＯＨ（２ｍｌ）、カルビトール（２ｍｌ）およびエーテル（２ｍｌ）から調製したジアゾメタンを、過剰のジアゾメタンが観察されるまでエーテルで飽和させた窒素流中、１０％メタノール／エーテル（５ｍｌ）中粗酸溶液を通し、次に急冷するために酢酸を添加する。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（５０〜７０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、ジアステレオマーの１：１混合物を含む油状の標記化合物を得る（１８５ｍｇ、５２％）。（ｄ）±（３Ｒ＊，５Ｒ＊）３−カルボキシ−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］テトラヒドロフラン−２−オンおよびそのジアステレオアイソマー ±３−（カルボメトキシメチル）−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］テトラヒドロフラン−２−オン（１８５ｍｇ、０．４８７ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１．４３ｍｌ、１．４３ミリモル）を０℃でゆっくり添加する。０℃で５分後、混合物を室温で６時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。溶媒を真空下に除去し、残渣を３ＭＨＣｌ水溶液およびテトラヒドロフランの１：１混合物中６０℃に６時間加熱する。混合物を冷却し、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去して油状物を得、これをゆっくり結晶化させる。固体を再結晶し（エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）、標記化合物（１２６ｍｇ、７１％）を得る。融点５７〜５９℃ Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₄として測定値Ｃ５７．７３％Ｈ５．８１％理論値Ｃ５７．９２％Ｈ５．９４％実施例１１ ±（１’Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｒ＊）３−［カルボキシ（ヒドロキシ）メチル］− ５− ［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン実施例２の方法を用いて、±（２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｒ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５−トリヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩を＋（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩に代えて、標記化合物を得る。Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₆として測定値Ｃ５３．１６％Ｈ５．３５％理論値Ｃ５３．３５％Ｈ５．４７％実施例１２ ±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）５−｛６−［２，４−ビス（トリクロロメチル）フェニル］ヘキシル｝−３−カルボキシメチル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン −２−オン（ａ）２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドＮ−ブロモスクシンイミド（３．１７ｇ、１７．９ミリモル）を、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（３．９６ｇ、１６．２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４．６８ｇ、１７．８ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中撹拌溶液に０℃、アルゴン雰囲気下で数回に分けて添加し、溶液を室温で９０時間撹拌する。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲルパッドにかける。生成物を５０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃で溶出する。粗ブロミドおよびトリフェニルホスフィン（４．２５ｇ、１６．２ミリモル）のトルエン（３５ｍｌ）中溶液を、還流温度で３時間加熱し、冷却する。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、固体の標記化合物を得る（７．２３ｇ、７８％）。融点２３９〜２４４℃。（ｂ）±５−（カルボメトキシメチル）−３−（５−ヒドロキシペンチル）− ５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾールジクロロメタン中ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（１．０Ｍ、１２５ｍｌ、１２５ミリモル）を、１５分かけてε−カプロラクトン（１３．０ｇ、１１４ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に−７８℃、アルゴン雰囲気下で注入する。溶液を２０分間撹拌し、冷却浴を除き、水（４１ｍｌ、２．２８ミリモル）を注入する。混合物を室温に戻しながら激しく撹拌する。固体が分離したら、酢酸エチル、続いて過剰の炭酸水素ナトリウムを添加し、撹拌を１０分間続ける。固体をハイフロ（hyflo）パッドを通して濾過し、溶媒を減圧下に濾液から除去する。Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２Ｍ、１００ｍｌ、２００ミリモル）を激しく撹拌しながら、粗ヒドロキシアルデヒドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．３ｇ、２６４ミリモル）のエーテル（２００ｍｌ）中混合物にゆっくり添加する。混合物を添加後３時間撹拌し、次にＮａＣｌを添加して水性層を飽和させる。エーテル層を分離し、溶媒を減圧下に除去する。水性層をイソブタノールで抽出する。有機抽出物を最初の抽出物からの残渣と合し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去し、微量のイソブタノールをトルエンとの共沸蒸留により除去する。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（〜１５％、１７５ｍｌ、〜３５０ミリモル）を水浴中で冷却した、粗オキシム、イタコン酸ジメチル（２２．１ｇ、１４０ミリモル）およびトリエチルアミン（１ｍｌ、７．１７ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に滴下する。混合物を１時間撹拌し、次にハイフロを通して濾過する。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に除去する。残渣油状物のシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃、次に酢酸エチル）により、油状の標記化合物を得る（２３．１ｇ、６９％）。（ｃ）±３−｛６−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５− ヘキシル｝−５−（カルボメトキシメチル）−５−メトキシカルボニル−４，５ −ジヒドロイソキサゾールジメチルスルホキシド（０．６９２ｍｌ、９．７４ミリモル）を塩化オキサリル（０．４２５ｍｌ、４．８７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に−７８℃、アルゴン雰囲気下で注入する。２分後、±５−（カルボメトキシメチル）−３−（５−ヒドロキシペンチル）−５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール（１．００ｇ、３．４８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液をカニューレにより添加し、混合物を３０分間撹拌する。トリエチルアミン（２．１３ｍ１、１５．３ミリモル）を注入し、混合物を室温に戻し、ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去し、トルエン溶液を蒸発させて、粗アルデヒドを乾燥する。水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、１４６ｍｇ、３．６５ミリモル）を石油エーテルで、４０〜６０℃、アルゴン雰囲気下で洗浄し、次に固体が溶解するまでジメチルスルホキシド（５ｍｌ）と共に７０〜９０℃に加熱する。水浴中で冷却した後２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．９８ｇ、３．４８ミリモル）のジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中溶液をカニューレにより添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。粗アルデヒドのジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を２０時間撹拌し、次にＨＣｌ水溶液中に注ぎ、エーテルて抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（５０〜７０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、ＥおよびＺ体の混合物である標記化合物を得る（０．５６ｇ、３３％）。（ｄ）±１１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−５−オキソーウンデカン酸メチル ±３−｛６−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキシル｝−５−（カルボメトキシメチル）−５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール（６５９ｍｇ、１．３３ｍｌ）およびホウ酸（２４７ｍｇ、３．３９ミリモル）のメタノール／水（１０：１、１０ｍｌ）中溶液を、４０ｐｓｉの水素雰囲気下でラネーニッケル（〜３００ｍｇ）と共に４時間震盪する。水素を窒素で置換し、触媒をハイフロを通した濾過により除去する。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去する。粗ケトンのメタノール（１０ｍｌ）中溶液を酸化白金（３６ｍｇ、０．１５９ミリモル）とともに５０ｐｓｉの水素雰囲気下で８時間震盪し、水素を窒素で置換し、触媒をハイフロを通して濾過することにより除去する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上カラム（５０〜８０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）にかけて、油状の標記化合物を得る（５４３ｍｇ、８２％）。（ｅ）±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）５−｛６−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキシル｝−３−カルボキシメチル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン実施例１（ｇ）および２に記載した方法に従い、±１１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−５ −オキソ−ウンデカン酸メチルを±１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３− ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ウンデカン酸メチルに代えて、固体の標記化合物を得る。融点７０〜７３℃ Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｆ₆Ｏ₅として測定値Ｃ５２．５０％Ｈ４．８２％理論値Ｃ５２．６４％Ｈ４．８６％実施例１３ ±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸ニナトリウム塩（ａ）±５−カルボメトキシメチル−３−ヘキシ−５−エニル−５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール ±５−（カルボメトキシメチル）−３−（５−ヒドロキシペンチル）−５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール（１．００ｇ、３．４８ミリモル）のスワーン酸化を実施例１２（ｃ）に記載したようにして行う。ｎ−ブチルリチルムのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、１．７５ｍｌ、４．３８ミリモル）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４９ｇ、４．１８モリモル）のテトラヒドロフラン（１９ｍｌ）中撹拌懸濁液に、０℃アルゴン雰囲気下で滴下する。３０分後、溶液を−７８℃に冷却し、粗アルデヒドのテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液をカニューレにより添加する。混合物を−７８℃ で５分間、０℃で３０分間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（４０〜６０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物を得る（５７０ｍｇ、５８％）。（ｂ）±５−カルボメトキシメチル−３−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−ヘキセニル］−５−メトキシカルボニル−４，５− ジヒドロイソキサゾール５−クロロ−２−ヨードベンゾトリフルオリド（６１３ｍｇ、２．００ミリモル）、±５−カルボメトキシメチル−３−ヘキシ−５−エニル−５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾール（５６７ｍｇ、２．００ミリモル）およびトリブチルアミン（０．４７７ｍｌ、２．００ミリモル）のＮ−メチルピロリジノン（４ｍｌ）中溶液を、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２ミリモル）と共に、アルゴン雰囲気下、油浴中、１１０℃で１８時間加熱し、次に冷却し、ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５０〜８０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、他の異性体オレフィンで汚染された標記化合物を得る（５３４ｍｇ）。（ｃ）±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩実施例１２（ｄ）および（ｅ）に記載した方法に従い、±５−カルボメトキシメチル−３−［６−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−ヘキセニル］−５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾールを±３ −｛６−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキセニル｝ −５−（カルボメトキシメチル）−５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソキサゾールに代えて、固体の標記化合物を得る。融点＞２５０℃ Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＦ₃Ｎａ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして測定値Ｃ４６．０２％Ｈ４．７７％理論値Ｃ４６．２１％Ｈ４．６９％実施例１４ ±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）１１−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−３− カルボキシ−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩（ａ）５−クロロ−１−（１，１−エチレンジオキシエチル）−２−メチルベンゼン塩化アセチル（８．４３ｍｌ、１１８．５ミリモル）を三塩化アルミニウム（１５．８ｇ、１１８．５ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で注入する。固体が溶解したら、４−クロロトルエン（４．６７ｍｌ、３９．５ミリモル）を注入する。溶液を２０時間撹拌し、氷上に注ぐ。混合物を塩水およびエーテル間で分配し、有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（５〜１５％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、２−アセチルおよび３−アセチル−４−クロロトルエンの混合物（〜５７：４３）を得る。異性体ケトン、エタンジオール（１６．１５ｍｌ、２８９ミリモル）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５５０ｍｇ、２．８９ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液を、ディーンおよびスタークセパレーターを用いて還流温度に２時間加熱して水を除去する。溶液を冷却し、水中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２〜８％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製して、油状の標記化合物（２．９８ｇ、３５％）を得る。（ｂ）４−クロロ−２−（１，１−エチレンジオキシエチル）ベンジル−トリフェニルホスホニウムブロミド５−クロロ−１−（１，１−エチレンジオキシエチル）−２−メチルベンゼン（２．９７ｇ、１５．４ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．７４ｇ、１５．４ミリモル）の四塩化炭素（３０ｍｌ）中溶液を還流温度で３時間加熱し、冷却する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を２０％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃で磨砕する。抽出物をシリカゲルパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下に濾液から除去する。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（３〜９％エーテル／石油エーテル４０〜６０℃）により精製する。ブロミドおよびトリフェニルホスフィン（３．８４ｇ、１４．７ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）中溶液を還流温度に３時間加熱し、冷却する。固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を得る（５．９４ｇ、７７％）。融点２０４〜２０９℃。（ｃ）±１１−［４−クロロ−２−（１，１−エチレンジオキシ）フェニル］ −３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ウンデカン酸メチル実施例１２（ｃ）および（ｄ）に記載した方法に従い、４−クロロ−２−（１，１−エチレンジオキシエチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドに代えて、油状の標記化合物を得る。（ｄ）±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）１１−（２−アセチル−４−クロロフェニル）− ３− カルボキシ−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩ホウ水素化ナトリウム（１５５ｍｇ、４．１０ミリモル）を冷水浴中で冷却した撹拌した酢酸（６ｍｌ）中に数回に分けてゆっくり添加する。溶液を５分間撹拌し、次に、±１１−［４−クロロ−２−（１，１−エチレンジオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−５−オキソーウンデカン酸メチル（５１０ｍｇ、１．０５ミリモル）の酢酸（３ｍｌ）中溶液を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次に塩水中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去する。粗還元生成物のトリフルオロ酢酸／水（１０：１、１０ｍｌ）中溶液を室温で１．５時間撹拌し、水で希釈し、エーテルで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下に除去する。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３．１５ｍ１、３．１５ミリモル）を粗ケトンのエタノール（２０ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で滴下する。混合物を室温に戻し、１８時間撹拌する。エタノール（２０ｍｌ）を添加し、固体を濾過する。水性エタノールから結晶して、固体の標記化合物（３３７ｍｇ、７０％）を得る。融点＞２５０℃ Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＮａ₂Ｏ₇として測定値Ｃ５２．０１％Ｈ５．６５％理論値Ｃ５２．３５％Ｈ５．４９％実施例１５および１６実施例１４に記載した方法にしたがって、適当な酸塩化物を塩化アセチルに代えて、以下の化合物を得る。実施例１５ ±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）１１−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−３−カルボキシ−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩（０．３Ｈ₂Ｏ）Ｃ₂₅Ｈ₂₇ＣｌＯ₇Ｎａ₂・０．３２Ｈ₂Ｏとして測定値Ｃ５７．０１％Ｈ５．２９％理論値Ｃ５７．０１％Ｈ５．２９％実施例１６ ±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）１１−（２−ブタノイル−４−クロロフェニル）−３− カルボキシ−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＣｌＮａ₂Ｏ₇・０．３３Ｈ₂Ｏとして測定値Ｃ５３．６１％Ｈ６．１０％理論値Ｃ５３．６１％Ｈ６．０７％実施例１７〜２０実施例１および２の化合物の分割実施例１７（＋）（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシメチル−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）−ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン実施例２のラクトン（３．４ｇ，８．９ミリモル）をエタノール／水（９６：４）（２０ｍｌ）中に溶解する。これに、Ｄ−（−）−スレオ−２−アミノ−１ −（４−ニトロフェニル）プロパン−１、３−ジオール（１．８９ｇ、８．９ミリモル）の同溶媒（７０ｍｌ）中溶液を添加する。３時間後、結晶化した固体（１．４２ｇ）を集め、真空乾燥する。この塩を水中に懸濁し、２ＭＨＣｌを添加してｐＨ１〜２にする。これをエーテルで抽出し（３回）、合した抽出物を水で洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。濃縮して白色固体（０．９ｇ）を得、これをＣＨＣｌ₃／ヘキサンから再結晶して、純粋な実施例２の（＋）−エナンチオマー（０．５７ｇ）を得る。融点８０〜８５℃。［α］_D ²⁵＝＋１９．４（ｃ＝０．５％ｗ／ｖ；ＥｔＯＨ）Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₅として測定値Ｃ５５．５４％Ｈ５．６１％理論値Ｃ５５．５４％Ｈ５．７０％実施例１８（＋）（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）− ３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩実施例１７の化合物（１６０ｍｇ）をエタノール（２．５ｍｌ）中に溶解し、水（１．８６ｍｌ）中５％ＮａＯＨ水溶液（０．６４ｍｌ）を撹拌しながら添加する。約１０分後、沈澱した固体を集め、１：１ＥｔＯＨ−Ｈ₂Ｏで洗浄し、水／エタノールから再結晶して、実施例１の（＋）エナンチオマー（１００ｍｇ）を得る。［α］_D ²⁵＝＋２３．３（ｃ＝０．１６％ｗ／ｖ；Ｈ₂Ｏ）Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₆Ｎａ₂・Ｈ₂Ｏとして測定値Ｃ４５．８４％Ｈ４．９１％理論値Ｃ４６．０７％Ｈ５．１５％実施例１９（−）（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシメチル−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン実施例１７と類似の方法により、エナンチオマーアミン（Ｌ−（＋）−スレオ −２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジオール）を用いて、実施例２の純粋な（−）−エナンチオマーを得る。［α］_D ²⁵＝−１９．５（ｃ＝０．５％ｗ／ｖ；ＥｔＯＨ）Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₅として測定値Ｃ５５．３７％Ｈ５．５８％理論値Ｃ５５．５４％Ｈ５．７０％実施例２０（−）（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）− ３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩実施例１８の方法において実施例１９の化合物（１００ｍｇ）を代用して、実施例１の（−）−エナンチオマー（６５ｍｇ）を得る。［α］_D ²⁵＝−２０．６（ｃ＝０．１％ｗ／ｖ；Ｈ₂Ｏ）Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｏ₆Ｎａ₂・Ｈ₂Ｏとして測定値Ｃ４５．６９％Ｈ４．９８％理論値Ｃ４６．０７％Ｈ５．１５％データ１．ラットＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬ）アッセイＡＴＰクエン酸リアーゼ（ヒトおよびラットの酵素）の精製（ｉ）ラット酵素雄ウィスターラットを２４時間絶食させ、次に高炭水化物食を肝臓摘出の７２時間前に与える。ＡＴＰクエン酸リアーゼを、ライト（Wraight）ら，アナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Biochem.），１９８５，１４４，６０４− ６０９）の方法に従い、ウェルズ（Wells），ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Eur.J.Biochem.），１９９１，１９９，１６３−１６８）に従った大規模精製についての修飾を加えて調製する。この方法により得られた蛋白質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価すると純粋である。（ii）ヒト酵素ヒトＡＴＰクエン酸リアーゼをヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（European Journal of Biochemistry）、１９９２、２０４、４９１〜９９に記載されているようにして、ウェルズ（Wells、前出）に従った大規模精製の修飾を加えて調製する。この方法により得られた蛋白質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価すると純粋である。阻害剤の存在下でのＡＴＰクエン酸リアーゼアッセイＡＴＰクエン酸リアーゼ活性を、ベックマンＤＵ５０分光光度計を用いて３４０ｎｍでモニターしながら、マレエートデヒドロゲナーゼおよびＮＡＤＨを用いて産生したオキサロアセテートを還元することにより、２５℃で分析する（リン（Linn）らの方法に従う（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（ J.Biol.Chem.），１９７９，２５４，１６９１−１６９８）。簡単に説明すると、ＡＴＰクエン酸リアーゼ（ヒトまたはラット）を５０ｍＭ Tris／ＨＣｌ、ｐＨ＝８．０、０．２ｍＭＮＡＤＨ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＡＴＰ、２００μＭコエンザイムＡ、１０ｍＭジチオトレイトールおよびマレエートデヒドロゲナーゼ含有の１ｍｌキュベットに添加する。阻害剤の水溶液を添加し（水に不溶の阻害剤に関しては、ＤＭＳＯ中でストック溶液を調製する。しかし、キュベット中最終ＤＭＳＯ濃度が１％を越えないようにする）。最終的に、クエン酸三カリウムを最終濃度１００μＭになるように添加する。これがクエン酸塩に関するＫ_mである（ウェルズ（Wells）ら，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Eur.J.Biochem.），１９９２，２０４，２４９−２５５およびホウストン（Houston）ら，バイオシミ・エ・バイオフィジカ・アクタ（Biochim.,Biophys.Acta），１９８５，８４４，２３３−２３９）。データの分析を、曲線適合パッケージEnzfitter（Elsevier Biosoft）を用いて行う。競合的阻害剤データを、以下の等式：ｖ＝ｖ_max・／（２＋Ｉ／Ｋｉ）（式中、ｖは観察速度、Ｉは添加した阻害剤の濃度である）に当てはめる。このように、阻害剤に関する解離常数Ｋｉを求めることかできる。結果：実施例１の化合物のＫｉは０．８μＭ（ラット）；実施例２の化合物（実施例１のラクトン）は不活性である（ラット）。実施例３〜９の化合物のＫｉ値（ラット）は３０μＭより小さい。実施例１３〜１６の化合物のＫｉ値（ヒト）は８２μＭより小さい。実施例１８の化合物のＫｉは０．７６μＭ（ヒト）および０．７０μＭ（ラットであり）；実施例２０の化合物のＫｉは０．６９μＭ（ヒト）および０．７０ μＭ（ラット）である。２．ＨepＧ２細胞におけるコレステロール（ＣＬ）および脂肪酸（ＦＡ）合成に関する化合物の効果の測定ＨepＧ２細胞を、Ｈepes（２０ｍＭ）、炭酸水素塩（１０ｍＭ）、グルタミン（２ｍＭ）およびウシ胎仔血清（１０％ｗ／ｖ）を含有するＤＭＥＭ（Dulbecco の修飾イーグル培地）中２４ウェル細胞培養プレート中で培養する。いったん細胞が８０％〜９０％コンフルエンスまで成長したら、培地をウシ胎仔血清不含のＤＭＥＭと置換し、細胞を一夜培養する。培養の最後の９０分間に比放射活性７１ｍＣｉ／ｍｍｏｌに³Ｈ₂Ｏを添加することによりコレステロールおよび脂肪酸合成の速度を測定する。ビヒクルまたは試験化合物を³Ｈ₂Ｏ添加の１．５から１４．５時間前のいずれかに培地に添加し、所望の最終濃度にする。培養を止め、コレステロールおよび脂肪酸合成の速度を、前記した様にして、細胞コレステロールおよび脂肪酸中に取り込まれた³Ｈの量から決定する（Berkhout et al.; Bi ochemJ.,１９９０，２７２，１８１）。結果３．ラットおよびイヌにおける運動亢進の測定（ａ）スプレーグ・ドーリーラット実施例２の化合物を食餌中、０．１２５％（ｗ：ｗ）の濃度で７日間スプレーグ・ドーリーラットに投与する。血漿コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルを標準的技術により測定すると、該化合物は、血漿コレステロールレベルを３０％軽減し、血漿トリグリセリドレベルを６４％軽減することが解る。（ｂ）イヌ実施例２の化合物を。雄ビーグル犬に、２５ｍｇ／ｋｇ／日のレベルで２週間投与する。標準的技術による血漿コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルの測定から、該化合物は血漿コレステロールレベルを２０〜２５％軽減し、血漿トリグリセリドレベルを２０〜２５％軽減することが解る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 307/33 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者グロート，ピーター・ヘンドリク・エバートイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ショウ，アントニー・ニコラスイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ドル，ローランド・エルウッドイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹基は、各々、独立して親油性および／または電子吸引基である；ｎは５〜８；Ｒ²およびＲ³は、共に水素であり、Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁵はＣＨ（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここに、Ｒ⁶は水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁷はカルボキシル基またはカルボキシル基に加水分解可能なカルボン酸エステル基）であるか；またはＲ⁴は水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁵は水素またはヒドロキシであり、Ｒ²はヒドロキシであり、Ｒ³はカルボキシル基またはカルボキシル基に加水分解可能なカルボン酸エステル基であるか；またはＲ²およびＲ³は水素であり、Ｒ⁴ およびＲ⁵は一緒になって＝Ｃ（Ｒ⁶）Ｒ⁷基（ここに、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記定義のとおり）を形成する］で示される化合物またはその塩。２．Ｒ²およびＲ³が共に水素であり、Ｒ⁴がヒドロキシであり、Ｒ⁵がＣＨ（Ｒ⁶ ）ＣＯ₂Ｈ（ここに、Ｒ⁶は水素）である請求項１記載の化合物。３．Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が水素またはヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであって、Ｒ³がＣＯ₂Ｈである請求項１記載の化合物。４．±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシメチル−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン、 ±（４Ｒ＊，５Ｓ＊）４−カルボキシ−５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）オクチル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン、 ±（４Ｒ＊，５Ｒ＊）４−カルボキシ−５−［８−（２，４−ジクロロフェニル）オクチル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン、または ±（３Ｒ＊，５Ｒ＊）３−（カルボキシメチル）−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］テトラヒドロフラン−２−オンである請求項１記載の化合物。５．（＋）（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシメチル−５−［６−（２，４− ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン、または（−）（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシメチル−５−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ヘキシル］−３−ヒドロキジテトラヒドロフラン−２−オンである請求項１記載の化合物。６．（ａ）Ｒ²およびＲ³が共に水素であり、Ｒ⁴が水素またはヒドロキシであり、Ｒ⁵がＣＨ（Ｒ⁶）Ｒ⁷である構造式（Ｉ）の化合物の場合、構造式（II）：［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびｎは構造式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ⁹ は水素またはＯＲ¹⁰（ここに、Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1-4アルキル）を意味する］で示される化合物をラクトン化するか、または（ｂ）Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が水素またはヒドロキシであり、Ｒ²がヒドロキシであって、Ｒ³がＣＯ₂ＨまたはＣＯ₂Ｈに加水分解可能な基である構造式（Ｉ）の化合物の場合、構造式（III）：［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびｎは構造式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ⁹ は水素またはＯＲ¹⁰（ここに、Ｒ¹⁰は前記したように水素またはＣ_1-4アルキル）を意味する］で示される化合物をラクトン化するか、または、（ｃ）Ｒ²およびＲ³が水素であり、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって＝ＣＲ⁶Ｒ⁷基（ここに、Ｒ⁶およびＲ⁷は構造式（Ｉ）に関して定義したとおりである）を形成する構造式（Ｉ）の化合物の場合、構造式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびｎは構造式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ⁹ は水素またはＯＲ¹⁰（ここに、Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1-4アルキル）を意味する］で示される化合物をラクトン化し、所望により、その後、・保護基の除去、・塩の形成を行うことからなる請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物の製法。７．請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を医薬上許容される担体と組み合わせてなる医薬組成物。８．治療における用途としての酵素ＡＴＰクエン酸リアーゼの阻害剤。９．治療における用途としての請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。 10．構造式（ＩＢ）：［式中、Ｒ^1b基は、各々、独立して、親油性および／または電子吸引基であり、ｎ^bは５〜８、Ｒ^2bおよびＲ^3bは共に水素であり、Ｒ^4bは水素またはヒドロキシであり、Ｒ^5b はＣＨ（Ｒ^6b）ＣＯ₂Ｈ（ここに、Ｒ^6bは水素またはヒドロキシ）であるか；またはＲ^4bは水素であり、Ｒ^5bは水素またはヒドロキシであり、Ｒ^2bはヒドロキシであって、Ｒ^3bはＣＯ₂Ｈであるか；またはＲ^2bおよびＲ^3bは水素であり、Ｒ^4b およびＲ^5bは一緒になって＝Ｃ（Ｒ^6b）ＣＯ₂Ｈ基を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 11．Ｒ^2bおよびＲ^3bが共に水素であり、Ｒ^4bがヒドロキシであり、Ｒ^5bがＣＨ（Ｒ^6b）ＣＯ₂Ｈ（ここに、Ｒ^6bは水素）である請求項１０記載の化合物。 12．±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩、（＋）（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩、または（＋）（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩である請求項１１記載の化合物。 13．±（Ｅ）−３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−５− ヒドロキシ−２−ウンデカン酸、 ±（２Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５−トリヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩、 ±（２Ｒ＊，３Ｓ＊，５Ｒ＊）３−カルボキシ−１１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５−トリヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩、または ±（３Ｒ＊，５Ｓ＊）３−カルボキシ−１１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジヒドロキシウンデカン酸二ナトリウム塩である請求項１１記載の化合物。 14．治療における用途としての請求項１０〜１３のいずれか１つに記載の化合物。 15．構造式（II）：［式中、Ｒ¹およびｎは請求項１の構造式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ⁷はカルボキシル基またはカルボキシルキに加水分解可能なカルボン酸エステル基、Ｒ⁹は水素またはＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1-4アルキル）を意味する］で示される化合物。 16．構造式（III）：［式中、Ｒ¹およびｎは請求項１の構造式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ⁷はカルボキシル基またはカルボキシルキに加水分解可能なカルボン酸エステル基、Ｒ⁹は水素またはＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は前記に定義したとおり水素またはＣ_1-4 アルキル）を意味する］で示される化合物。 17．構造式（IV）：［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびｎは構造式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ⁹ は水素またはＯＲ¹⁰（Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1-4アルキル）を意味する］で示される化合物。