JPH08501293A

JPH08501293A - 医薬用ヘテロアリール化合物

Info

Publication number: JPH08501293A
Application number: JP6507019A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド; ガスター，ララミー・メアリー; マルホーランド，キース・レイモンド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-09-10
Filing date: 1993-09-07
Publication date: 1996-02-13
Also published as: US5620992A; AU4976493A; CN1089946A; WO1994005654A1; AU682317B2; EP0659183A1; CA2144423A1; CN1040645C; GB9219163D0; KR950703557A; ZA936613B; MX9305510A; TW268006B; US5786372A; NZ255535A

Abstract

(57)【要約】本発明は胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療もしくは予防にて用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】医薬用ヘテロアリール化合物本発明は胃腸障害、中枢神経系障害および／または心臓血管系障害の治療における５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質としての化合物の使用および５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質活性を有するある新規な化合物に関する。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal ofPh armacology)１４６(１９８８)、１８７−１８８および、ナウニンーシュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Naunyn−Schmiedeberg'sArc h．Pharmacol．)(１９８９)３４０：４０３−４１０には、非古典的５−ヒドロキシトリプタミンレセブター(現在は５−ＨＴ₄レセプターと呼ばれる)についてならびに、５−ＨＴ₃レセプター拮抗物質でもあるＩＣＳ２０５−９３０がこのレセプターの拮抗物質として作用することについて記載されている。ある５−ＨＴ₃レセプター拮抗物質類が、過敏性腸症候群のある面からの治療の際に潜在的に有益であるとして開示されてきた［ＥＰ−Ａ−１８９００２(サンド・リミテッド(Sandoz Limited))およびＥＰ−Ａ−２０１１６５(ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー(Beecham Group p.1.c.))参照］。ＩＢＳの治療の際に潜在的に有益である５−ＨＴ₃レセプター相互作用はこの病気の内臓の痛みおよび感覚の面での異常な知覚のどちらとも関連した相互作用であるか、もしくは該相互作用は志願者に便秘を引き起こすある５−ＨＴ₃拮抗物質の能力に関連する。ある５−ＨＴ₃レセプター拮抗物質は上部腸管自動運動と関連した胃腸障害の治療の際に有益であるとして開示されてきた［ＥＰ−Ａ−２２６２６６(グラクソ・グループ・リミテッド(Glaxo Group Ltd.))およびＥＰ−Ａ−１８９００２( サンド・リミテッド(Sandoz Limited))参照]。５−ＨＴ₃レセプター拮抗物質はまた、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびトロピセトロンのごとくよく知られた鎮吐薬でもある［エフ・ディ・キングとジー・ジェイ・サンガー (F.D.King and G.J.Sanger)のドラッグス・オブ・ザ・フューチャー(Drugs ofth e Future)１９８９、１４(９)ｐ．８７５参照］。ＷＯ９１／１６０４５(スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド(SmithK1ine and French Laboratories Limited))には、不整脈および発作の治療の際の心臓性５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質の使用が記載されている。ＥＰ−Ａ−３６２６９(ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー(Beecham Group p.1.c.))には、胃腸自動運動障害の治療の際に潜在的に有益である一連の化合物について記載されている。ＷＯ９２／１０４９４(ビーチャム・グループ・パプリック・リミテッド・カンパニー)には、２，３位をアルキレンジオキシで二箇所置換した安息香酸核から誘導される５−ＨＴ₃レセプター拮抗物質について記載されている。ＷＯ９３／０５０３８(スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー(SmithK1ine Beechamp.1 .c.))には、安息香酸核から誘導される５−ＨＴ₄レセプターについて記載されている。ＥＰ−Ａ−５０１３２２(グラクソ・グループ・リミテッド(Glaxo GroupLimit ed))には、５−ＨＴ₄拮抗物質活性を有するインドール誘導体類について記載されている。今回、ある新規な化合物類が５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質特性を有することが見いだされた; 本明細書中で使用される際には、「治療」は適宜、予防を含む。従って、本発明は、式(Ｉ): ［式中、Ｘ₁−(ＣＨ₂)_x−Ｘ₂は５ないし７員環を形成し、ここに: Ｘ₁はＯまたはＳ；Ｘ₂はＯ、Ｓ、ＮＲまたはＮＲＣＯであって、ここにＲは水素またはＣ_1〜6アルキル；ｘは１、２または３；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1〜6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1〜6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素またはＣ_1〜6アルキル；ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式(ａ)：（式中、 −(ＣＨ₂)_n ¹は炭素に結合し；また、ｎ¹は０、１、２、３または４；ｑは０、１、２または３；Ｒａは(ＣＨ₂)_n ²−Ｒ₇(ここにｎ²は２または３であって、Ｒ₇はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1〜6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ_1〜6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、ＮＲ₈ＣＯＲ₉、ＳＯ₂ＮＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈ＳＯ₂Ｒ₉から選択され、ここにＲ₈およびＲ₉は水素またはＣ_1〜9アルキルであって)；また、Ｒ₆は水素またはＣ_1〜6アルキルを意味する）］で表わされる化合物とその医薬上許容される塩、ならびに５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質として用いるための薬剤の製造に際し式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、もしくはＣＯ−Ｙ結合が複素環式生物学的アイソスターで置換された式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。アルキルまたはアルキルを含有する基の例は、適宜、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅ 、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁またはＣ₁₂の分技鎖直鎖または環状アルキルを包含する。Ｃ_1〜4アルキル基はメチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。環状アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。アリールは所望により１またはそれ以上の、ハロ、Ｃ_1〜6アルキルおよびＣ₁ _〜6 アルコキシより選択される置換基により置換されていてもよいフェニルならびにナフチルを含む。ハロはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素を含む。式（Ｉ）中のＹを含むアミド結合あるいはエステル結合についての適当な生物学的アイソスターは、式：［式中、点線円は５員環のいずれかの位置における一個または二個の二重結合を示し；Ｈ、ＪおよびＩは独立して酸素、硫黄、窒素あるいは炭素を表す、ただし、Ｈ、ＪおよびＩのうち少なくとも一個は炭素以外の基であり；Ｕは窒素または炭素を表す。］で示されるものである。該生物学的アイソスターの適当な例は、Ｘ、ＹおよびＺについてＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド(Merck Sharp &Do hme Ltd.))において記載されているごとく、オキサジアゾール基のごときものである。Ｘ₁−（ＣＨ₂）_X−Ｘ₂基の適当な例は、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ₂）₃ −Ｏ、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＳまたはＯ−ＣＨ₂− ＣＯＮＲ、ここにメチレン結合はいずれも所望によりメチルのごときＣ_1〜6アルキル基によって１箇所または２箇所置換されていてもよい。好ましくはＸ₁−（ＣＨ₂）₂−Ｘ₂はＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｏである。Ｒ₁は好ましくは水素またはアミノである。Ｒ₂は好ましくは水素またはハロである。Ｒ₃は好ましくは水素またはハロである。Ｒ₄およびＲ₅はしばしば水素である。Ｒ₄／Ｒ₅がＣ_1〜6アルキルである場合、しはしばメチルである。特に、Ｘ₁およびＸ₂を含む二置換体がＯ−（ＣＨ₃）₂−Ｏであるように、Ｒ₄ およびＲ₅はメチルである。Ｙは特にＯまたはＮＨであり得る。ｎ¹は好ましくは１であって、ｑが２である場合、アザ環は好ましくは４の位置で炭素原子に結合する。Ｒａの意義は、ＥＰ−Ａ−５０１３２２の式（Ｉ）において、その内の好ましい（Ｉａ）、および具体例に関連して、（ＣＨ₂）_nＲ⁴について記載されている。有用なＺの他の意義は、実施例に関連して記載されており、特に、ここにＲａはヒドロキシプロピルおよび／またはここに４−ピベリジニル基は３−ピロリジニル基により置換される。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のごとき通常の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α− グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸のごとき医薬上許容される有機酸との酸付加塩を含む。医薬上許容される塩の例は、化合物Ｒ_X−Ｔにより４級化された化合物のごとき式（Ｉ）の化合物の第４級誘導体を含む；ここにＲ_xはＣ_1〜6アルキル、フェニル−Ｃ_1〜6アルキルもしくはＣ_5〜7シクロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応する基である。Ｒｘの適当な例はメチル、エチルおよびｎ−ならびにｉｓｏ−プロピル；およびベンジルとフェネチルを含む。Ｔの適当な例はクロリド、ブロミドおよびヨーダイドのようなハライドを含む。医薬上許容される塩の例はまたＮ−オキシドのような内部塩を含む。式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩（第４級誘導体およびＮ− オキシドを含む）はまた水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成し、それは、式（Ｉ）の化合物またはその塩が本明細書中で言及される場合には必ず含まれる。ＣＯ−Ｙがエステルまたはアミド結合である式（Ｉ）の化合物はＺ基と適当な酸との通常のカップリングにより調製される。適当な方法はＧＢ２１２５３９８Ａ（サンド・リミテッド(Sandoz Limited))、ＧＢ１５９３１４６Ａ、ＥＰ −Ａ−３６２６９、ＥＰ−Ａ−２８９１７０およびＷＯ９２／０５１７４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー(Beecham Group p.l.c .))に記載されているものである。ＣＯ−Ｙを複素環の生物学的アイソスターと置き換える場合、適当な方法がＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド(Merck Sharp & Dohme Limited))により記載されている。ＥＰ−Ａ−５０１３２２もまた言及している（グラクソ・グループ・リミテッド(Glaxo Group Limited))。本発明はまた、適当な安息香酸誘導体を適当なアルコールもしくはアミンと反応させることを特徴とする新規な式（Ｉ）の化合物の製法からなる。一の方法は安息香酸誘導体（ここに芳香族置換基は式（Ｉ）の最終化合物において要求されるごときものまたはそれに変換できる基）を、Ｚまたはそれに変換できる基を含むアルコールまたはアミンと反応させることからなり、その後必要ならば安息香酸置換基および／またはＺを変換し、所望により医薬上許容される塩を生成する。芳香族置換基の変換の適当な例は、水素の塩素への塩素化、ニトロのアミノへの還元、脱臭素化のごとき脱ハロゲン化水素、および／または２，３−二置換の安息番酸をエチレングリコールで操作し、ベンゾジオキサンを形成することを含む。ベンゾ縮合Ｘ₁−（ＣＨ₂）_X−Ｘ₂含有基のいかなる操作も、しかしながら、たいていエステルまたはアミドカップリングの前に行なわれる。Ｚを含む基の適当な変換の例は適当なピリジル誘導体の置換および／または脱保護、もしくは２−、３−または４−の位置で置換されたピペリジニルの所望の最終化合物である場合、還元によるＮ−置換基の通常の修飾を含む。本発明の化合物は５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質であって、それゆえ一般的に胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防の際に用いることができると考えられる。これらは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢態様の治療の際に潜在的に有益であり、即ち、これらの化合物は５−ＨＴの、腸内神経細胞の活性化を介する腸管自動運動を剌激するための能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験においては、これは排便の割合の減少として簡便に測定し得る。これらはまた、しばしばＩＢＳに付随する尿失禁の治療の際にも潜在的に有用である。これは上部腸管自動運動に付随する障害のような他の胃腸障害において、また鎮吐薬として潜在的に有用である。特に、吐き気および逆流性胃食道疾患および消化不良治療の際に潜在的に有用である。鎮吐活性は細胞毒性薬剤／放射線誘導の嘔吐の公知の動物実験において測定される。心房細動および５−ＨＴと関連した他の不整脈を防止する特異的な心臓性５− ＨＴ₄レセプター拮抗物質もまた発作の発生を引き下げることが期待されるであろう［適当な動物試験方法についてのエイ・ジェイ・カウマン(A.J.Kaumann)１９９０および、ナウミンーシュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー((Naumyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.)３４２、６１９−６１２を参照のこと］。不安解消活性は海馬を経て現れると考えられる［ドゥミス(Dumuis)ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、３４、８８０−８８７］。活性は標準的動物実験である社会相互作用試験(social interactiontest) およびＸ−迷路試験(X-maze test)において測定できる。偏頭痛に苦しむ人はしばしば頭痛の現れに先立つ不安および感情的ストレスを経験する［サックス(Sachs)、１９８５、マイグレイン(Migraine)、パン・ブックス(Pan Books)、ロンドン(London)]。偏頭痛発作の間および４８時間以内には、サイクリックＡＭＰのレベルが脳脊髄液中でかなり増加することもまた観察されている［ウェルチ(Welch)ら、１９７６、ヘッドエイク(Headache)１６、１６０−１６７］。前兆の段階を含め、偏頭痛およびそれに付随したサイクリックＡＭＰのレベルの増加は５−ＨＴ₄レセプターの刺激に関連し、これゆえに５− ＨＴ₄拮抗物質の投与は偏頭痛の発作の緩和に際し潜在的な利点がある。他の問題のＣＮ障害は精神分裂病、パーキンソン病ならびにハンチントン舞踏病を含む。本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供するものである。このような組成物は混合により調製され、普通、経口、経鼻または経直腸のような腸内投与、あるいは非経口的投与に適しており、それゆえ錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、甘味入り錠剤、復元可能な散剤、経鼻用スプレー、坐薬、注射可能で注入可能な溶液、もしくは懸濁液の形で有り得る。経口投与が可能な組成物が好ましい、なぜならそれらは一般的使用に対して、より簡便であるからである。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で提供され、結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー、および湿潤剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は当該分野でよく知られた方法（例えば腸溶剤皮）に従いコートされ得る。使用するのに適当な増量剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤を含む。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルポリピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を含む。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを含む。経口用液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルでの復元用の乾燥生成物として供給されてもよい。そのような液体調製物には懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、−オレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性のエステル；保存料、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸もしくはソルビン酸、そして所望により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させることができる。経口の液体調製物は、通常、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルでの復元用の乾燥生成物として供給される。そのような液体調製物には通常の懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存料およびフレーバーまたは着色剤といった添加物を含有させることができる。経口用組成物は調合、増量または錠剤化の通常の方法により調製し得る。繰り返し調合操作を用い、活性薬剤を、大量の増量剤を用いるこれらの組成物全体に分配させることができる。そのような操作は、勿論、当該分野で通常である。非経口投与の場合、流状単位投与形は本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含んで調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁または溶解することができる。非経口溶液は普通、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製される。有利には、局部麻酔薬、保存料および緩衝剤のごときアジュバントもまたビヒクル中に溶解させる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填後凍結させ、減圧下水を除去することができる。非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。本発明はさらにヒトのごとき哺乳動物における過敏性腸症候群、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または偏頭痛の治療もしくは予防方法であって、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる方法を提供する。前記で述べた障害の治療に有効な量は本発明の化合物の相対効力、治療されるべき障害の性質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０ｋｇの体重の大人に対する一単位の用量は普通本発明の化合物の０．０５ないし１０００ｍｇＮ例えば０．５ないし５００ｍｇを含むであろう。単位用量は１日あたり１回もしくは１回以上、例えば１日あたり２，３または４回、より普通には１日あたり１ないし３回、つまりほぼ０．０００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、より普通には０．０００２ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日で投与できる。前記の用量の範囲において不都合な毒物学的効果は示唆されない。本発明はまた活性な治療物質として、特に、過敏性腸症候群、逆流性胃食道疾患、消化不良、心房細動および発作、不安および／または偏頭痛の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の調製を例示し、以下の詳細な記述は中間体の調製に関連する。ＹがＯであるどの化合物も、ＹがＮＨである以下の化合物として供給され得ることが分かるであろう。実施例化合物ＲａＥ１（ＣＨ₂）₃ＯＨＥ２（ＣＨ₂）₂ＣＮＥ３（ＣＨ₂）₂ＣＯＣＨ₃ Ｅ４（ＣＨ₂）₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃ Ｅ５（ＣＨ₂）₂ＮＨＣＯＣＨ₃ 実施例に続く以下の化合物であって、Ｒａが（ＣＨ₂）₂ＳＯ₂ＮＨＣＨ₃または（ＣＨ₂）₂ＣＯＮＨ₂（ここにＹはＯまたはＮＨ）もまた本明細書中に記載されるように、またＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクソ・グループ・リミテッド(Gla xoGroup Limited))に関連して調製される。実施例１［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］メチル８−アミノ−７ −クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸塩酸塩（Ｅ１）４−ピペリジニルメチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（６０μｌ）のアセトン（１５ｍｌ）中溶液に、３−ブロモ−１−プロパノール（３０μｌ）を添加した。反応混合物を還流下一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲル上、溶出液としてクロロホルムとエタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（７３ｍｇ）を得た。エーテル性塩酸処理により標題の化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ₃ＯＤ） δ：７．４４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），１．９２−２．１６（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．８０（ｍ，２Ｈ）実施例２［１−（２−シアノエチル）−４−ピペリジニル］メチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｅ２）４−ピペリジニルメチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（０．１８０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）中に溶解し、アクリロニトリル（０．０４０ｍｌ；０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を還流下加熱し（１８時間）、冷却し減圧下蒸発させてオレンジ色ガムとした。該ガムを、ＣＨＣｌ₃→２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を溶出液として用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色の油（０．０３５ｇ；１７％）として得、これをシュウ酸塩に変換した。融点１０１〜１０３℃¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基） δ：７．４７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２１７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。実施例３［１−（３−オキソブチル）−４−ピペリジニル］メチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｅ３）４−ピペリジニルメチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（０．１００ｇ；１０．３１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍ１）中に溶解し、トリエチルアミン（０．０４３ｍ１；０．３１ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（０．０２６ｍｌ；０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を還流下加熱し（１８時間）、冷却し減圧下蒸発させて黄色ガムを得た。該ガムを、ＣＨＣｌ₃を溶出液としてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を無色のガム（０．０５０ｇ；４１％）として得、これをシュウ酸塩に変換した。融点１６０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基） δ：７．４７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｔ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２５（ｍ，３Ｈ）実施例４［１−（２−メチルスルホニルアミノエチル）−４−ピペリジニル］メチル８ −アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｅ４）アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−ピペリジニルメチル−８−アミノ−７− クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（０．１４４ｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．１５４ｍｌ；０．８８２ｍｍｏｌ）に続き、Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド（Ｄ２）（０．１０７ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下で加熱還流した。７時間後、反応混合物を冷却し、次いで減圧下蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と水とに分配した。水層を次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（１×）て抽出し、合した有機層を次いで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下蒸発させて淡黄色の油を得た。この油をＳｉＯ₂ クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を溶出液とする）によって精製し、標題の化合物を無色の油として得（０．１１２ｇ，５７％）、これを変換して塩酸塩とした。融点２４８−２５０℃¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基） δ：７．５０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．２２（ｍ，３Ｈ）実施例５［１（２−アセチルアミノ）エチル］−４−ピペリジニル］メチル８−アミノ −７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（Ｅ５）４−ピペリジニルメチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（０．１３８ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＣＮ（８ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（２−クロロエチル）アセトアミド（０．０５１ｍｌ，０．５０７ｍｍｏｌ）に続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１４７ｍ１，０．４８６ｍｍｏｌ）、ならびに触媒量のヨウ化ナトリウムで処理した。混合物を撹拌しながら加熱還流した。２日後、反応混合物を冷却し、次いで減圧下蒸発させて淡黄色の泡沫体を得た。泡を次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題の化合物（０．０２５ｇ，１４％）を無色の油として得、これを変換してシュウ酸塩とした。融点１８０−１８２ °Ｃ¹ ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）（シュウ酸塩） δ・８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０５−７５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。記述１４−ピペリジニルメチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン −５−カルボン酸塩酸塩ａ）アセトニトリル中の８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ５−カルボン酸（保護形を塩素化することで対応する７−Ｈ酸（ＧＢ１５７１２７８のように調製される）より調製する）（１．１０ｇ）の撹拌溶液にビスカルボニルジイミダゾール（０．７７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗８アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イミダゾリドを得た。ｂ）乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（０．２５ｇ）の溶液に０℃で窒素雰囲気下、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．５Ｍ；０．７８ｍｌ）を添加した。１０分間室温で撹拌を続けた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８−アミノ−７−クロロ−１，４− ベンゾジオキサン−５−イミダゾリド（０．３３ｇ）を反応混合物に添加し、２時間撹拌を続けた。反応混合物を０℃まで冷却し、水を添加した。溶媒を減圧下除去し、残渣をクロロホルムと水とに分配した。有機相を水で洗浄し（３×）、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧濃縮した。クロロホルムとエタノールを溶出液として用い、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た（０．２６ｇ）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃） δ：７．４７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．３８（ｍ，２Ｈ）ｃ）ＨＣｌ（気体）をジオキサン（５０ｍｌ）中の８−アミノ−７−クロロ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（０．２６ｇ）の冷却した溶液中に２５分間吹き込んだ。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、純粋な標題の化合物（Ｄ１）（０．１２ｇ）を得た。融点２４９−２５１°Ｃ¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ） δ：８．９９−９．１０（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．７８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３４（ｓ，４Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），３２０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ）記述２Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（５．１０ｇ；０．０２５ｍｏｌ）を撹拌しながらジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（６．９６ｍｌ，０．０５０ｍｏｌ）で処理した。混合物を次いで氷中で冷却し、塩化メタンスルホニル（１．９６ｍｌ，０．０２５ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を次いで室温まで加温した。１６時間後、反応混合物を水（１×）および５ＭＨＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下蒸発させて標題の化合物（Ｄ２）を無色の油として得、これを放置して結晶化し、白色固体（３．５０ｇ，６９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）， δ：４．９２（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質活性１）モルモット結腸体重２５０ないし４００ｇの、雄のモルモットを用いる。縦の筋肉−腸筋神経叢調製物の、約３ｃｍの長さのものを、結腸の末端部分より得る。これらをＯ₂ 中５％ＣＯ₂で通気したクレブズ溶液を含む単離された組織浴(tissue bath)中、０．５ｇの負荷下で吊し、３７℃に維持する。すべての実験において、該クレブズ溶液はまた１０^-7Ｍのメチオセピンと１０^-6Ｍのグラニセトロンを含有し、５ −ＨＴ₁、５−ＨＴ₂および５−ＨＴ₃レセプターにおける効果を遮断する。３０秒の接触時間と１５分の投薬周期を用いて、５−ＨＴについての単純な濃度−応答曲線の作成後、筋肉の収縮が最大で約４０ないし７０％になるように５ −ＨＴの濃度を選択する（約１０^-9Ｍ）。該組織を、交互に１５分毎にこの濃度の５−ＨＴＮ次いでほぼ同じ有効濃度のニコチンレセプターの刺激剤であるジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）で処理する。５−ＨＴおよびＤＭＰＰの双方に対する応答がコンシステンシーとなった後、次いで高濃度の推定５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質を浸潰溶液(bathing solution)に添加する。次いで、この化合物の効力を５−ＨＴまたはＤＭＰＰによって引き起こされる収縮の減少％として測定する。このデータより、ｐＩＣ₅₀値を測定し、収縮を５０％まで引き下げる拮抗物質の−ｌｏｇ濃度として定義する。５−ＨＴに対する反応を引き下げるが、ＤＭＰＰに対する反応は引き下げない化合物は５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質として働くと考えられる。化合物は一般的に少なくともｐＩＣ₅₀が８であり、Ｅ１はｐＩＣ₅₀が１０．２であった。２）ブタ心房化合物をピグリット・スポンテイニアス・ビーティング・スクリーン法 (piglet spontaneous beating screen)［ナウニン・シュミートベルグス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. )３４２、６１９−６２２］にて試験し、ｐＫ_B（−ｌｏｇ₁₀Ｋ_B）値を測定する。３）ラット食道ラット食道粘膜筋板を、バクスター(Baxter)らの、ナウニン・シュミートベルグス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Ph armacol.)３４３、４３９−４４６（１９９１）に従い調製した。粘膜筋板の内部平滑筋の管を単離し、３７℃において、酸素添加（９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂）したタイロード溶液中、等張を記録するように固定する。すべての実験はパルギリンで前処理した調製物において（１００μＭ１５分に続き洗い流し）、またコカインの存在下（３０μＭ）で実施される。５−ＨＴに対する弛緩反応は、該食道組織をカルバコール（３μＭ）で前収縮させた後に得る。４）イヌ胃袋中の５−ＨＴ誘導の自動運動性化合物は、「ＢＲＬ２４９２によるイヌの自動運動の刺激、新規な胃のプロキネティック・エージェント」("Stimulation of canine motility byBRL 249 24,a new gastric prokinetic agent")、ベルムデッツ(Bermudez)らの、ジャーナル・オブ・ガストロインテスティナル・モーティリティ (J.Gastrointestinal Motility)、１９９０、２（４）、２８１−２８６に記載さられているin vivoの方法により阻害を試験される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＥＮ 9454−4Ｃ (72)発明者ガスター，ララミー・メアリーイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者マルホーランド，キース・レイモンドイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質活性を有し、式(Ｉ): ［式中、Ｘ₁はＸ₁−(ＣＨ₂)_x−Ｘ₂は５ないし７員環を形成し、ここに: Ｘ₁はＯまたはＳ；Ｘ₂はＯ、Ｓ、ＮＲまたはＮＲＣＯ(ここにＲは水素またはＣ_1-6アルキル；Ｘは１、２または３；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素またはＣ_1-6アルキル；ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式(ａ): （式中、 −(ＣＨ₂)_n ¹は炭素に結合し；ｎ¹は０、１、２、３または４；ｑは０、１、２または３；Ｒａは(ＣＨ₂)_n ²−Ｒ₇(ここにｎ²は２または３であって、Ｒ₇はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、− ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、ＮＲ₈ＣＯＲ₉、ＳＯ₂ＮＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈ＳＯ₂Ｒ₉(こにＲ₈およびＲ₉は水素またはＣ_1-6アルキル)から選択され); Ｒ₆は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する) で示される基を意味する］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩または、ＣＯ−Ｙ結合が複素環式生物学的アイソマーで置換される式(Ｉ)の化合物。２．Ｘ₁−(ＣＨ₂)_x−Ｘ₂部分がＯ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ、Ｏ−(ＣＨ₂)₃−Ｏ、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ、Ｏ−(ＣＨ₂)₂−ＮＲ、Ｏ−(ＣＨ₂)₂−ＳまたはＯ−ＣＨ₂−ＣＯＮＲ、ここにＲは請求項１に定義され、いずれのメチレン結合も所望によりＣ_1-6アルキル基によって一または二置換されていてもよい請求項１記載の化合物。３．Ｘ₁−(ＣＨ₂)₂−Ｘ₂がＯ−(ＣＨ₂)₂−Ｏである請求項２記載の化合物。４．Ｒ₁が水素またはアミノであり、Ｒ₂が水素またはハロであって、Ｒ₃が水素またはハロである請求項１、２または３記載の化合物。５．Ｒａが(ＣＨ₂)₃ＯＨ、(ＣＨ₂)₂ＣＮ、(ＣＨ₂)₂ＣＯＣＨ₃、(ＣＨ₂)₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、または(ＣＨ₂)₂ＮＨＣＯＣＨ₃である請求項１、２、３または４記載の化合物。６．ｑが２である場合、ｎ¹が１であって、アザ環が４−位の炭素原子に結合している請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。７．ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項６記載の化合物。８．ＹがＯまたはＮＨである請求項１ないし７いずれか１つに記載の化合物。９．本明細書中に記載されるように、Ｅ₁ないしＥ₅の化合物から選択され、その医薬上許容される塩も含む請求項１記載の化合物。１０．適当なＸ₁−Ｘ₂含有酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることを特徴とする請求項８記載のエステルまたはアミド化合物の製法。１１．請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。１２．活性な治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。１３．５−ＨＴ₄レセプター拮抗物質として用いるための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。１４．胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療もしくは予防における５−ＨＴ₄拮抗物質として用いるための請求項１３記載の使用。