JPH08500348A - アレルギー疾患治療用のテルフェナジン代謝物及びその光学的に純粋な異性体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ（式中、ＺはCOOH、COOCH₃またはCH₂OHである）の化合物またはその医薬上許容できる塩を含む医薬組成物であって、式Ｉの化合物の治療上有効な量をヒト患者に投与することを含む、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治療における使用のための前記医薬組成物。要約の式

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー疾患治療用のテルフェナジン代謝物及びその光学的に純粋な異性体 本発明は、4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジ ニル）ブチル]-α，α−ジメチルベンゼンアセテート及び1-[p-(2-ヒドロキシメ チルプロプ-2-イル)-フェニル]-4-[4-（α−ヒドロキシ―α−フェニルベンジル ）ピペリジン-l−イル]ブタノール及びその光学的に純粋な誘導体を含む新規な 医薬組成物に関する。これらの組成物は、強力な抗ヒスタミン活性を有し、アレ ルギー性鼻炎(allergic rhinitis)、喘息及びその他のアレルギー性疾患の治療 に有用であり、しかも他のα−アリール-4- 置換ピペリジノアルカノール誘導体 、例えばテルフェナジンの投与に伴う副作用、限定するものではないが、心臓不 整脈(cardiac arrhythmia)、嗜眠状態(drowsiness)、悪心(nausea)、疲労(fatig ue)、衰弱（weakness)及び頭痛を含む副作用を回避するものである。またこれら の組成物は、非ステロイド系抗炎症剤あるいは他の非麻薬性鎮痛剤と組み合わせ ると、咳、風邪、風邪様（cold-like）及び／またはインフルエンザ症状、及び それらに伴う不快感(discomfort)、頭痛、痛み、熱、及び全身倦怠感(general m alaise)の治療に有用である。上記の組み合わせは任意に、うっ血除去薬(decong estant)、咳抑制剤／鎮咳剤(cough suppressant/antitussive)、あるいは去痰薬 (expectorant)を含んでもよい。 さらに、これらの4-[１−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1− ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼンアセテート及び1-[p-(2-ヒド ロキシメチルプロプ-2−イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒドロキシ−α−フェニル ベンジル）-l-ピペリジン-1−イル]ブタノール及びその光学的に純粋な誘導体を 含む新規な医薬組成物は、乗り物酔い(motion sickness)、眩暈(vertigo）、糖 尿病性網膜症(diabetic retinopathy)、糖尿病に起因する小血管合併症(small v essel complications)、およびH-1 ヒスタミンレセプターの拮抗剤としてのこれ らの誘導体の活性に関連し得る他の症状の治療に有用であり、他のα−アリール -4−置換ピペリジノアルカノール誘導体、例えばテルフェナジンの投与に伴う副 作用を回避するものである。 また、4-[l−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル )ブチル]-α，α−ジメチルベンゼンアセテート及び1-[p-(2-ヒドロキシメチル プロプ-2- イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル)ピ ペリジン-1−イル]ブタノール又はその光学的に純粋な異性体を含む前記の医薬 組成物をヒトに投与することによる、そのヒトにおける上記の症状を治療する方 法であって、他のα−アリール-4−置換ピペリジノアルカノール誘導体、例えば テルフェナジンの投与に伴う副作用を回避する方法が開示される。 これらの組成物及び方法の活性化合物は、テルフェナジンの代謝誘導体である 。化学的には、これらの誘導体は4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニル メチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチル、4-[1 −ヒドロキシ-4 -(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α，α−ジメチル ベンゼン酢酸、及び1-[p-(2-ヒドロキシメチルプロプ-2−イル)-フェニル]-4-[4 -(α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル)ピペリジン-1−イル]ブタノール及び これらの化合物の光学異性体である。これらの化合物は、Garteiz et al., Arzn eimittel-Forschung/Drug Research, 32: 1185-1190 (1982)に記載されている。 化学的には、これらの化合物の光学異性体はR-(+)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒド ロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン 酢酸メチル、S-(-)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピ ペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチル、R-(+)-4-[l−ヒド ロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α− ジメチルベンゼン酢酸、S-(-)-4-[１−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニル メチル-l−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸、R-(+)-1-[p- (2-ヒドロキシメチル-2−プロプ-2- イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒドロキシ− α−フェニルベンジル)ピペリジン-1−イル]ブタノール及びS-(-)-1-[p-(2-ヒド ロキシメチルプロプ-2-イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒドロキシ−α−フェニル ベンジル)ピペリジン-1−イル］ブタノールである。 1.1 立体的関連性及び薬物作用 多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、即ち、それらは平面偏光光 の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する場合、接頭辞Ｄ及 びＬまたはＳ及びＲが、そのキラ ル中心についての分子の絶対配置を示すのに使用される。接頭辞ｄ及び１または (+)及び(-)は、化合物による平面偏光光の回転の符号を表すのに使用され、(-) または１は化合物が左旋性であることを示す。(+)またはｄの接頭辞が付された 化合物は右旋性である。所与の化学構造についてこれらの化合物は立体異性体と 呼ばれ、これらは互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体 はエナンチオマー（鏡像異性体）と称され、このような異性体の混合物はエナン チオマー混合物またはラセミ混合物と呼ばれる。 立体化学的純度は薬剤の分野で重要であり得、20の最も多く処方される薬物の うち、12がキラリティーを示す。適切なケースはβ−アドレナリン作動性効果遮 断薬、プロプラノロールのＬ型において見られ、これはＤ−エナンチオマーより も100倍強力であることが知られている。 さらに、ある異性体は単に不活性というのではなく、実際に心身に有害であり 得ることから、光学純度が重要であり得る。例えば、タリドミドのＤ−エナンチ オマーは安全であり、妊娠期間におけるつわりのコントロールのために処方する と有効な鎮静薬であるが、対応するＬ−エナンチオマーは強力な催奇形物質であ ると考えられている。 4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチ ル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸のエナンチオマーはZamani et al., Chirali ty 3: 467-470 (1990)に開示されている。この引用文献は、ラットにおいて経口 的に投与されたラセミ体テルフェナジンの(R)-エナンチオマーは優先的に酸化さ れ、 (R)-エナンチオマーに富んだカルボン酸代謝物を形成すると記載している。4-[1 −ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-１−ピペリジニル)ブチル]-α ，α−ジメチルベンゼン酢酸のエナンチオマーは、Chan et al., J. Chromatog. 571: 291-297(1991)にも開示されている。この引用文献は、ヒトにおいてはテ ルフェナジンはいかなる立体選択的異性体相互変換も受けないと記載している。 テルフェナジンは、H-1 ヒスタミンレセプタータンパク質の拮抗物質である。 ヒスタミンレセプタータンパク質は組織において、H-1 及びH-2 レセプターとし て２つのよく特定された形態で存在する。H-1 レセプターは慣用的な抗ヒスタミ ン物質により拮抗される応答を媒介するものである。H-1 レセプターは、モルモ ット回腸、アカゲザルの皮膚、及びモルモットの気管支平滑筋に存在する。テル フェナジンは、単離されたモルモット回腸においてヒスタミンの効果に拮抗し、 アカゲザルの皮膚においてヒスタミンにより誘発されたじんま疹を抑制し、モル モットにおいてヒスタミンにより誘発された致死性に対して保護する。 H-2 レセプター媒介応答を通して、ヒスタミンはモルモットにおいて胃酸分泌 を剌激し、単離されたモルモット心房において変時性効果を刺激する。テルフェ ナジンは、ヒスタミンにより誘発された胃酸分泌に対して何の効果も有さず、心 房に対するヒスタミンの変時性効果を変化させない。従って、テルフェナジンは H-2 ヒスタミンレセプターに対して明らかな効果を有していない。Cheng et al. , Drug Development Research, 2: 181-196(1982)を参照されたい。 テルフェナジンは良く吸収されるが、充分に代謝される。Okerholm et al., B iopharmaceutics and Drug Distribution, 2: 185-190 (1981)を参照されたい。 ２つの主要な代謝物が同定され、その代謝物の１つ、4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒ ドロキシジフェニルメチル-１−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼ ン酢酸は、インビトロで抗ヒスタミン活性を示すことが示唆されているが、実際 のデータは刊行されていない。Garteiz et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32: 1185-1190 (1982)を参照されたい。 その抗ヒスタミン活性に基づいて、研究者はアレルギー性鼻炎の治療における テルフェナジンの効果を評価した。効力の臨床試験は、テルフェナジンがもう１ つのH-1 拮抗物質であるクロロフェニラミンよりも僅かに効果が低いことを示し た。Connell, Pharmacotherapy, 5: 201-208 (1985)を参照。 テルフェナジンは喘息の治療に有用であろうことも提案されている。モルモッ トにおいて、LTD₄（ロイコトリエンD₄）により引き起こされた気道抵抗性の増加 は、テルフェナジンにより抑制された。Akagi et al., Oyo Yakuri, 35: 361-37 1 (1988)参照。 テルフェナジンは、乗り物酔い及び眩暈の治療にも有用であり得る。いくつか の抗ヒスタミン物質が乗り物酔いの予防と治療に有効であることが判明している 。Wood, Drugs, 17: 471-479 (1979) 参照。いくつかの抗ヒスタミン物質は、前 庭障害、例えばメニエール氏病、及びその他の種類の眩暈の治療に有用であるこ とも判っている。Cohen et al., Archives of Neurology, 27: 129-135 (1972) 参照。 さらに、テルフェナジンは、糖尿病性網膜症、及び糖尿病に伴う他の小血管疾 患(small vessel disorders)の治療に有用であり得る。ストレプトゾシン誘発糖 尿病を有するラットでの試験においては、糖尿病性網膜症の進行に係わる網膜ヒ スタミンレセプターの活性化が、抗ヒスタミン物質による治療により抑制された 。糖尿病に伴う網膜症及び他の小血管疾患の治療への抗ヒスタミン物質の使用は 、米国特許第5,019,591号に開示されている。 テルフェナジンを、非ステロイド系抗炎症剤あるいは他の非麻薬性鎮痛剤と組 み合わせると、咳、風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ症状、並びにそれ らに伴う不快感、痛み、頭痛、熱、及び全身倦怠感の治療に有用であることも示 唆されている。テルフェナジン、並びに非麻薬性鎮痛剤または非ステロイド系抗 炎症剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン及びイブプロフェン等を含む医 薬組成物の使用は、米国特許第4,783,465 号及び第4,829,064 号に記載されてい る。上記の症状の治療のためのこれらの組成物は、任意に、うっ血除去薬（例え ばシュードエフェドリン）、咳抑制剤／鎮咳剤（例えばデキストロメトルファン ）又は去痰薬（例えばグアイフェネシン）等の１種以上の他の活性化合物を含ん でもよい。 多くの抗ヒスタミン物質は、何らかの類似した副作用を起こす。この副作用に は、限定するものではないが、鎮静作用(sedation)、胃腸窮迫(gastrointestina l distress)、口渇、及び便秘又は下痢が含まれる。テルフェナジンは、他の抗 ヒスタミン物質と比較して、比較的軽度の鎮静作用、胃腸窮迫、口渇、及び便秘 又は下痢を起こすことが判明した。 しかし、テルフェナジンのヒトへの投与は、他の副作用を引き起こすことが見 い出された。この副作用には、限定するものではないが、心室頻脈(ventricular tachyarrhythmias)、トルサード・ド・ポワント(torsades de pointes)、心室 細動(ventricularfibrillation)を含む心臓不整脈(cardiac arrhythmias)等があ る。最近、テルフェナジンをその他の薬剤、例えばケトコナゾール、エリスロマ イシン等と同時に投与した場合、あるいはテルフェナジンを過剰に投与した場合 に、上記のような心臓不整脈の発生が増加することを、臨床医が指摘した。Bria n P. Monahan etal., in JAMA, 5th Dec 1990, Vol. 264, No. 21, p-p 2788-90 及びSandra Knowles in the Canadian Journal of Hospital Pharmacy‐Vol. 45 , No. 1, 1st Feb 1992, p 33を参照されたい。 従って、上記したような欠点を有しない、テルフェナジンの利点を有する化合 物を見い出すことが特に望ましい。 今回、4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル )ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチル、4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒド ロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン 酢酸、及び1-[p-(2-ヒドロキシメチルプロプ-2- イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒ ドロキシ−α−フェニルベンジル)ピペリジン-1−イル]ブタノール及びこれらの 光学的に純粋な異性体（以下本明細書においては「テルフェナジンの代謝誘導体 」及び「テルフェナジンの代謝誘導体の光学的に純粋な異性体」と指称する）が 効果的な抗ヒスタミン物質であることが発見された。また、テルフェナジンの代 謝 誘導体またはその光学的に純粋な異性体を含む医薬組成物が、アレルギー疾患及 び抗ヒスタミン物質としての組成物の活性に関連し得るその他の症状、限定する ものではないが、アレルギー性鼻炎、日光じんま疹(solar urticaria)、及び症 候性皮膚描画症(symptomatic dermographism)の治療に有用であることが発見さ れた。 さらに今回、テルフェナジンの代謝誘導体またはその光学的に純粋な異性体が 喘息の治療において有用であることも発見された。また、これらの化合物は、乗 り物酔い及び眩暈の治療並びに糖尿病に伴う網膜症及び小血管疾患のような疾患 の治療に有用である。本発明はまた、テルフェナジンの代謝誘導体またはその光 学的に純粋な異性体をヒトに投与することによる、ヒトにおける上記のような症 状の治療方法にも係わり、該方法においてはテルフェナジンに伴う副作用、限定 するものではないが、心臓不整脈、鎮静作用、胃腸窮迫、口渇、及び便秘又は下 痢等を回避するものである。 テルフェナジンの代謝誘導体及びその光学的に純粋な異性体を非ステロイド系 抗炎症剤あるいは他の非麻薬性鎮痛剤と組み合わせると、咳、風邪、風邪様及び ／またはインフルエンザ症状、及びそれらに伴う不快感、痛み、頭痛、熱、及び 全身倦怠感の治療に有用であることも発見された。(1) テルフェナジンの代謝誘 導体またはその光学的に純粋な異性体、及び(2) 他の非麻薬性鎮痛剤あるいは非 ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェンまたはイブプロ フェン等を含む本発明の医薬組成物の使用は、任意にうっ血除去薬（例えばシュ ードエフェドリン）、 咳抑制剤／鎮咳剤（例えばデキストロメトルファン）、あるいは去痰薬（例えば グアイフェネシン）等の１種以上の他の活性化合物を含んでもよい。 本発明は、アレルギー性疾患に罹患したか(afflicted)あるいは罹患しやすい( susceptible)ヒトを治療する方法であって、テルフェナジンの投与に伴う副作用 の付随する傾向を回避する方法も包含し、該方法はアレルギー性疾患に罹患した か、あるいは罹患しやすいヒトに、テルフェナジンの代謝誘導体、テルフェナジ ンの代謝誘導体の光学的に純粋な異性体及びそれらの医薬上許容される塩からな る群から選択された１種以上の化合物のある量を投与することを含み、前記量は 前記アレルギー性疾患を治療するのに充分な量であるが、テルフェナジンに伴う 副作用を生起するには不十分な量である。 従って、第１の形態においては、本発明は、式Ｉ： （式中、ＺはCOOH、COOCH₃またはCH₂OHである）の化合物またはその医薬上許容 できる塩を含む医薬組成物であって、式Ｉの化合物の治療上有効な量をヒト患者 に投与することを含む、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治 療における使用のための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、前記したよう に、テルフェナジンの代謝誘導体及びテルフェナジンの代謝誘導体の 光学的に純粋な異性体を含む。 本発明以前においては、当業者は、式Ｉの化合物はトルサード・ド・ポワント として知られる心臓不整脈のある形態を誘発すると予測したと思われる（Brian P. Monahan et al. がJAMA, 5thDec 1990, Vol. 264, No. 21, p-p 2788-90 に 、及びSandra KnowlesがThe Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45 ,No. 1, 1 Feb 1992, p 33 に報告したように）。これは、不整脈原性(arrhyth mogenicity)は、非鎮静抗ヒスタミン物質の抗ヒスタミン能と結合しているもの と考えられていたという意味において、上記の潜在的に致死的な不整脈はそのよ うな化合物間の「クラス効果」だと考えられていたからである。従って、本発明 による組成物がそのような心臓不整脈を何ら起こさないという事実は新規であっ て、極めて有用であり、また驚くべき技術的効果であり、これにより本発明の組 成物は、心臓不整脈に罹患しやすい個体に、現在一般に使用されている非鎮静抗 ヒスタミン剤、例えばテルフェナジン等よりもかなり高い投与量で投与すること が可能となるものである。 前記抗ヒスタミン治療は、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；糖尿病に伴 う網膜症もしくは他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ症 状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱もしくは全身倦怠感に罹患したあるい は罹患しやすいヒトを治療する方法であり得る。実施態様においては、本発明は 上記の治療方法の全てのものの任意の１つ、あるいは任意の組み合わせに関し得 るものである。 好ましくは、本発明はアレルギー性疾患、好ましくは喘息また はアレルギー性鼻炎の治療に関する。 好ましい態様においては、前記抗ヒスタミン治療は、式Ｉの化合物を1-500mg/ 日の量、好ましくは20-200 mg/日の量で投与することを含む。本発明の組成物を 、喘息または糖尿病に伴う網膜症もしくは他の小血管疾患の治療方法に使用する 場合は、0.01-500mg/日の量、好ましくは0.l-200mg/日の量で式Ｉの化合物が患 者に与えられるように、充分な本発明の組成物が投与されなければならない。 好ましい態様においては、本発明の組成物はさらに医薬上許容されるキャリア または賦形剤を含む。 特に、抗ヒスタミン治療がヒトにおける咳、風邪、風邪様もしくはインフルエ ンザ症状、またはそれらに伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感の治療で ある場合には、組成物はさらに治療上有効な量の非ステロイド系抗炎症剤、ある いは非麻薬性鎮痛剤、例えばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプ ロフェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセン等、あるいはその医薬上許容さ れる塩を含むことができる。選択的に、または追加的に、本発明の組成物はさら に治療上有効な量のうっ血除去薬、例えばシュードエフェドリンあるいはその医 薬上許容される塩を含むことができる。 好ましい態様においては、本発明の組成物は20mg〜200mg の式Ｉの化合物と、 25mg〜600mg の抗炎症剤または鎮痛剤とを含む。本発明の組成物が治療上有効な 量のうっ血除去薬を含む場合は、組成物は20mg〜200mg の式Ｉの化合物と5 mg〜 150mg のうっ血除去薬とを含む。 本発明の好ましい態様においては、式Ｉの化合物は単一の光学異性体の形態に あり、本発明の組成物は実質的に他のそのような異性体を含まないものである。 そのような態様においては、式Ｉの化合物は、好ましくは、R-(+)-4-[1−ヒドロ キシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジ メチルベンゼン酢酸メチル、R-(+)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニ ルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸、及びR-(+) -1-[p-(2-ヒドロキシメチルプロプ-2- イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒドロキシ −α−フェニルベンジル)ピペリジン-1−イル]ブタノール、並びにそれらの医薬 上許容される塩からなる群から選択され、組成物は選択された化合物のＳ立体異 性体を実質的に含まないか、あるいはS-(-)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ ジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メ チル、S-(-)-4-[１−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリ ジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸、及びS-(-)-1-[p-(2-ヒドロキ シメチルプロプ-2−イル)フェニル]-4-（α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジ ル）ピペリジン-1−イル］ブタノール、並びにそれらの医薬上許容される塩から なる群から選択され、組成物は、選択された化合物のＲ立体異性体を実質的に含 まないものである。 好ましくは、式Ｉの化合物は、90％以上の選択されたR-またはS-立体異性体を 含むものである。 最も好ましい態様においては、式ＩのＺはCOOHであり、式Ｉの化合物がテルフ ェナジンカルボキシレートであるものである。 第２の形態においては、本発明は、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗 ヒスタミン治療をヒト患者に与える方法に関し、該方法は、本発明の第１の形態 、好ましくは、その好ましい態様の１つによる医薬組成物の治療上有効な量を前 記ヒト患者に投与することを含む。好ましくは、本発明の方法は、アレルギー性 疾患；乗り物酔い；眩暈；糖尿病に伴う網膜症もしくは他の小血管疾患；咳、風 邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱 、及び全身倦怠感に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを治療する方法である。 好ましくは、該方法は、アレルギー性疾患に罹患したあるいは罹患しやすいヒト を治療する方法であり、より好ましくは、前記アレルギー性疾患は喘息またはア レルギー性鼻炎である。 第３の形態においては、本発明は、本発明の第１の形態、好ましくはその好ま しい態様の１つによる組成物の、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒス タミン治療であって治療上有効な量の式Ｉの化合物をヒト患者に投与することを 含む前記治療に使用するための薬剤の製造のための使用に関する。好ましくは、 前記使用は、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；糖尿病に伴う網膜症もしく は他の小血管疾患：咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状；またはそれ らに伴う不快感、痛み、熱、及び全身倦怠感に罹患したあるいは罹患しやすいヒ トを治療する方法における使用のための薬剤の製造のためのものである。より好 ましくは、該方法は好ましくは喘息またはアレルギー性鼻炎であるアレルギー性 疾患に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを治療する方法である。 テルフェナジンは、抗ヒスタミン活性を有し、アレルギー性疾患、糖尿病及び その他の症状に関連する種々の症状及び疾患について兆候の治療と軽減を与える 。しかし、この薬剤は、有効性の期待を与えるものの、副作用を引き起こす。テ ルフェナジンの代謝誘導体またはそれらの実質的に光学的に純粋な異性体を使用 することは、よりはっきりとした投与量依存的な効果の明確さ及び副作用の減少 をもたらし、従って、改善された治療指標を与える。従って、テルフェナジン自 体を使用するよりも、テルフェナジンの代謝誘導体またはそれらの光学的に純粋 な異性体を使用することがより望ましい。 「副作用」の用語は、限定するものではないが、心臓不整脈、鎮静作用、胃腸 窮迫、口渇、便秘、及び下痢を含むものである。「心臓不整脈」の用語は、限定 するものではないが、心室頻脈、トルサード・ド・ポワント、及び心室細動を含 む。 本明細書で使用する「Ｓ立体異性体を実質的に含まない」の用語は、組成物中 のテルフェナジンの代謝誘導体が、テルフェナジンの代謝誘導体のＲ異性体の少 なくとも90重量％と、10重量％以下のＳ誘導体とを含むことを意味する。好まし い態様においては、「Ｓ立体異性体を実質的に含まない」の用語は、組成物中の テルフェナジンの代謝誘導体が、テルフェナジンの代謝誘導体のＲ異性体の少な くとも99重量％と、１重量％以下のＳ誘導体とを含むことを意味する。別の好ま しい態様においては、本明細書で使用する「Ｓ立体異性体を実質的に含まない」 の用語は、組成物中のテルフェナジンの代謝誘導体が、99重量％よりも多いテル フェナジンの代謝誘導体のＲ異性体と、１重量％よりも少ないＳ誘導体 とを含むことを意味する。「テルフェナジンの代謝誘導体の実質的に光学的に純 粋なＲ異性体」及び「テルフェナジンの代謝誘導体の光学的に純粋なＲ異性体」 の用語も、上記の定義に包含されるものである。 本明細書で使用する「Ｒ立体異性体を実質的に含まない」の用語は、組成物が 、テルフェナジンの代謝誘導体のＳ異性体の少なくとも90重量％と、10重量％以 下のＲ誘導体とを含むことを意味する。好ましい態様においては、「Ｒ立体異性 体を実質的に含まない」の用語は、組成物が、テルフェナジンの代謝誘導体のＳ 異性体の少なくとも99重量％と、１重量％以下のＲ誘導体とを含むことを意味す る。別の好ましい態様においては、本明細書で使用する「Ｒ立体異性体を実質的 に含まない」の用語は、組成物が、99重量％よりも多いテルフェナジンの代謝誘 導体のＳ異性体と、１重量％よりも少ないＲ誘導体とを含むことを意味する。こ れらの百分率は、組成物中のテルフェナジンの代謝誘導体の総量に基づくもので ある。「テルフェナジンの代謝誘導体の実質的に光学的に純粋なＳ異性体」及び 「テルフェナジンの代謝誘導体の光学的に純粋なＳ異性体」の用語も、上記の定 義に包含されるものである。 「治療上有効な量」の語句は、アレルギー性疾患、喘息、糖尿病に伴う網膜症 もしくは他の小血管疾患、乗り物酔い、眩暈、または咳、風邪、風邪様及び／ま たはインフルエンザ症状、並びにそれらに伴う不快感、痛み、熱、及び全身倦怠 感の治療及び管理を含む抗ヒスタミン治療において治療上の利益をもたらす、本 発明の１種以上の化合物の量を意味するものである。アレルギー性 疾患の例としては、限定するものではないが、アレルギー性鼻炎、日光じんま疹 、及び症候性皮膚描画症が挙げられる。これらのアレルギー性疾患に伴う症状、 及び咳、風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ症状は、限定するものではな いが、くしゃみ、鼻漏(rhinorrhea)、流涙(lacrimation)、及び皮膚炎症(dermal irritation)を含む。「喘息」の用語は、喘鳴、咳、及び呼吸困難を含む症状を もたらす、種々の剌激に対する気管及び気管支の応答の増加により特徴付けられ る疾患として定義される。本明細書で使用する「眩暈」の用語は、限定するもの ではないが、運動、高度及び身体の位置の変化に伴うめまいを意味する。「糖尿 病性網膜症」あるいは「糖尿病に伴う網膜症」の用語は、眼中の出血及び浮腫を 起こし、失明を起こし得る、眼中の毛細管の透過性の増加により起こる疾患であ る。「糖尿病に伴う小血管疾患」の用語は、限定するものではないが、糖尿病性 網膜症及び末梢血管疾患を含む。 テルフェナジンの代謝誘導体の光学的に純粋な異性体の分離は、慣用の手段、 例えば光学活性分割酸を用いて、テルフェナジンの代謝誘導体のエナンチオマー のラセミ混合物を分割することにより行うことができる。さらに、テルフェナジ ンの代謝誘導体の光学的に純粋な異性体は、酵素的な生物触媒分割によりラセミ 混合物から調製することができる。例えば、米国特許第5,057,427 号及び第5,07 7,217 号を参照されたい。これらの開示は引用により本明細書の一部とする。 テルフェナジンの代謝誘導体あるいはその光学的に純粋な異性体の、疾患の急 性のあるいは慢性の管理における予防的あるいは 治療的投与量は、治療すべき症状の重篤度及び投与経路により変化する。投与量 及びおそらく投与頻度は、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変化する 。一般には、本明細書に記載した症状については、１日当たりの投与量の範囲は 約0.0lmg〜約500mg であり、単一または分割した投与量で、経口的に、局所的に 、経皮的に、またはエアロゾルにより部分的に投与される。例えば、好ましい１ 日当たりの経口投与量範囲は約1mg 〜約500mg であり、最も好ましくは１日当た りの経口投与量範囲は約20mg〜約200mgである。さらに、小児、65歳を越える患 者、腎臓または肝臓機能に障害のある者については当初は低い投与量を与え、そ の後個々の反応、あるいは血中レベルに基づいて決定することが推奨される。当 業者には明らかであるように、これらの範囲外の投与量を用いることが必要とな る場合がある。さらに、臨床医あるいは治療内科医であれば、個々の患者の反応 に応じてどのようにして、そしていつ治療を中断し、調整し、終了するかを理解 するであろうことを明記しておく。 「アレルギー性疾患を軽減するには充分であるが、副作用を起こすには不充分 な量」、「喘息を軽減するには充分であるが、副作用を起こすには不充分な量」 、「乗り物酔いを軽減するには充分であるが、副作用を起こすには不充分な量」 及び「糖尿病に伴う網膜症あるいはその他の小血管疾患を軽減するには充分であ るが、副作用を起こすには不充分な量」の種々の用語は、上記の投与量及び投与 頻度スケジュールに包含されるものである。さらに、「(i) 治療上有効な量の少 なくとも１種のテルフェナジンの代謝誘導体またはその光学的に純粋な異性体を 、(ii)治療上有効な量 の少なくとも１種の非ステロイド系抗炎症剤あるいは非麻薬性鎮痛剤とともに含 む、ヒトにおける、咳、風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ症状、及びそ れらに伴う不快感、痛み、熱、及び全身倦怠感の治療における使用のための医薬 組成物」及び「(i) 治療上有効な量の少なくとも１種のテルフェナジンの代謝誘 導体またはその光学的に純粋な異性体を、(ii)治療上有効な量のうっ血除去剤と ともに含む、ヒトにおける、咳、風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ症状 、及びそれらに伴う不快感、痛み、熱、及び全身倦怠感の治療における使用のた めの医薬組成物」の用語、並びに「治療上有効な量の少なくとも１種のα−アリ ール-4- 置換ピペリジノアルカノール誘導体」の用語も、上記の投与量及び投与 頻度スケジュールに包含されるものである。 本発明の組成物の有効な投与量を患者に与えるためには、任意の適当な投与経 路を使用できる。例えば、経口、経直腸、非経口、経皮、皮下、筋肉内等の投与 形態を使用することができる。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散物、懸 濁物、溶液、カプセル、パッチ等が挙げられる。 本発明の医薬組成物は、テルフェナジンの代謝誘導体もしくはその光学的に純 粋な異性体、またはそれらの医薬上許容される塩を活性成分として含み、また医 薬上許容されるキャリア、及び任意にその他の治療成分も含み得る。 「医薬上許容される塩」の用語は、無機酸若しくは塩基又は有機酸若しくは塩 基を含む、医薬上許容される無毒の酸または塩基から調製されたその周辺の塩を 含む。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸 及びリン酸が挙げ られる。適当な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族、カルボン酸及びス ルホン酸類から選択され、その例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク 酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息 香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（em bonic）酸（パモイック，pamoic）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パ ントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン（ algenic）酸及びガラクツロン酸が挙げられる。上記のような無機塩基の例とし ては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリ ウム、及び亜鉛から形成された金属塩が挙げられる。適当な有機塩基は、例えば 、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノー ルアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（N-メチルグルカミン）、リジン及 びプロカインから選択できる。 本発明の組成物は、懸濁物、溶液及びエリキシル、エアロゾル等のような組成 物を含み、あるいは経口用固体調製物（例えば、散剤、カプセル、及び錠剤等） の場合は、澱粉、砂糖、微細結晶セルロース等のキャリア、希釈剤、造粒剤、滑 沢剤、結合剤、崩壊剤等を含むが、経口用液体調製物よりも経口用固体調製物の ほうが好ましい。最も好ましい経口用固体調製物は錠剤である。 その投与の容易性のため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投与単位形態を 代表するものであり、この場合、固体の薬剤キャリアが使用される。所望の場合 は、錠剤を標準的な水性または非水性法により被覆することができる。 上記した一般的な投与形態に加えて、本発明の化合物は、米国 特許第3,845,770 号、第3,916,899 号、第3,536,809 号、第3,598,123 号及び第 4,008,719 号に記載されたもののような、制御された放出手段及び／またはデリ バリー装置により投与されてもよい。 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、例えばカプセル、カシェ剤もしくは 錠剤、またはエアロゾルスプレーのような分かれた単位として提供されてもよく 、それぞれが粉末あるいは顆粒として活性成分の所定の量を含むものであり、あ るいは水性液体、非水性液体、水中油型エマルションもしくは油中水型液体エマ ルション中の溶液または懸濁物として提供されてもよい。このような組成物は任 意の調剤方法で製造し得るが、全ての方法は活性成分を、１種以上の必要な成分 を構成するキャリアと合わせる段階を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体 キャリアまたは細かく粉砕された固体キャリア、あるいはその両方と均一にまた 緊密に混合し、そして必要であれば、生成物を所望の形に成形することによって 製造される。 例えば、錠剤は圧縮または成形により、任意に１種以上の付属的成分とともに 製造することができる。圧縮された錠剤は、例えば任意に結合剤、滑沢剤、不活 性希釈剤、表面活性剤若しくは分散剤と混合した粉末又は顆粒のような自由流動 形態の活性成分を、適当な機械中で圧縮することにより製造できる。成形された 錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を、適当な機械 中で成形することにより製造できる。望ましくは、錠剤は、それぞれ約10mg〜約 150 mgの活性成分を含み、カシェ剤またはカプセルはそれぞれ約10mg〜約150 mg の活性成分、即ちテル フェナジンの代謝誘導体を含む。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤、またはカプ セルは、活性成分の30mg、60mgまたは90mgの3種の投与量のいずれか１を含む。 本発明を、本発明の化合物及び組成物の製造、並びにその有用性について詳細 に記載する以下の実施例を参照して、さらに明確にする。当業者には、材料及び 方法の両方について、本発明の範囲内で多くの変形が実施し得ることが明らかで あろう。 4． 実施例 4.1 実施例１ A. R-4-［1−ヒドロキシ-4-（4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル ）ブチル］-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルの製造 4-（α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル）ピペリジン(4.3gm)を、p-(4-ク ロロ−1-オキソブチル)-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチル(4.5 gm)、重炭酸 カリウム(2.9 gm)、ヨウ化カリウム（約50 mg）及びメチルイソブチルケトン（5 0 ml）と合わせ、加熱して48時間還流させた。追加の4-（α−ヒドロキシ−α− フェニルベンジル）ピペリジン(1.1 gm)を加え、さらに48時間加熱を継続した。 混合物を室温に冷却し、水を加え、水性水酸化ナトリウムを加えることにより溶 液のpHを約12に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽 和水性重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 ロータリーエバポレーター上で酢酸エチルを除去し、残留物をヘキサン中の25％ 酢酸エチルで処理した。得られた沈殿を濾過し、風乾 して4-[1−オキソ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル] -α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルを得た。この中間体の沈殿(2.4 gm)をテ トラヒドロフラン(10 ml)及び(+)-β−クロロジイソピノカンフェニルボラン(4. 5 gm)と合わせ、48時間攪拌した。メタノール(10 ml)及び重炭酸ナトリウム(1.5 gm)を反応溶液に加え、混合物を12時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(200 ml) で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、R-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒド ロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン 酢酸メチルを得た。 B. R-(+)-4-［1-ヒドロキシ-4-（4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニ ル）ブチル］-α，α−ジメチルベンゼン酢酸［R-（+）-テルフェナジンカルボ キシレート］ R-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブ チル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチル(1.2gm)を水酸化カリウム(0.4 gm) 及びエタノール(5 ml)と合わせ、混合物を加熱して７時間還流させた。ロータリ ーエバポレーター上でエタノールを除去し、残留物を水(2 ml)に溶解した。水性 溶液を氷酢酸で酸性化して固体を生成し、これを1:1 のメタノール／酢酸エチル から再結晶させてR-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピ ペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸（R-テルフェナジンカルボ キシレート）を得た。(mp = 213-215 ℃) C. S-4-［1−ヒドロキシ-4-（4-ヒドロキシジフェニルメチル-1− ピペリジニル）ブチル］-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルの 製造 4-（α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル）ピペリジン(4.3gm)をp-(4−ク ロロ−1-オキソブチル)-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチル(4.5 gm)、重炭酸 カリウム(2.9 gm)、ヨウ化カリウム（約50 mg）及びメチルイソブチルケトン(50 ml)と合わせ、加熱して48時間還流させた。追加の4-（α−ヒドロキシ−α−フ ェニルベンジル）ピペリジン(1.1 gm)を加え、さらに48時間加熱を継続した。混 合物を室温に冷却し、水を加え、水性水酸化ナトリウムを加えることにより溶液 のpHを約12に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和 水性重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ロ ータリーエバポレーター上で酢酸エチルを除去し、残留物をヘキサン中の25％酢 酸エチルで処理した。得られた沈殿を濾過し、風乾して4-[1−オキソ-4-(4-ヒド ロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン 酢酸メチルを得た。この中間体の沈殿(2.4 gm)をテトラヒドロフラン(10 ml)及 び(-)-β−クロロジイソピノカンフェニルボラン(4.5 gm)と合わせ、48時間攪拌 した。メタノール(10 ml)及び重炭酸ナトリウム(1.5 gm)を反応溶液に加え、混 合物を12時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(200 ml)で希釈し、飽和水性重炭酸 ナトリウムで洗浄してS-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1 −ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルを得た。前記の 中間体の沈殿をラセミ体β−クロロジイソピノカンフェニ ルボランと反応させると、4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル -1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルのラセミ混合 物が生成されることになる。 D. S-(-)-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル )ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸[S-(-)-テルフェナジンカルボキシレー ト] S-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチ ル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチル(1.2gm)を水酸化カリウム(0.4 gm)及 びエタノール(5 ml)と合わせ、混合物を加熱して７時間還流させた。ロータリー エバポレーター上でエタノールを除去し、残留物を水(2 ml)に溶解した。水性溶 液を氷酢酸で酸性化して固体を生成し、これを1:1 のメタノール／酢酸エチルか ら再結晶させてS-(-)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1− ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸（S-テルフェナジンカル ボキシレート）を得た。(mp = 215-218 ℃) 4.2 実施例２ Chang et al., J. Neurochem. 32: 1653-1663 (1979)に記載された［³H］ピリ ラミン結合アッセイを使用して、ヒスタミンH₁−レセプターにおける本発明の化 合物の活性を評価した。簡単には、ウシ小脳から得た膜を、［³H］ピリラミン及 び種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートした。反応は、50 mMリン酸 ナトリウム緩衝液(pH 7.5)中、25℃で30分間行った。反応は、グラスフ ァイバーフィルター上への急速真空濾過により終了させた。フィルター上につい た放射活性を測定し、コントロール値と比較して試験化合物のH₁−レセプターと の相互作用を確かめた。結果は以下の通りである。 4.3 実施例３ 慣用の方法により単離されたネコ心臓から単一の心室筋細胞を得た。ロッド形 態の単一の細胞をHEPES 緩衝液中で維持し、吸引ピペットを用いてそれらを「パ ッチクランプ(patch clamped)」した。パッチクランプL/M-PEC 7 増幅器を、電 流トレースを記録するのに用い、記録電極をアスパラギン酸カリウムの溶液で満 たした。電圧クランプパルス及びデータ獲得は、P Clamp ソフトウェアを作動さ せたSperry PC/ITコンピュータによって制御した。 以下の薬剤：ラセミ体テルフェナジン、ラセミ体テルフェナジンカルボキシレー ト、及びキニジン（参照化合物として）の各試験濃度において、最少で４つの細 胞を試験した。結果は以下の通りである。 これらの結果は、テルフェナジンカルボキシレートが、驚くべきことに、テル フェナジン自体では心臓不整脈の明確なリスクがあるような投与量レベルで、そ のような副作用を起こしそうにないことを示している。 4.4 実施例４ 活性成分（これは(R) テルフェナジンカルボキシレートあるいはラセミ体テル フェナジンカルボキシレートに代えてもよい）を篩にかけ、賦形剤と混合する。 混合物を、適当な機械を用いて適当なサイズを有する２ピースの硬質ゼラチンカ プセルに充填する。充填重量を変化させ、必要によりカプセルのサイズを適する ように変えることによって他の投与量のものを得ることができる。 4.5 実施例５ 活性成分（これは(S) テルフェナジンカルボキシレートあるいはラセミ体テル フェナジンカルボキシレートに代えてもよい）を適当な篩を通して篩にかけ、均 一なブレンドが形成されるまでラクトースと混合する。適当な容量の水を加え、 粉末を造粒する。乾燥した後、顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混 合する。得られた顆粒を所望の形態の錠剤に圧縮する。活性成分の 賦形剤に対する比率を変化させ、あるいは圧縮重量を変化させることにより、別 の強度の錠剤を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ (72)発明者 ヤング，ジェイムズ ダブリュ. アメリカ合衆国 94304 カリフォルニア 州 パロ アルト， エイピーティー. 411，オーク クリーク ドライブ 1788 番地 (72)発明者 グレイ，ナンシー エム. アメリカ合衆国 01752 マサチューセッ ツ州 マールボロー， デシモーン ドラ イブ 261番地 (72)発明者 ウースレイ，レイモンド エル. アメリカ合衆国 20016 ワシントン デ ィー．シー．，エヌ．ダブリュ．， チェ イン ブリッジ ロード 2720番地 (72)発明者 チェン，イーワン アメリカ合衆国 20906 メリーランド州 シルバー スプリング， ハイドラス ロード 14926番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 式Ｉ： （式中、ＺはCOOH、COOCH₃またはCH₂OHである）の化合物またはその医薬上許容 できる塩を含む医薬組成物であって、式Ｉの化合物の治療上有効な量をヒト患者 に投与することを含む、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治 療における使用のための前記医薬組成物。 2. 前記抗ヒスタミン治療が、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；糖尿病に 伴う網膜症もしくは他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ 症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱もしくは全身倦怠感に罹患したある いは罹患しやすいヒトを治療する方法である、請求項１に記載の医薬組成物。 3. アレルギー性疾患が喘息またはアレルギー性鼻炎である、請求項２に記載の 医薬組成物。 4. 前記抗ヒスタミン治療が、式Ｉの化合物を1-500mg/日の量、好ましくは20-2 00 mg/日の量で投与することを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成 物。 5. 前記治療が、喘息または糖尿病に伴う網膜症もしくは他の小血管疾患の治療 方法であって、式Ｉの化合物が、前記治療におい て、0.01-500 mg/日の量、好ましくは0.1-200mg/日の量で投与される、請求項２ に記載の医薬組成物。 6. さらに医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む請求項１〜５のいずれ かに記載の医薬組成物。 7. さらに治療上有効な量の非ステロイド系抗炎症剤あるいは非麻薬性鎮痛剤を 含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。 8. 20mg〜200mg の式Ｉの化合物と25mg〜600mg の抗炎症剤または鎮痛剤とを含 む、請求項７に記載の医薬組成物。 9. さらに治療上有効な量のうっ血除去薬を含む、請求項１〜８のいずれかに記 載の医薬組成物。 10．20mg〜200mgの式Ｉの化合物と5 mg〜150mg のうっ血除去薬とを含む、請求 項９に記載の医薬組成物。 11．式Ｉの化合物が単一の光学異性体の形態にあり、かつ該組成物が実質的に他 のそのような異性体を含まない、請求項１〜10のいずれかに記載の医薬組成物。 12．式Ｉの化合物が、R-(+)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチ ル-1−ピペリジニル）ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチル、R-(+)-4- [1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]- α，α−ジメチルベンゼン酢酸、及びR-(+)-1-[p-(2-ヒドロキシメチルプロプ-2 -イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒドロキシ―α−フェニルベンジル)ピペリジン-1 −イル]ブタノール、並びにそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択さ れ、組成物が選択された化合物のＳ立体異性体を実質的に含まない、請求項11に 記載の医薬組成物。 13．式Ｉの化合物が、S-(-)-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチ ル-1−ピペリジニル)ブチル]-α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチル、S-(-)-4-[ 1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α ，α―ジメチルベンゼン酢酸、及びS-(-)-1-[p-(2-ヒドロキシメチルプロプ-2- イル)-フェニル]-4-（α−ヒドロキシ―α−フェニルベンジル）ピペリジン-１ −イル］ブタノール、並びにそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択さ れ、組成物が選択された化合物のＲ立体異性体を実質的に含まない、請求項11に 記載の医薬組成物。 14．式Ｉの化合物が、90重量％以上のR-立体異性体を含む、請求項12に記載の医 薬組成物。 15．式Ｉの化合物が、90重量％以上のS-立体異性体を含む、請求項13に記載の医 薬組成物。 16．式ＩのＺがCOOHであり、かつ式Ｉの化合物がテルフェナジンカルボキシレー トである、請求項１〜15のいずれかに記載の医薬組成物。 17．有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治療をヒト患者に与え る方法であって、請求項１〜16のいずれかに記載の医薬組成物の治療上有効な量 を前記ヒト患者に投与することを含む前記方法。 18．前記治療が、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；糖尿病に伴う網膜症も しくは他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状；または それらに伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感に罹患したあるいは罹患し やすいヒトを治療する方法である、請求項17に記載の方法。 19．アレルギー性疾患が喘息またはアレルギー性鼻炎である、請求項18に記載の 医薬組成物。 20．有意な心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治療であって、式Ｉの 化合物の治療上有効な量をヒト患者に投与することを含む前記治療における使用 のための薬剤を製造するための、請求項１〜16のいずれかに記載の医薬組成物の 使用。 21．前記治療が、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；糖尿病に伴う網膜症も しくは他の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状；または それらに伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感に罹患したあるいは罹患し やすいヒトを治療する方法である、請求項20に記載の使用。 22．アレルギー性疾患が喘息またはアレルギー性鼻炎である、請求項20に記載の 使用。