JPH08506094A - 置換された３−（アミノアルキルアミノ）−１，２−ベンゾイソキサゾールおよび関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） （式中、R¹、R²、Ｘ、Ｙおよびｎは明細書において定義した通りである）の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物に関するものである。これらの化合物は、アルツハイマー病のような減少したコリン作動性機能により特徴づけられる種々な記憶機能不全の治療に有用である。本発明の化合物は、またモノアミンオキシダーゼを阻害しそしてそれ故に抗うつ薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換された３−（アミノアルキルアミノ）−1,2− ベンゾイソキサゾールおよび関連化合物 本特許出願は、係属中の1992年11月23日に出願された米国特許出願第980,021 号の部分継続出願である。 本発明は、式 の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る付加塩およびこれらの化合 物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物に関するものである。 上記式において、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルまた はジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルであり； Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 アミノ、（C₁〜C₆）アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ、アリール（ C₁〜C₆）アルキルアミノ、（C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオ キシ、（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルア ミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシ、ア リール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシカ ルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり； Ｙは、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）またはNR¹⁰（式中、R¹⁰は水素、（C₁〜C₆）ア ルキル、アリールまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルである）であり； R²は、 であり； または、R¹およびR²は、これらが結合している窒素と一緒になって、環 を形成し； R³は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルキルカルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アルケニル 、（C₃〜C₆）アルキニル、アリール、アミノ （C₁〜C₆）アルキル、モノ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキルまたは ジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキルであり； R⁴は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり； R⁵は、水素、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、アミノ（C₁〜C₆）アルキル 、モノアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキル、ジアリール（C₁ 〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルカノイルオキシまた はアリール（C₁〜C₆）アルキルであり； R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁〜C₆）アルキル、 （C₁〜C₆）アルキルカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルであり； R⁷は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、（C₃〜C₆）アルキ ニル、フェニル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピリダ ジニル、ピラジニルまたはキノリニルであり； R⁸およびR⁹は、独立して、水素、（C₁〜C₆）アルキルまたはアリール（C₁〜C₆ ）アルキルであり； R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； ｍは、２〜７の整数であり； ｎは、０〜３の整数であり； ｐは、１〜３の整数であり； ｒは、０〜２の整数であり；そして ｓは、０〜６の整数である。 これらの化合物は、アルツハイマー病のような減少したコリン作動機能により 特徴づけられる種々な記憶機能不全の治療に有用である。本発明の化合物は、ま た、モノアミンオキシダーゼを阻害しそしてそれ故に抗うつ薬として有用である 。 特にことわらない限り、明細書および請求の範囲を通して次の定義が適用され る。 （C₁〜C₆）アルキルまたは（C₁〜C₁₀）アルキルなる用語は、直鎖状または分 枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状の ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびデシルを意味する。 ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。 フェニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリジニルおよびキノリニルなる用語 は、独立して（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ ン、ニトロまたはトリフルオロメチルである０、１または２個の置換分により置 換されたそれぞれの基を意味する。 ピリジルなる用語は、独立して（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、 ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルである０、１または２ 個の置換分により置換された２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル基 を意味する。 明細書および請求の範囲を通じて、与えられた化学式または名称は、異性体が 存在する場合は、すべての立体的異性体、光学的異性体、エナンチオマー異性体 および互変異性体を含む。 本発明の化合物の一つのクラスは、 〔式中、Ｘ、R¹、ｎおよびｍは上述した通りでありそしてＺは、 R³は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルキルカルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アルケニル 、（C₃〜C₆）アルキニルまたはアリールであり、 R⁴は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁵は、水素、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルカノイルオ キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁〜C₆）アルキル、 （C₁〜C₆）アルキルカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、０〜３の整数であり、そして ｒは、０〜２の整数である〕の化合物である。 このクラスの一つの好適な具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール （C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルまた はジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルであり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの混合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、 テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカル ボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり 、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 ｎは、１または２であり、そして ｍは、２、３または４である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロキノール−２−イルカルボニ ルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、そして ｍは、２である。 本発明のこのクラスの他の好ましい具体例において、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール （C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルまた はジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルであり、 ｍは、２〜７であり、そして ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボ ニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキ ルアミノカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル オキシであり、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 ｎは、１または２であり、そして ｍは、２、３または４である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、６−メトキシメトキシ、５−フェニルメチ ルアミノカルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノ カルボニルオキシ、６−メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルア ミノカルボニルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキ シルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テト ラヒドロイソキノール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボ ニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソ キノール−２−イルカルボニルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、そして ｍは、２である。 本発明のこのクラスの他の好ましい具体例において、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカ ルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀） アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボ ニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり 、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルまた はジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルであり、 R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁〜C₆）アルキル、 （C₁〜C₆）アルキルカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルであり、 ｍは、２〜７の整数であり、そして ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミ ノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁶は、（C₁〜C₆）アルキルまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルで あり、 ｎは、１または２であり、そして ｍは、２、３または４である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５ −ヘプチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル ボニルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、 R⁶は、フェニルメチルであり、そして ｍは、２である。 本発明のこのクラスの他の好ましい具体例において、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁ 〜C₆）アルコキシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、 ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜 C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニ ルオキシ、アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまた はアリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルまた はジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 ｍは、２〜７の整数であり、 ｎは、０〜３の整数であり、 ｒは、０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 ｎは、１または２であり、そして ｍは、２、３または４である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル ボニルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、そして ｍは、２である。 本発明のこのクラスの他の具体例において、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、 ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキ シ、（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミ ノカルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニル オキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルまた はジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルであり、 R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁〜C₆）アルキル、 （C₁〜C₆）アルキルカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルであり、 ｍは、２〜７の整数であり、そして ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁶は、アリール（C₁〜C₆）アルキルであり、 ｎは、１または２であり、そして ｍは、２、３または４である。 この具体例において、好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル ボニルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、 R⁶は、フェニルメチルであり、そしてｍは２である。 本発明のこのクラスの他の具体例において、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、 ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキ シ、（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミ ノカルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニル オキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルまた はジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルであり、 R³は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルキルカルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アルケニル 、（C₃〜C₆）アルキノイル、アリール、アミノ（C₁〜C₆）アルキル、モノ（C₁〜 C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁ 〜C₆）アルキルであり、 R⁴は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 ｍは、２〜７の整数であり、そして ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの医薬的に医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、 テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカル ボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり 、 R¹は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R³は、（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁴は、水素であり、 ｎは、１または２であり、そして ｍは、２、３または４である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたはテトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニ ルオキシであり、 R¹は、水素またはメチルであり、 R³は、メチルであり、 R⁴は、水素であり、そして ｍは、２である。 本発明の他のクラスの化合物は、式 〔式中、 Ｘは、上述した通りであり、 Ｕは、N-R⁷、（CH₂）_sアミノ（アミノ基は置換されていないかまたは１個また は２個の（C₁〜C₆）アルキルまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルにより置換され ておりそしてｓは１〜６の整数である）であり、そして R⁷は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、フェニル、フェニル（C₁〜C₆）アルキル、 （C₂〜C₆）アルケニル、（C₃〜C₆）アルキニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダ ジニル、ピラジニルまたはキノリニルである〕の化合物である。 このクラスの一つの好ましい具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニ ルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆ ）アルキルカルボニルオキシであり、 ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において好ましくは Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、そして ｎは、１または２である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル ボニルオキシである。 本発明の更に他の具体例において、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール （C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 体である。 この具体例において、好ましくは Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（ C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、そして ｎは、１または２である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノ カルボニルオキシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルア ミノカルボニルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカ ルボニルオキシ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニル オキシ、６−メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボ ニルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノ カルボニルオキシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイ ソキノール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ 、６−ヘプチルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシである。 本発明のこのクラスの他の具体例において、式 （式中、ＸおよびＲ⁷は、上述した通りである）の化合物である。 本発明のこのクラスの好ましい具体例は、式 〔式中 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ （C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₁₀）アルキルア ミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロ イソキノリルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオ キシであり、 ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（ C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、そして ｎは、１または２である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシ または６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニルオキシである。 本発明のこのクラスの一つの好ましい具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール （C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、そして ｎは、１または２である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル ボニルオキシである。 本発明の他の具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリ ール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 ｎは、０〜３の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 体である。 この具体例において、好ましくは、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、そして ｎは、１または２である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル ボニルオキシである。 本発明このクラスの一つの好ましい具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール （C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 ｎは、０〜３であり、そして ｒは、０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の酸付加塩および これらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物である。 この具体例において、好ましくは Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキルまたはハロゲンであり、 ｎは、１または２でありそして ｒは、０または１である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたはテトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニ ルオキシであり、 R¹¹は、メチルであり、そして ｒは、０または１である。 本発明のさらに他の具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカ ルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀） アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボ ニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ ルカルボニルオキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり 、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 ｎは、０〜３の整数であり、そして ｒは０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得 る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混 合物である。 この具体例において、好ましくは Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（ C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、 R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキルまたはハロゲンであり、 ｎは、１または２であり、そして ｒは、０または１である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６− メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチルアミノカルボ ニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、６−フェニルメチルアミノ カルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチルアミノ カルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニルオキシ 、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキシ または６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニルオキシであり、そし て R¹¹が４−クロロである。 本発明のもう一つの具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール （C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 ｎは、０〜３の整数であり、そして ｒは、０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲンまたは（C₁〜C₆）アルキルであり、 ｎは、１または２であり、そして ｒは、０または１である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル ボニルオキシであり、そして R¹¹は、５−クロロである。 本発明のこのクラスの他の具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール （C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 ｎは、０〜３の整数であり、そして ｒは、０〜２の整数である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し 得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ 混合物である。 この具体例において、好ましくは Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミ ノカルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲンまたは（C₁〜C₆）アルキルであり、 ｎは、１または２であり、そして ｒは、０または１である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル ボニルオキシであり、そして R¹¹は、５−クロロである。 本発明のもう一つの具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、 ハロゲン、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキ シ、（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミ ノカルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニル オキシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 ｎは、０〜３であり、そして ｒは、０〜２である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸 付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物 である。 この具体例において、好ましくは Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、 ｎは、１または２であり、そして ｒは、０または１である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−イソプロピルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６− メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６−メチルエチルアミノカルボ ニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、６−フェニルメチルアミノ カルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、５−ヘプチルアミノ カルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニルオキシ 、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチルアミノカルボニルオキシ または６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニルオキシであり、 ｒは、０または１であり、そして R¹¹は、メチルである。 本発明のなお更にもう一つの具体例は、式 〔式中、 Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ カルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリール （C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹¹は、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、 ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 ｎは、０〜３でありそして ｒは、０〜２である〕の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸 付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物 である。 この具体例において、好ましくは Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコ キシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリル カルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、 ｎは、１または２であり、 ｒは、０または１である。 もっとも好ましくは、 Ｘは、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニルオ キシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボニ ルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオキ シ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニルオキシ、６− メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカルボニルオキシ、 ６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミノカルボニルオ キシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロイソキノール− ２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、６−ヘプチ ルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２−イルカル ボニルオキシ であり、そして R¹¹は、水素、トリフルオロメチルまたは塩素である。 限定するものではないが、本発明の化合物の例は、次の化合物を包含する。 ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミン； ３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾ イソキサゾール−６−オール； ３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾ イソキサゾール−６−イルメチルカルバメート； ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾイ ソキサゾール−６−イルフェニルメチルカルバメート； ３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾ イソキサゾール−６−イル１−メチルエチル−カルバメート； Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキ サゾール−３−アミン； Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３ −アミン； ６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−３−アミン； ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサ ゾール−６−オール； ３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾ イソキサゾール−５−オール； ３−〔〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキ サゾール−６−イルメチルカルバメート； ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサ ゾール−５−イルメチルカルバメート； ６−クロロ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキ サゾール−３−アミン； １−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−インダゾール −３−アミン； Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソチ アゾール−３−アミン； ５−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−３−アミン； ７−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミン； ５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミン； ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサ ゾール−６−イルジメチルカルバメート； ３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕〔２−（４−モルホリニル）エチル〕 アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルメチルカルバメート； ３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕〔２−（４−モルホリニル）エチル〕 −アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−５−イルメチルカルバメート； ６−メトキシメトキシ−Ｎ−〔２−（４−チオモルホリニル）エ チル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン； ３−〔〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−６−オール； ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−（１−フェニルメチル）ピペル ジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン； ７−ブロモ−３−〔Ｎ−メチル，Ｎ−２−（４−モルホリニル）エチル〕アミ ノ−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール；および ７−ブロモ−３−〔Ｎ−メチル，Ｎ−２−（４−モルホリニル）エチル〕アミ ノ−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルジメチルカルバメート。 本発明の化合物は、以下に記載した合成方法の１または２以上の方法により製 造される。 合成スキームの記載を通じて、記号Ｘ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹ 、R¹⁰、R¹¹およびＹは、とくにことわらない限りは、上述したそれぞれの意義を 有しそして他の記号は、上述したそれぞれの意義を有す。 さらにくわしくは、反応スキームＡに示したように、式IIIのクロロ化合物を 、式IVのアミノ化合物と反応させて式Ｖの化合物を得る。この反応は、典型的に は、密閉管中において約100℃〜約200℃、好ましくは約120℃〜約180℃、もっと も好ましくは約130℃〜約150℃の温度で約1.0時間〜約100時間、好ましくは約12 時間〜約72時間、もっとも好ましくは約30時間〜約60時間正味で実施される。 Ｘがアルコキシである場合は、式Ｖの化合物を酸、例えば48％臭化水素酸で処 理して式VIの相当するヒドロキシ化合物を得ることが できる。反応は、典型的には、約１時間〜約12時間、好ましくは約２時間〜約４ 時間還流温度で実施される。 式VIのヒドロキシ化合物は、適当なイソシアネート、カルバモイルクロライド またはカルボニルジイミダゾールおよびアミンで処理して式VII（式中、R⁷は、 （C₁〜C₁₀）アルキルまたはアリール（C₁〜C₁₀）アルキルである）の化合物を得 ることができる。反応は、場合によっては例えば塩化銅（Ｉ）のような触媒の存 在下において、例えば酢酸エチルのような不活性有機溶剤中で約0.5時間〜約24 時間実施される。 さらに、式VIのヒドロキシ化合物は、当業者に知られているように、塩基性の 条件下でアルキル、アリールまたはアルアルキルハロゲン化物、例えばハロゲン 化ベンジルで処理して式Ｖの相当するアルコキシ、アリールオキシまたはアリー ルアルコキシ化合物を得ることができる。 反応スキームＡ また、R¹が水素である化合物は、反応スキームＢに示したようにして合成され る。式VIIIのアミノ化合物を式IXのハロ、好ましくはクロロ化合物と反応させて 式Ｘの化合物を得る。反応は、典型的には、極性の不活性溶剤、例えばジメチル ホルムアミド（DMF）中で実施される。式VIIIのアミノ化合物を、はじめに、そ の相当する塩に変換する、例えば周囲温度で１時間水素化ナトリウムと反応させ ることによりナトリウム塩に変換する。次に、この塩を単離することなしに、約 周囲温度〜約150℃、好ましくは約100℃〜約130℃で約１時間ハロ化合物と反応 させる。 Ｘがアルコキシである場合、式Ｘの化合物を、実質的に式VIの化合物に対して 説明したようにして式XIの相当するヒドロキシ化合物に変換する。次に、イソシ アネートで処理して式XIIのモノ置換された化合物および式XIIIのジ置換された 化合物を得る。式XIIおよび式XIIIの化合物の混合物は、当業者に知られている 方法、たとえばクロマトグラフィー的に分離することができる。 反応スキームＢ R¹およひR²が一緒になって環を形成する場合においては、反応スキームＣに示 されるように、式III（式中、Ｘはアルコキシである）のクロロ化合物を、式ＸV IまたはＸVIIの環状アミノ化合物と反応させて、それぞれ式ＸVIIIまたはＸＶIX の化合物を得る。反応は、典型的には、密閉管中において、約100℃〜約200℃、 好ましくは約120℃〜約180℃、もっとも好ましくは約130℃〜約150℃の温度で約 1.0時間〜約100時間、好ましくは約１時間〜約72時間、もっとも好ましくは約２ 時間〜約48時間正味で実施される。 R⁷が水素である場合は、式ＸVIIIの化合物を、それから、場合によってはトリ エチルアミンまたは重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下において、適当なハ ロ化合物と反応させてR⁷、R⁸およびR⁹が水素でない所望の化合物を得ることがで きる。反応は、典型的には、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたは エタノールのような有機溶剤中で実施される。また、R⁷、R⁸およびR⁹は、この反 応スキームに示した第一の工程において水素以外の基であってもよい。 それから、アルコキシ化合物を反応スキームＡに示したように反応させる。 反応スキームＣ Ｘがアミノまたは置換されたアミノである場合においては、これらの化合物は 、既知の方法による還元、例えば接触還元によって、相当するニトロ化合物から 製造される。次に、このアミノ化合物は、当業者に知られている方法によりアシ ル化して本発明のアミド化合物を得ることができる。ニトロ化合物は、当業者に 知られている方法により式IIIまたはIVの化合物のニトロ化によって製造するこ とが できる。 式IIIの出発化合物は、当該技術において知られている手段、例えばYevich J. P.等、J．Med．Chem．29，359-69（1986）に記載されている手段により製造され る。 式VIIIの出発化合物は、反応スキームＤに示されるように、相当するオルトフ ルオロベンゾニトリルまたはオルトニトロベンゾニトリルから製造される。 特に、式ＸIV（Ｑは弗素またはニトロでありそしてＸは上述した通りまたはニ トロである）のベンゾニトリルを、例えばカリウム第３ブトキシドのような塩基 の存在下例えばDMFのような不活性の極性溶剤中でアセトヒドロキサム酸と反応 させて直接式VIIIのアミノ化合物を得る。または、式ＸIVのベンゾニトリルを、 例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下でアセトンオキシムと反応させて 式ＸＶの相当するメチルエチリデンアミノオキシベンゾニトリルを得る。次に、 式ＸＶの化合物を、例えば塩酸のような酸で処理することにより環化して式VIII の相当するアミノ化合物を得る。 反応スキームＤ 式IIIまたはVIII（式中、Ｘはアルコキシである）の出発化合物は、当該技術 において知られている手段により臭素化して相当するブロム化合物を得ることが できる。 さらにくわしくは、反応スキームＥに示されるように、式IIIの化合物は、約 周囲温度で例えば酢酸のような酸中で臭素化するそして式ＸVIの化合物は、低温 度、好ましくは約−50℃で例えばメタノールのような溶剤中で臭素化する。 反応スキームＥ 本発明の化合物は、アルツハイマー病のような減少したコリン作動性機能によ り特徴づけられる種々な記憶機能不全の治療に有用である。本発明の化合物は、 またモノアミンオキシダーゼを阻害しそしてそれ故に抗うつ薬として有用である 。コリンエステラーゼ阻害検査 コリンエステラーゼは、体全体、脳および血清において見出される。しかしな がら、脳のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）分布のみが、中枢コリン作動性 神経支配と相互関係がある。この同じ神経支配は、アルツハイマー患者において 弱化されることが示唆されている。本発明者等は、ラットの線条体におけるアセ チルコリンエステラーゼ活性の試験管内阻害を測定した。ラットの線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の試験管内阻害 しばしば真性または特異的コリンエステラーゼと称されるアセチ ルコリンエステラーゼ（AChE）は、神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々な腺および 赤血細胞において見出される。AChEは、基質および阻害剤特異性によっておよび 局所分布によって他のコリンエステラーゼから区別することができる。脳におけ るその分布は、概略的にコリン作動性神経支配と相互関係がありそしてサブフラ クショネーション（subfractionation）は、神経終末においてもっとも高いレベ ルを示す。 一般に、AChEの生理学的役割が、アセチルコリンの急速な加水分解および不活 性化であることは認められている。AChEの阻害剤は、コリン作動的−神経支配効 果器において顕著なコリン様作用を示しそして緑内障、重症筋無力症および麻痺 性イレウスの治療に治療的に使用されている。しかしながら、最近の研究は、AC hE阻害剤は、また、アルツハイマー病の治療に有利であることを示唆している。 本発明において、コリンエステラーゼ活性を検査するために、以下に記載する 方法を使用した。この方法は、Ellman等、Biochem．Pharmacol．７，88（1961） の方法の変形方法である。操作 ： Ａ．試薬 1．0.05Ｍ燐酸塩緩衝液（pH7.2） （a）NaH₂PO₄・H₂O 6.85g／蒸留H₂O 100ml （b）Na₂HPO₄・7H₂O 13.40g／蒸留H₂O 100ml （c）pHが7.2に達するまで（a）を（b）に加える （d）希釈（１：10）する。 2．緩衝液中の基質 （a）198mgのアセチルチオコリンクロライド（10mM） （b）0.05Ｍ燐酸塩緩衝液（pH7.2）（試薬１）で100mlにする。 3．緩衝液中のDTNB （a）19.8mgの5,5−ジチオビスニトロ安息香酸（DTNB）（0.5mM） （b）0.05Ｍ燐酸塩緩衝液（pH7.2）（試薬１）で100mlにする。 4．試験薬剤の２mM原液を適当な溶剤中で製造しそして0.5mM DTNB（試薬３） で所定の容量にする。薬剤は、最終濃度（キュベット中の）が10^-4Ｍであるよう に連続的に希釈（１：10）しそして活性についてスクリーニングする。もし活性 である場合は、次の濃度の阻害活性からIC₅₀値を測定する。 Ｂ．組織標本 雄のウィスターラットを断首し、脳を急速に取出し、体の線条体をばらばらに 切開し、計量しそしてPotter-Elvehjemホモゲナイザを使用して0.05Ｍ燐酸塩緩 衝液（pH7.2）19容量中で均質化する（約蛋白質７mg／ml）。この均質化液25ミ クロリットルを1.0ミリリットルのベヒクルまたは種々な濃度の試験薬剤に加え そして37℃で10分予備培養する。 Ｃ．検査 酵素活性をBeckman DU-50分光光度計を使用して測定する。この方法は、IC₅₀ 測定およびカイネチックコンスタント（kineticconstant）の測定に対して使用 することができる。装置設定 Kinetics Soft-Pac Module ＃598273（10） プログラム ＃６ Kindata ソース（Source）−Vis 波長−412nm シッパー（Sipper）−なし キュベット−オート ６−サンプラーを使用した２mlのキュベット ブランク−それぞれの基質濃度に対して１ 間隔時間−15秒（カイネチックスに対して15または30秒） 全時間−５分（カイネチックスに対して５または10分） プロット（Plot）−イエス スパン（Span）−オートスケール スロープ−増加 結果−イエス（スロープを与える） ファクター−１ 試薬を、以下の通りブランクおよびサンプルキュベットに加える。 ブランク： 燐酸塩緩衝液／DTNB 0.8ml 緩衝液／基質 0.8ml コントロール：燐酸塩緩衝液／DTNB／酵素 0.8ml 燐酸塩緩衝液／基質 0.8ml 薬剤： 燐酸塩緩衝液／DTNB／薬剤／酵素 0.8ml 燐酸塩緩衝液／基質 0.8ml 基質の非−酵素加水分解に対してコントロールするためにそれぞれの方法に対 してブランク値を測定しそしてこれらの値は、Kinetics Soft-Pac Moduleに対し て利用できるKindataプログラムにより自動的に減じられる。このプログラムは 、またそれぞれのキュベットに対する吸収変化の割合を計算する。IC₅₀測定 ： 基質濃度は、10mMであって、検査において希釈（１：２）して、５mMの最終濃 度を与える。DTNB濃度は、0.5mMであって、0.25mMの最終濃度を与える。 IC₅₀値は、log−プロビット分析から計算される。 本発明の若干の化合物およびフィソスチグミン（参照化合物）に対するこの検 査の結果は、表Ｉに示される通りである。 有用性は、さらに酵素モノアミンオキシダーゼを阻害し、生体アミンの脳レベ ルを増加しそして抗うつ薬として作用するこれらの化合物の能力によって証明さ れる。ラットの脳シナプトソームにおけるＡ型およびＢ型モノアミンオキシダーゼ活性 の阻害 目的 ：２種の形態のモノアミンオキシダーゼ（MAO）の選択的阻害の測定序説 ： アミンの代謝的脱アミノ化は、100年にわたって知られているが、最近Johnsto n（1）は、“Ａ型”および“Ｂ型”と称する２種の形態のモノアミンオキシダー ゼを報告している。この２種の形態の存在は、異なる基質および阻害特異性に基 づいている。セロトニン（５HT）およびノルエピネフリン（NE）は、Ａ型MAOに 対する基質であり、β−フェネチルアミン（PEA）およびベンジルアミンは、Ｂ 型MAOに対する基質である。しかしながら、ドパミン（OA）およびチラミンは、 両方の型のMAOに対する基質である。クロルギリンは、Ａ型酵素の選択的阻害剤 であり、デプレニルおよびパルギリンはＢ型酵素の選択的阻害剤でありそしてト ラニルシプロミンおよびイプロニアジドは非選択的阻害剤である（2）。MAO阻害 剤は、抗うつ薬の性質を有しているということが認められている。 MAO活性を測定する種々の方法が利用され得るけれども、本明細書に記載した 方法は、〔³H〕−５HTまたは〔¹⁴C〕−β−フェネチルアミンの放射線標識した 脱アミノ化代謝産物の抽出からなる。この操作は、MAO-AおよびMAO-B活性を、同 時にまたは個々に測定することを可能にする（3）。操作 Ａ．試薬 1．燐酸塩緩衝液（0.5M）（pH7.4）： NaH₂PO₄・7H₂O 134.4ｇを蒸留H₂O中で１ｌにする（Ａ）。Na₂HPO₄17.3ｇを蒸 留H₂O中で250mlにする（Ｂ）。ＡのpHを、Ｂの徐々な添加によって、7.4に調節 する。 蒸留H₂O中で希釈（１：10）する（0.05Ｍ PO₄緩衝液、pH7.4）。 2．0.25Ｍスクロース（PO₄緩衝化）： スクロース21.4ｇを、0.05Ｍ PO₄緩衝液で250mlにする。 3．MAO-Aに対する基質： （a）セロトニンクレアチニンSO₄（５TH）は、Sigma ChemicalCompanyから 得た。５mM原液を0.01Ｎ HCl中で製造する。これを使用して〔³H〕−５HTの比放 射能をうすめる。 （b）〔³H〕−５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンSO₄（20〜30Ci／ミ リモル）は、New England Nuclearから得た。 （c）〔³H〕−５HT 12μlを５mM ５HT溶液２mlに加える（検査における最終 アミン濃度は200μMである：以下参照）。 4．MAO-Bに対する基質： （a）β−フェネチルアミン（PEA）は、Sigma Chemical Companyから得た。 ５mM原液を0.01Ｎ HCl中で製造する。これを使用して〔¹⁴C〕−PEAの比放射能を うすめる。 （b）β−〔エチル−１−¹⁴C〕−フェネチルアミン塩酸塩（40〜50mCi／ミ リモル）は、New England Nuclearから得た。 （c）〔¹⁴C〕−PEA 12μlを５mM PEA溶液２mlに加える（検査における最終 アミン濃度は、200μMである：以下参照）。 5．両方のMAO型を同時に試験するために、MAO-A（５HT）およびMAO-B（PEA） 基質の等量を合する、すなわち、2.5mM ５HTおよび2.5mM PEAの混合原液を得る 。この混合溶液40μlは、検査においてそれぞれのアミンの200μMの最終濃度を 与える。一方のMAO型のみを試験する場合は、40μlを培養混合物に加える前に、 同じ200μMの最終アミン濃度を与えるために、個々の５mM原液を希釈（１：１） しなければならない。 Ｂ．組織標本 体重150〜250ｇの雄のウィスターラットを犠牲にしそして脳を急速に取り出す 。全脳−小脳を、Potter-Elvejhemホモゲナイザーを使用して、氷冷した燐酸塩 −緩衝化された0.25Ｍスクロース30容量中で均質化する。この均質化物を、1000 ｇで10分遠心分離しそして上澄液（S₁）を傾潟分離しそして18,000ｇで20分再遠 心分離する。得られたペレット（P₂）を、新鮮な0.25Ｍスクロース中で再懸濁し そして糸粒体MAOに対する組織源として使用する。 Ｃ．検査 0.5Ｍ PO₄緩衝液（pH7.4） 10μl H₂Oまたは適当な薬剤濃度 50μl 組織懸濁液 400μl 管を37℃で15分予備培養しそして合した基質（〔³H〕−５HTおよび〔¹⁴C〕−P EA）40μlを15秒の間隔で加えることにより検査を開始する。この管を37℃で30 分培養しそして反応を２Ｎ HCl 0.3mlの添加により中止する。放射性基質前に酸 を添加することによって組織ブランク値を測定した。反応の酸化性生成物を、酢 酸エチル／トルエン（１：１）で抽出する。この混合物５mlを、管に加える。得 られ た混合物を15秒旋回して脱アミノ化代謝産物を有機相中に抽出しそして後者の有 機相を水性相から分離する。管をアセトン／ドライアイス中において水性層を凍 結させる。この層が凍結したときに、頂部の有機相をシンチレーションバイアル に注加する。リクイシント（Lquiscint）10mlを加えそして試料を、一つのチャ ンネルにおける¹⁴Cおよび第二のチャンネルにおける³Hに対するウィンドウセッ ティング（Window settings）を使用してカウントする。IC₅₀値は、log−プロビ ット分析によって測定する。文献 1．Johnston J.P.：脳組織におけるモノアミンオキシダーゼの新規な阻害剤に対 する若干の観察。Biochem．Pharmacol．17：1285〜1297（1968）。 2．Fowler C.J.およびRoss S.B.：モノアミンオキシダーゼＡおよびＢの選択的 阻害剤、生化学的、薬理学的および臨床学的性質。Med．Res．Rev．４：323〜32 8（1984）。 3．Kindt M.V.，Youngster S.K.，Sonsalla，P.K.，Duvoisin R.C.およびHeikki le R.E：MPTP類似体、2′Me-MPTPの生物活性および黒質線条件ドパミン作動性神 経毒性におけるモノアミンオキシダーゼ−Ａ（MOA-A）の増加。Eur．J．Pharmac ol．46：313〜318（1988）。 本発明の代表的化合物に対するモノアミンオキシダーゼ阻害検査の結果は、表 IIに示される通りである。 生体外モノアミンオキシダーゼ阻害検査 酵素モノアミンオキシダーゼ（MAO）は、MAO-AおよびMAO-Bと称する触媒的に 区別できる形態で存在する。ラットにおいて生体外でMAOを阻害する本発明の化 合物の能力は、The Journal of Pharma-cology and Experimental Therapeutics ，Vol．248，No.１（1989）、400〜414頁に記載されている操作から改良した操 作を使用して測定した。操作 試験される化合物は、雄のウィスターラットに経口的に投与する。投与後特定 の時間において、ラットを斬首しそして小脳を含まない全脳を急速に切開しそし てドライアイス上で凍結した。試料をMAO活性の測定まで−80℃で貯蔵した。解 凍後、組織をガラスホモゲナイザーを使用して、0.1モル／ｌの燐酸カリウム緩 衝液（pH7.4）５容量中で均質化した。MAO活性は、実質的にWurtmanおよびAxelr od 〔Biochem．Pharmacol．12：1439〜1441（1963）〕により記載されているように して測定する。 酵素反応は、MAO-A基質〔³H〕−５HT（0.96mCi／ミリモル、最終アミン濃度は 200μMである）またはMAO-B基質〔¹⁴C〕PEA（0.192mCi／ミリモル、最終アミン 濃度は200μMである）の80μlの添加により開始しそして培養を37℃で10分つづ けた。それから、反応を２Ｎ HCl200μlの添加により中止しそしてジエチルエー テル（５HT−抽出）またはｎ−ヘプタン（PEA−抽出）５mlと一緒に10分はげし く振盪することにより、脱アミノ化代謝産物を抽出した。遠心分離（100×ｇ；3 0秒）後、水相をドライアイス中で凍結しそして有機層をシンチレーションカク テル５mlを含有するプラスチックバイアルに注加した。最後に、放射能を、シン チレーションスペクトロメーター中で測定した。均質化物を欠いている以外は上 述した反応混合物をブランクとして使用した。 結果は、表IIIに示される通りである。 本発明の化合物の有効量は、種々な方法で、例えばカプセルまたは錠剤として 経口的に、滅菌された溶液または懸濁液の形態で非経口的におよびある場合にお いては滅菌された溶液の形態で静脈内的に投与することができる。遊離塩基の最 終生成物は、それ自体で有効であるが、安定性、結晶化の便宜さ、増大した溶解 性などの目的のために、その医薬的に許容し得る酸付加塩の形態で処方しそして 投与することができる。 本発明の医薬的に許容し得る酸付加塩を製造するために有用な酸は、無機酸、 例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機酸、 例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク 酸、マレイン酸、フマール酸、２−ナフタレンスルホン酸および蓚酸を包含する 。 本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可食担体と一緒に投与する ことができ、これらの化合物は、ゼラチンカプセルに封入することができまたは これらの化合物は錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与の目的に対して は、本発明の活性化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エ リキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用す ることができる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.5％を含有しなけれ ばならないけれども、特定の形態によって変化することができそして有利には単 位の重量の約４〜70％の間にある。このような組成物中の活性化合物の量は、適 当な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤 は、経口的投与単位形態が活性化合物1.0〜300mgを含有するように製造される。 錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の成分、すなわち、結合剤 、例えば微小結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤例えば 澱粉またはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、トウモロコシ 澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス；滑 走剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサッ カリン；風味剤、例えばハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有 することができる。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上記型の物 質のほかに、液状担体、例えば脂肪油を含有することができる。他の投与単位形 態は、投与単位の物理的形態を変性する他の種々の物質、例えば被膜を含有する ことができる。 すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で 被覆することができる。シロップは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのスク ロースおよびある防腐剤、染料、着色剤および風味料を含有することができる。 これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋でありそして使 用される量において非毒性であらねばならない。 非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性化合物を、溶液または懸濁 液に混合することができる。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.1％を含 有しなければならないけれども、製剤の重量の約0.5〜30％の間に変化すること ができる。このような組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるよ うな量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が 活性化合物0.5〜100mgを含有するように製造される。 これらの溶液または懸濁液は、また次の成分、すなわち、滅菌した希釈剤、例 えば注射用の水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセ リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアル コールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫 酸ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、例え ば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムま たはデキストロースを含有することができる。非経口的製剤は、ガラスまたはプ ラスチックから製造した使い捨て注射器または多数回使用バイアル中に封入する ことができる。 以下の実施例は、さらに本発明を説明するために示すものであって、如何なる 点においても本発明を限定するものではない。表IVお よびＶにおいて、本発明の典型的な化合物を記載する。表Ｖの後に、本発明の化 合物の例示的製造を示す。 実施例１ ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2− ベンゾイソキサゾール−３−アミン 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（6.0ｇ） およびＮ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミン（13.8ｇ） を加えた。反応混合物を48時間にわたり140℃に加熱しそしてそれから室温に冷 却した。残留物を酢酸エチル（EtOAc）と水との間に分配し、EtOAcで再び抽出し そして有機相を硫酸マグネシウム（MgSO₄）上で乾燥しそして真空濃縮した。溶 離剤として１％メタノール／ジクロロメタン（MeOH／DCM）を使用してフラッシ ュカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、生成物（4.7ｇ）を得た。 融点43〜44℃ 分析値（C₁₅H₂₁N₃O₃に対する） 計算値：Ｃ61.84％ Ｈ7.26％ Ｎ14.42％ 実測値：Ｃ61.75％ Ｈ6.98％ Ｎ14.46％ 実施例２ ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−６−オール ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミン（7.0ｇ）を、48％臭化水素酸（130ml）に 溶解しそして窒素下で３時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和 炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）で中和し、酢酸エチルで抽出し、MgSO₄上で乾燥しそ して真空濃縮した。溶離剤として２：１のヘプタン／アセトンを使用してフラッ シュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、生成物（6.0ｇ）を得た。 融点91〜92℃ 分析値（C₁₄H₁₉N₃O₃に対する） 計算値：Ｃ60.63％ Ｈ6.91％ Ｎ15.15％ 実測値：Ｃ60.36％ Ｈ6.94％ Ｎ14.96％ 実施例３ ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−６−イルメチルカルバメート EtOAc（60ml）中の３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミノ 〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール（２ｇ）および塩化銅（Ｉ）（0.3 ｇ）の撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（0.5ｇ）を加えた。3.5時間後に、薄層 クロマトグラフィー（TLC）（シリカゲル，10％ MeOH／DCM）は、出発物質が存 在しないことを示した。反応混合物を、溶離剤としてEtOAc（２ｌ）を使用して 、中性アルミナを通して濾過しそして濾液を真空濃縮して生成物1.2ｇを得た。 融点94〜95℃ 分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₄に対する） 計算値：Ｃ57.47％ Ｈ6.63％ Ｎ16.76％ 実測値：Ｃ57.61％ Ｈ6.67％ Ｎ16.60％ 実施例４ ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−６−イルフェニルメチルカルバメート EtOAc（80ml）中の３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミノ 〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール（2.3ｇ）および1,8−ジアザビシ クロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（0.2ｇ）の撹拌溶液に、イソシアン酸フェニ ルメチル（1.3ｇ）を加えた。24時 間後に、さらに１当量のイソシアン酸フェニルメチルを加えた。TLC（シリカゲ ル，10％MeOH／DCM）は、出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を真 空濃縮した。溶離剤として１％MeOH／DCMを使用してフラッシュクロマトグラフ ィー処理（シリカゲル）し、生成物（2.4ｇ）を得た。融点106〜107℃ 分析値（C₂₂H₂₆N₄O₄に対する） 計算値：Ｃ64.38％ Ｈ6.38％ Ｎ13.65％ 実測値：Ｃ64.34％ Ｈ6.34％ Ｎ13.55％ 実施例５ ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−６−イルメチルエチルカルバメート EtOAc（50ml）中の３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミノ 〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール（2.2ｇ）および塩化同（Ｉ）（0. 1ｇ）の撹拌溶液に、イソシアン酸１−メチルエチル（0.8ｇ）を加えた。24時間 後に、TLC（シリカゲル，10％MeOH／DCM）は、出発物質が存在しないことを示し た。反応混合物を、溶離剤としてEtOAc（３ｌ）を使用して、中性アルミナを通 して濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。白色の固体を、溶離剤として１％Me OH／DCMを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、生成 物1.2ｇを得た。融点99〜100℃ 分析値（C₁₈H₂₆N₄O₄に対する） 計算値：Ｃ59.65％ Ｈ7.23％ Ｎ15.46％ 実測値：Ｃ59.78％ Ｈ6.98％ Ｎ15.11％ 実施例６ Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベン ゾイソキサゾール−３−アミン 密閉管に、３−クロロ−1,2−ベンゾイソキサゾール（3.0ｇ）およびＮ−メチ ル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミン（12.7ｇ）を加えた。反応 混合物を72時間にわたり140℃に加熱しそしてそれから室温に冷却した。残留物 をEtOAcと水との間に分配し、EtOAcで再び抽出しそして有機相をMgSO₄上で乾燥 しそして真空中で濃縮した。溶離剤として１〜３％MeOH／DCMを使用してフラッ シュカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、油として生成物（1.2ｇ ）を得た。 分析値（C₁₄H₁₉N₃O₂に対する） 計算値：Ｃ64.35％ Ｈ7.33％ Ｎ16.08％ 実測値：Ｃ64.28％ Ｈ7.03％ Ｎ15.88％ 実施例７ Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３− アミン N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（100ml）中の３−アミノ−1,2−ベンゾイ ソキサゾール（3.5ｇ）の溶液に窒素下で水素化ナトリウム（0.8ｇ）を加えた。 反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。DMF（50ml）中の４−（２−クロロ エチル）モルホリン（4.0ｇ）の溶液を加え、次いで120℃に１時間加熱した。TL C（５％MeOH／DCM）分析は、出発物質の不存在を示した。反応を水で停止しそし てEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮 した。溶離剤として1.5〜2.5％MeOH／DCMを使用してフラッシュカラムクロマト グラフィー処理（シリカゲル）し、生成物（2.5ｇ）を得た。融点79〜80℃ 分析値（C₁₃H₁₇N₃O₂に対する） 計算値：Ｃ63.14％ Ｈ6.93％ Ｎ16.99％ 実測値：Ｃ63.47％ Ｈ6.87％ Ｎ16.95％ 実施例８ ６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリン）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサ ゾール−３−アミン a．３−アミノ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール方法Ａ 無水のN,N−ジメチルホルムアミド（400ml）中のアセトヒドロキサム酸（24.6 ｇ）の撹拌溶液に、窒素下でカリウム第３ブトキシド（36.8ｇ）を加えそして撹 拌を１時間つづけた。２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾニトリル（33ｇ）を 反応混合物に加えそして撹拌を６時間つづけた。10％アセトン／クロロホルムを 使用したTLC（シリカゲル）は、出発物質が存在しないことを示す。反応混合物 を酢酸エチル（〜３ｌ）でうすめそして吸引濾過した。濾液を集めそして食塩水 （４×１ｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。得られた固 体をジクロロメタン／石油エーテルから再結晶して生成物20ｇを得た。 また、４−メトキシ−２−ニトローベンゾニトリルを、２−フルオロ−４−メ トキシ−ベンゾニトリルの代りに使用して同じ生成物を得ることができる。方法Ｂ DMF 20ml中にアセトンオキシム（0.74ｇ）次いで水素化ナトリウム（0.30ｇ） を溶解した。この混合物を30分撹拌した後、４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾ ニトリル（1.50ｇ）を加えた。さらに30 分後に、反応混合物を水（500ml）に注加しそして濾過した。固体を集めそしてD CM（250ml）に溶解し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。得られた固体 をエタノールから再結晶して４−メトキシ−２−〔〔（１−メチルエチリデン） アミノ〕オキシ〕ベンゾニトリル1.5ｇを得た。融点78〜79℃ 分析値（C₁₁H₁₂N₂O₂に対する） 計算値：Ｃ64.69％ Ｈ5.92％ Ｎ13.72％ 実測値：Ｃ64.51％ Ｈ5.77％ Ｎ13.49％ また２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾニトリルを４−メトキシ−２−ニト ロベンゾニトリルの代りに使用することができる。 ３−アミノ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾールは、４−メトキシ− ２−〔〔（１−メチルエチリデン）アミノ〕オキシ〕−ベンゾニトリルから出発 して実質的に実施例25ａの方法により製造される。 ４−メトキシ−２−〔〔（１−メチルエチリデン）アミノ〕ベンゾニトリル 乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド20mlに、アセトンオキシム（0.74ｇ）次 いで水素化ナトリウム（0.30ｇ）を溶解した。この混合物を30分撹拌した後、４ −メトキシ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（1.50ｇ）を加えた。さらに30分後に 、反応混合物を水（500ml）に注加しそして濾過した。固体を集めそしてジクロ ロメタン（250ml）に溶解し、乾燥し（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。得ら れた固体をエタノールから再結晶した。生成物（1.5ｇ）を得た。融点141〜142 ℃ 分析値（C₁₁H₁₂N₂O₂に対する） 計算値：Ｃ64.69％ Ｈ5.92％ Ｎ13.72％ 実測値：Ｃ64.51％ Ｈ5.77％ Ｎ13.49％ b．６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−３−アミン N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（100ml）中の３−アミノ−６−メトキシ −1,2−ベンゾイソキサゾール（5.5ｇ）の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム（ 1.2ｇ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。DMF（50ml）中の ４−（２−クロロエチル）モルホリン（5.4ｇ）の溶液を反応混合物に加えそし て125℃に１時間加熱した。TLC（５％MeOH／DCM）は、出発物質の不存在を示す 。反応を水（１ｌ）で停止しそしてEtOAc（２ｌ）で抽出した。有機層を水で洗 浄し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。溶離剤として３〜４％MeOH／D CMを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、生成 物（4.5ｇ）を得た。融点85〜86℃ 分析値（C₁₄H₁₉N₃O₃に対する） 計算値：Ｃ60.63％ Ｈ6.91％ Ｎ15.15％ 実測値：Ｃ60.55％ Ｈ6.97％ Ｎ15.28％ 実施例９ ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾ ール−６−オール ６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−３−アミン（2.9ｇ）を、48％臭化水素酸（50ml）に溶解しそして 窒素下で３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム （Na₂CO₃）溶液で中性となし、そしてEtOAcで抽出した。有機相をMgSO₄上で乾燥 しそして真空中で 濃縮した。溶離剤として３：２のアセトン／ヘプタンを使用してフラッシュクロ マトグラフィー処理（シリカゲル）しそして次にDCM／ヘプタンでタイトレーシ ョンして生成物（1.0ｇ）を得た。融点151〜152℃ 分析値（C₁₃H₁₇N₃O₃に対する） 計算値：Ｃ59.30％ Ｈ6.51％ Ｎ15.96％ 実測値：Ｃ58.97％ Ｈ6.56％ Ｎ15.95％ 実施例10 ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕メチルアミノ〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−５−オール ５−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミン（2.6ｇ）を、48％臭化水素酸（40ml）に 溶解しそして窒素で６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Na₂C O₃溶液で中和しそしてEtOAcで抽出した。有機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空中 で濃縮した。溶離剤として１：１：20のアセトン／MeOH／DCMを使用してフラッ シュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、純粋な生成物（2.1ｇ）を得た 。融点153〜154℃ 分析値（C₁₃H₁₇N₃O₃に対する） 計算値：Ｃ59.30％ Ｈ6.51％ Ｎ15.96％ 実測値：Ｃ59.00％ Ｈ6.50％ Ｎ15.78％ 実施例11 ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾ ール−６−イルメチルカルバメート EtOAc（60ml）中の３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕ア ミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール（２ｇ）および塩化銅（Ｉ） （0.3ｇ）の撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（0.5ｇ）を加えた。3.5時間後に 、TLC（シリカゲル，10％MeOH／DCM）は、出発物質が存在しないことを示した。 反応混合物を、溶離剤としてEtOAc（２ｌ）を使用して、中性アルミナを通して 濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。溶離剤として１：１：20のアセトン／Me OH／DCMを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し 、白色の固体を得、そしてこの固体をEtOAc／石油エーテルから再結晶して予期 された生成物0.7ｇを得た。融点127〜128℃ 分析値（C₁₅H₂₀N₄O₄に対する） 計算値：Ｃ56.24％ Ｈ6.29％ Ｎ17.49％ 実測値：Ｃ56.25％ Ｈ6.32％ Ｎ17.55％ 実施例12 ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾ ール−５−イルメチルカルバメート EtOAc（100ml）中の３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1, 2−ベンゾイソキサゾール−５−オール（１ｇ）および接触量の塩化銅（Ｉ）（0 .05ｇ）の撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（0.26ｇ）を加えた。24時間後に、T LC（シリカゲル，１：１：20のアセトン／MeOH／DCM）は、出発物質が存在しな いことを示す。反応混合物を、溶離剤としてEtOAc（１ｌ）を使用して、中性ア ルミナを通して濾過しそして濾液を真空濃縮した。さらに、残留物を、１：１： 20のアセトン／MeOH／DCMを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリ カゲル）により精製して生成物0.4ｇを得た。融点135〜136℃ 分析値（C₁₅H₂₀N₄O₄に対する） 計算値：Ｃ56.24％ Ｈ6.29％ Ｎ14.49％ 実測値：Ｃ56.09％ Ｈ6.25％ Ｎ17.50％ 実施例16 ６−クロロ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサ ゾール−３−アミン a．４−クロロ−２−〔〔（１−メチルエチリデン）アミノ〕オキシ〕ベンゾニ トリル 乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド75mlに、アセトンオキシム（1.21ｇ）次 いでカリウム第３ブトキシド（1.85ｇ）を溶解しそして窒素下で撹拌した。30分 後に、４−クロロ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（2.00ｇ）を加えた。さらに30 分後に、反応混合物を水（500ml）に注加しそして濾過する。固体を集めそしてD CM（250ml）に溶解し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。得られた固体 をエタノールから再結晶して生成物1.5ｇを得た。融点83〜84℃ 分析値（C₁₀H₉N₂OClに対する） 計算値：Ｃ57.57％ Ｈ4.35％ Ｎ13.43％ 実測値：Ｃ57.52％ Ｈ3.95％ Ｎ13.33％ b．３−アミノ−６−クロロ−1,2−ベンゾイソキサゾール ３−アミノ−６−クロロ−1,2−ベンゾイソキサゾールは、実質的に実施例25 ａの操作によって実施例16ａの生成物から製造される。 また、同じ生成物は、４−クロロ−２−ニトロベンゾニトリルまた２−フルオ ロ−４−クロロベンゾニトリルから得られる。 c．６−クロロ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2− ベンゾイソキサゾール−３−アミン ６−クロロ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキ サゾール−３−アミンは、実質的に実施例８ａの操作によって実施例16ｂの生成 物から製造される。 実施例18 ３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾ ール−６−イルジメチルカルバメート 1,2−ジクロロエタン（40ml）中の３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル 〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール（実施例９）（1.5ｇ）お よび1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（0.13ｇ）の撹拌溶液に 、塩化ジメチルカルバミル（0.65ｇ）を加えた。混合物をN₂下で24時間還流した 。TLC（シリカゲル，10％MeOH／DCM）は、出発物質が存在しないことを示す。反 応混合物を濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。溶離剤として５％アセトン／ ５％MeOH／CH₂Cl₂を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル） し、そして残留物を結晶化して生成物0.5ｇを得た。融点150℃ 分析値（C₁₆H₂₂N₄O₄に対する） 計算値：Ｃ57.47％ Ｈ6.63％ Ｎ16.76％ 実測値：Ｃ56.97％ Ｈ6.36％ Ｎ16.67％ 実施例22 ６−メトキシメトキシ−Ｎ−〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕−1,2− ベンゾイソキサゾール−３−アミン a．３−アミノ−６−（メトキシメトキシ）−1,2−ベンゾイソキサゾール N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（120ml）中のアセトヒドロキサム酸（3.8 8ｇ）の撹拌溶液に、N₂下でカリウム第３ブトキシド（tBuOK）（5.80ｇ）を加え た。１時間の撹拌後に２−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）−ベンゾニトリ ル（6.0ｇ）を加えた。撹拌を16時間つづけた。10％アセトン／CHCl₃を使用した TLC（シリカゲル）は、出発物質の存在を示す。さらにDMF（120ml）中の１当量 のアセトヒドロキサム酸およびtBuOKを加えた。１時間後に、反応混合物をEtOAc （２ｌ）でうすめ、濾過し、濾液を食塩水（４×１ｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO₄ ）し、そして真空中で濃縮した。溶離剤として2.5％アセトン／CH₂Cl₂溶液を使 用してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を遂行し、生成物8. 1ｇを得た。融点88〜89℃ 分析値（C₉H₁₀N₂O₃に対する） 計算値：Ｃ55.67％ Ｈ5.19％ Ｎ14.32％ 実測値：Ｃ55.73％ Ｈ4.80％ Ｎ14.29％ b．６−メトキシメトキシ−Ｎ−〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミン N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（50ml）中の３−アミノ−６−メトキシメ トキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（4.0ｇ）の溶液に、窒素下で水素化ナトリ ウム（0.74ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。DMF（25ml ）中の４−（２−クロロエチル）チオモルホリン（3.6ｇ）の溶液を反応混合物 に加えそして125℃に３時間加熱した。TLC（５％MeOH／CH₂Cl₂）は、出発物質の 不存在を示す。反応混合物をEtOAc（１ｌ）でうすめ、食塩水（４×500ml）で洗 浄し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。溶離剤として ５％アセトン／CH₂Cl₂を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（シ リカゲル）し、生成物（2.0ｇ）を得た。 分析値（C₁₅H₂₁N₃O₃Sに対する） 計算値：Ｃ55.71％ Ｈ6.54％ Ｎ12.99％ 実測値：Ｃ55.21％ Ｈ6.65％ Ｎ12.58％ 実施例25 ５−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソキ サゾール−３−アミン a．５−メトキシ−２−〔〔（１−メチルエチリデン）アミノ〕オキシ〕ベンゾ ニトリル DMF 400ml中に、アセトンオキシム（34.5ｇ）次いでカリウムｔ−ブトキシド （51ｇ）を溶解した。この混合物を30分撹拌した後、５−メトキシ−２−ニトロ −ベンゾニトリル（70ｇ）を加えた。一夜撹拌した後、反応混合物をエーテル（ 〜４ｌ）でうすめそして濾過した。この濾液を酢酸エチルで洗浄しそして合した 有機相を水（３×1.5ｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして真空中で濃縮した。 溶離剤として４：１のヘプタン／EtOAcを使用して分取用液体クロマトグラフィ ー（シリカゲル）にかけて、予期された生成物（10ｇ）を得た。 b．３−アミノ−５−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール 乾燥したメタノール125mlに、５−メトキシ−２−〔〔（１−メチルエチリデ ン）アミノ〕オキシ〕ベンゾニトリル（10ｇ）を溶解し次いでエーテル性塩酸12 5mlを加えた。反応混合物を窒素下で一夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナト リウム溶液で中和しそしてEtoAcで抽出した。有機層を乾燥しそして真空中で濃 縮した。残留 物をジクロロメタン／石油エーテルから再結晶して予期された生成物（6.8ｇ） を得た。 c．５−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−３−アミン ５−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール−３−アミンは、実質的に実施例８ｂの操作によって、実施例25ｂの 生成物から製造される。 実施例26 ３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕〔２−（４−モルホリニル）エチル〕ア ミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルメチルカルバメート EtOAc（150ml）中の３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1, 2−ベンゾイソキサゾール−６−オール（実施例９）（1.77ｇ）および接触量の 塩化銅（Ｉ）（0.05ｇ）の撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（0.46ｇ）を加えた 。24時間後に、TLC（シリカゲル，１：１：20のアセトン／MeOH／DCM）は、出発 物質が存在しないことを示す。反応混合物を、溶離剤として10％MeOH／EtOAc（ ２ｌ）を使用して中性アルミナを通して濾過しそして濾液を真空濃縮した。残留 物を溶離剤として１：１：20のアセトン／MeOH／DCMを使用してフラッシュクロ マトグラフィー（シリカゲル）により精製した。得られた固体をEtOAc／石油エ ーテルから再結晶して生成物0.5ｇを得た。融点138〜139℃ 分析値（C₁₇H₂₃N₅O₅に対する） 計算値：Ｃ54.10％ Ｈ6.14％ Ｎ18.56％ 実測値：Ｃ54.08％ Ｈ6.34％ Ｎ18.61％ 実施例27 ３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕〔２−（４−モルホリニル）エチル〕ア ミノ〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−５−イルメチルカルバメート EtOAc（100ml）中の３−〔〔２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ〕−1, 2−ベンゾイソキサゾール−５−オール（実施例10）（１ｇ）および接触量の塩 化銅（Ｉ）（0.05ｇ）の撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（0.26ｇ）を加えた。 24時間後に、TLC（シリカゲル，１：１：20のアセトン／MeOH／DCM）は、出発物 質が存在しないことを示す。反応混合物を、溶離剤としてEtOAc（２ｌ）を使用 して、中性アルミナを通して濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、 溶離剤として１：１：20のアセトン／MeOH／DCMを使用したフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル）によって精製した。得られた固体をEtOAc／石油エー テルから再結晶して生成物0.6ｇを得た。融点141〜142℃ 分析値（C₁₇H₂₃N₅O₅に対する） 計算値：Ｃ54.10％ Ｈ6.14％ Ｎ18.56％ 実測値：Ｃ54.31％ Ｈ6.26％ Ｎ18.66％ 実施例28 ７−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチ ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン a．７−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール 酢酸（200ml）中の３−クロロ−６−メトキシ−1,2-ベンゾイソキサゾール（2 5ｇ）の撹拌溶液に、N₂下周囲温度で酢酸（100ml）中 の臭素（32.6ｇ）の溶液を滴加した。混合物を一夜撹拌した。TLC（シリカゲル ，５％アセトン／CCl₄）は、出発物質の存在を示した。さらに、酢酸（50ml）中 の臭素（11ｇ）を加えそして反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を濾過しそ して水で洗浄した。沈殿を集めそしてメタノールから再結晶して所望の化合物を 得た。融点134〜135℃ 分析値（C₈H₅NO₂BrClに対する） 計算値：Ｃ36.61％ Ｈ1.92％ Ｎ5.34％ 実測値：Ｃ36.49％ Ｈ1.87％ Ｎ5.40％ b．７−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル） エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミン ７−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エ チル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミンは、実質的に実施例１の操作 によって実施例28ａの化合物から得られる。 実施例29 ５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2− ベンゾイソキサゾール−３−アミン a．３−アミノ−５−ブロモ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール メタノール（１ｌ）中の３−アミノ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾ ール（14ｇ）の撹拌溶液に、N₂下−50℃で、臭素（13.6ｇ）およびメタノール（ 200ml）の溶液を滴加した。混合物を、添加完了後、室温に加温した。24時間後 に、さらに¹/₄当量の臭素を加 えた。24時間後に、TLC（10％アセトン／CHCl₃）は、出発物質が存在しないこと を示す。反応混合物を飽和K₂CO₃溶液で中和し、飽和Na₂SO₃溶液で処理し、水と ともにすりつぶし、濾過しそして水で洗浄した。この粗製生成物を真空中で乾燥 して生成物14ｇを得た。融点226〜227℃ 分析値（C₈H₇N₂O₂Brに対する） 計算値：Ｃ39.53％ Ｈ2.90％ Ｎ11.53％ 実測値：Ｃ39.93％ Ｈ2.59％ Ｎ11.42％ b．５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミン ５−ブロモ−６−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−モルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミンは、実質的に８（b）で使用した操作によ って、実施例29（a）の化合物から製造される。 実施例30 ３−〔〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕アミノ〕−1,2−ベンゾイソキ サゾール−６−オール ６−メトキシメトキシ−Ｎ−〔２−（４−チオモルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミン（実施例22，1.6ｇ）を、メタノール性塩 酸（40ml）に溶解しそして窒素下で24時間撹拌した。反応混合物を飽和Na₂CO₃溶 液で中和しそしてEtOAcで抽出した。有機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃 縮した。得られた残留物を、溶離剤として５％MeOH／DCMを使用して、シリカゲ ルを通して濾過し、真空中で濃縮しそして次にEtOAcでタイトレーションして生 成物（1.0ｇ）を得た。 分析値（C₁₃H₁₇N₃O₂Sに対する） 計算値：Ｃ55.89％ Ｈ6.13％ Ｎ15.04％ 実測値：Ｃ55.68％ Ｈ5.89％ Ｎ14.61％ 実施例31 ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔４−（１−フェニルメチル）ピペルジ ニル〕エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミンセスキ塩酸塩 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（1.0ｇ） および４−（２−メチルアミノエチル）−１−フェニルメチルピペルジン（5.0 ｇ）を加えた。反応混合物を、140℃に72時間にわたって加熱しそしてそれから 室温に冷却した。残留物を、EtOAcと食塩水との間に分配し、食塩水（４×）で 洗浄しそして有機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。溶離剤として ５％アセトン／CH₂Cl₂を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（シ リカゲル）し、蒸発して残留物（0.6ｇ）を得、これをエーテルに溶解しそして エーテル性塩酸で酸性にした。沈殿を真空中で乾燥して予期された生成物1.2ｇ を得た。 分析値（C₂₃H₂₉N₃O₂・³/₂HClに対する） 計算値：Ｃ63.62％ Ｈ7.08％ Ｎ9.68％ 実測値：Ｃ63.40％ Ｈ6.84％ Ｎ9.44％ 実施例32 ７−ブロモ−３−〔Ｎ−メチル，Ｎ−２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ −1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オール N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（100ml）中の７−ブロモ−６−メトキシ −Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（モルホリニル）エチル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール−３−アミン（4.0ｇ）および臭化リチウム（4.7ｇ）の 撹拌溶液を、N₂下で３時間加熱還流した。反応混合物をEtOAc（１ｌ）でうすめ 、濾過し、食塩水（４×）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した 。溶離剤として１：１：40のアセトン／MeOH／CH₂Cl₂を使用してフラッシュカラ ムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し生成物１ｇを得た。融点は、186〜1 87℃であった。 実施例33 ７−ブロモ−３−〔Ｎ−メチル，Ｎ−２−（４−モルホリニル）エチル〕アミノ −1,2−ベンゾイソキサゾール−６−イルジメチルカルバメート 1,2−ジクロロエタン（30ml）中の７−ブロモ−３−〔Ｎ−メチル，Ｎ−２− （４−モルホリニル）エチル〕アミノ−1,2−ベンゾイソキサゾール−６−オー ル（0.7ｇ）および1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（0.09ｇ ）の撹拌溶液に、塩化ジメチルカルバミル（0.25ｇ）を加えた。混合物をN₂下で 24時間還流した。TLC（シリカゲル，10％MeOH／DCM）は、若干の出発物質の存在 を示す。さらに塩化ジメチルカルバミル¹/₂当量を加えそして24時間以上還流し た。反応混合物を濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。溶離剤として５％アセ トン／５％MeOH／CH₂Cl₂を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカ ゲル）し、残留物を結晶化させて予期された化合物0.5ｇを得た。 分析値（C₁₇H₂₃N₄O₄Brに対する） 計算値：Ｃ47.79％ Ｈ5.43％ Ｎ13.11％ 実測値：Ｃ47.77％ Ｈ5.42％ Ｎ12.86％ 実施例34 ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−1,2−ベン ゾイソキサゾール−３−アミン塩酸半水和物 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（2.5ｇ） および２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（11.0ｇ）を加えた。反応混合 物を72時間にわたって140℃に加熱しそしてそれから室温に冷却した。残留物をE tOAcと食塩水との間に分配し、食塩水（４×）で洗浄し、そして有機相をMgSO₄ 上で乾燥しそして真空中で濃縮した。溶離剤として５％アセトン／CH₂Cl₂を使用 して分取用液体クロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、蒸発によって残留物 （1.5ｇ）を得、これをエーテルに溶解しそしてエーテル性塩酸で酸性にした。 沈殿を真空中で乾燥しそしてエタノールから再結晶して生成物0.9ｇを得た。融 点152〜153℃ 分析値（C₁₆H₁₇N₃O₂・HCl・¹/₂H₂Oに対する） 計算値：Ｃ61.84％ Ｈ7.26％ Ｎ14.42％ 実測値：Ｃ61.75％ Ｈ6.98％ Ｎ14.46％ 実施例35〜41の化合物は、実質的に実施例２〜５および18に記載した操作によ って、実施例34の化合物をもって出発して製造される。 実施例42〜48の化合物は、実質的に実施例２〜５および18に記載した操作によ って実施例31の化合物から製造される。 実施例49 ６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１−（４−フェニルメチル）ピペラジ ニル〕エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−３−アミンジフマール酸塩 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（1.32ｇ ）および１−（２−メチルアミノエチル）−４−フェニルメチルピペラジン（6. 7ｇ）を加えた。反応混合物を、24時間にわたり140℃に加熱しそしてそれから室 温に冷却した。残留物をEtOAcと食塩水との間に分配し、食塩水（４×）で洗浄 しそして有機相をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。溶離剤として2.5％ MeOH／EtOAcを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル ）し、蒸発によって残留物（0.8ｇ）を得、これをエーテルに溶解しそしてエー テル性フマール酸で酸性にした。沈殿を真空中で乾燥して生成物1.0ｇを得た。 融点215〜216℃ 分析値（C₂₂H₂₈N₄O₂・2C₄H₄O₄に対する） 計算値：Ｃ58.82％ Ｈ5.92％ Ｎ9.15％ 実測値：Ｃ59.26％ Ｈ5.78％ Ｎ9.43％ 実施例50〜56の化合物は、実質的に実施例２〜５および18に記載した操作によ って実施例49の化合物をもって出発して製造される。 実施例57 ６−メトキシ−Ｎ−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−1,2−ベンゾイソキサゾ ール−３−アミン 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（2.0ｇ） およびＮ−メチルエチレンジアミン（4.8ｇ）を加えた。反応混合物を48時間に わたって140℃に加熱しそしてそれから室温に冷却した。残留物をEtOAcと食塩水 との間に分配し、食塩水（４×）で洗浄しそして有機相をMgSO₄上で乾燥しそし て真空中で濃縮した。溶離剤として５％アセトン／CH₂Cl₂を使用してフラッシュ クロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発により残留物 （0.4ｇ）を得た。融点136〜137℃ 分析値（C₁₁H₁₅N₃O₂に対する） 計算値：Ｃ59.71％ Ｈ6.83％ Ｎ18.99％ 実測値：Ｃ59.52％ Ｈ6.68％ Ｎ18.54％ 実施例58〜64の化合物は、実質的に実施例２〜５および18に記載した操作によ って実施例57の化合物から出発して製造される。 実施例65 ６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソキサゾール半水和 物 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（3.0ｇ） およびピペラジン（6.0ｇ）を加えた。反応混合物を４時間にわたり140℃に加熱 しそしてそれから室温に冷却した。残留物をMeOHに溶解しそしてさらにEtOAc（ １ｌ）でうすめた。沈殿を濾過しそして濾液をMgSO₄上で乾燥しそして真空中で 濃縮した。溶離剤として30％MeOH／EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフ ィー処理（シリカゲル）し、蒸発により残留物（3.6ｇ）を得た。融点79〜80℃ 分析値（C₁₂H₁₅N₃O₂・¹/₂H₂Oに対する） 計算値：Ｃ59.49％ Ｈ6.65％ Ｎ17.34％ 実測値：Ｃ59.25％ Ｈ6.28％ Ｎ17.30％ 実施例66〜72の化合物は、実質的に実施例２〜５および18に記載された操作に よって実施例65の化合物から製造される。 実施例73 ６−メトキシ−３−〔１−（４−アミノメチル）ピペリジル〕−1,2−ベンゾイ ソキサゾール 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（2.0ｇ） および４−アミノメチルピペリジン（6.2ｇ）を加えた。反応混合物を24時間に わたり140℃に加熱しそしてTLC（シリカゲル）（30％MeOH／EtOAc）によって監 視しそして反応を完了させた。反応混合物をMeOHでうすめそして真空中で濃縮し た。得られた残留物を、溶離剤として30％MeOH／EtOAcを使用してフラッシュク ロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発後白色の固体を得た。この固体を 15％MeOH／EtOAc／石油エーテルから再結晶して生成物1.0ｇを得た。融点89〜90 ℃ 分析値（C₂₈H₃₁N₃O₂に対する） 計算値（Ｃ64.35％ Ｈ7.33％ Ｎ16.08％ 実測値：Ｃ64.26％ Ｈ7.49％ Ｎ16.20％ 実施例74〜80の化合物は、実質的に実施例２〜５および18に記載された操作に よって実施例73の化合物から出発して製造される。 実施例81 ６−メトキシ−３−〔１−〔４−（N,N−ジフェニルメチル）アミノメチル〕ピ ペリジル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール CH₂Cl₂（30ml）中の６−メトキシ−３−〔１−（４−アミノメチル）ピペリジ ル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール（1.0ｇ）、トリエチルアミン（0.8ｇ）の撹 拌溶液に、α−ブロモトルエン（1.3ｇ）をN₂下で加えた。反応をTLC（シリカゲ ル）（10％MeOH／CH₂Cl₂）により監視しそして24時間後に反応が完了した。反応 混合物をCH₂Cl₂（30ml）でうすめ、水および食塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し そして真空中で濃縮した。溶離剤として５％MeOH／EtOAcを使用してフラッシュ カラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発に よって固体を得、これをCH₂Cl₂／石油エーテルから再結晶して生成物0.25ｇを得 た。融点107〜108℃ 分析値（C₂₈H₃₁N₃O₂に対する） 計算値：Ｃ76.16％ Ｈ7.08％ Ｎ9.52％ 実測値：Ｃ76.23％ Ｈ7.40％ Ｎ9.66％ 実施例82〜88の化合物は、実施例81の化合物から出発しそして実質的に実施例 ２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例89 ６−メトキシ−３−〔１−〔４−（２−プロピニル）〕ピペラジニル〕−1,2− ベンゾイソキサゾール CH₂Cl₂（75ml）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾ イソキサゾール（1.32ｇ）、トリエチルアミン（0.63ｇ）の撹拌溶液に、N₂下で ３−ブロモプロピン（1.42ｇ）を加えた。24時間後に、TLC（シリカゲル）（５ ％MeOH／EtOAc）により監視された反応は完了した。反応混合物を食塩水および 水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶 離剤として2.5％MeOH／EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シ リカゲル）し、蒸発後白色の固体を得た。この固体をCH₂Cl₂／石油エーテルから 再結晶して生成物（0.4ｇ）を得た。融点114〜115℃ 分析値（C₁₅H₁₇N₃O₂に対する） 計算値：Ｃ66.40％ Ｈ6.32％ Ｎ15.49％ 実測値：Ｃ66.03％ Ｈ6.02％ Ｎ15.45％ 実施例90〜96の化合物は、実施例89の化合物から出発しそして実質的に実施例 ２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例97 ６−メトキシ−３−〔１−（Ｎ−フェニル）ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（0.75ｇ ，4.1ミリモル）およびＮ−フェニルピペラジン（2.65ｇ，16ミリモル）を入れ そして一夜140℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールでうすめ そして真空中で濃縮した。この物質を、溶離剤として２：１のCH₂Cl₂／ヘプタン を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、白色の固体0. 40ｇを得た。融点＝120〜121℃。白色の固体。 分析値（C₁₈H₁₉N₃O₂に対する） 計算値：Ｃ69.88％ Ｈ6.19％ Ｎ13.58％ 実測値：Ｃ69.67％ Ｈ6.15％ Ｎ13.61％ 実施例98〜104の化合物は、実施例97の化合物から出発しそして実質的に実施 例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例105 ６−メトキシ−３−〔１−（４−ピリジル）ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール DMF（30ml）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソ キサゾール（1.0ｇ）の撹拌溶液に、N₂下120℃で４−クロロピリジン塩酸塩（0. 96ｇ）を加えた。４時間後において、TLC （シリカゲル）（30％MeOH／EtOAc）により監視された反応は完了した。反応混 合物を、真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤として10％MeOH／CH₂Cl₂ を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、蒸発後白色の 固体を得た。この固体を15％MeOH／EtOAc／ヘプタンから再結晶して生成物0.3ｇ を得た。融点154〜155℃ 分析値（C₁₇H₁₈N₄O₂に対する） 計算値：Ｃ65.79％ Ｈ5.85％ Ｎ18.05％ 実測値：Ｃ65.84％ Ｈ5.33％ Ｎ17.95％ 実施例106 ３−〔１−（４−ピリジル）ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６ −オール DMF（30ml）中の６−メトキシ−３−〔１−（４−ピリジル）ピペラジニル〕 −1,2−ベンゾイソキサゾール（1.75ｇ）およびナトリウムエチルチオレート（0 .79ｇ）の撹拌溶液を、N₂下105〜107℃で３時間加熱した。TLC（シリカゲル，30 ％MeOH／CH₂Cl₂）は、出発物質が存在しないことを示す。氷酢酸（５ml）を加え そして溶剤を真空中で除去した。残留物を、溶離剤として10％MeOH／CH₂Cl₂を使 用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、物質1.1ｇを得た 。この物質を、さらにピリジンから再結晶により精製して生成物1.0ｇを得た。 融点＞250℃ 分析値（C₁₆H₁₆N₄O₂に対する） 計算値：Ｃ64.85％ Ｈ5.44％ Ｎ18.91％ 実測値：Ｃ64.84％ Ｈ5.42％ Ｎ18.67％ 実施例108 ３−〔１−（４−ピリジル）ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール−６ −イルジメチルカルバメート ピリジン（10ml）中の３−〔１−（４−ピリジル）ピペラジニル〕−1,2−ベ ンゾイソキサゾール−６−オール（0.80ｇ）の撹拌溶液に、N₂下で塩化ジメチル カルバミル（0.70ｇ）を加えた。反応混合物を２時間85℃に加熱した。TLC（シ リカゲル，30％MeOH／CH₂Cl₂）は、出発物質が存在しないことを示した。溶剤を 真空中で除去しそして残留物を、溶離剤として７％MeOH／CH₂Cl₂を使用してフラ ッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、物質0.80ｇを得た。この物質 を、さらにCH₂Cl₂／石油エーテルから再結晶することによって精製して生成物0. 70ｇを得た。融点171〜172℃ 分析値（C₁₉H₂₁N₅O₃に対する） 計算値：Ｃ62.11％ Ｈ5.76％ Ｎ19.06％ 実測値：Ｃ61.91％ Ｈ5.83％ Ｎ18.76％ 実施例107および109〜112の化合物は、実施例106の化合物から出発しそして実 質的に実施例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例113 ６−メトキシ−３−〔１−（２−ピリジル）ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイソ キサゾール 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（0.25，1 .4ミリモル）および１−（２−ピリジル）ピペラジン（0.67ｇ，４ミリモル）を 入れそして一夜140℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノールでう すめそして真空中で濃縮した。この残留物を、溶離剤としてCH₂Cl₂を使用してフ ラッシュクロマト グラフィー処理（シリカゲル）した。この物質は、さらに1,2−ジクロロエタン ／石油エーテルからの再結晶により精製して生成物0.15ｇを得た。融点＝123〜1 24℃ 分析値（C₁₇H₁₈N₄O₂に対する） 計算値：Ｃ65.79％ Ｈ5.85％ Ｎ18.05％ 実測値：Ｃ65.43％ Ｈ5.56％ Ｎ17.67％ 実施例114〜120の化合物は、実施例113の化合物から出発しそして実質的に実 施例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例121 ３−〔１−（４−（６−クロロピリミジル））ピペラジニル〕−６−メトキシ− 1,2−ベンゾイソキサゾール 無水のエタノール中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベン ゾイソキサゾール（1.0ｇ）、4,6−ジクロロピリミジン（0.64ｇ）および重炭酸 ナトリウム（1.08ｇ）の撹拌溶液を、N₂下で90分還流した。TLC（シリカゲル，² /₁のアセトン／ヘプタン）は、出発物質が存在しないことを示す。反応混合物を 、室温に冷却し、CH₂Cl₂と水との間に分配し、CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄上で乾燥 しそして真空中で濃縮して物質1.44ｇを得た。この物質を、さらにCH₂Cl₂／石油 エーテルからの再結晶により精製して生成物1.1ｇを得た。融点203〜204℃ 分析値（C₁₆H₁₆N₅O₂Clに対する） 計算値：Ｃ55.58％ Ｈ4.66％ Ｎ20.25％ 実測値：Ｃ55.57％ Ｈ4.66％ Ｎ20.02％ 実施例122〜128の化合物は、実施例121の化合物から出発しそし て実質的に実施例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例129 ３−〔１−（２−（６−クロロ）ピラジニル）ピペラジニル〕−６−メトキシ− 1,2−ベンゾイソキサゾール DMF（10ml）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソ キサゾール（1.0ｇ，4.3ミリモル）の撹拌溶液に、N₂下で、2,6−ジクロロピラ ジン（0.95ｇ，6.4ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間140℃に加熱しそし て真空中で濃縮した。この物質を濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、洗液を集めそして真 空中で濃縮した。残留物を、溶離剤として５％アセトン／CH₂Cl₂を使用してフラ ッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル）し、白色の固体0.50ｇを得た。融 点175〜176℃ 分析値（C₁₆H₁₆N₅O₂Clに対する） 計算値：Ｃ55.58％ Ｈ4.66％ Ｎ20.25％ 実測値：Ｃ55.41％ Ｈ4.60％ Ｎ20.18％ 実施例130〜136の化合物は、実施例129の化合物から出発しそして実質的に実 施例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例137 ３−〔１−（３−６−クロロ）ピリダジニル）ピペラジニル〕−６−メトキシ− 1,2−ベンゾイソキサゾール DMF（10ml）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソ キサゾール（1.0ｇ，4.３ミリモル）の撹拌溶液に、N₂下で3,6−ジクロロピリダ ジン（0.95ｇ，6.4ミリモル）を加えた。 反応混合物を一夜140℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして真空中で 濃縮した。この物質を、エタノールから再結晶して生成物0.70ｇを得た。融点＝ 237〜238℃ 分析値（C₁₆H₁₆N₅O₂Clに対する） 計算値：Ｃ55.58％ Ｈ4.66％ Ｎ20.25％ 実測値：Ｃ55.72％ Ｈ4.29％ Ｎ20.17％ 実施例138〜144の化合物は、実施例137の化合物から出発しそして実質的に実 施例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例145 ６−メトキシ−３−〔１−（４−フェニルメチル）ピペラジニル〕−1,2−ベン ゾイソキサゾール 密閉管に、３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾール（2.0ｇ） およびＮ−フェニルメチルピペラジン（7.7ｇ）を加えた。反応混合物を、24時 間140℃に加熱しそしてTLC（シリカゲル）（５％MeOH／EtOAc）により監視しそ して反応を完了した。反応混合物をMeOHおよびEtOAc（１：４）でうすめ、食塩 水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶 離剤として５％MeOH／CH₂Cl₂を使用して、フラッシュクロマトグラフィー処理（ シリカゲル）し、蒸発後白色の固体を得た。この固体をCH₂Cl₂／石油エーテルか ら再結晶して生成物2.5ｇを得た。融点99〜100℃ 分析値（C₁₉H₂₁N₃O₂に対する） 計算値：Ｃ70.57％ Ｈ6.55％ Ｎ12.99％ 実測値：Ｃ70.41％ Ｈ6.54％ Ｎ13.04％ 実施例146〜142の化合物は、実施例145の化合物から出発しそして実質的に実 施例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例153 ６−メトキシ−３−〔１−〔４−（３−メチル）フェニルメチル〕ピペラジニル 〕−1,2−ベンゾイソキサゾール 密閉管に、CH₂Cl₂（100ml）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1 ,2−ベンゾイソキサゾール（1.04ｇ）、トリエチルアミン（0.68ｇ）を加えそし てN₂下でα−ブロモ−ｍ−キシレン（0.91ｇ）を加えた。24時間後に、TLC（シ リカゲル）により監視された反応を完了した。反応混合物を、水および食塩水で 洗浄し、MgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤 として10％アセトン／CH₂Cl₂を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理（シ リカゲル）し、蒸発後白色の固体を得た。この固体をCH₂Cl₂／石油エーテルから 再結晶して生成物0.3ｇを得た。融点106〜106℃ 分析値（C₂₀H₂₃N₃O₂に対する） 計算値：Ｃ71.19％ Ｈ6.87％ Ｎ12.45％ 実測値：Ｃ71.11％ Ｈ6.75％ Ｎ12.39％ 実施例154〜160の化合物は、実施例153の化合物から出発しそして実質的に実 施例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例161 ６−メトキシ−３−〔１−（４−キノリニル）ピペラジニル〕−1,2−ベンゾイ ソキサゾール塩酸塩 DMF（10ml）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2 −ベンゾイソキサゾール（1.0ｇ）の撹拌溶液に、N₂下で４−クロロキノリン（1 .05ｇ）を加えた。反応混合物を２時間140℃に加熱しそして真空中で濃縮した。 この物質を濾過しそしてCH₂Cl₂で洗浄した。さらに、この物質をMeOHからの再結 晶により精製して生成物0.85ｇを得た。融点266〜267℃ 分析値（C₂₁H₂₀N₄O₂・HClに対する） 計算値：Ｃ63.55％ Ｈ5.33％ Ｎ14.12％ 実測値：Ｃ63.54％ Ｈ5.17％ Ｎ13.98％ 実施例162〜168の化合物は、実施例161の化合物から出発しそして実質的に実 施例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例169 ６−メトキシ−３−〔１−（４−（７−トリフルオロメチル）キノリニル）ピペ ラジニル〕−1,2−ベンゾイソキサゾール塩酸塩半水和物 DMF（10ml）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソ キサゾール（0.50ｇ，2.1ミリモル）の撹拌溶液に、N₂下で、４−クロロ−７− トリフルオロメチルキノリン（0.75ｇ，3.2ミリモル）を加えた。反応混合物を ２時間140℃に加熱しそして真空中で濃縮した。この物質を濾過しそしてCH₂Cl₂ で洗浄した。この物質を、さらにMeOHからの再結晶によって精製して生成物0.40 ｇを得た。融点＝＞250℃ 分析値（C₂₂H₁₉N₄O₂F₃・HCl・¹/₂H₂Oに対する） 計算値：Ｃ55.76％ Ｈ4.46％ Ｎ11.82％ 実測値：Ｃ56.19％ Ｈ4.00％ Ｎ11.86％ 実施例170〜176の化合物は、実施例169の化合物から出発しそして実質的に実 施例２〜５および18に記載された操作によって製造される。 実施例177 ３−〔１−（４−（７−クロロ）キノリニル）ピペラジニル〕−６−メトキシ− 1,2−ベンゾイソキサゾール塩酸塩半水和物 DMF（10ml）中の６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソ キサゾール（0.50ｇ，2.1ミリモル）の撹拌溶液に、N₂下で4,7−ジクロロキノリ ン（0.64ｇ，3.2ミリモル）を加えた。反応混合物を、２時間140℃に加熱しそし て真空中で濃縮した。この物質を濾過しそしてCH₂Cl₂で洗浄した。さらに、この 物質をMeOHからの再結晶により精製して生成物0.40ｇを得た。融点＝210〜211℃ 分析値（C₂₁H₁₉N₄O₂Cl・HCl・¹/₂H₂Oに対する） 計算値：Ｃ57.28％ Ｈ4.81％ Ｎ12.72％ 実測値：Ｃ57.69％ Ｈ4.65％ Ｎ12.57％ 実施例178〜184の化合物は、実施例177の化合物から出発しそして実質的に実 施例２〜５および18に記載された操作により製造される。 実施例185 ７−ブロモ−６−メトキシ−３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンゾイソキサ ゾール塩酸塩 密閉管に、７−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−1,2−ベンゾイソキサゾ ール（2.0ｇ）およびピペラジン（2.6ｇ）を加えた。反応混合物を30分140℃に 加熱しそしてそれから室温に冷却した。残留物をMeOHに溶解しそして真空中で濃 縮した。溶離剤として30％ MeOH／EtOAcを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル ）し、蒸発によって残留物（1.0ｇ）を得、これをMeOH／CH₂Cl₂／石油エーテル から再結晶して生成物（1.0ｇ）を得た。融点268〜269℃ 分析値（C₁₂H₁₄N₃O₂Br・HClに対する） 計算値：Ｃ41.34％ Ｈ4.34％ Ｎ12.05％ 実測値：Ｃ40.79％ Ｈ4.23 Ｎ11.84％ 実施例186 ７−ブロモ−６−メトキシ−３−〔１−（４−ピリジル）ピペラジニル〕−1,2 −ベンゾイソキサゾール DMF（30ml）中の７−ブロモ−６−メトキシ−３−ピペラジニル−1,2−ベンゾ イソキサゾール塩酸塩（1.40ｇ）および４−クロロピリジン塩酸塩（1.01ｇ）の 撹拌溶液を、N₂下120℃で４時間加熱した。TLC（シリカゲル，30％MeOH／CH₂Cl₂ ）は、出発物質が存在しないことを示す。溶剤を真空中で除去しそして残留物を 、溶離剤として５％MeOH／CH₂Cl₂を使用して、フラッシュクロマトグラフィー処 理（シリカゲル）し生成物0.75ｇ（43％）を得た。融点183〜184℃ 分析値（C₁₇H₁₇N₄O₂Brに対する） 計算値：Ｃ52.46％ Ｈ4.40％ Ｎ14.39％ 実測値：Ｃ52.35％ Ｈ4.28％ Ｎ14.37％ 本明細書および実施例は、説明のために記載するものでありそして限定のため に記載するものでなくそして請求の範囲により定義された本発明の精神および範 囲から離脱することなしに種々な変形および変化をなし得ることは理解されねば ならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ ＡＡＫ 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｆ 7019−4Ｃ 261/20 9283−4Ｃ 275/04 9283−4Ｃ 413/12 ２１１ 7602−4Ｃ ２１３ 7602−4Ｃ ２１５ 7602−4Ｃ ２１７ 7602−4Ｃ ２３７ 7602−4Ｃ ２３９ 7602−4Ｃ ２４１ 7602−4Ｃ 413/14 ２１１ 7602−4Ｃ ２１３ 7602−4Ｃ ２１５ 7602−4Ｃ ２１７ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＦＩ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＮＯ，ＮＺ (72)発明者 オーマリー，ジエラード・ジエイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州 18940. ニユータウン．イーストペンストリート 523

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 の化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る付加塩およびこれらの化合 物の光学的および幾何学的異性体またはラセミ混合物。 上記式において、 R¹は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルまた はジ（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルであり； Ｘは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルコ キシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、 アミノ、（C₁〜C₆）アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ、アリール（ C₁〜C₆）アルキルアミノ、（C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオ キシ、（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルア ミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシ、アリール （C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニ ルオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり； Ｙは、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）またはNR¹⁰（式中、R¹⁰は水素、（C₁ 〜C₆）アルキル、アリールまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルである）であり； R²は、 であり； または、R¹およびR²は、これらが結合している窒素と一緒になって、環 を形成し； R³は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルキルカルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アルケニル 、（C₃〜C₆）アルキニル、アリール、アミノ（C₁〜C₆）アルキル、モノ（C₁〜C₆ ）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキルまたはジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜 C₆）アルキルであり； R⁴は、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり； R⁵は、水素、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、アミノ（C₁〜C₆）アルキル 、モノアリール（C₁〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキル、ジアリール（C₁ 〜C₆）アルキルアミノ（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルカノイルオキシまた はアリール（C₁〜C₆）アルキルであり； R⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁〜C₆）アルキル、 （C₁〜C₆）アルキルカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルであり； R⁷は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、（C₃〜C₆）アルキ ニル、フェニル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピリダ ジニル、ピラジニルまたはキノリニルであり； R⁸およびR⁹は、独立して、水素、（C₁〜C₆）アルキルまたはアリール（C₁〜C₆ ）アルキルであり； R¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； ｍは、２〜７の整数であり； ｎは、０〜３の整数であり； ｐは、１〜３の整数であり； ｒは、０〜２の整数であり；そして ｓは、０〜６の整数である。 ２．R³が、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆ ）アルキルカルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、（C₃〜C₆）アルケニ ル、（C₃〜C₆）アルキニルまたはア リールであり、 R⁴が、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁵が、水素、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルカノイルオ キシまたはアリール（C₁〜C₆）アルキルであり、 R⁶が、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、アリール（C₁〜C₆）アルキル、 （C₁〜C₆）アルキルカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルキルカルボニルまたは （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルであり、 R¹¹が、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン 、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、 ｍが、２〜７の整数であり、 ｎが、０〜３の整数であり、そして ｒが、０〜２の整数である請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アル コキシメチレンオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ 、（C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アル キルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ 、アリール（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキ シカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシまたはアリー ル（C₁〜C₆）アルキルカルボニルオキシであり、 R¹が、水素、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆） アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール（C₁〜C₆）アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルまた はジ（C₁〜C₆）ア ルキルアミノカルボニルであり、 ｍが、２〜７であり、そして ｎが、０〜３の整数である請求項２記載の化合物およびこれらの化合物の医薬 的に許容し得る酸付加塩およびこれらの化合物の光学的および幾何学的異性体ま たはラセミ混合物。 ４．Ｘが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アル コキシ、（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロイソキノリ ルカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₈）アルキルアミノカルボニルオキシまたはアリ ール（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニルオキシであり、 R¹が、水素または（C₁〜C₆）アルキルであり、 R¹¹が、（C₁〜C₆）アルキルまたはハロゲンであり、 ｎが、１または２であり、 ｍが、２、３または４でありそして ｒが、０または１である請求項３記載の化合物。 ５．Ｘが、水素、５−ヒドロキシ、５−メトキシ、５−メチルアミノカルボニル オキシ、５−ジメチルアミノカルボニルオキシ、５−メチルエチルアミノカルボ ニルオキシ、５−ブロモ、７−ブロモ、５−フェニルメチルアミノカルボニルオ キシ、６−クロロ、６−ヒドロキシ、６−メトキシ、６−メチルアミノカルボニ ルオキシ、６−メチルエチルアミノカルボニルオキシ、６−ジメチルアミノカル ボニルオキシ、６−フェニルメチルアミノカルボニルオキシ、５−ヘキシルアミ ノカルボニルオキシ、５−ヘプチルアミノカルボニルオキシ、５−テトラヒドロ イソキノール−２−イルカルボニルオキシ、６−ヘキシルアミノカルボニルオキ シ、６ −ヘプチルアミノカルボニルオキシまたは６−テトラヒドロイソキノール−２− イルカルボニルオキシであり、 R¹が、水素、メチルまたはメチルアミノカルボニルであり、 R¹¹が、メチル、水素、塩素またはトリフルオロメチルであり、 ｍが、２でありそして ｒが、０または１である請求項４記載の化合物。 ６．医薬的に許容し得る担体および請求項１記載の化合物の医薬的に有効な量か らなる医薬組成物。 ７．請求項１記載の化合物の有効量を患者に投与することからなる記憶機能不全 を軽減する方法。 ８．請求項１記載の化合物の有効量を患者に投与することからなるうつ病の治療 方法。 ９．塩基の存在下において式ＸIV （式中、Ｘは後述する通りでありそしてＱは弗素またはニトロである）の化合物 をアセトヒドロキサム酸と反応させそして式VIIIの化合物を得ることからなる式 VIII （式中、Ｘは水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、アリール（C₁ 〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、 （C₁〜C₆）アルカノイルアミノ、アミノカルボニルオキシ、（C₁〜C₁₀）アルキ ルアミノカルボニルオキシ、ジ（C₁〜C₁₀）アルキルアミノカルボニルオキシ、 テトラヒドロイソキノリルカルボニルオキシ、アリール（C₁〜C₆）アルキルアミ ノカルボニルオキシ、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルオキシ、アリール（C₁〜 C₆）アルキルカルボニルオキシである）の化合物の製法。 10．塩基の存在下において式ＸIV （式中、Ｑは弗素またはニトロである）の化合物をアセトンオキシムと反応させ そして式ＸＶ の化合物を得そして式ＸＶの化合物を酸で処理しそして式VIIIの相当する化合物 を得ることからなる式VIII （式中、Ｘは水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ、アリール（C₁ 〜C₆）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルアミノである）の化合 物の製法。