PL171914B1 - Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171914B1
PL171914B1 PL92313812A PL31381292A PL171914B1 PL 171914 B1 PL171914 B1 PL 171914B1 PL 92313812 A PL92313812 A PL 92313812A PL 31381292 A PL31381292 A PL 31381292A PL 171914 B1 PL171914 B1 PL 171914B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
formula
acid
compound
solution
Prior art date
Application number
PL92313812A
Other languages
English (en)
Inventor
Anabella Villalobos
Arthur Adam Nagel
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of PL171914B1 publication Critical patent/PL171914B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej o wzorze 2 w którym kazdy z R1 i R2 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe (C1 -C6)alkilowa lub (C1 -C6)alkoksylowa albo grupe NHCO(C1-C6)alkilowa, L ozna- cza fenylo(C1-C6)alkil, a m jest 2, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze (a) poddaje sie zwiazek o wzorze 3 w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4 w którym W oznacza grupe odszczepialna a L i m maja wyzej podane znaczenie i (b) ewentualnie przeksztalca sie uzyskany w ten sposób zwiazek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które są inhibitorami cholinoesterazy i są przydatne w poprawianiu pamięci u pacjentów chorych na otępienie i chorobę Alzheimera.
Choroba Alzheimera związana jest ze zwyrodnieniem neuronów cholinergicznych w podstawie przedmózgowia, które odgrywają podstawową rolę w funkcjach rozpoznawania, w tym w pamięci; Becker i inni, Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). Na skutek takiego zwyrodnienia u pacjentów cierpiących na tę chorobę zachodzi znaczne zmniejszenie syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności acetylocholinoesterazy i przyswajania choliny.
Wiadomo, że inhibitory acetylocholinoesterazy skutecznie zwiększają aktywność cholinergiczną i są przydatne w poprawianiu pamięci U osób z chorobą Alzheimera. Inhibitując enzym acetylocholinoesterazę, związki te zwiększają poziom acetylocholiny neurotransmiterowej w mózgu i w efekcie poprawiają pamięć. Becker i inni, supra, donieśli, że zmiany w zachowaniu się po inhibitowaniu cholinoesterazą wydają się współgrać z przewidzianymi pikami poziomu acetylocholiny w mózgu. Opisują oni również skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, fizostygminy, metrifonianu i tetrahydroaminoakrydyny.
Europejskie zgłoszenie patentowe EP A 0 229 391 dotyczy pochodnych piperydyny o wzorze R]-X-A-R2. Europejskie zgłoszenie patentowe EP A 0 296 560 dotyczy pierścieniowej aminy o wzorze 1
K wzór 1
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej o wzorze 2
wzór 2 w którym każdy z R i R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-C6)alkilową lub (Ci-C6)alkoksylową albo grupę NHĆO(C1-C6)alkilową, L oznacza fenylo(C1-C6)ałkil, a m jest 2, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, polegający na tym, że (a) poddaje się związek o wzorze 3
2 · w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze 4
wzór 4 w którym W oznacza grupę odszczepialną, aL i m mają wyżej podane znaczenie i (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
171 914
Wytwarzane związki mogą mieć również postać farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Do takich przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole kwasu chlorowodorowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu maleinowego, kwasu fumarowego, kwasu cytrynowego, kwasu bursztynowego, kwasu salicylowego, kwasu szczawiowego, kwasu bromowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu winowego, kwasu di-p-toluilowinowego oraz kwasu migdałowego.
Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania cholinoestarazy zawiera związek o wzorze 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób inhibitowania cholinoestarazy u ssaków polega na podawaniu ssakowi związku o wzorze 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w ilości skutecznej w inhibitowaniu cholinoestarazy w celu wzmocnienia pamięci lub leczenia albo zapobiegania chorobie Alzheimera u ssaków.
W użytym znaczeniu określenie ssak obejmuje ludzi.
W użytym znaczeniu określenie alkil, o ile tego nie zaznaczono inaczej, odnosi się do nasyconych jednowartościowych rodników węglowodorowych zawierających grupy liniowe, rozgałęzione lub cykliczne, albo ich kombinacje.
Związki o wzorze 2 mogą zawierać centra optyczne i w związku z tym mogą występować w różnych formach izomerycznych. Wynalazek obejmuje wytwarzanie wszystkich stereoizomerów, a także ich mieszanin.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określić można wykonując szereg różnych standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jeden z takich sposobów określania inhibitowania cholinoesterazy opisany jest przez Ellamana i innych w A New Rapid Colorimetric Determination of Acetylocholinesterase Activity, Biochem. Pharm 1, 88 (1961).
Aktywność związków zilustrowanych w przykładach jako inhibitorów acetylocholinoesterazy podana jest w następującym zestawieniu.
Numer przykładu IC50 (pM)
I 0,036
II 0,018
III 0,014
IV 0,018
V 0,019
VI 0,010
VII 0,003
Schemat
wzór 2
wzór 7
Wytwarzanie związków o wzorze 2, przedstawiono na schemacie. Związki te oznaczono na schemacie powołując się na nie później jako na związki o wzorze 2, w których L oznacza fenylo-(Ci-C6)alkil. We wzorach 2, 5, 6 i 7 występujących w schemacie R1, R2, L, W i m mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza grupę chroniącą atom azotu.
Zgodnie ze schematem związki o wzorze 2 wytwarzać można w wyniku odprotonowania związku o wzorze 5 za pomocą zasady w obecności, lub dodając następnie środek alkilujący o wzorze 6, w którym R10 oznacza grupę fenyło-(Ci-C6)alkilową czyli jest takie jak L albo oznacza grupę chroniącą atom azotu. Gdy R10 oznacza grupę chroniącą atom azotu, w reakcji tej uzyskuje się półprodukt o wzorze 7.
Do przykładowych odpowiednich grup W ulegających odszczepieniu należy mesylan, tosylan, chlorek, jodek i bromek. Do przykładowych odpowiednich grup chroniących atom azotu (Rf0) należą amidy, takie jak N-formyl i N-acetyl oraz karbaminiany, takie jak tert-butoksykarbaminian (BOC). Korzystną grupę chroniącą atom azotu stanowi BOC. Do odpowiednich zasad stosowanych przy wytwarzaniu związków o wzorze 7 należą mocne zasady, takie jak diizopropyloamidek litowy (LDA), n-butylolit, sec-butylolit oraz heksametylodisilazydek litowy (lub sodowy albo potasowy) (LiHMDS, NaHMDS lub KHMDS). Korzystnie stosuje się LDA i sec-butylolit.
Reakcję związku o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 6 przeprowadza się zazwyczaj w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan lub tetrahydrofuran (THF). Temperatura może wynosić od około -78°C do około 30°C. Reakcję korzystnie przeprowadza się w THF w około -78°C.
Zazwyczaj związki o wzorze 5 odprotonowuje się w obecności związku o wzorze 6. Jednak w przypadku gdy związek o wzorze 5 zawiera więcej niż jeden kwaśny proton, korzystnie jest przeprowadzić etap odprotonowania najpierw, po czym natychmiast i jak najszybciej dodaje się środek alkilujący o wzorze 6.
Materiały wyjściowe o wzorze 5 wytwarzać można powszechnie znanymi sposobami, a mianowicie wyjściowe 3-metylo-l,2-benzizoksazole wytwarzać można sposobami zbliżonymi do opisanych przez Wunscha i innych, Adv. Heterocycl. Chem., 1967, 8, 277; R. K. Smalley’a, J. Heterocycl. Chem. 1981, 29, 2; oraz Thakara i innych, Indian J. Chem., 1977, 15B, 1058. Odpowiednie o-hydroksyacetofenony przekształca się w odpowiednie oksymy w reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek potasowy lub sodowy, octan sodowy lub pirydyna, korzystnie wodny roztwór wodorotlenku potasowego lub octanu sodowego, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol lub woda, korzystnie w etanolu, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 120°C. Oksym przekształca się w odpowiedni octan oksymu prowadząc acetylowanie odpowiednim środkiem acetylującym, takim jak bezwodnik octowy. Reakcję tą można przeprowadzić w temperaturze w zakresie od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Korzystnie temperatura wynosi od 80 do 130°C.
Zamykanie pierścienia z wytworzeniem pierścienia benzizoksazolowego przeprowadzić można ogrzewając sam octan oksymu w temperaturze od około 125 do około 200°C pod ciśnieniem atmosferycznym lub obniżonym (np. od około 1,33 do około 1,01-106 Pa. Zamykanie pierścienia korzystnie przeprowadza się ogrzewając octan oksymu w temperaturze wrzenia w odpowiedniej zasadzie, takiej jak pirydyna, albo ogrzewając octan oksymu w temperaturze około 130°C w polarnym rozpuszczalniku, takim jak DMF lub DMSO (dimetylosulfotlenek) w obecności szeregu równoważników odpowiedniej zasady, takiej jak pirydyna lub 2,6-lutydyna.
Alternatywnie zamykanie pierścienia przeprowadzić można bezpośrednio w reakcji oksymu z chlorkiem acylu lub sulfonylu, takim jak chlorek oksalilu lub tionylu w obecności aminy aromatycznej, takiej jak pirydyna (patrz Kalkote i inni, Aust. J. Chem. 1977, 30, 1847). Do odpowiednich rozpuszczalników należą polarne rozpuszczalniki, takie jak eter dietylowy lub THF. Temperatura może wynosić od około 0°C do temperatury zbliżonej do pokojowej. Inny sposób zamykania pierścienia obejmuje działanie na oksym jednym lub więcej równoważnikami zasady, takiej jak wodorotlenek potasowy w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturach w zakresie od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 100°C (Crabbe i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1973, 2220).
Związki o wzorze 6 wytwarzać można z odpowiednich związków, w których W oznacza hydroksyl, powszechnie znanymi sposobami. Tak np. związki o wzorze 6, w którym W oznacza jodek, wytworzyć można w reakcji odpowiedniego związku hydroksylowego z jodem i trifenylofosfiną w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub imidazol, w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 130°C. Korzystnie reakcję prowadzi się w benzenie w obecności pirydyny w około 90°C (wrzenie).
W każdej z powyższych reakcji ciśnienie nie ma decydującego znaczenia. Odpowiednie są ciśnienia w zakresie od około 0,5 · 105 do 3 · 105 Pa z tym, że z uwagi na wygodę korzystne jest ciśnienie otoczenia (zazwyczaj około atmosferycznego). Również w tych reakcjach, w których korzystna temperatura zmienia się w zależności od konkretnych reagujących związków, nie podano temperatury korzystnej. W takich reakcjach korzystne temperatury dla konkretnych reagentów można ustalić śledząc przebieg reakcji z wykorzystaniem chromatografii cienkowarstwowej.
Związki o wzorze 2 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (poniżej określane jako aktywne związki według wynalazku) podawać można pacjentowi w różny sposób, np. doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach dożylnie w postaci roztworu. Związki wytworzone sposobem według wynalazku w postaci wolnej zasady przyrządzać można i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Dzienna dawka aktywnych związków według wynalazku wynosi zazwyczaj od około 1 do 3(0) mg/dzień w pir^^yjp^cB^u przeciętnego dorosłego człowieka i może być podawana jednorazowo lub w dawkach podzielonych.
Przy wprowadzaniu do roztworu lub zawiesiny w przypadku podawania pozajelitowego stężenie aktywnych związków według wynalazku wynosi co najmniej 1 % wagowych, a korzystnie od około 4 do 70% wagowych (w stosunku do całkowitej wagi leku). Pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera zazwyczaj od około 5 do 100 mg jednego lub więcej związków aktywnych.
Aktywne związki według wynalazku podawać można doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, albo też możnaje zamykać w kapsułkach żelatynowych lub sprasowywać w postaci tabletek. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% jednego lub więcej związków aktywnych, z tym, że stężenie może zmieniać się w zależności od konkretnej postaci leku i może wynosić od 4 do 70% wagowych (w stosunku do całkowitej wagi leku). Dawka doustna zawiera zazwyczaj od 1,0 do 300 mg aktywnego związku.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Zrozumiałe jest, że wynalazek nie ogranicza się do określonych szczegółów podanych w tych przykładach. Temperatury topnienia są nieskorygowane. Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (Ή NMR) oraz widma C~ rezonansu magnetycznego jądrowego (CD NMr) wyznaczano w deuterochloroformie (CDCb), zaznaczając wyjątki, a położenia pików wyrażano w częściach na milion (ppm). Kształty pików określano następująco: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kwarter; m, multiplet; br, szeroki. Częstotliwości (J) wyrażono w hercach. IM roztwory diizopropyłoamidku sodowego świeżo przygotowywano dodając n-butylolit (roztwór 1,6-2,5 M w heksanach) do roztworu diizopropyloaminy w tetrahydrofuranie w 0°C.
Przykład I. Maleinian 3-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo]-1,2-benzizoksazolu
a) Kwas l,4-piperydyeodikarboksylowy, ester 1-(1,1 -dimetyloetylowyb ester 4-etyl 4wy.
Roztwór izonipekotanu etylu (20,0 g, 0,127 mola) i trieteloamine (17,8 ml, 0,127 mola) w mieszaninie 1 : 1 dioksan-HiO (1,2 litra) schłodzono do 0°C. Po 15 minutach dodano
171 914 bezwodnik tert-BOC (35,2 g, 0,161 mola) i uzyskaną mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (4 razy) i połączone warstwy organiczne przemyto 1N kwasem solnym, wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując jasno pomarańczowy olej. W wyniku destylacji w wyparce rotacyjnej (6,67 · 105 Pa, 80 - 90°C) uzyskano tytułowy karbaminian (30,69 g, 94%) w postaci bezbarwnego oleju.
*H NMR (CDCls) δ : 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,97 - 4,05 (m, 2H), 2,80 (brt, 2H, J = 11,6 Hz), 2,40 (tt, 1H, J = 11,0 Hz, J = 9,3 Hz), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,52- 1,66 (m, 2H), 1,43 (s, 9H),
1.23 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
b) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-hydroksymetylo-1-piperydynokarboksylowego.
Wodorek litowo-glinowy (4,3 g, 0,114 mola) dodano do zimnego (0°C) roztworu karbaminiamu wytworzonego w etapie a (26,57 g, 0,103 mola) w tetrahydrofuranie (THF) (1 litr). Po 30 minutach łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Ostrożnie dodano dekahydrat siarczanu sodowego aż do zaniku wydzielania się gazów. Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę przesączono przez wkładkę z Celitu, a przesącz zatężono. Po rekrystalizacji (octan etylu/heksany) uzyskano tytułowy alkohol (20,67 g, 93%) w postaci substancji stałej o barwie białej.
*H NMR (CDCi3) δ : 4,04 - 4,26 (m , 2H), 3,49 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,70 (brt, 2H, J = 12,0 Hz), 16-1,73 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,15 (ddd, 2H, J = 23,2 Hz, J = 12,0 Hz, J = 4,3 Hz).
c) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarboksylowego.
Trifenylofosfinę (31,0 g, 0,119 mola) dodano do mieszaniny jodu (29,0 g, 0,114 mola) w benzenie (1 litr). Po 5 minutach dodano pirydynę (18,5 ml, 0,228 mola), a następnie alkohol z etapu b (20,5 g, 0,095 mola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz przemyto nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego (Na2S2O3) i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (10-4 20% octan etylu/heksany) uzyskano tytułowy jodek (28,5 g, 92%) w postaci klarownego oleju. Po schłodzeniu uzyskano substancję stałą o barwie białej.
Temperatura topnienia 58 - 59°C.
’H NMR (CDCb) δ : 4,09 (brd, 2H, J = 13,1 Hz), 3,08 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,66 (btr, 2H, J = 13,1 Hz), 1,80 (brd, 2H, J = 12,9 Hz), 1,52 - 1,64 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,11 (ddd, 2H, J = 24,7 Hz,J= 12,7 Hz, J = 4,3 Hz).
d) Ester 1-(1,1-dimetyloetyiowy) kwasu 4-[2-[1,2-benzizoksazol-3-ilo]etylo]H-piperydynokarboksylowego.
Mieszaninę 3-metyiO-1,2-benzizoksazoiu (0,410 g, 3,08 mmola) i jodku z etapu c (1,05 g,
3.23 mmola) w suchym THF (3,2 ml) schłodzono do -78°C. Wkroplono świeżo przygotowany diizopropyloamidek litowy (LDA) (3,1 ml, 3,1 mmola) i uzyskany żółto-pomarańczowy roztwór mieszano w -78°C przez 25 minut. Dodano nasycony roztwór chlorku amonowego i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (10 -> 20% octan etylu/heksany) uzyskano tytułowy związek (0,430 g, 42%) w postaci bezbarwnego oleju.
*H NMR (CDCb) δ : 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49 - 7,55 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 4,09 (m, 2^)) 3,(0) Jt, 2H, J = 7,8 Hz^ 2,66 (^rt, 2^, J = 11,0 H^z) 1,77- 134 (m, 4H), 1,47 1,53 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,14 (ddd, 2H, J = 24,5 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,1 Hz).
e) Maleinian 3-[2-[1-tfenylometyio)-4-piperydynylo]-etylo]-1,2-benzizoksazoiu.
Kwas trifluorooctowy (TFA) (7 ml) wkroplono do zimnego (0°C) roztworu piperydyny z etapu d (0,50 g, 1,51 mmola) w chlorku metylenu (7 ml). Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a nadmiar TFA usunięto prowadząc dwukrotne zatężanie z toluenu. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano trietyloaminę (0,42 ml, 3,01 mmola) i bromek benzylu (0,18 ml, 1,51 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc (15 godzin) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksany) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,350 g, 73%) jako bezbarwny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,108 g, 0,930 mmola) w eterze etylowym (20 ml) do roztworu wolnej zasady (0,297 g, 0,926 mmola) w eterze etylowym (20 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i przemyto eterem etylowym. Wydajność 0,35 g (87%).
Temperatura topnienia 146,4 - 147,6°C.
EIMS (brak wzorca) 319,1, 303,1, 185,2, 172,1,91,1.
’H NMR (CDCb) δ : 7,60 (d, 1H, J = 8,0), 7,51 - 7,52 (m, 2H), 7,37 - 7,49 (m, 5H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,45 - 3,51 (m, 2H), 2,98 (t, 2H, J = 7,4), 2,60 . 27 (m, 2H), 1,84 - 1,95 (m, 4H), 1,60 - 1,82 (m, 3H).
13C NMR δ : ^69,5, 163,0, 157,7, 135,8, 131,1, 130,1, 130,0, 129,3, 128,5, 123,5, 121,3, 121,1, 110,0, 60)5, 52,11 33,8, 28,8, 22,L
IR (KBr): 2944, 2927, 2921,2499 - 2518 (szerokie), 2329 - 2388 (szerokie), 1583, 1517, 1473, 1458, 1445, 1438, 1383, 1360, 782 cm4
Wyliczono dla C2iH24N2O·C4H4O4: C 68,79; H 6,47; N 6,42.
Stwierdzono: C 68,80; H 6,35; N 6,27.
Przykład II. Maleinian 2-metylo-7-[8-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-etylo]-1,2benzizoksazolu
a) Ester 1-( 1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-[8-[2-metylo-1,2-benzizoksazol-3-ilo]etylo]-1piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 3,5-dimetylo-1,2-benzizoksazol (0,500 g, 3,40 mmola), ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarboksylowego (1,20 g, 3,74 mmola) i 1M diizopropyloamidek litowy (LDA) (3,74 mmola) w suchym THF (5 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,910 g, 78%), w postaci klarownego oleju.
*H NMR (CDCb) δ : 7l88 - 7,40 (m, 3H), 4,04 - 4,11 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,64 (brt, 2H, J = 12,3 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,70 - 1,99 (m, 4H), 1 (s, 9H), 1,-41 - 1,55 (m, 1H),
I, 13 (ddd, 2H, J = 24,4 Hz, J = 12,0 Hz, J = 4,1 Hz).
b) Maleinian 5-metylo-7-[8-[ 1 -(fenylometylo)°-piperydynylo]etylo]-1,2-benzizoksaollu .
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,910 g, 2,64 mmola) i tTa (13 ml) w chlorku metylenu (CH2G2) (13 ml) oraz trietyloaminę (3,7 ml, 80,4 mmola) i bromek benzylu (0,32 ml, 2,69 mmola) w chlorku metylenu (20 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,56 g, 63%) jako klarowny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,20 g, 1,72 mmola) w eterze etylowym (Et2O) (10 ml) do roztworu wolnej zasady (0,56 g, 1,67 mmola) w Et2O (40 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i przemyto EbO. Wydajność 0,70 g (93%).
Temperatura topnienia 149 - 151°C.
'H NMR (CDCb) δ : 7,27 - 7l47 (m, 8H), 6,78 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,51 (brd, 2H, J =
II, 6 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 7,3), 2,60 (brt, 2H, J = 10,8 Hz), 8,42 (s, 3H), 1,60 - 1,97 (s, 7H).
,3C NMR δ : 169,4, 161,6, ^J, 131,6, 131,0, 130,1, 129,3, 128,4, 121,4,
120,2, 66^^6 52,0, 33^^8 33,77 22877 HA 21,1.
IR (KBr): 2934, 2848, 2499, 8702, 1701, 1617, 1572, 1487, 1454, 1357 cm’1.
EIMS (brak wzorca): 333,1, 313,8, 185,1, 172,1, 91,1 (zasada).
171 914
Wyliczono dla C22H2óN 2O-C4H4O4: C 69,32; H 6,71; N 6,22.
Stwierdzono: C 69,18; H 6,48; N 6,08.
Przykład III. Maleinian 5,6-dimetylo-3-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo]1,2-benzizoksazolu
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-[2-[5,6-dimetylo-1,2-benzizoksazol-3-ilo]etylo]-1 -piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 3,5,6-trimetylo-1,2-benzizoksazol (0,600 g, 3,73 mmola), ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarboksylowego (1,30 g, 4,10 mmola) i 1M diizopropyloamidek litowy (LDA) (4,10 ml, 4,10mmola) w suchym THF (10 ml). Po oczyszczimiu uzyskano tytułowy związek (1,04 g, 78%) w postaci klarownego oleju.
*H NMR (CDCls) δ : 7,32 (s, 1H), 7,27 (s, 1H) , 4,04 - 4,10 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J =
7.8 Hz), 2,64 (brt, 2H, J = 11,9 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,70 - 1,80 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,43-1,51 (m, 1H), 1,13 (ddd, 2H, J = 24,3 Hz), J = 12,3 Hz, J = 4,2 Hz).
b) Maleinian 5,6-dimetyło-3-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo]-1,2-benzizoksazolu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (1,04 g, 2,90 mmola) i TFA (16 ml) w Ch 2Cl2 (16 ml) oraz trietyloaminę (4,2 ml, 29,0 mmola) i bromek benzylu (0,36 ml, 3,03 mmola) w CH2O2 (20 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,53 g, 52%) jako klarowny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,18 g, 1,55 mmola) w Et2O (10 ml) do roztworu wolnej zasady (0,53 g, 1,52 mmola) w Et2O (25 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i przemyto Et2O. Wydajność 0,65 g (92%).
Temperatura topnienia 182 - 183,5°C.
*H NMR (CDCl·,) δ : 7,39 - 7,41 (m, 7H), 6,32 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,51 (brd, 2H, J =
11.8 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 7,2), 2,65 (brt, 2H, J = 11,7 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,59 - 1,96 (m, 7H).
nC NMR δ : 169,4, 162,3, 157,1, 140,2, 135,7, 132,6, 131,1, 130,1, 129,3, 128,3, 120,3,
119,2, 111,0,6005, 52,0, 3207, 2887, 222), 20,9, 1 9,9.
EIMS (brak wzorca): 347,2, 331,1, 185,1, 172,1, 91,1 (zasada).
IR (KBr): 2949, 2914, 2420, 1580, 1476, 1456, 1449, 1358 cm‘1 Wyliczono dla Ć23H28N2O·Ć4H4O4·1/4 H2O: C 69,14; H 6,93; N 5,97.
Stwierdzono: C 69,27; H 6,83; N 5,91.
Przykład IV. Maleinian 5-metoksy-3-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo]1,2-benzizoksazolu
171 914
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-[2-[5-metoksy-1,2-benzizoksazol-3-ilo]etylo]1 -piperydy nokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 5-metoksy-1,2-benzizoksazol (0,32 g, 1,96 mmola), ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometyl^^1-piperydynokarboksylowego (0,70 g, 2,15 mmola) i 1M LDA (2,15 ml, 2,15 mmola) w suchym THF (10 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,62 g, 87%) w postaci klarownego oleju.
’H NMR (CDCl3) δ : 7,46 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,09 - 4,16 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,69 (brt, 2H, J =
12,3 Hz), 1,74 - 1,85 (m, 4H), 1,46 - 1,64 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,17 (ddd, 2H, J = 22,3 Hz, J = 12,2 Hz, J = 4,2 Hz).
b) Maleinian 5-metoksy-3-[2-[1-(fenylometylo)-4-pipeiydynylo]etyl°]-1,2-benizoksazolu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,58 g,
1,61 mmola) i TFA (7 ml) w CH2CI2 (7 ml) oraz trietyloaminę (0,50 ml, 3,6 mmola) i bromek benzylu (0,195 ml, 1,64 mmola) w CH2Cl2 (10 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,27 g, 48%) jako klarowny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,080 g, 0,69 mmola) w Et2O (10 ml) do roztworu wolnej zasady (0,24 g, 0,68 mmola) w Et2O (20 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i przemyto Et2O. Wydajność 0,29 g (91%).
Temperatura topnienia 143,5 - 145°C.
JH NMR (CDCla) δ : 7,35 - 7,42 (m, 6H), 7,13 (dd, 1H, J, =9,1, J2 = 2,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,30 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,46 - 3,51 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 7,3), 2,60 - 2,80 (m, 2H), 1,60 - 1,96 (m, 7H).
13C NMR δ : 169,4, 158,4, 157,6, 156,3, 135,8, 131,0, 130,0, 129,2, 128,4, 121,5, 120,3,
110,6, 101,0, 60,5, 56,0, 52,0, 32,7, 32,5, 28,7, 22,0.
IR (KBr): 2942,2927,2916,2518,2366,1616,1572,15^, 1521,1480,1454,1443,1384,
1357, 1220 cm‘1.
EIMS: 349,2, 333,2, 318,1, 259,1, 185,1, 172,1, 91,1 (zasada).
Wyliczono dla C 22H26N 2O2U 4H4 O4: C 66,94; H 6,48; N 6,00.
Stwierdzono: C 67,21; H 6,52; N 5,94.
Przykład V. 6-metoksy-3-[2-[l-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etyl°]-l,2-benzizo ksazol
a) Ester 1 -(1,1 -dinutyloetyłowy) owasu 4T2-[4-metoksy- l,2-ben2.izoksazol-3-ilo)3tylo]1 -piperbdiynκ'>karboksylow'ego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 6tmetoksy-1,2tbenzlzoksazol (0,32 g, 1,96 mmola), ester 1-(-,1tdimetbloetylkWb) kwasu 4-Jodometylo-1tpiperydyno2arbok2blowego (0,70 g, 2,15 mmola) i 1M LDA (2,0 ml, 2,0 mmola) w suchym THF (3 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,57 g, 80%) w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia: 95 - 96°C.
*H NMR (CDCI3) δ : 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,91 (dd, 1H,
J = 8,6 Hz, J = 2,1 Hz), 4,08 - 4,11 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,97 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,68 (brt, 2H,
J = 12,7 Hz), 1,72- 1,84 (m,4H), 1,46- 1,60 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,16 (ddd, 2H, J = 24,6 Hz,
J = 12,2 Hz, J = 4,3 Hz).
171 914
b) 6-metoksy-3-[2-[ 1 -('ienylometylo)-4-piperydynylo]etylo]-1,2-benzi zok sazol.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,49 g, 1,36 mmola) i TFA (7 ml) w Ch iCh (7 ml) oraz trietyloaminę (0,85 ml, 3,6 mmola) i bromek benzylu (0,165 ml, 1,39 mmola) w CH2Cl2 (8 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,265 g, 55%) jako białą substancję stałą.
Temperatura topnienia 90,5 - 91,5°C.
Ή NMR (CDCl3) δ : 7,47 (d, 1H, J = 8,7), 7,21 - 7,33 (m, 55, 6,98 (d, 1H, J = 1,8), 6,90 (dd, 1H, J1 = 8,7, J2 = 2,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,50 (2, 2H), 2,88 - 2,98 (m, 4H), 1,96 (brt, 2H, J = 10,6), 1,47 - 1,83 (m, 4H), 1,27 - 1,44 (m, 3H).
13C NMR δ : 164,8, 162,0, 158,3, 138,4, 129,2, 128,1, 126,9, 121,4, 115,0, 113,8, 92,6, 63,4, 55,7, 53,7, 35,3, 34,3, 32,6, 22,6.
IR (KBr): 2924, 2913,2797,2758, 1625, 1608, 1276, 1196, 1154, 734 cm'1.
EIMS: 349,2, 333,6, 259,1, 185,1, 172,1, 91,1 (zasada).
Wyliczono dla C22H26N2O2: C 75,40; H 7,48; N 7,99.
Stwierdzono: C 75,52; H 7,63; N 7,94.
Przykład VI. Fumaran 7-metoksy-3-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo]-1,2benizoksazolu
O-N
/^2
Z
HO2C och3
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-[2-[7-metoksy-1,2-benzizoksazol-3-ilo]etylo]1 -pipcrydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 7-metoksy-1 ,2-benzizoksazol (0,30 g, 1,84 mmola), ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarboksylowego (0,60 g, 1,85 mmola) i 1M LDA (1,9 ml, 1,9 mmola) w suchym THF (10 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,41 g, 62%) w postaci blado żółtego oleju.
‘H NMR (CDCI3) δ : 7,12 - 7,19 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 2,5 Hz), 3,98 - 4,07 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,62 (brt, 2H, J = 12,2 Hz), 1,67- 1,78 (m, 4H), 1,40 - 1,48 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,10 (ddd, 2H, J = 24,5, J = 12,5 Hz, J = 4,3 Hz).
b) Fumami: a-n^omsy-oTd-HZe^ometykm^-piperydynyldyetylol-O-benzizonsazolsi
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,40 g,
1,11 mmola) i TFA (6 ml) w CH2Cl2 (6 ml) oraz trietyloaminę (0,34 ml, 2,44 mmola) i bromek benzylu (0,14 ml, 1,18 mmola) w CH2O2 (10 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,080 g, 21%) jako klarowny olej.
Fumaran otrzymano dodając roztwór kwasu fumarowego (0,025 g, 0,213 mmola) w etanolu (EtOH) (2 ml) do roztworu wolnej zasady (0,071 g, 0,203 mmola) w Et2O (10 ml). Po zatężeniu do 4 - 5 ml wytrącił się biało-różowe osad. Osad ten oddzielono i przemyto Et2O. Wydajność 0,065 g (69%).
Temperatura topnienia: 138- 139°C.
Ή NMR (CDCI3) δ : 7,27 - 7,41 (m, 7H), 7,19 (d, 1H, J, = 7,7), 6,59 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,90 - 3,01 (m, 4H), 2,18 (brt, 2H, J = 10,8), 1,67 - 1,77 (m, 4H), 1,23 - 132 (m, 3H).
‘CNMR,: 166,6, 158,8, 152,4, 144,0, 136,5, 134,4, 129,4, 128,3, 127,5, 124,9, 122, 113,2, 111,1, 61,5, 56,2, 52,6, 34,3,33,4, 30,7, 22,0.
HRMS: wyliczono (wolna zasada) 350,1992; stwierdzono 350,1984.
IR (ΚΒγ): 1705, 1531, 1266, 756, 642, cm’1.
Wyliczono dla C22H26N 2O2-CąH4O4: C 66,94; H 6,48; N 6,00.
9,
Stwierdzono:
C 66,76; H 6,31; N 5,61.
Przykład VII. Hemifumaran 6-acetamido-3-[2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo]-1,2-benzizoksazolu
O-N
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-[2-[6-acetamido-1,2-benzizoksazol-3-ilo]etylo] -1 -pi perydy nok arbo k syl owego.
Świeżo przygotowany 1M LDA (11,0 ml, 11,0 mmola) szybko wkroplono do zimnego (-78°C) roztworu 6-acetylo-3-metylo-1,2-benzizoksazolu (1,0 g, 5,26 mmola) w THF (50 ml). Natychmiast po zakończeniu wkraplania dodano od razu roztwór estru 1-(1,1 -dimetyloetylowego) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarboksylowego (1,71 g, 5,26 mmola) w THF (8 ml). Uzyskany żółto-pomarańczowy roztwór mieszano przez 30 minut w -78°C. Dodano nasycony roztwór chlorku amonowego (NHCl) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (EtOAc) (3 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono.
Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (20 —> 50% EtOAc/CH2Ch) uzyskano tytułowy związek (1,56 g, 76%) w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia 142 - 143°C.
’H NMR (CDCls) δ : 8,76 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 8,(5 Hz, J = 1,5 Hz), 4,06 (brd, 2H, J= 11,5 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,66(brt, 2H, J= 11,8 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,69- 1,80 (m,4H), 1^1-1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,12 (ddd, 2H, J = 23,8 Hz, J = 12,0 Hz, J = 3,9 Hz).
b) Fumaran 6-acetamido-3-[2-[1 -(fenylometylo)-4-piperydynylo]elylo]-1,2-tenzioksazolu.
Kwas trifluorooctowy (TFA) (4 ml) wkroplono do zimnego (0°C) roztworu piperydyny z etapu b (0,40 g, 1,03 mmola) w CH 2Cl2 (8 ml). Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a nadmiar TFA usunięto prowadząc dwukrotne zatężenie z toluenu. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w CH2O2 (10 ml) i dodano trietyloaminę (1,44 ml, 10,3 mmola) i bromek benzylu (0,184 ml, 1,55 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2 -> MeOH/CHkCL) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,270 g, 69%) jako białą substancję stałą.
Fumaran otrzymano dodając roztwór kwasu fumarowego (0,091 g, 0,788 mmola) w etanolu (EtOH) (5 ml) do roztworu wolnej zasady (0,270 g, 0,716 mmola) w CH2O2 (20 ml). Po zatężeniu osad oddzielono i rekrystalizowano z EtOH uzyskując białe igły. Wydajność 0,17 g (48%).
Temperatura topnienia 225 - 226°C.
JH NMR (CDCh) δ : 10,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,25 - 7,36 (m, 6H), 6,59 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,83 - 2,96 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,01 (brt, 2H, J = 11,1), 1,69 - 1,73 (m, 4H), 1,20- 1,28 (m, 3H).
Wyliczono dla C23H27N3O2· 1 /2 C^CUIM H2O: C 68,24; H 6,76; N 9,55.
Stwierdzono: C 68,35; H 6,63; N 9,35.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej o wzorze 2 wzór 2 w którym każdy z R i R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C6)alkilową lub (CrCćjalkoksylową albo grupę NHCO(C1-C6)alkilową, L oznacza fenylo(C1-Će)alkil, a m jest 2, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że (a) poddaje się związek o wzorze 3
    1 2 w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze 4 wzór 4 w którym W oznacza grupę odszczepialną a L i m mają wyżej podane znaczenie i (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
PL92313812A 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL171914B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67691891A 1991-03-28 1991-03-28
PCT/US1992/001605 WO1992017475A1 (en) 1991-03-28 1992-03-09 Heterocyclic-cyclic amine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171914B1 true PL171914B1 (pl) 1997-06-30

Family

ID=24716559

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92313812A PL171914B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL
PL92300711A PL170567B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92313811A PL171915B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92300711A PL170567B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92313811A PL171915B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0646115B1 (pl)
JP (3) JP2659107B2 (pl)
KR (1) KR0179054B1 (pl)
CN (1) CN1044242C (pl)
AT (1) ATE231505T1 (pl)
AU (2) AU658194B2 (pl)
BR (1) BR9205811A (pl)
CA (2) CA2107105C (pl)
CZ (1) CZ289756B6 (pl)
DE (1) DE69232907T2 (pl)
DK (1) DK0646115T3 (pl)
EG (1) EG20281A (pl)
ES (1) ES2188584T3 (pl)
FI (1) FI934223L (pl)
HU (1) HU225047B1 (pl)
IE (1) IE920980A1 (pl)
IL (3) IL116122A (pl)
MX (1) MX9201419A (pl)
MY (1) MY108885A (pl)
NO (1) NO304071B1 (pl)
NZ (3) NZ242151A (pl)
PL (3) PL171914B1 (pl)
PT (1) PT100300B (pl)
RU (1) RU2119920C1 (pl)
SG (1) SG49055A1 (pl)
UA (1) UA45944C2 (pl)
WO (1) WO1992017475A1 (pl)
YU (1) YU31392A (pl)
ZA (1) ZA922239B (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
EP0602242A4 (en) * 1991-08-22 1994-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Benzisoxazole compound and use thereof.
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
JP3462501B2 (ja) * 1992-11-23 2003-11-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 置換された３−（アミノアルキルアミノ）−１，２−ベンゾイソキサゾールおよび関連化合物
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PT788500E (pt) * 1994-10-26 2004-05-31 Pfizer Processos e intermediarios para a preparacao de 5,7-dihidro-3-¬2-{1-benziloioeridin-4-il}etil|-6h-pirrolo-¬4,5-f|-1,2-benzisoxazol-6-ona
US5912246A (en) * 1995-02-15 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo 1,2-a!pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
KR19980703192A (ko) * 1995-03-22 1998-10-15 우에하라아끼라 티아졸 유도체
ES2157442T3 (es) * 1995-06-06 2001-08-16 Aventis Pharma Inc Derivados de benzoisoxazol y de indazol, utilizados como agentes neurolepticos.
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
US5916902A (en) * 1995-09-13 1999-06-29 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 5, 7-dihydro-3- 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl-!6H-pyrrolo- 4, 5-F!-1, 2-benzisoxazol-6-one
AU7319096A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors
FR2751412B3 (fr) * 1996-07-17 1998-09-25 Valbiofrance Methodes de diagnostic in vitro de maladies neurodegeneratives et trousses pour la mise en oeuvre de ces methodes
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
HUP0104493A3 (en) 1998-09-30 2002-12-28 Takeda Pharmaceutical Drugs for improving vesical excretory strength
EP1050303A3 (en) * 1999-04-27 2003-01-15 Pfizer Products Inc. Methods and compositions for treating age-related behavioral disorders in companion animals
US6951873B1 (en) 1999-04-27 2005-10-04 Pfizer Inc. Methods for treating age-related behavioral disorders in companion animals
AU767726B2 (en) * 1999-04-30 2003-11-20 Pfizer Products Inc. Radiotracers for in vivo study of acetylcholinesterase and Alzheimer's disease
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
ES2284519T3 (es) 1999-09-01 2007-11-16 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Derivados de piperidina 4-sustituida.
WO2001098271A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
US7538104B2 (en) * 2001-10-17 2009-05-26 Ciba Specialty Chemicals Corporation Photoactivable nitrogen bases
US7226915B2 (en) * 2003-05-15 2007-06-05 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopyrroloquinazolines compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
PL1697378T3 (pl) * 2003-12-22 2008-04-30 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzoizoksazole i 1,2-benzoizotiazole oraz ich wytwarzanie i zastosowania
EP1609783A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-28 Neuropharma S.A.U. Marine compounds with calcium channel blocking properties for Alzheimer's disease treatment
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
JP2008545008A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2007126041A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンゾイソオキサゾール化合物
AU2008263206A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP5216912B2 (ja) 2008-04-29 2013-06-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体拮抗薬としてのインダゾール化合物
JP5411927B2 (ja) 2008-05-06 2014-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１アンタゴニストとしてのピラゾール化合物
PE20110854A1 (es) 2008-09-26 2011-12-23 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE 1-FENIL-1H-PIRAZOLO[3,4-c]PIRIDINA-4-CARBONILAMINA COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CCR1
CN102232078B (zh) * 2008-12-12 2014-07-16 埃科特莱茵药品有限公司 5-氨基-2-(1-羟基-乙基)-四氢吡喃衍生物
AP2012006204A0 (en) 2009-10-21 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Int Indazole and pyrazolopyridine compounds as CCR1 receptor antagonists.
JP5542214B2 (ja) 2009-10-27 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしての複素環化合物
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US8871786B2 (en) 2010-04-30 2014-10-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole amide compounds as CCR1 receptor antagonists
US8546442B2 (en) 2010-12-23 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopiperidine compounds as CCR1 receptor antagonists
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
TWI610929B (zh) 2012-11-21 2018-01-11 拉夸里亞創藥股份有限公司 多形體形式
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
RU2638155C1 (ru) * 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение
EP4385989A4 (en) * 2021-08-10 2024-12-18 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. SULFONAMIDE DERIVATIVE, MANUFACTURING PROCESS THEREOF AND MEDICAL USE THEREOF

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3488353A (en) * 1967-05-29 1970-01-06 Sterling Drug Inc New 1-((2-azaindolyl)-lower-alkyl) 4-substituted-piperazines
JPS51136666A (en) * 1975-05-19 1976-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Process for preparing 3-aminoalkyl-1,2-benzisoxazole derivatives.
US4396770A (en) * 1982-04-09 1983-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
US4489075A (en) * 1982-05-15 1984-12-18 Pfizer Inc. Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants
PH22302A (en) * 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS63234065A (ja) * 1987-03-23 1988-09-29 Mitsubishi Rayon Co Ltd 包接能を有する高分子組成物
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
ZA891113B (en) * 1988-02-19 1990-10-31 Lilly Co Eli Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
JPH0283375A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK0641320T3 (da) * 1991-04-17 2001-08-20 Upjohn Co Substituerede (S)-3-phenylpiperidinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som dopaminautoreceptorantagonister

Also Published As

Publication number Publication date
NO933445L (no) 1993-09-27
NZ242151A (en) 1994-10-26
WO1992017475A1 (en) 1992-10-15
DE69232907T2 (de) 2003-05-15
PL170567B1 (pl) 1997-01-31
AU658194B2 (en) 1995-04-06
HU9302733D0 (en) 1993-12-28
ATE231505T1 (de) 2003-02-15
JP3051076B2 (ja) 2000-06-12
EG20281A (en) 1998-07-30
YU31392A (sh) 1994-12-28
HUT68357A (en) 1995-06-28
MX9201419A (es) 1992-10-01
ZA922239B (en) 1993-09-27
FI934223A0 (fi) 1993-09-27
MY108885A (en) 1996-11-30
JPH06500794A (ja) 1994-01-27
CA2107105A1 (en) 1992-09-29
NO304071B1 (no) 1998-10-19
NZ248946A (en) 1995-04-27
IE920980A1 (en) 1992-10-07
KR0179054B1 (en) 1999-03-20
PT100300B (pt) 1999-09-30
CA2195129A1 (en) 1992-09-29
JP2659107B2 (ja) 1997-09-30
FI934223A7 (fi) 1993-09-27
IL116122A0 (en) 1996-01-31
CZ289756B6 (cs) 2002-04-17
JP2000154185A (ja) 2000-06-06
AU2178895A (en) 1995-09-07
EP0646115B1 (en) 2003-01-22
BR9205811A (pt) 1994-06-28
NO933445D0 (no) 1993-09-27
CN1044242C (zh) 1999-07-21
UA45944C2 (uk) 2002-05-15
IL101327A0 (en) 1992-11-15
IL116122A (en) 1998-10-30
SG49055A1 (en) 1998-05-18
HU225047B1 (en) 2006-05-29
DK0646115T3 (da) 2003-04-22
NZ250987A (en) 1997-06-24
JPH10158264A (ja) 1998-06-16
PT100300A (pt) 1993-08-31
RU2119920C1 (ru) 1998-10-10
IL101327A (en) 1998-06-15
CA2107105C (en) 2003-10-07
CZ395892A3 (en) 1994-04-13
EP0646115A1 (en) 1995-04-05
AU1878292A (en) 1992-11-02
DE69232907D1 (de) 2003-02-27
FI934223L (fi) 1993-09-27
AU674477B2 (en) 1996-12-19
CN1065267A (zh) 1992-10-14
ES2188584T3 (es) 2003-07-01
PL171915B1 (pl) 1997-06-30
CA2195129C (en) 2002-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0646115B1 (en) Heterocyclic-cyclic amine derivatives
US6498255B2 (en) Heterocyclic-cyclic amine derivatives as cholinesterase inhibitors
Villalobos et al. Novel benzisoxazole derivatives as potent and selective inhibitors of acetylcholinesterase
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
EP0468187B1 (en) Cyclic amide derivatives
RU2376305C2 (ru) Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
EP0605031B1 (en) Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
BG61727B1 (bg) Хетероарилни амини като нови ацетилхолинестеразни инхибитори
KR930002728B1 (ko) 피페리딘 유도체
CA3081558A1 (en) Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof
HUT70051A (en) Novel tricyclic-cyclic amines as cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
WO2012019428A1 (zh) 二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HU208522B (en) Process for producing alkylene-diamines and pharmaceutical compositions containing them
JP3169188B2 (ja) カルバミン酸誘導体及びその製造方法
JP2005530691A (ja) 新規なチロインジシンとその関連プロセス、薬学的組成物および方法
RU2010794C1 (ru) Производные циклического амида или их фармакологически приемлемая соль, обладающая антиацетилхолинэстеродной активностью
JP3048643B2 (ja) ５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体
HU211690A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1—18. igénypontokra vonatkozik.
JPH06279373A (ja) アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090309