JPH08505395A - 生物分解性ポリエステルと生物活性ポリペプチドのイオン分子結合体 - Google Patents

生物分解性ポリエステルと生物活性ポリペプチドのイオン分子結合体

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JPH08505395A JP6516182A JP51618294A JPH08505395A JP H08505395 A JPH08505395 A JP H08505395A JP 6516182 A JP6516182 A JP 6516182A JP 51618294 A JP51618294 A JP 51618294A JP H08505395 A JPH08505395 A JP H08505395A
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ダブリュ． シャラビー，シャラビー
スティーブン エー． ジャクソン
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キナートン リミティド
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Abstract

(57)【要約】 持続性放出医薬組成物を開示する。本組成物は、少なくとも１の有効なイオノゲン・アミンを含んで成る生物活性ポリペプチドとイオン結合した遊離のCOOH基を含むポリエステルを含み、その組成物中に存在するポリペプチドの少なくとも50重量％がそのポリエステルにイオン結合している。

Description

【発明の詳細な説明】 生物分解性ポリエステルと生物活性ポリペプチドのイオン分子結合体 発明の背景 本発明は、生物活性ポリペプチドの持続性放出に関する。 多くの薬物デリバリー装置が、医薬組成物の制御されたインビボ放出のために 開発され、テストされ、そして使用されてきた。例えば、ポリエステル、例えば 、ポリ（DL-乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ε-カプロラクトン）及び様 々な他のコポリマーが生物学的に活性な分子、例えば、プロゲステロンを放出す るために使用されてきた；それらは、マイクロカプセル、フィルム、又はロッド の形態にある（Pitt CG，Marks，TA，and Schindler，A．1980）。ポリマー/治 療剤組成物の、例えば、皮下又は筋中への移植の間、その治療剤が特定期間の時 間にわたり放出される。このような生体適合性の生物分解性のポリマー装置は、 そのエントラップされた治療剤がそのポリマー・マトリックスから拡散すること を許容するように設計されている。その治療剤の放出の間、そのポリマーは、イ ンビボにおいて分解され、そのインプラントの外科的除去を不必要にする。ポリ マー分解に寄与する要因はよく理解されていないけれども、ポリエステルについ てのこのような分解が、そのポリマー成分の非酵素的自己触媒的加水分解へのエ ステル結合の接近可能性により調節されることができると信じられている。 幾つかのEPO公開及びUS特許は、ポリマー・マトリックス・デザイン及びイン ビボにおける治療剤の放出の速度及び程度の調節におけるその役割に関する記事 を公知にしている。 例えば、Deluca（EP0 公開 0 467 389 A2/Univ of Kentucky）は、疎水性生 物分解性ポリマーとタンパク質又はポリペプチドとの間の物理的相互作用につい て記載している。形成された組成物は、治療剤と疎水性ポリマーであって被験者 内に導入された後そのマトリックスからのその拡散性放出を持続させるものとの 混合物であった。 Hutchinson（US特許4,767,628/ICI）は、ポリマー装置内での均一な分散によ る治療剤の放出を制御している。この配合物は、２相を重ねることによる制御さ れた連続的放出を提供する：第一、その配合物の表面からのその薬物の拡散-依 存性浸出；及び第二、そのポリマーの分解により誘導される水性チャンネルによ る放出。 発明の要約 一般的に、本発明は、少なくとも１の有効なイオノゲン・アミンから成る生物 学的に活性なポリペプチドとイオン結合した１以上の遊離のCO0H基を含むポリエ ステルから成る持続性放出医薬配合物であって、その組成物中に存在するポリペ プチドの少なくとも50重量％がそのポリエステルにイオン結合している配合物を 特徴とする。 好ましい態様においては、ポリエステルは、そのカルボキシル対するヒドロキ シル末端基比を１以上から増加させるように修飾され、そして無限大に達する、 すなわち、ヒドロキシル基の全てがカルボキシルにより置換されることができる 。好適なポリエステルの例は、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、ε-カプロラクトン、 P-ジオキサノン、ε-カプロン酸、置換及び非置換トリメチレン・カーボネート 、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オン、グリコリド、グリコー ル酸、L-ラクチド、D-ラクチド、DL-ラクチド、meso-ラクチド、アルキレン・オ キサレート、シクロアルキレン・オキサレート、アルキレン・スクシネート、（ β-ヒドロキシブチレート） のような化合物、及び上記の中のいずれかの場合により活性な異性体、ラセミ体 、又はコポリマー、から生じたものである。伝統的なポリエステルに関連する他 のヘテロ鎖ポリマーも使用することができる（例えば、ポリオルソエステル、ポ リオルソカーボネート、及びポリアセタール）。 好ましくは、ポリエステルは、リンゴ酸又はクエン酸との反応によりポリカル ボン酸に作られる。 好ましい態様においては、ポリエステルは、無水グルタル酸により部分的に酸 -チップ（acid-tipped）される。さらに他の好ましい態様においては、ポリエス テルは、無水グルタル酸により完全に酸-チップされる。好ましくは、ポリエス テルは、10〜300以上の間の、好ましくは20〜50の間の平均重合度をもつ。 本発明のイオン分子結合体は、好ましくは、少なくとも１の有効なイオノゲン ・アミン基をもつモノ塩基及びポリ塩基の生物活性ポリペプチドと結合したポリ カルボン酸-チップされたポリエステルから作られる。あるいは、いずれかのポ リエステルが、好適な塩基、例えば、NaOHにより前処理される場合、本発明のイ オン分子結合体を形成するために使用されることができる。その上、いずれかの 酸-安定性ペプチド、例えば、成長ホルモン放出ペプチド（GHRP）、黄体形成ホ ルモン-放出ホルモン（LHRH）、ソマトスタチン、ボンベシン（bombesin）、ガ ストリン放出ペプチド（GRP）、カルシトニン、ブラジキニン（bradykinin）、 ガラニン（galanin）、メラノサイト刺激ホルモン（MSH）、成長ホルモン放出因 子（GRF）、アミリン（amylin）、タッキーキニン（tachykinins）、セクレチン 、上皮小体ホルモン（PTH）、エンカフェリン、エンドセリン（endothelin）、 カルシトニン遺伝子放出ペプチド（CGRP）、ニューロメジン（neuromedins）、 上皮小体ホルモン放出タンパク質（PTHrP）、グルカゴン、ニューロテン シン（neurotensin）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、ペプチドYY（PYY）、グ ルカゴン放出ペプチド（GLP）、血管作用性腸ペプチド（VIP）、下垂体アデニレ ート・シクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）、モチリン（motilin）、サブスタン スP、ニューロペプチドY（NPY）、TSH、並びにそれらのアナログ及び断片、を使 用することができる。このようなイオン分子結合体は、その化学構造、分子量、 及びそれらの結合体の両成分のpKaにより決定される所定の速度においてインビ ボにおいてそれらの生物活性成分を放出することができる。その薬物の放出のた めの機構は、部分的に、その疎水性ポリエステルの加水分解を通じて、その不溶 性の結合体形態を水溶性成分に変換することを必然的に伴う。従って、その生物 活性ポリペプチドの放出は、（a）その生物活性ポリペプチドとポリエステルと の間のpKa差における減少、（b）そのカルボニル求核性において反映されるポリ エステル鎖の化学反応性、（c）それがそのガラス転移温度に関係し、そして結 晶性を最小化するとき、ポリエステル密度における減少、及び（d）マトリック ス親水性における増加、に伴って、独立して、増加する。 好ましい態様においては、ポリペプチドは、そのイオン分子結合体の全重量の １〜50重量パーセントを占め、そしてその組成物中に存在するポリペプチドの好 ましくは85％以上、より好ましくは95％、そしてさらにより好ましくは99％がそ のポリエステルにイオン結合するしており；そのイオン分子結合体のポリエステ ル成分は、クロロホルム中に約0.05〜約0.7dl/gmの粘度をもち；そしてそのポリ エステルは、約1200-40,000の平均分子量をもつ。 本発明のポリマーイオン分子結合体は、注射可能な微小球又は微小粒子、及び 移植可能なフィルム又はロッドに、多相エマルジョン又は非水性２相系を必然的 に伴う処理を使用する必要性を伴わずに、 容易に製造されることができる。好ましくは、この微小粒子は、（a）非プロト ン性、水相溶性有機溶媒中にその組成物を溶解し；（b）水中でその有機溶媒を 混合し；そして（c）その水からその微小粒子を単離することにより製造される 。好ましい態様においては、その有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テト ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及びジメトキシ・エチレン・グリコー ルの群から選ばれる。 好ましい態様においては、そのポリエステル/ポリペプチド・イオン分子結合 体は、少なくとも20日間の、そしてより好ましくは95日間までであるが７日間以 上の期間にわたり生物活性ポリペプチドの治療的に有効な投与量をインビボにお いて放出することができる。さらに他の好ましい態様においては、その治療的な イオン分子結合体の放出は、本質的に単相（monophasic）である。 本発明の持続性放出組成物は、好ましくは、（a）遊離のCOOH基をもつポリエ ステル及び少なくとも１の有効なイオノゲン・アミンをもつ生物活性ポリペプチ ドを用意し、そして（b）そのポリエステルをそのポリペプチドにイオン結合さ せてイオン分子結合体を形成し、ここで、その組成物中に存在するポリペプチド の少なくとも85重量％がそのポリエステルにイオン結合する、ことにより製造さ れる。そのポリエステルは、開始するのに十分な遊離のCO0H基をもつもの、又は 不十分な数のこのような基がその開始において所望のペプチド・ローディング・ レベルについて利用可能である場合、そのポリエステルは、（1）例えば、リン ゴ酸又はクエン酸とエステル化又は官能基の相互交換を通じて反応し、又は（2 ）例えば、無水グルタル酸により酸-チップされる、ことができ、又はそのポリ エステルは、塩基、例えば、NaOHにより処理されて、酸基を晒されることができ る。最終的に、このポリエステル/ポリペプチド・イオン分子結合体は、 インビボにおいてそのポリペプチドを放出することができる移植可能なフィルム 又はロッド、あるいは注射可能な微小球又は微小粒子に変換されることができる 。 好ましくは、そのポリエステルは、所定の濃度のポリカルボン・ヒドロキシ酸 、例えば、リンゴ酸又はクエン酸の存在中、１以上のヒドロキシ酸、例えば、グ リコール酸及び乳酸の触媒による又は自己触媒による直接縮合により合成される 。このように形成されたポリエステルは、好ましくは部分的に又は全体的に酸- チップされた酸-チップされたヒドロキシル末端基を有する。 これらのポリエステルは、ラクトンの開環重合を触媒することにより、又は連 鎖開始剤、例えば、ヒドロキシ・ポリカルボン酸の存在中、環式モノマー、例え ば、ε-カプロラクトン、p-ジオキサノン、トリメチレン・カーボネート、1,5- ジオキセパン-2-オン、又は1,4-ジオキセパン-2-オンの重合により、合成される こともできる。 他の合成方法は、ヒドロキシ酸との環式ダイマーの反応、その後のポリカルボ ン酸の存在中でのその開鎖系の縮合を含む。 さらに他の合成方法は、前形成されたポリエステルとの有機ポリカルボン酸の 反応を含む。 先に述べた好ましい態様においては、その酸-チップされたポリエステルは、 １を超え、そして無限大に達する（すなわち、そのヒドロキシル基のすべてを除 去する）カルボキシル対ヒドロキシル末端基比をもち、10〜300の間の、そして 特に好ましい態様においては、20〜50の間の平均重合度をもつ。 あるいは、ポリエステルは、塩基、例えば、NaOHによる処理により生物活性ポ リペプチドとイオン分子結合体を形成することができることを付与される。 好ましくは、このポリエステル/ポリペプチド・イオン分子結合体は、例えば 、遊離の形態におけるポリエステルと、例えば、遊離の形態におけるポリペプチ ドとの間の、上記の適当な液体媒質中での直接的相互作用により合成される。他 の好ましい態様においては、その結合体の形成のために好適な溶媒は、非プロト ン性溶媒［例えば、アセトン、テトラヒドロフラン（THF）、又はエチレン・グ リコール・ジメチルエーテル］とそのペプチドのために好適な溶媒（例えば、水 ）の混合物であってその２つの系が相溶性であるような比にあるものであろう。 好ましくは、そのポリペプチドは、3.5以上のpKaをもつモノカルボン酸の塩であ る。好ましくは、そのポリペプチドは、少なくとも１の有効なイオノゲン・アミ ン基をもつ。 好ましい態様においては、そのポリペプチドは、そのポリエステル/ポリペプ チド・イオン分子結合体の１〜50重量パーセント、及び好ましくは10〜20パーセ ントである。好ましい態様においては、そのポリエステルの接近可能なカルボキ シル基が、アルカリ金属イオン又は有機塩基により部分的に中和される。さらに 他の好ましい態様においては、そのアルカリ処理は、そのポリエステルの鎖の乖 離及びより低分子量の結合性部位の形成を提供する。 ”ポリペプチド”とは、本明細書中に使用するとき、タンパク質、ペプチド、 オリゴペプチド又は合成オリゴペプチドをいう。 ”ポリカルボン（Polycarboxylic）”とは、本明細書中に使用するとき、１以 上のカルボキシル基をもつ化合物、例えば、リンゴ酸及びクエン酸をいう。 ”平均重合度”とは、本明細書中に使用するとき、反復モノマー配列の数をい う。 ”有効なイオノゲン・アミン”とは、本明細書中に使用するとき、広く行われ る条件下イオンを形成することができる少なくとも１の アミン基を含むポリペプチドをいう。 ”酸-チップされた（acid-tipped）”とは、本明細書中に使用するとき、酸末 端をもつ化合物をいう。 ”部分的に酸-チップされた”とは、本明細書中に使用するとき、それらのヒ ドロキシル末端基の１-99パーセントが酸-チップされている化合物をいう。 ”完全に酸-チップされた”とは、本明細書中に使用するとき、それらのヒド ロキシル末端基の99.9％以上が酸-チップされている化合物をいう。 ”ヒドロキシ酸（Hydroxy acids）”とは、本明細書中に使用するとき、ヒド ロキシル及びカルボキシル基を含む化合物のいずれかをいう。 ”モノカルボン・ヒドロキシ酸（Monocarboxylic hydroxy acid）”とは、本 明細書中に使用するとき、１のカルボキシル基及び１以上のヒドロキシル基をも つ有機酸をいう。 ”ポリカルボン・ヒドロキシ酸（Polycarboxylic hydroxy acid）”とは、本 明細書中に使用するとき、１以上のカルボキシル基をもつヒドロキシ酸をいう。 ”有機エントレナー（Organic entrainer）”とは、本明細書中に使用すると き、水と共沸する有機液体をいう。 ”生物活性（Bioactive）”とは、本明細書中に使用するとき、生物学的事件 を顕出し又はこれに影響を及ぼす分子をいう。 ”非環化（Acyclize）”とは、本明細書中に使用するとき、開環により生じる 化学反応をいう。 ”ポリ縮合（Polycondensation）”とは、本明細書中に使用するとき、２以上 の分子の縮合によるポリエステルの形成をいう。 本発明は、生体適合性の生物分解性のポリエステルをオリゴペプ チド、ポリペプチド、ペプチド及び/又は均一なイオン種としてのタンパク質に 化学的に結合する新規の医薬組成物を提供する。上記治療剤に様々な分子量のポ リエステルを化学的に結合することにより、その組成物の化学的特徴は、インビ ボにおける生物学的に活性なポリペプチド分子の制御された単相放出のための要 求に適合するようにより正確にあつらわれることができる。さらに、本発明の組 成物は、治療的に活性なポリペプチドのより大きなローディングのための機能的 な特性を有するように容易に最適化される。 本発明の他の特徴及び利点は、以下の好ましい態様の詳細な説明、及びクレー ムから明らかであろう。 図面の簡単な説明 図１は、ポリカルボン酸-チップされたラクチド/グリコリド（リンゴ酸型）コ ポリマーの異性体を図示したものである。 図２は、イオン分子結合体の図であり、このラクチド/グリコリド（リンゴ酸 型）コポリマーとソマツリン（Somatuline）（BIM-23014）の間の化学的相互作 用を示している。 図３は、28日間の期間にわたる37℃におけるPBSバッファー中へのイオン分子 結合体から放出されたパーセント・ペプチドを表すグラフである。 好ましい態様の説明合成 本発明の生物分解性又は吸収性ポリエステルは、所定の組成及び分子量をもつ 鎖を形成するためのその構成モノマー、コ-モノマー又はコマーの適当な選択に より、制御された鎖加水分解性を提供し、そして生理学的なpHにおいて正味正電 荷をもつオリゴペプチド、ポ リペプチド又はタンパク質への最大結合能力を示すように所望の化学的反応性を 有するようにあつらわれる（例えば、図２参照。）。 本分野における通常の知識を有する者の能力内にある、３つに分かれた合成デ ザインを、本発明の組成物を合成するために使用する。これらの段階は：（1） ポリカルボン酸-チップされたポリエステルの合成；（2）ポリカルボン酸-チッ プされたポリエステル（又は塩基により処理されたポリエステル）と生物学的に 活性なポリペプチドとのイオン相互作用によるポリエステル/ポリペプチド・イ オン結合体の合成；（3）少なくとも７日間治療剤をインビボにおいて放出する ことができるインプラント、ロッド、微小球又は微小粒子へのイオン結合体の変 換、を含む。１）ポリカルボン酸-チップされたポリエステルの合成 本発明のポリカルボン酸-チップされたポリエステル鎖を、2-ヒドロキシ酸と ポリカルボン有機酸との縮合、開環生成物の段階-成長重合、ラクトン又はラク トン混合物の開環重合、又は前形成高分子量ポリエステルとのポリカルボン有機 酸の官能基交換のような方法により合成する（図１参照）。これらの上述の方法 によるポリカルボン酸-チップされたポリエステルの合成の記載は以下のもので ある。 無機又は有機金属触媒の存在又は非存在中の、場合により活性な及び/又は不 活性な形態における2-ヒドロキシ酸と、所定量のポリカルボン有機酸との直接縮 合、例えば、グリコール酸、DL-乳酸、及びDL-リンゴ酸の縮合は、一般的に、モ ノカルボン・ヒドロキシ酸又は２以上のモノカルボン・ヒドロキシ酸の混合物を 、乾燥窒素の連続流及び塊攪拌を提供するために装備されたガラス反応器内でポ リカルボン・ヒドロキシ酸のフラクションの存在中、加熱するこ とにより、行われる（IA型ポリエステルという。表Ｉ参照。）。典型的には、こ のポリ縮合は、４〜72時間150-170℃において行われる。反応混合物の攪拌は、 マグネティック・スターラー又はそのポリエステル塊を通しての窒素ガスのバブ リングにより提供されることができる。この重合は、所望の平均分子量（溶液粘 度に換算して測定される）及び/又は酸価（末端基滴定により測定される）が達 成されるまで、続けられる。末端基滴定によるポリエステル分析は、以下のよう に行われる。ポリエステル・サンプル（300mg-500mg）を正確に計量し、そして 最小量（10-30ml）のアセトンに溶解する。溶解した後、その溶液をベンジル・ アルコール（Mallinckrodt，Analytical Reagent）により100mlに希釈し、そし てベンジル・アルコール溶液中の水酸化カリウム（HCl標準に対して規定した） を使用して薄いピンクの終点（フェノールフタレイン）まで滴定する。そのサン プルのために使用した塩基溶液の容量（ΔVs）を、溶媒ブランクのために使用し た容量（ΔVo）と比較して、そのポリエステルの酸価を測定する。 重合の完結において、そのポリエステルを単離し、そして水又は希釈水性水酸 化ナトリウム溶液により、好適な有機溶液から抽出して、水溶性又は可溶性の低 分子量の鎖を除去した。 GPCによるポリエステルの分析を以下にように行った。ポリエステルの平均分 子量（MW）を、Waters Model 6000溶媒搬送ポンプ及びDynamax（Rainin）モデル UV-D検出器を使用してGPCにより測定した。ランを、25℃において1.2ml/分の流 速においてJordin Gel DVB 1000 Å，50cm x 10 mmカラム（Jordi Associates） を使用してテトラヒ ドロフラン（Burdick＆Jackson UVグレード）中で行った。ピーク検出は、220nm 及び1.0AUFSにおいてあった。このカラムを、Mw=4000，9,200及び25,000におけ る狭いバンドのポリスチレン対照標準（Polysciences Inc.）を使用してキャリ ブレートした。 この直接縮合方法の修飾は、有機エントレナー及び縮合触媒としてのカチオン 交換樹脂の使用を必然的に伴う（IB型ポリエステルという。表Ｉ参照。）。この 方法は、その触媒とエントレナーをそれぞれ除去するための濾過と蒸発の段階を 必要とする。これらの方法により作られたポリエステル及び直接関係のある分析 データを表Ｉ中に記載する。 開環生成物の段階-成長重合は、ヒドロキシ酸が環式ダイマーとの反応に、そ してその後のポリカルボン酸の所定量の存在及び好適な縮合触媒、例えば、グリ コール酸、L-ラクチド及びDL-リンゴ酸の存在又は非存在中、得られた開鎖系の 縮合に供される場合、先に記載した縮合と本質的に同一である。但し、それは、 モノカルボン・ヒドロキシ酸、第二ヒドロキシ酸の環式ダイマー、及びヒドロキ シ・ポリカルボン酸の混合物を使用する。この方法により作られたポリエステル 及び直接関係のある分析データの例を表II中に要約する。環式ダイマーを水によ り前処理するとき、その系を簡単な段階-成長重合として処理した。 鎖開始剤としての所定の濃度のヒドロキシ-ポリカルボン酸及び触媒量の有機 金属触媒、例えば、オクタン酸第一スズの存在中L-ラクチド、グリコリド及びDL -リンゴ酸の混合物の存在中、ラクトン又はラクトン混合物の開環重合は、乾燥 環式モノマー又は環式モノマー、ヒドロキシ-ポリカルボン酸及び微量のオクタ ン酸第一スズ（stannous octoate）（トルエン中0.33Mとして使用する）を使用 する。これらは、磁気的又は機械的攪拌を装備されたガラス反応器内に乾燥酸素 不含雰囲気下で移される。重合反応を、（溶液粘度に換算して測定されるような ）所望の分子量が達成されるまで好適な加熱スキームに従って窒素下で続けられ る。この重合スキームの完結において、温度を低下させ、そして未反応のモノマ ーを減圧下で蒸留する。このポリエステル塊を次に冷却し、そしてその水溶性の 低分子量のフラクションを、好適な有機溶液から低温抽出により除去する。次に この溶液を乾燥させ、そしてその溶媒を除去する。次に分子量を固有粘度に換算 して測定し、そしてその酸価を末端基滴定により測定する。この方法により調製 したポリエステル及び直接関係のある分析データの例を表III中に与える。 COOH/0H≧１をもつ低分子量ポリエステルを製造するための、好ましくは、有 機金属触媒の存在中、ユニティー〜事実上０のCOOH/OH比をもつ前形成された高 分子量ポリエステルとのポリカルボン又はヒドロキシポリ塩基有機酸の官能基相 互交換、例えば、オクタン酸第一スズの存在中、DL-リンゴ酸による5,000を超え る分子量及びCOOH/OH≦１をもつ85/15ラクチド/グリコリド・コポリマーの溶融 反応は、微量の有機金属触媒、例えば、オクタン酸第一スズの存在中所定量のポ リカルボン又はヒドロキシ-ポリカルボン酸と共に高分子量のポリエステルを加 熱することを必然的に伴う。これらの反応体を、その官能基の相互交換が（残っ た未反応のポリカルボン酸の消費により測定されるように）完結するまで激しい 攪拌を伴って乾燥窒素下で150℃を超えて加熱される。実際、これは、得られた 低分子量ポリエステルの（28℃におけるキャピラリー粘度計を使用した溶液粘度 に換算した）分子量及び未反応ポリカルボン酸の存在をモニタリングすることに より測定される。これは、ポリエステル・サンプルの水性抽出及び高速液体クロ マトグラフィー（HPLC）を使用した抽出物の分析により達成される。残ったモノ マー、ダイマー及びポリカルボン酸のレベルを、Waters Model 6000溶媒搬送ポ ンプ及びDynamax（Rainin）モデルUV-D検出器（205nm，1.0AUFS）を使用したHPL Cにより測定した。ランを、Nucleosil C18，5μm，25cm x 4.6mmカラム）を使用 して0.025N Na2PO4バッファー、pH=3.5（アイソクラット流速＝1.0ml/分）を使 用して行った。 所望のポリエステルを開環重合のために先に記載したように単離し、そして精 製した。この方法により作ったポリエステル及び直接関係のある分析データの例 を表IV中に与える。 本発明において使用されるポリエステルの合成に好適な他のモノマーの中には ：L-乳酸、DL-乳酸、ε-カプロラクトン、p-ジオキサノン、ε-カプロン酸、ト リメチレン・カーボネート、1,5-ジオキセパン-2-オン、1,4-ジオキセパン-2-オ ン、グリコリド、及びmeso-ラクチドがある。有用なポリカルボン連鎖開始剤及 び連鎖調節剤の例は、リンゴ酸、及びクエン酸を含む。 （2）ポリカルボン酸-チップ・ポリエステルと生物学的に活性なポリペプチド とのイオン相互作用によるポリエステル/ポリペプチド・イオン結合体の合成 先に記載したポリカルボン酸-チップされた生物分解性ポリエステルを、接近 可能な有効なイオノゲン・アミン基をもつモノ-若しくはポリカルボン・オリゴ ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質とのイオン分子結合体を作るために使用 する（図２参照）。その上、 いずれかのポリエステルは、それが塩基、例えば、0.1N NaOHにより処理される 場合ポリペプチドとイオン分子結合体を形成することができることを付与される 。このような処理は、そのカチオン・ポリペプチドとの多部位イオン相互作用の ためにそのポリエステルの酸基を晒す。 従って、これらの結合体の形成は、その塩基性薬物へのその結合速度能力を最 大化するために、無機塩基によりそのポリエステルを前処理することを伴って又 は伴わずに、上記適当な溶媒中でのその成分の直接分子相互作用により達成され る。先に述べたように、それらのイオン結合体成分のイオン相互作用は、それら のpKa値における差異内で増加する。 このポリエステルは、2W/V％〜20W/V％の濃度レンジ内で好適な非プロトン性 溶媒中で溶解される。このような溶媒は、上記ポリエステルを溶解しなければな らないばかりでなく、水と部分的に相溶性でなければならない。この目的のため に使用される好適な溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、及びエチレン・グ リコール・ジメチルエーテルを含む。この溶液に、塩基、例えば、水酸化ナトリ ウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウムの水性溶液を添加して、そのポリ エステルの結合能力を最大化する。一般的に、添加される塩基に量は、使用され るべき塩基性ペプチドの対-アニオン・レベルにより提示される酸の量に対応す る。 上記ポリエステル-塩基の組み合わせを簡単に混合した後、ペプチド又はペプ チド塩の水溶液を２％〜50（ペプチド/ポリエステル）W/W％のペプチド/ポリエ ステル・ローディング・レベルにおいて添加する。この混合物を（３時間まで） の時間にわたり攪拌し、そして次にその溶媒を除去し、そしてその生成物を真空 下で乾燥させる。次に得られた材料をさらに投与量配合物のために加工すること がで きる。得られた医薬組成物は、イオン分子結合体から全体として作られる化学的 に均一な組成物であるように設計され、そしてその生物分解性マトリックス中に その活性薬物の顕微鏡により又は肉眼により観察されるように分散されたドメイ ンを本質的に欠いている。調製されたイオン分子結合体及び直接関係のある分析 データの例を表Ｖ中に与える。 （3）単相プロフィール（monophasic profile）において少なくとも20日間治 療剤をインビボにおいて放出することができるインプラント、ロッド、微小球又 は微小粒子へのイオン結合体の変換 本発明のイオン結合体塩を：（A）本質的に単相プロフィールに従って放出さ れ、そして１〜12週間の期間にわたり薬理学的活性を持続することができる１〜 50重量％のポリペプチドを含む（加工助剤として0.1〜10％の固体多価アルコー ルをもつ又はもたない）滅菌注射可能微小球；（B）薬理学的に不活性な加工助 剤を伴って又は伴わずにキャスティング、プレシング又はエクストルージョンに より作られ、そして（A）中に記載したものと類似の放出プロフィールを提供す ることができる滅菌移植可能フィルム、及び；（C）エックストルージョン又は プレシングにより作られ、（A）中に記載したものと類似の放出プロフィールを 提供することができる滅菌注射可能ロッド、に変換されることができる。インビトロにおける放出検定 ： それぞれ50mg重量の乾燥及び粉砕されたイオン結合体材料のサンプルを直径25 mmのシンチレーション・バイアル内に入れ、５mlアリコットの修飾PBSバッファ ー（PBSバッファー：2.87gm Na2HPO4、0.654gm NaH2 PO4、5.9gm NaCl、0.5gm N aN3、1.0リッターまでの脱イオン水；pH＝7.27）を各バイアルに添加し、そして そのバイアルをLab-Line Orbit Environ-Shaker内に置き、そして120 R.P.M.及 び37℃において回転した。バイアルを周期的に取り出し、そしてデカントし、そ して新たなPBS溶液を補充した。放出されたペプチドの量をHPLCによりデカント されたPBS溶液から測定した。イオン結合体からのペプチド抽出 ： イオン分子結合体の50mgサンプルを20mlの塩化メチレン中で混合した。この混 合物を順番に50ml、20mlと20ml部分の2N酢酸により抽出した。酢酸抽出物を併合 し、そして高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によりペプチド含量について分 析した。HPLCによるペプチド分析は以下のようであった。HPLC分析をWatersモデ ルM-45溶媒搬送ポンプ及びEM Science MACS 700検出器を使用して波長220nm及び 1.0AUFSにおいて行った。ペプチドを、Lichrospher（EM分離）C18，100Å，５μ m，25cm x 4.6mmカラム及びイソクラティック溶出バッファーとして30％アセト ニトリル/0.1％TFAを使用して走らせた。 以下が、インビトロにおける検定の詳細（表VI）であり、49:49:２のL-乳酸/ グリコール酸/リンゴ酸＼D-Trp6［LHRH］（実施例８）、49:49:2のL-乳酸/グリ コール酸/リンゴ酸＼ソマトスタチン-腫瘍阻害性アナログ（実施例９）、及び73 .5:24.5:2のポリ-L-乳酸/グリコール酸/リンゴ酸:D-Trp6［LHRH］（実施例10） のイオン分子結合体についての28日の期間にわたり放出されたペプチドの量を示 している。図３は、これらのデータを図示したものである。 イオン結合体中にペプチドの定量 上記結合体生成物中のイオン結合したペプチドを、5.7mlの、アセトンと0.1M 水性トリフルオロ酢酸との9:1混合物中に10mgのサンプルを溶解することにより 測定した。溶液を15-24時間25℃において振とうし、そして次に0.5μmのテフロ ン・フィルター・カートリッジを通して濾過した。この濾液を次に高速液体クロ マトグラフィー（HPLC）によりペプチド含量について分析した。HPLCによるペプ チド分析を、Milliporeモデル717 Wisp Autosampler，モデル510ポンプ及び220n mに設定したモデル486UV検出器を使用して走らせた。ペプチドを、イソクラティ ック溶出系として0.14％ナトリウム・ペルクロレート・バッファー中35％アセト ニトリルを使用してLichrospher（EM分離）25cm x 4.6mm C18，5μm 100Åカラ ム、流速1.0ml/分を使用して走らせた。ペプチドを、インジェクトしたペプチド 標準の面積とそのサンプル・ランにおける補正ピークの面積との比較により定量 した。使用 本明細書中に記載する酸-担持ポリエステル/ポリペプチド・イオン結合体のい ずれかを、単独又は医薬として許容される媒質との組み合わせにおいて受容者に 投与することができる。皮下、筋中、非経口、座剤又は経鼻により投与すること が便利であることができるけれども、この治療的調製物は、治療されるべき症状 に従って投与される。本発明の配合物中の本組成物の濃度は、投与されるべき投 与量、及び投与の経路を含む多数の争点に依存して変化するであろう。 さらに苦労せずに、当業者は、先の説明を使用して、その最大の程度まで本発 明を利用することができると信じられる、それ故、以 下の態様は、単に説明として解されるべきであり、そしていかなる方法によるか を問わず本開示の残りを限定するものとして解されてはならない。 実施例１---直接縮合法---Amerlyst 15により触媒される50/50ポリ（D,L-乳酸- コ-グリコール酸）Poly（D,L-Lactic-co-glycolic）の合成 D,L-乳酸（85％水性混合物；13.7gm，0.13モル）をマグネティック・スターラ ー、Dean-Starkトラップ及び水冷凝縮器を装備した丸底フラスコ内でグリコール 酸（10gm，0.13モル）と混合した。トルエン（100ml）とAmberlyst 15ビーズ（1 00mg）を添加し、そしてその混合物を72時間窒素下で還流し、その混合物から水 を除去した。この混合物を冷却し、トルエンをその固化した塊からデカントし、 そしてその生成物を塩化メチレン（250ml）中に溶解した。この塩化メチレン溶 液を活性炭（Darco，500mg）により処理し、濾過し、そしてロータリー・エバポ レーター内で真空乾燥した。このポリエステルをさらに40℃において高真空（１ mmHg）下で乾燥させて白色粉末を得た。（CHCl3中のηinh（内部粘度）＝0.3、 酸価＝2439、Tg＝12℃）。 実施例２---直接縮合法---Amerlyst 15により触媒される49/49/２ポリ（L-乳酸- コ-グリコール酸/クエン酸）Poly（L-Lactic-co-glycolic/citric)の合成 先に類似した系を使用して、L-乳酸（88％水性混合物；25.6gm，0.25モル）を 丸底フラスコ内でグリコール酸（19.2gm，0.25モル）、クエン酸１水和物（2.33 gm，0.011モル）、Amberlyst 15ビーズ（500mg）及びトルエン（150ml）と併合 した。その混合物を51時間還流 まで攪拌しながら加熱して、Dean-Starkトラップにより水を除去した。トルエン をその半固体生成物からデカントした。そのポリエステルをアセトン（300ml） に溶解し、濾過し、ロータリー・エバポレーター上で乾燥した。次にその固体ポ リエステルを塩化メチレン中に再溶解し、そして水（2 x 150ml）により２回洗 浄して可溶性オリゴマーを除去した。有機溶液をロータリー・エバポレーター上 で濃縮し、そしてその生成物を真空下で十分に乾燥させて、白色固体を得た。（ 表Ｉ参照、IB型ポリエステル、ポリマー＃４）。 （ CHCl3中のηinh（内部粘度）＝0.11、酸価＝842、Tg＝15℃）。 実施例３---段階成長重合法---リンゴ酸により触媒される73.5/24.5/2ポリ（L- ラクチド-コ-グリコール酸/リンゴ酸）Poly（L-Lactide-co-glycolic/malic）の 合成 空気インピンジャー付属物を備えた150ml容量の筒状アンプルを使用して、L- ラクチド（20gm，0.139モル）をグリコール酸（7.1gm，0.093モル）及び（d,l） -リンゴ酸（1.0gm，0.0075モル）と併合した。この混合物をそのインピンジャー 入口（100ml/分）を通して窒素をバブリングすることにより攪拌し、そして100 分間にわたり25℃から155℃まで加熱した。この反応温度を70時間155℃において 維持し、そして重合からの水をその反応器出口ライン上のコールド・トラップ内 に取り出した。70時間後、反応を100℃まで冷却し、そして硬化のために冷却し たステンレス・スチール・レシーバー内に注いだ。次に固体ポリエステルを塩化 メチレンに溶解し、水により２回洗浄して（2 x 150ml）、可溶性オリゴマーを 除去した。この有機溶液をロータリー・エバポレーター上で濃縮し、そしてその 生成物を真空下で十分に乾燥して白色固体を得た。（表II参照、II型ポリエステ ル、ポリマー＃２）。 （ CHCl3中のηinh（内部粘度）＝0.13、酸価＝1800、Tg＝27℃）。 実施例４---開環重合法---リンゴ酸により開始される75/25ポリ（L-ラクチド-コ -グリコリド）の合成 L-ラクチド（12.0g，0.0833モル）、グリコリド（3.21g，0.0277モル）、リン ゴ酸（0.3042g，0.00227モル）、及びオクタン酸第一スズ（トルエン中0.33M，6 7μL，0.022mモル）を乾燥窒素条件下マグネチック・スターラーを備えたガラス ・アンプルに添加した。この系をＮ2によりパージし、そしてそのアンプルをシ ールする前に真空により数回空にした。反応体を次に140℃において溶融し、そ してその溶融物を180℃、190℃、180℃、及び150℃において、それぞれ、１、4. 5、12、及び２時間加熱した。室温まで冷却後、そのポリエステルを約１時間１m m Hg未満の真空下110℃まで再加熱してモノマーを除去し、室温において再冷却 し、液体窒素中でクエンチし、単離し、そして真空下で乾燥した。 （CHCl3中のηinh（内部粘度）＝0.20、酸価＝2560、Tg＝39℃）。 実施例５---開環重合法---クエン酸により開始される50/50ポリ（D,L-ラクチド- コ-グリコリド）の合成 D,L-ラクチド（10.0g，0.0694モル）を、グリコリド（8.06g，0.0694モル）、 クエン酸（1.07g，0.00555モル）及びオクタン酸第一スズ触媒（トルエン中0.33 M，84μL，0.0278mモル）と乾燥窒素雰囲気下マグネティック・スターラーを含 むガラス・アンプル内で混合し、そして真空下シールした。この反応体を溶融し 、そして180℃、185℃、195℃、及び120℃において、それぞれ、１、２、７、及 び９時間加熱した。そのポリエステルを室温まで冷却し、液体窒素中でクエンチ し、単離し、そして乾燥した。 （CHCl3中のηinh（内部粘度）＝0.26、酸価＝970、Tg＝23℃）。 実施例６---開環重合法---1,6-ヘキサンジオールにより開始される50/50ポリ（D ,L-ラクチド-コ-グリコリド）の合成 先に記載したものと類似の系を使用して、D,L-ラクチド（10.0g,0.0694モル） を、グリコリド（8.06g，0.0694モル）、1,6-ヘキサンジオール（0.656g，0.005 55モル）、及びオクタン酸第一スズ（トルエン中0.33M，84μL，0.0278mモル） を乾燥窒素条件下ガラス・アンプルに添加し、それをその後真空下シールした。 この構成成分を150℃、185℃、150℃、及び120℃において、それぞれ、0.5、４ 、１、５、及び３時間加熱した。得られたポリエステルを回収し、そして乾燥し た（表III参照、III型ポリエステル、ポリマー＃５）。 （CHCl3中のηnih（内部粘度）＝0.39、酸価＝10,138、Tg＝30℃）。 実施例７---官能基相互交換法---カルボキシル-担持50/50ポリ（D,L-ラクチド- コ-グリコリド）の合成 50/50ポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド）（Boehringer A001,8g）、クエン 酸（0.8g，4.16mモル）、及びオクタン酸第一スズ（２滴）を乾燥窒素条件下ガ ラス・アンプルに添加し、そしてシールした。この混合物を150℃において４時 間加熱し、室温まで冷却し、液体窒素中でクエンチし、単離し、そして乾燥した （表IV参照、IV型ポリエステル、ポリマー＃１）。 （CHCl3中のηinh（内部粘度）＝0.26、酸価＝670、Tg＝23℃）。 実施例８---49/49/2 L-乳酸/グリコール酸/リンゴ酸（表Ｉ参照、ポリマー＃４ ）及びD-Trp6［LHRH］イオン分子結合体の合成 500mgの49/49/2 L-乳酸/グリコール酸/リンゴ酸（直接縮合により合成した；M w＝9,500;酸価＝1420）を10mlのアセトン（Mallinckrodt Analytic Reagent）に 溶解した。0.1N水酸化ナトリウム溶液の一部（1.14ml）を添加し、そしてその混 合物を室温において15分間攪拌した。1.0ml水中の100mgのD-Trp6［LHRH］（BIM- 21003ペプチドＩ；塩基含量87％、アセテート含量７％）の溶液を添加し、そし てその混合物を室温において１時間攪拌した。次に溶媒を、最初にRotovapによ りT<40℃において、そして次に１mmHg真空下室温において１時間デシケータ内で 除去した。乾燥固体を粉砕し、そして100mlの脱イオン水中で攪拌し、濾過によ り単離した。この水性濾液をHPLCによりテストし、そして<１mg可溶性ペプチド を含むことを発見した。固体材料を数日真空中で乾燥し、そして540mgの白色粉 末を得た。この粉末をインビトロ検定において使用した（表VI、実施例８参照） 。 実施例９---49/49/2 L-乳酸/グリコール酸/リンゴ酸（表Ｉ参照、ポリマー＃４ ）及びSomatostatin/腫瘍阻害性アナログ・イオン分子結合体の合成 100mgの49/49/2 L-乳酸/グリコール酸/リンゴ酸（直接縮合により合成した；M w＝9,500;酸価＝1420）を2mlのアセトン（Mallinckrodt Analytic Reagent）に 溶解した。0.1N水酸化ナトリウム溶液の一部（0.32ml）を添加し、そしてその混 合物を室温において15分間攪拌した。1.2ml水中の20mgのSomatostatin/Tumor In hibitingAnalogue（BIM-23014 Peptide II；塩基含量83％、アセテート含量9.8 ％）の溶液を添加し、そしてその混合物を室温において１時間攪 拌した。次に溶媒を、最初にRotovapによりT<40℃にいて、そして次に１mHg真空 下室温において１時間デシケータ除去した。乾燥固体を粉砕し、そして20mlの脱 イオン水中で攪拌し、濾過により単離した。この水性濾液をHPLCによりテストし 、そして<0.05mg可溶性ペプチドを含むことを発見した。固体材料を数日真空中 で乾燥し、そして106mgの白色粉末を得た。この粉末をインビトロ放出検定にお いて使用した（表VI、実施例９参照）。 実施例10---73.5:24.5:2 ポリL-ラクチド/グリコール酸/リンゴ酸（表II参照、 ポリマー＃２参照）及びD-Trp6［LHRH］イオン分子結合体の合成 800mgの73.5:24.5:2 ポリL-ラクチド/グリコール酸/リンゴ酸（開環生成物の 段階成長により合成した；酸価＝1800）をアセトン（16ml）に溶解した。0.1N水 酸化ナトリウム溶液の一部（2.8ml）を添加し、そしてその溶液を室温において2 0分間攪拌した。2ml水中の200mgのD-Trp6［LHRH］（BIM-21003；塩基含量87％、 アセテート含量７％）の溶液を添加し、そしてその混合物を90分間攪拌した。溶 媒を除去し、そして得られた固体を実施例８におけるように脱イオン水中で粉砕 し、１％未満の可溶性ペプチド塩の存在を示した。単離した固体を真空中で４日 間乾燥して839mgの白色粉末を得た。この粉末を粉砕し、そしてインビトロ放出 検定において使用した（表VI、実施例10参照）。 実施例11--L-ラクチド/グリコリド/d,lリンゴ酸ポリエステル（65;33;2）のペプ チド-ポリマー・イオン結合体微小粒子1.50の形成 結合体を実施例４におけるような開環重合により合成し（MW＝4700、多分散度 ＝1.3、Jordi Gel 50 x １cm混合線形床カラム、TH F溶出上でのGPCにより測定、Wyatt Mini Dawn光散乱検出器dn/dc＝0.05，滴定に よる酸価1475、Tg＝42℃）、これを40mlのアセトンに溶解した。この酸基を20ml のMilli-Q水中の0.5gのBIM-23014（ペプチド含量83.7％、アセート含量11.5％） の2.0mlにより中和し、そのポリマー溶液に攪拌しながらゆっくりと添加した。 また、追加の40mlのアセトンをそのペプチド添加の間に分割して添加して沈殿を 防止した。透明、無色の溶液を１時間攪拌し、そして次に真空下蒸発乾固させた 。 得られた白色固体を20mlのアセトン及び2mlのMilli-Q水の混合物中に再溶解し て透明な溶液を形成した。この溶液を、0.2μのテフロン・フィルターを介して ４℃において500ml Milli-Q水の高速攪拌したリザーバーにインジェクトした。 ポリマー／ペプチド複合体相は、水と接触する間に小粒子に直ちに分離した。４ ℃において30分間このスラリーを混合した後、残りのアセトンを減圧下で除去し 、そしてその固体を遠心分離により単離し、100mlのMilli-Q水により再懸濁し、 そして再遠心分離した。単離された固体を凍結乾燥により乾燥させて1530mgの白 色の自由流れ粉末を得た。粒子サイズ・レンジ＝2-100μm。そのイオン結合体の Tgは、53℃において生じることが示された。全水性上清中の全残（非結合）ペプ チドはHPLC分析により63mgであることが判明した。全開始ペプチド含量は元素窒 素分析により19.9重量％であると測定された。その結合体からの抽出可能なペプ チドのパーセンテージは、アセトン/0.1M TFA抽出技術を使用して16.9重量％で あると測定された。従って、得られた結合体は、84.8％のイオン（抽出可能な） 特徴を保持している。 これまでの説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認すること ができ、そして本発明の本質及び範囲から外れずに、 本発明の様々な変更及び修正を行ってそれを様々な用途及び条件に改良すること ができる。従って、他の態様も本クレーム内にある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モレウ，ジャクス−ピエール アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01568，アプトン，ウエストボロ ロード 159

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１の有効なイオノゲン・アミンを含んで成る生物学的に活性な ポリペプチドとイオン結合した１以上の遊離のC00H基を含むポリエステルを含ん で成る組成物であって、その組成物中に存在するポリペプチドの少なくとも50重 量％がそのポリエステルにイオン結合している組成物。 ２．ポリエステルが、１を超えるカルボキシル対ヒドロキシル比をもつ、請求 項１に記載の組成物。 ３．ポリエステルが、L-乳酸；D-乳酸；DL-乳酸；ε-カプロラクトン；p-ジオ キサノン；ε-カプロン酸；アルキレン・オキサレート；シクロアルキレン・オ キサレート；アルキレン・スクシネート；β-ヒドロキシブチレート；置換及び 非置換トリメチレン・カーボネート；1,5-ジオキセパン-2-オン；1,4-ジオキセ パン-2-オン；グリコリド；グリコール酸；L-ラクチド；D-ラクチド；DL-ラクチ ド；meso-ラクチド；及びいずれかの場合により活性な異性体；それらのラセミ 体又はコポリマー、から選ばれたメンバーから成る、請求項１の組成物。 ４．ポリエステルが、無水グルタル酸により部分的に酸-チップされた、請求 項１に記載の組成物。 ５．ポリエステルが、無水グルタル酸により全て酸-チップされた、請求項１ に記載の組成物。 ６．ポリエステルが、10〜300の間の平均重合度をもつ、請求項１に記載の組 成物。 ７．ポリエステルが、クロロホルム中約0.05〜約0.7dl/gの粘度及び約1200-40 ,000の平均分子量をもつ、請求項１に記載の組成物。 ８．生物活性ポリペプチドが、イオン分子結合体の全重量の１〜 50重量パーセントを占める、請求項１に記載の組成物。 ９．組成物中に存在するポリペプチドの85％以上がポリエステルにイオン結合 している、請求項１に記載の組成物。 １０．ポリペプチドが、黄体形成ホルモン-放出ホルモン（LHRH）、ソマトス タチン（somatostatin）、ボンベシン（bombesin）/ガストリン放出ペプチド（G RP）、カルシトニン（calcitonin）、ブラジキニン（bradykinin）、ガラニン（ galanin）、メラノサイト刺激ホルモン（MSH）、成長ホルモン放出因子（GRF） 、アミリン（amylin）、タッキーキニン（tachykinins）、セクレチン（secreti n）、上皮小体ホルモン（PTH）、カルシトニン遺伝子放出ペプチド（CGRP）、ニ ューロメジン（neuromedins）、上皮小体ホルモン放出タンパク質（PTHrP）、グ ルカゴン（glucagon）、ニューロテンシン（neurotensin）、副腎皮質刺激ホル モン（ACTH）、成長ホルモン放出ペプチド（GHRP）、グルカゴン放出ペプチド（ GLP）、血管作用性腸ペプチド（VIP）、下垂体アデニレート・シクラーゼ活性化 ペプチド（PACAP）、エンカフェリン（enkaphelin）、ペプチドYY（PYY）、モチ リン（motilin）、サブスタンスP（substance P）、ニューロペプチドY（NPY） 、TSH及びそれらのアナログ又は断片から成る群から選ばれている、請求項１に 記載の組成物。 １１．イオン分子結合体が、少なくとも７日間の期間にわたりポリペプチドの 治療的に有効な投与量をインビボにおいて放出することができる、請求項１に記 載の組成物。 １２．組成物の合成方法であって、（a）ポリエステル及び少なくとも１の有 効なイオノゲン・アミンをもつ生物活性ポリペプチドを用意し、そして（b）そ のポリエステルをそのポリペプチドにイオン結合させてイオン分子結合体を形成 し、ここで、そのポリペプチドがそのポリエステルにイオン結合しているような 合成方法。 １３．組成物中に存在する少なくとも50重量％のポリペプチドがポリエステル にイオン結合している、請求項12に記載の方法。 １４．ポリエステルが、酸-チップされたヒドロキシル末端基を有する、請求 項13に記載の方法。 １５．ヒドロキシル末端基が、無水グルタル酸により部分的に酸-チップされ ている、請求項14に記載の方法。 １６．ヒドロキシル末端基が、無水グルタル酸により全て酸-チップされてい る、請求項14に記載の方法。 １７．ポリエステルが、ヒドロキシ・ポリカルボン酸連鎖開始剤を使用して合 成される、請求項13に記載の方法。 １８．ポリエステルのヒドロキシ末端基が、酸-チップされている、請求項13 に記載の方法。 １９．ヒドロキシル末端基が、無水グルタル酸により部分的に酸-チップされ ている、請求項18に記載の方法。 ２０．ヒドロキシル末端基が、無水グルタル酸により全て酸-チップされてい る、請求項18に記載の方法。 ２１．ポリエステルの合成が、10〜300の間の平均重合度をもたらす、請求項1 3に記載の方法。 ２２．ポリエステルが、１を超えるカルボキシル対ヒドロキシル末端基比をも つ、請求項21に記載の方法。 ２３．ポリエステル/ポリペプチド・イオン分子結合体の合成が：（a）テトラ ヒドロフラン、アセトン、又はエチレン・グリコール・ジメチルエーテル中その ポリエステルを溶解し、その後、塩基を添加し；そして（b）２〜50w/w％（ポリ ペプチド/ポリエステル）のポリペプチド/ポリエステル・ローディング・レベル においてポリペプチド又はポリペプチドの塩の水溶液を添加する、を含んで成る 、請求項13に記載の方法。 ２４．ポリペプチドが、3.5より大きい又はこれに等しい酸の塩である、請求 項23に記載の方法。 ２５．ポリペプチドが、イオン結合体の全重量の１〜50パーセントを占める、 請求項23に記載の方法。 ２６．組成物中に存在するポリペプチドの85％以上がポリエステルにイオン結 合している、請求項23に記載の方法。 ２７．反応が、反応体間のイオン結合の形成をもたらす、請求項23に記載の方 法。 ２８．請求項12に記載の方法により作られた組成物。 ２９．微小粒子の合成方法であって、（a）非プロトン性の水に相溶性の有機 溶媒中に請求項１に記載の組成物を溶解し；（b）水中でその有機溶媒を混合し ；（c）その水からその微小粒子を単離する、を含んで成る方法。 ３０．有機溶媒が、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチ ルホルムアミド、及びジメトキシ・エチレン・グリコールから成る群から選ばれ る、請求項29に記載の方法。
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WO (1) WO1994015587A2 (ja)
ZA (1) ZA9477B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002500631A (ja) * 1997-04-18 2002-01-08 イプサン フアルマ ビヨテク 徐放性組成物及びその製造方法
JP2009143935A (ja) * 1999-08-27 2009-07-02 Durect Corp 高粘度液体により制御された送達システム及び内科又は外科用デバイス
US7687054B2 (en) 1997-02-07 2010-03-30 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for sustained release pharmaceutical drug delivery systems
JP2011105760A (ja) * 1996-12-11 2011-06-02 Praecis Pharmaceuticals Inc 持続した薬物送達のための水不溶性複合体を含む薬学的処方物
JP2013536884A (ja) * 2010-08-31 2013-09-26 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア クエン酸に基づいた分枝ポリエステル、さらにはそれらの製造及び使用
US11083796B2 (en) 2005-07-26 2021-08-10 Durect Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US11400019B2 (en) 2020-01-13 2022-08-02 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6413539B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7833543B2 (en) 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5955574A (en) 1995-07-13 1999-09-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Analogs of parathyroid hormone
AU750739B2 (en) * 1996-04-23 2002-07-25 Ipsen Manufacturing Ireland Limited Methods for preparing biodegradable polyesters and derivatives thereof
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
US6111033A (en) * 1996-04-23 2000-08-29 Kinerton, Limited Acidic polylactic polymers
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
AU779930B2 (en) * 1996-12-11 2005-02-17 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US6867181B1 (en) 1997-06-02 2005-03-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
CN1164334C (zh) * 1999-08-18 2004-09-01 研究及应用科学协会股份有限公司 肽的缓释制剂
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
EP1348444B1 (en) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
EA200201046A1 (ru) 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
ATE350015T1 (de) * 2000-09-28 2007-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Mikropartikelzusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung
US8273713B2 (en) * 2000-12-14 2012-09-25 Amylin Pharmaceuticals, Llc Methods of treating obesity using PYY[3-36]
WO2002074247A2 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained release
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
BR0315895A (pt) * 2002-10-31 2005-10-04 Pfizer Prod Inc Conjugados iÈnicos poliméricos sólidos e semi-sólidos, composição farmacêutica, processo para preparação dos referidos conjugados e composição sólida ou semi-sólida
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
EA008829B1 (ru) 2002-12-17 2007-08-31 Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. Композиции и способы для усовершенствованной доставки пептидов, связывающихся с y-рецепторами, которую осуществляют через слизистые оболочки, и способы лечения и предотвращения ожирения
US7166575B2 (en) 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
US7229966B2 (en) 2002-12-17 2007-06-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7186692B2 (en) 2002-12-17 2007-03-06 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
SG168407A1 (en) 2003-01-28 2011-02-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004240630B2 (en) 2003-05-15 2010-10-07 Trustees Of Tufts College Stable analogs of peptide and polypeptide therapeutics
AU2004287875B2 (en) 2003-11-05 2011-06-02 Bausch + Lomb Ireland Limited Modulators of cellular adhesion
SI2415484T1 (sl) 2004-09-17 2014-10-30 Durect Corporation Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem
EP1871796A4 (en) 2005-04-20 2009-01-14 Auckland Uniservices Ltd VESICULINE
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
BRPI0615573A2 (pt) 2005-09-08 2011-05-24 Tufts College análogos de glp-1 estabilizados
ES2740108T3 (es) 2005-09-29 2020-02-05 Ipsen Pharma Composición para uso en el tratamiento de dismotilidad gastrointestinal
US20100022457A1 (en) 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
AU2007325918B2 (en) 2006-11-03 2013-10-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170390B1 (en) 2007-06-14 2018-11-07 Biogen MA Inc. Natalizumab antibody formulations
TW200916113A (en) 2007-08-08 2009-04-16 Sod Conseils Rech Applic Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue
ES2630406T3 (es) 2007-10-19 2017-08-21 Sarcode Bioscience Inc. Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
JP2011506319A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2362767B1 (en) 2008-10-29 2017-12-06 Ablynx N.V. Formulations of single domain antigen binding molecules
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
KR101224004B1 (ko) 2009-12-29 2013-01-22 주식회사 삼양바이오팜 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
CN108314733A (zh) 2010-07-16 2018-07-24 埃博灵克斯股份有限公司 修饰的单结构域抗原结合分子及其应用
BRPI1003424A2 (pt) * 2010-09-08 2013-01-08 Univ Rio De Janeiro sistema polimÉtrico de confinamento de amilina humana e anÁlogos agonistas, processo e uso; processo de avaliaÇço funcional de amilina liberada
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
NZ705124A (en) 2010-10-01 2016-08-26 Biogen Ma Inc Interferon-beta for use as monotherapy or in combination with other cancer therapies
CA2835018C (en) 2011-05-04 2020-04-21 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
RU2018125698A (ru) * 2011-07-22 2019-03-13 Иннокор Текнолоджис Б.В. Биоразлагаемые полукристаллические термопластичные мультиблочные сополимеры с разделенными фазами для контролируемого высвобождения биологически активных соединений
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014233453A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3007704B1 (en) 2013-06-13 2021-01-06 Antisense Therapeutics Ltd Combination therapy for acromegaly
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
US9181427B2 (en) * 2013-12-11 2015-11-10 Ethicon, Inc. Absorbable bimodal polymeric blend compositions, processing methods, and medical devices
ES2710603T3 (es) * 2014-11-14 2019-04-26 Evonik Roehm Gmbh Procedimiento para preparar un poliéster bio-reabsorbible en forma de partículas
WO2017123634A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
US12274794B2 (en) 2016-07-06 2025-04-15 Orient Pharma Co., Ltd. Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
TR201702016A2 (tr) 2017-02-10 2018-08-27 Tuerkiye Bilimsel Ve Teknolojik Arastirma Kurumu Tuebitak Düşük mali̇yetli̇ yüksek moleküler ağirlikli ve yüksek çözünürlüğe sahi̇p poli̇gli̇koli̇k asi̇t sentezi̇
CA3203561A1 (en) 2021-01-12 2022-07-21 Adrian Neil Verity Sustained release drug delivery systems and related methods

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356166A (en) * 1978-12-08 1982-10-26 University Of Utah Time-release chemical delivery system
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4609707A (en) * 1983-11-10 1986-09-02 Genetic Systems Corporation Synthesis of polymers containing integral antibodies
US5071909A (en) * 1989-07-26 1991-12-10 Millipore Corporation Immobilization of proteins and peptides on insoluble supports
US5162505A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Centocor Proteins modified with positively charged carriers and compositions prepared therefrom
CA2046830C (en) * 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
GB9310030D0 (en) * 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011105760A (ja) * 1996-12-11 2011-06-02 Praecis Pharmaceuticals Inc 持続した薬物送達のための水不溶性複合体を含む薬学的処方物
US7687054B2 (en) 1997-02-07 2010-03-30 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for sustained release pharmaceutical drug delivery systems
JP2002500631A (ja) * 1997-04-18 2002-01-08 イプサン フアルマ ビヨテク 徐放性組成物及びその製造方法
JP2009143935A (ja) * 1999-08-27 2009-07-02 Durect Corp 高粘度液体により制御された送達システム及び内科又は外科用デバイス
US11083796B2 (en) 2005-07-26 2021-08-10 Durect Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
JP2013536884A (ja) * 2010-08-31 2013-09-26 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア クエン酸に基づいた分枝ポリエステル、さらにはそれらの製造及び使用
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