JPH08506335A - Ｎ−アルキル−２−置換ａｔｐ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 R¹及びR²は独立して水素又はハロゲンを表し、R³及びR⁴は独立してOR⁵、C_1〜6アルキルチオ、NR⁶R⁷、フェニル、COOR⁸及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれより多い置換基により場合により置換されているフェニル又はC_1〜6アルキルを表し、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は独立して水素又はC_1〜6アルキルを表し、そしてＸは酸性部分を表す式の化合物、及びその医薬的に許容される塩が開示されている。それらの製造方法及び医薬組成物及びそれらの使用を含む治療方法も記述されている。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−アルキル−２−置換ATP類似体 本発明は医薬的に有用な新規化合物類、それらの製造方法、それらを含む医薬 組成物、そしてそれらの使用を含む治療方法に関する。 アデノシン三リン酸（ATP）は種々の組織に対して強力な薬理作用を示す。ATP 及び他の細胞外アデニンヌクレオチドであるアデノシン二リン酸（ADP）及びア デノシン一リン酸（AMP）の活性はP₂−プリノセプターにより仲介される。しか しながら、ある組織例えば膀胱におけるATPの能力はこれらの組織に存在する膜 ヌクレオチダーゼにより速やかにAMP及びアデノシンに脱リン酸されることによ り減少することがある。 最近の研究においては、脱リン酸に抵抗性であるATP類似体が種々の組織に存 在するP₂−プリノセプターを研究するため生物学的プローブとして使用されてい る。 Cusack等、Br．J．Pharmacol.，1987年、90巻、791〜795ページは２−メチル チオ−5′−アデニル酸とメチレンビスホスホン酸との一無水物、２−メチルチ オ−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物、及び２ −メチルチオ−5′−アデニル酸とジフルオロメチレンビスホスホン酸との一水 和物のモルモットの結腸ひも及び膀胱に対する活性を記述している。Stone及びC usack，Br．J．Pharmacol.，1989年、97巻、631〜635ページはラット海馬のP₂− プリノセプターの研究における特に２−メチルチオ−5′−アデニル酸とジフル オロメチレンビスホスホン酸との一無水物の使用を記述している。Maguire及びS atchellは「アデノシン及びアデ ニンヌクレオチドの生理的及び調節機能」（H.P．Baer及びG.I．Drummond編集、 Raven Press，New York，1979年刊）、33〜43ページにおいて、２−クロロ−5′ −アデニル酸とメチレンビスホスホン酸との一無水物のモルモットの結腸ひもの 阻害を説明している。 Cusack及びHourani，Nucreosides and Nucleotides，1991年、10巻（５号）、 1019〜1028ページは２−メチルチオ−5′−アデニル酸とメチレンビスホスホン 酸との一無水物がADP−α−Ｓが誘発する血小板凝集を阻害することも報告して いる。 国際特許出願W0 92／17488（Fisons plc）は数種類の２−置換ATP類似体及び それらの血小板凝集阻害剤としての活性を開示している。 この度、我々は薬理活性を示す一群の新規なＮ−アルキル−２−置換ATP類似 体を見出した。 本発明の第一の態様によれば、本発明により式Ｉ （式中、R¹及びR²は独立して水素又はハロゲンを表し、 R³及びR⁴は独立してOR⁵、C_1〜6アルキルチオ、NR⁶R⁷、フェニル、COOR⁸及びハ ロゲンから選ばれる１つ又はそれより多い置換基で場合により置換されているフ ェニル又はC_1〜6アルキルを表し、 R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は独立して水素又はC_1〜6アルキルを表し、そし て Ｘは酸性基を表す）の化合物、及びその医薬的に許容される塩が提供される。 式Ｉの化合物は互変異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形で存在 することができ、これらのすべては本発明の範囲に含まれる。 本発明により、さらに a）式II （式中、R³及びR⁴は上で定義した通りであり、L₁は脱離基を表し、そしてＹは（ ｉ）OH、又は（ii）脱離基L₂を表す）の化合物又はその塩を式III （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは上で定義した通りである）の化合物又はその塩と反応 させ、そしてＹがL₂を表す場合、引き続いて加水分解を行い、 b）１つ又はそれより多い官能基が保護されている対応する保護された式Ｉの 化合物から保護基を除き、そして 所望により又は必要な場合、生成した式Ｉの化合物又はそのもう１つの塩をそ の医薬的に許容される塩に変換するか、又はその逆を実施する ことからなる式Ｉの化合物、及びその塩の製造方法が提供される。 ＹがOHを表す工程a）（ｉ）においては、L₁が表すことができる脱離基はアミ ン例えばジアルキルアミン、又は飽和もしくは不飽和の環状アミンを含み、特に 挙げることができる脱離基はモルホリニル、イミダゾリル及びトリアゾリルを含 む。この反応は溶媒好ましくは双極性非プロトン性溶媒、例えばピリジン、ジメ チルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N ，N′−ジメチルプロピレンウレア又は１−メチル−２−ピロリジノン中で実行 するのが好ましい。反応は−20〜100℃、例えば10〜30℃の温度で実行すること ができる。 ＹがOHを表す式IIの化合物は既知であるか又はこの技術分野における熟練者に よく知られた方法、例えば国際特許出願WO 92／17488（Fisons plc）に記述され た方法に類似する方法を使用して製造することができる。例えば、L₁がモルホリ ニルを表す式IIの化合物は対応する5′−モノホスフェートから縮合剤例えばジ シクロヘキシルカルボジイミドの存在下、好ましくはｔ−ブタノール及び水のよ うなプロトン性溶媒又は溶媒の混合物中でモルホリンで処理することにより製造 することができる。 ＹがL₂を表す工程a）（ii）においては、L₁及びL₂が表すことができる脱離基 はハロゲン例えば塩素を含む。L₁及びL₂は異なってもよいが、同じであるのが好 ましい。ＹがL₂を表す式IIの化合物は対応するヌクレオシドから３つの脱離基を 含むリン酸化剤、すなわち POL₁L₂L₃を使用する反応により製造することができ、挙げることができる特定の リン酸化剤はPOCl₃を含む。生成する式IIの化合物は単離する必要はなく、その まま式IIIの化合物と反応させ、次いで加水分解例えばNa₂CO₃を使用する塩基接 触加水分解を行うことができる。 式IIの化合物の製造に使用するヌクレオシド及びヌクレオシド5′−モノホス フェートは既知であるか又は既知の化合物から既知の方法により製造することが でき、例えば「ヌクレオシド及びヌクレオチドの化学」、第２巻（Leroy B．Tow nsend編集、Plenum Press，1991年刊）が参照される。 式IIIの化合物は既知であるか又は既知の化合物から既知の方法により製造す ることができ、例えば国際特許出願WO 92／17488（Fisons plc）に記述されてい る。 上の方法においては、出発物質に存在する官能基例えばヒドロキシ又はアミノ 基はいずれも保護することが必要である。従って工程b）には１つ又はそれより 多い保護基の除去が含まれることがある。 適当な保護基及びそれらを除去する方法は、例えばT．Greene及びP.G.M．Wutt s，「有機化学における保護基」（John Wiley and Sons Inc.，1991年刊）に記 述されている。例えばヒドロキシ基はフェニルメチル、ジフェニルメチル又はト リフェニルメチルのようなアリールメチル基、アセチル、トリクロロアセチル又 はトリフルオロアセチルのようなアシル基により、又はテトラヒドロピラニル誘 導体として保護することができる。適当なアミノ保護基はアリールメチル基例え ばベンジル、（R，S）−α−フェニルエチル、ジフェニルメチル又はトリフェニ ルメチル、及びアシル基例えばアセチル、 トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチルを含む。慣用的な脱保護の方法は 例えば水素化分解、酸又は塩基加水分解又は光分解などを使用することができる 。例えば、アリールメチル基は金属触媒例えば活性炭上のパラジウムの存在下で の水素化分解により除去することができる。テトラヒドロピラニル基は酸性条件 下の加水分解により分裂することができる。アシル基は塩基例えば水酸化ナトリ ウム又は炭酸カリウムを使用する加水分解により除去することができ、又はトリ クロロアセチルのような基は還元により、例えば亜鉛及び酢酸を使用して除くこ とができる。 式Ｉの化合物及びその塩はそれらの反応混合物から慣用の方法により単離する ことができる。 上述の文献の教示するところは参照により本明細書に組み入れる。 式Ｉの化合物の塩は遊離酸又はその塩、又は遊離塩基又はその塩もしくは誘導 体を１つ又はそれより多い当量の適当な塩基又は酸と反応させることにより形成 することができる。この反応は塩が不溶性である溶媒もしくは媒質又は塩が可溶 性の溶媒、例えばエタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルの 中で実行することができ、溶媒は真空又は凍結乾燥により除くことができる。こ の反応は複分解法であってもよく、又はイオン交換樹脂を用いて行ってもよい。 式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩はアルカリ金属塩例えばナトリウム及び カリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム及びマグネシウム塩、III族 元素の塩例えばアルミニウム塩、及びアンモニウム塩を含む。適当な有機塩基の 塩は、例えばヒドロキシルア ミン、低級アルキルアミン例えばメチルアミン又はエチルアミンの塩、置換され た低級アルキルアミン例えばヒドロキシ置換アルキルアミンの塩、又は単環式窒 素複素環式化合物例えばピペリジン又はモルホリンの塩、及びアミノ酸、例えば アルギニン、リジンなど、又はそれらのＮ−アルキル誘導体の塩、アミノ糖例え ばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン又はグルコサミンの塩である。無毒の生理的に許 容される塩が好ましいが、その他の塩も例えば生成物の単離又は精製に有用であ る。 式Ｉの化合物は互変異性、例えばアデニンの６位においてイミン−エナミン互 変異性を示す。又この化合物は１つ又はそれより多い不斉炭素原子を含み、それ により光学異性及び／又はジアステレオ異性を示す。ジアステレオマーは慣用的 な方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶法を用いて分離することができ る。種々の光学異性体は慣用の例えば分別結晶又はHPLC法を使用して化合物のラ セミ混合物又はその他の混合物から分離して単離することができる。もしくは所 望の光学異性体を適当な光学的に活性の出発物質をラセミ化を起こさない条件の 下に反応させて得ることができる。 R³〜R⁸が表すことがあるアルキル基は直鎖、枝分かれ鎖及び環状の飽和又は不 飽和アルキル基を含む。 R¹及びR²が表すことがあるハロゲンはＦ、Cl、Br及びＩを含む。 R¹及びR²が同じである化合物が好ましい。R¹及びR²がClである化合物が特に好 ましい。 R³及びR⁴がOR⁵、C_1〜6アルキルチオ、NR⁶R⁷、フェニル、COOR⁸及びハロゲンか ら選ばれる１つ又はそれより多い置換基により場合により置換されているC_1〜6 アルキルを表す化合物が好ましい。 R³及びR⁴がそれにより置換されることがあるハロゲンはCl、Br及びＩ、そして とりわけＦを含む。 R³がC_1〜6アルキルチオにより場合により置換されているC_1〜6アルキルを表す 化合物が好ましい。R³が表すことがある特定のアルキル基はプロピル及びブチル 、そしてとりわけエチルを含む。R³が表すことがある特定の置換されているアル キル基は２−（メチルチオ）エチルを含む。 R⁴が場合により１つ又はそれより多い、例えば３つのハロゲン原子で場合によ り置換されているC_1〜6アルキルを表す化合物が特に好ましい。R⁴が表すことが ある特定の基はプロピル及び3，3，3−トリフルオロプロピルを含む。 Ｘが表す酸性基はブレンステッド−ローリー酸、すなわちプロトン供与体とし て働く基を含む。酸性基は一酸性又は多酸性であることができる。挙げられる特 定の酸性基は-P（O）（OH）₂、-SO₃H及び-CO₂Hを含む。 Ｘが-P（O）（OH）₂を表す式Ｉの化合物が好ましい。 式Ｉの化合物は哺乳動物に薬理活性を示すことから有用である。特にそれらは 血小板凝集の防止に活性を示す。 血小板凝集の抑制剤としての式Ｉの化合物の力価はP_ZTレセプター拮抗体とし て作用する能力から求めることができ、実施例Ｘが参照される。 この化合物は血小板凝集が含まれるいずれの状態においても使用することがで きる。従ってこの化合物は抗血栓症剤として働くことができ、そして不安定アン ギナ、血栓塞栓症及び末梢血管疾患の治療又は予防に適応する。それらは又、血 管形成術、血栓崩壊、動脈 内膜切除術、冠動脈及び血管移植手術、腎臓透析及び心臓血管バイパスが原因で ある血栓合併症の後遺症の治療又は予防にも適応する。 さらにその外の適応症には散在性脈管内凝固、深静脈血栓症、子かん前症／子 かん、外科手術又は事故外傷後の組織回収（tissuesalvage）、脈管炎、動脈炎 、血小板血症、虚血及び片頭痛の治療又は予防が含まれる。 本発明のさらに別の態様により、医薬としての上で定義した式Ｉの化合物が提 供される。 さらに、血小板凝集が含まれる状態の治療のための医薬組成物の製造における 式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。 投与する用量は、種々の要因のうちとりわけ使用する式Ｉの特定の化合物、投 与方法、治療する状態及びその重篤度により広範囲に変動する。しかしながら、 一般に、0.1mg〜1000mgの１日当たり総用量が人間にとって適当であり、これを 分割された用量、例えば１日当たり６回まで分割して投与することができる。化 合物を注入により投与する場合、人間への典型的な投与速度は例えば0.5μg／kg ／分である。 化合物は一般に医薬組成物の形で投与される。 かくして、本発明のさらに別の態様においては、好ましくは80％ｗ／ｗより少 なく、より好ましくは50％ｗ／ｗより少ない、例えば0.1〜20％の上で定義した 式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤又 は担体との混合物として含む医薬組成物が提供される。 そのような医薬組成物の製造方法も提供され、これには諸成分を混合すること が含まれる。 使用することができる医薬配合物、及び適当な希釈剤又は担体の例は 静脈注射又は輸液用−精製した水又は食塩溶液、 吸入用組成物用−粗製乳糖、 錠剤、カプセル及び糖剤用−微結晶セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、 糖例えば乳糖、デキストロース又はマンニトール、タルク、ステアリン酸、澱粉 、重炭酸ナトリウム及び／又はゼラチン、 坐薬用−天然又は硬化油又はワックスである。 化合物を水溶液として、例えば輸液用に使用する場合、他の賦形剤の添加を必 要とすることがある。特にキレート剤又は封鎖剤、抗酸化剤、張度調節剤、pH修 正剤及び緩衝剤 を挙げることができる。 式Ｉの化合物を含む溶液は所望により蒸発させ、例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥 して固体組成物としてもよく、これは使用前再溶解することができる。 溶液でない場合、式Ｉの化合物は好ましくは0.01〜10μmの質量中央径の形体 をなす。組成物は又、適当な保存剤、安定剤及び湿潤剤、可溶化剤、例えばヒド ロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性セルロースポリマー、又はプロ ピレングリコールのような水溶性グリコール、甘味剤及び着色剤及び着香料も含 んでよい。適当な場合、組成物は除放性形体に処方することができる。 本発明のさらに別の態様によっては、血小板凝集が含まれる状態 の治療方法が提供され、この方法は上で定義した式Ｉの化合物の有効量をそのよ うな状態に苦しむ患者に投与することを含む。 本発明の化合物は先行技術における既知の化合物に比べてそれらがより少ない 副作用を生じ得る点、例えば実施例Ｙの手順で測定した場合、低体温を引き起こ す能力が低下していること、有利な特続期間を持ち得る点、より毒性が少なく、 より効能があり、より安定であり、より容易に吸収され、より容易に体内から消 失し、より広範囲の活性を示し、又はその他の有用な薬理学的特性を具える点で 有利である。 本発明は、下記の実施例により例証されるが、決してそれにより限定されるも のではなく、この中で温度は摂氏により示す。実施例においてはケミカルアブス トラクト命名法により命名する。 実施例 １ Ｎ−エチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビス ホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 a）Ｎ−エチル−２−（プロピルチオ）アデノシン ジオキサン（30ml）及び水（30ml）中の９−（2，3，5−トリ−Ｏ−アセチル −β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−（プロピルチオ）プリン（1.3 ｇ）及びエチルアミン（1.6ml）を密閉したオートクレーブ中で110°で20時間加 熱した。室温に冷却し、蒸発させて残留物を得、これを酢酸エチルから再結晶し た。さらにクロマトグラフィー（SiO₂、溶離剤としてメタノール：酢酸エチル、 １：1.5）により精製して副題化合物（0.46ｇ）を得た。 MS（FAB）：370（M+H，100％），238（30％） b）Ｎ−エチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸・一アン モニウム塩 トリエチルホスフェート（12ml）中の段階a）の生成物（0.4ｇ）の 後反応混合物を炭酸水素ナトリウム（1.45ｇ）を含む氷／水（100ｇ）に注いだ 。45分後溶液をエーテル（２×100ml）で洗浄し、Dowex50Ｗ×８（H⁺型）のカラ ムにかけた。カラムを水で溶離液がpH６になるまで洗浄し、次いで２Ｍ水酸化ア ンモニウムで溶離した。凍結乾燥して副題化合物（0.32ｇ）を得た。 ³¹P NMRδ（D₂O）: 2.03（s） c） Ｎ−エチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレン ビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 段階b）の生成物（0.38ｇ）及びトリブチルアミン（0.15ｇ）を少量のピリジ ンと一緒にし、溶液を蒸発させて乾燥した。ピリジン（３×15ml）を用いる共沸 乾燥と次いで無水N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（２×15ml）とにより残留 物が残り、これを無水DMF（10ml）に取った。カルボニルイミダゾール（0.66ｇ ）を添加し、反応物を室温に４時間放置した後メタノール（0.209ｇ）を添加し た。30分後無水DMF（30ml）中ジクロロメチレンビスホスホン酸・モノ（トリブ チルアンモニウム）塩（2.09ｇ）を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。ろ 過し蒸発させて残留物を得、これをクロマトグラフィー（DEAE-Sephadex，溶離 剤として０Ｍ〜６Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム）により精製した。凍結乾燥 してトリエチルアンモニウム塩を得、これをメタノール（２ml）に溶解し、ヨウ 化ナトリウム溶液（アセトン中１Ｍ，30ml）を添加してナトリウム塩形体に変換 した。沈澱物を遠心分離により集め、アセトン（４×40ml）中懸 濁を繰り返して洗浄し、そして再度遠心分離した。最後に固体を水に溶解し凍結 乾燥して表題の塩を無色粉末（0.25ｇ）として得た。 ³¹P NMR δ（D₂O）: 9.00（d，J=18.6Hz），1.18（dd，J=18.6Hz，J=30.4Hz） ，-9.35（d，J=30.4Hz） 実施例 ２ Ｎ−ブチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビス ホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 a） Ｎ−ブチル−２−（プロピルチオ）アデノシン 副題化合物を実施例１ａ）の方法により合成した。 MS（FAB）: 398（M+H⁺，100％） b） Ｎ−ブチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレン ビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 トリエチルホスフェート（50ml）中の段階a）の生成物（1.8ｇ）の溶液にオキ シ塩化リン（1.39ｇ）を冷却しながら滴加した。得られる溶液を室温で４時間攪 拌した。 トリエチルホスフェート（60ml）中ジクロロメチレンビスホスホン酸・モノ（ トリブチルアンモニウム）塩（5.76ｇ）の攪拌懸濁液にトリブチルアミン（2.16 ml）を添加した。室温で１時間攪拌した後、得られる溶液を上述の溶液に15分間 かけて添加した。さらに４時間攪拌して反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶 液（113ml）に注入し、その後18時間攪拌した。得られる溶液をエーテル（４×5 0ml）で洗浄し、凍結乾燥した。精製（逆相C₁₈シリカ、溶離剤として４％食塩水 次いで水）して表題化合物を無色固体（0.69ｇ）として得た。 ³¹P NMR δ（D₂O）: 9.70（d，J=18.4Hz），3.4（dd，J=18.4Hz，J= 30.5Hz），-9.19（d，J=30.5Hz） 実施例 ３ 次の化合物を実施例２の方法により合成した。 a） Ｎ−プロピル−２−（プロピルチオ）−5'−アデニル酸とジクロロメチレ ンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 ｉ．Ｎ−プロピル−２−（プロピルチオ）アデノシン MS（FAB）: 384（M+H⁺，100％） ii．Ｎ−プロピル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレ ンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 ³¹P NMR δ（D₂O）: 8.92（d，J=18.5Hz），1.07（dd，J=18.7Hz，J=29.0Hz） ，-9.4（d，J=29.4Hz） b） Ｎ−（１−メチルエチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジ クロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・ニアンモニウム塩 ｉ．Ｎ−（１−メチルエチル）−２−（プロピルチオ）アデノシン MS（FAB）: 384（M+H⁺，100％），252 ii．Ｎ−（１−メチルエチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジ クロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・ニアンモニウム塩 粗生成物をクロマトグラフィー（DEAE-Sephadex，溶離剤として０Ｍ〜0.6Ｍ重 炭酸アンモニウム溶液）によりさらに精製して表題化合物を得た。 ³¹P NMR δ（D₂O）: 8.71（d，J=18.6Hz），0.38（dd，J=19.1Hz，J=28.7Hz） ，-9.49（d，J=29.0Hz） c） Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（プロピルチオ）−5′−ア デニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 ｉ．Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（プロピルチオ）アデノシン MS（FAB）: 400（M+H⁺，100％），268 ii．Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸と ジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 ³¹P NMR δ（D₂O）: 9.05（d，J=18.7Hz），1.44（dd，J=18.8Hz，J=29.3Hz） ，-9.40（d，J=29.5Hz） d） Ｎ−シクロペンチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロ メチレンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 ｉ．Ｎ−シクロペンチル−２−（プロピルチオ）アデノシン MS（FAB）: 410（M+H⁺），278（100％） ii．Ｎ−シクロペンチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロ メチレンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 C₁₉H₂₆Cl₂N₅Na₄O₁₂P₃S・7H₂Oとして、 分析値：C，24.43； H，4.43； N，7.52； S，3.76％ 計算値：C，24.56； H，4.30； N，7.53； S，3.44％ e） Ｎ−フェニル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレ ンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 ｉ．Ｎ−フェニル−２−（プロピルチオ）アデノシン MS（FAB）: 418（M+H⁺，100％），278 ii．Ｎ−フェニル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレ ンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 ³¹P NMR δ（D₂O）: 8.98（d，J=18.3Hz），2.70（dd，J=18.3Hz，J=30.6Hz） ，-9.89（d，J=30.6Hz） f） Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（プロピルチオ）−5′− アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 ｉ．Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−２−（プロピルチオ）アデノシン MS（FAB）: 424（M+H⁺），292（100％） ii．Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニ ル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 MS（FAB）:822，820，818（M+H⁺），115（100％） g） Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニ ル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・三アンモニウム塩 ｉ．Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−（プロピルチオ）アデノシン C₁₆H₂₃N₅O₆Sとして、 分析値：C，46.44； H，5.43； N，16.80； S，7.67％ 計算値：C，46.48； H，5.61； N，16.94； S，7.76％ ii．Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニ ル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・三アンモニウム塩 粗生成物をクロマトグラフィー（DEAE-Sephadex，溶離剤として０Ｍ〜0.6Ｍ重 炭酸アンモニウム溶液）によりさらに精製して表題化合物を得た。 ³¹P NMR δ（D₂O）: 9.05（d，J=18.7Hz），1.44（dd，J=18.8Hz，J=29.3Hz） ，-9.40（d，J=29.5Hz） h） Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−（プロピルチオ）−5′−アデニ ル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・三アンモニウム塩 ｉ．Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−（プロピルチオ）アデノシン MS（FAB）:416（M+H⁺，100％） ii．Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−（プロピルチオ）−5′−アデニ ル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・三アンモニウム塩 粗生成物をクロマトグラフィー（DEAE-Sephadex，溶離剤として０Ｍ〜0.6Ｍ重 炭酸アンモニウム溶液）によりさらに精製して表題化合物を得た。 ³¹P NMR δ（D₂O）: 8.68（d，J=18.6Hz），0.33（dd，J=18.9Hz，J=29.0Hz） ，-9.53（d，J=29.0Hz） j） Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−２−（プロピルチオ） −5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・三ナトリ ウム塩 ｉ．Ｎ−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル］−２−（プロピルチオ）アデ ノシン MS（FAB）: 413（M+H^-，100％） ii．Ｎ−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル］−２−（プロピルチオ）−5′ −アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・三ナトリウム塩 MS（FAB）: 789，787，785（M+H⁺），93（100％） 実施例 ４ ２−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−エチル−5′−アデニル酸とジクロロメチレ ンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 a） ９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロ ロ−２−（シクロヘキシルチオ）プリン ジシクロヘキシルジスルフィド（51.5ｇ）及び亜硝酸イソアミル（16.96ｇ） をアセトニトリル（200ml）中の２−アミノ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル −β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロプリン（10.0ｇ）の溶液に添加した。 溶液を窒素で脱気し、次いで60゜で16時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を精 製（SiO₂，溶離剤として酢酸エチル：石油エーテル、１：１）して副題化合物を オレンジ色ガム状物（3.88ｇ）として得た。 MS（EI）:528，526（M⁺），43（100％） b） ２−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−エチル−アデノシン 副題化合物を段階a）の生成物を使用して、実施例１a）の方法により合成した 。 MS（FAB）: 410（M+H⁺，100％） c） ２−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−エチル−5'−アデニル酸とジクロロメ チレンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリウム塩 表題化合物を段階b）の生成物を使用して、実施例２b）の方法によ り合成した。 ³¹P NMR δ（D₂O）: 9.85（d，J=18.5Hz），3.85（dd，J=18.5Hz，J=30.4Hz） ，-9.07（d，J=30.4Hz） 実施例 ５ Ｎ−エチル−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］−5′−アデニル酸 とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・三ナトリウム塩 a） ２−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］アデノシン DMF（80ml）中の水酸化ナトリウム（60％，1.453ｇ）及びアデノシン−２−チ オン一水和物（5.35ｇ）の懸濁液を室温で１時間攪拌した後、３−クロロ−1,1, 1−トリフルオロプロパン（6.6ml）を添加した。５日間攪拌した後溶液を濃縮し 、残留物を酢酸エチル（250ml）と水（150ml）との間で分配した。有機相を乾燥 し次いで濃縮した。精製（SiO₂，溶離剤としてジクロロメタン：メタノール、９ ：１）して副題化合物を無色固体（5.55ｇ）として得た。 MS（FAB）: 396（M+H⁺，100％） b） Ｎ−アセチル−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］アデノシン −2′,3′,5′−トリアセテート 無水酢酸（42ml）中段階a）の生成物（5.28ｇ）及び無水酢酸ナトリウム（0.7 23ｇ）を80゜で６¹/₂時間撹拌した。溶液を水（100ml）で希釈し、室温で18時間 攪拌し次いでジクロロメタン（４×200ml）で抽出した。合併した有機抽出液を 飽和重炭酸ナトリウム溶液（200ml）で洗浄した後蒸発させ、残留物をクロマト グラフィー（SiO₂，溶離剤としてジエチルエーテル：メタノール、97：３）で処 理して副題化合物を無色泡状物（5.35ｇ）として得た。 MS（FAB）: 564（M+H⁺），139（100％） c） Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ ］アデノシン−2′,3′,5′−トリアセテート DMF（100ml）中の段階b）の生成物（5.12ｇ）をヨウ化エチル（2.2ml）を含む DMF（100m1）中の水素化ナトリウム(60％，0.443ｇ）の懸濁液に３時間かけて添 加した。２時間攪拌した後溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（300ml）に取 り、次いで水（３×100ml）で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を精製（SiO₂ ，溶離剤として酢酸エチル：シクロヘキサン、１：１）して副題化合物を黄色ガ ム状物（4.54ｇ）として得た。 MS（FAB）: 592（M+H⁺），139（100％） d） Ｎ−エチル−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］アデノシン 水酸化ナトリウム溶液（メタノール中0.1Ｍ，155ml）中の段階c）の生成物（4 .54ｇ）を還流下に30分間加熱した。室温に冷却し、氷酢酸（0.89ml）を添加し そして溶液を濃縮した。精製（SiO₂，溶離剤としてジクロロメタン：メタノール 、95：５）して副題化合物を無色固体（2.73ｇ）として得た。 MS（FAB）: 424（M+H^-，100％） e） Ｎ−エチル−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］−5′−アデ ニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・三ナトリウム塩 表題化合物を段階d）の生成物を使用して実施例２b）の方法により合成した。 ³¹P NMR δ（D₂O）: 8.89（d，J=18.0Hz），2.34（dd，J=18.0Hz，J= 30.0Hz），-9.90（d，J=30.0Hz） 実施例 ６ 次の化合物を実施例２の方法により合成した。 a） Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−２−［（3,3,3−トリフルオロプロ ピル）チオ］−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水 物・三アンモニウム塩 ｉ．Ｎ−アセチル−Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−２−［（3,3,3−トリ フルオロプロピル）チオ］アデノシン−2′,3′,5′−トリアセテート MS（FAB）: 646（M+H^-） ｉi．Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−２−［（3,3,3−トリフルオロプロ ピル）チオ］アデノシン MS（FAB）: 478（M+H⁺），346（100％） iii．Ｎ−（2,2,2−トリフルオロエチル）−２−［（3,3,3−トリフルオロプロ ピル）チオ］−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水 物・三アンモニウム塩 ³¹P NMR δ（D₂O）: 8.82（d，J=18.6Hz），0.63（dd，J=18.9Hz，J=28.9Hz） ，-9.43（d，J=29.0Hz） b） Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピ ル）チオ］−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物 ・三アンモニウム塩 ｉ．Ｎ−アセチル−Ｎ−［2−（メチルチオ）エチル］−２−［（3,3,3−トリフ ルオロプロピル）チオ］アデノシン−2′,3′,5′−トリアセテート MS（FAB）: 638（M+H⁺），139（100％） ii．Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピ ル）チオ］アデノシン C₁₆H₂₂F₃N₅O₄S₂として、 分析値：C，40.70； H，4.82； N，14.79； S，13.60％ 計算値：C，40.90； H，4.72； N，14.92； S，13.70％ iii．Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピ ル）チオ］−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物 ・三アンモニウム塩 粗生成物をクロマトグラフィー（DEAE-Sephadex，溶離剤として０Ｍ〜0.6Ｍ重 炭酸ナトリウム溶液）によりさらに精製して表題化合物を得た。 ³¹P NMR δ（D₂O）: 8.77（d，J=18.7Hz），0.38（dd，J=18.9Hz，J=27.4Hz） ，-9.43（d，J=28.8Hz） 実施例 ７ Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ］ −5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・四ナトリ ウム塩 a） Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［（3,3,3−トリフルオロプロピル）チ オ］アデノシン 乾燥DMF（190ml）中の実施例５b）の化合物（4.8ｇ）、２−ブロモエチルメチ ルエーテル（1.2ml）及び炭酸カリウム（1.77ｇ）の溶液を室温で３日間攪拌し た。さらに別の２−ブロモエチルメチルエーテル（1.2ml）及び炭酸カリウム（1 .77ｇ）を添加し、混合物を40°で24時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液 を濃縮して油状物を得、これを酢酸エチル（200ml）と水（200ml）との間で分配 した。 有機相を乾燥し次いで濃縮した。得られたガムをメタノール（180ml）中ナトリ ウムメトキシドの0.1Ｍ溶液に溶解し、還流下で45分間加熱した。酢酸で中和し た後溶液を濃縮し、残留物を精製（SiO₂，溶離剤としてジクロロメタン：メタノ ール、92：８）して副題化合物を無色固体（3.41ｇ）として得た。 MS（FAB）: 454（M+H⁺，100％） b） Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［（3,3,3-トリフルオロプロピル）チ オ］−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物・四ナ トリウム塩 段階a）の化合物を使用して実施例２b）の方法により表題化合物を合成した。 ³¹P NMR δ（D₂O）: 9.88（d，J=19.0Hz），3.80（dd，J=19.0Hz，J=31.0Hz） ，-9.12（d，J=31.0Hz） 実施例 Ｘ 洗浄ヒト血小板のP_ZTレセプターアゴニスト／拮抗体活性の数量化調製 ヒト静脈血（100ml）を各々クエン酸三ナトリウム3.2％（４ml）を抗凝血剤と して含む３本の管に等分割した。管を240Ｇで15分間遠心分離して血小板に富む 血漿（PRP）を得、これに300ng／mlのプロスタサイクリン（エタノール中１mg／ mlの貯蔵液から食塩水で１／10希釈したPRPのml当たり３μlのPGI₂）を洗浄操作 の間において血小板を安定化させるため添加した。125Ｇで10分間の遠心分離と 引き続く640Ｇで15分間の遠心分離により赤血球の無いPRPを得た。上澄液を棄て 、そして血小板ペレットを改質した無カルシウムTyrode溶液［（10ml）CFT、組 成：NaCl 137mM（８ｇ／ｌ）、NaHCO₃ 11.9mM（１ｇ／ｌ）、NaH₂PO₄ 0.38mM（0.06ｇ／ｌ）、KCl 12.86mM（20％溶液 １ml／ｌ）、MgCl₂ 1.05mM（10％溶液１ml／ｌ）、デキストロース5.55mM（１ｇ ／ｌ）］に再懸濁し、95％ O₂／５％CO₂を通気し、そして37°に保った。さらに 300ng／mlのPGI2を添加した後、合わせた懸濁液をもう一度640Ｇで15分間遠心分 離した。上澄液を棄て、血小板を最初に10mlのCFTに再懸濁し、そしてさらにCFT を添加して最終の血小板計数値を２×10⁵／μlに調節した。この最終の懸濁液を 60mlの注射筒の中で空気を排除して３゜で貯蔵した。 PGI₂阻害から正常な機能を回復させるため、血小板は最終の再懸濁後２時間よ り早く凝集実験を行わなかった。すべての実験において430μlの等分した血小板 懸濁液をCaCl₂溶液（45mM溶液10μl，最終濃度１mM）を含むシリコーン処理した 凝集キュベットに添加し、PAP4アグレゴメーター（Biodata）中で900rpmで攪拌 した。ヒトフィブリノーゲン（Sigma，F 4883）及び８−スルホフェニルテオフ ィリン（８−SPT，化合物のP₁アゴニスト活性をすべて遮断するため）をそれぞ れ0.2mg／ml（食塩水中凝固性タンパクの10mg／mlの溶液の10μl）及び３×10^-4 Ｍ（６％グルコース中5.6mg／mlの溶液の10μl）となるように添加した。次いで 凝集の記録を開示した。 プロトコル a） 最大下ADP濃度の選択 最大下応答（submaximal responce）を生じるADPの濃度を10〜300μMの範囲に わたる濃度／応答曲線を作製することにより選択した。凝集の追跡を開始して20 分後、適当なADPの溶液の10μl量を凝集キュベットに添加した。凝集反応は光透 過における最大変化率であるPAP4スロープーリーダーによって与えられる指数を 使用して測定し た。プロトコルのこの段階で選択したADPの最大下濃度は化合物の拮抗体力価の その後の評価に使用した。すべての測定は各々のドナーからの血小板について２ 回繰り返した。 b） アゴニスト／拮抗体力価の評価 凝集追跡を開始して５分後、食塩水又は試験化合物の適当な溶液の30μl量を 凝集キュベットに添加して０、10、100又は1000μMの濃度を与えた。この時点の 凝集はアゴニスト活性を表し、そしてそれが起こった場合、アゴニスト力価はa ）で得られる対照ADP反応と比較することにより評価した。 凝集が起こらなかった場合、試験化合物の15分後、前に選択したADPの最大下 濃度を10μl量で添加した。拮抗体力価はほぼIC₅₀が得られる対照ADP反応の阻害 ％として評価した。IC₅₀＜10^-8Ｍである化合物はいかなるP₁アゴニスト活性もな いことを確認するため８−SPT欠除の下で、そして阻害が時間依存性であったか 否かを調べるため15分間インキュベーションではなく２分間での再試験も行った 。 式Ｉの化合物について得られる代表的なデータを拮抗体力価の逆対数（ｐIC₅₀ ）として表１に示す。 実施例 Ｙ 意識あるマウス（consciousmice）における低体温活性の測定 CR／CD−１マウス（25〜45ｇ）を使用した。マウスを体重測定し、サーミスタ ープローブを使用してその最初の直腸内温度を測定した。各動物をレストレイニ ング（restraining cone）に入れ、ポリエチレンカニューレに接続した27Ｇ皮下 用注射針を用いて尾静脈にカニューレを挿入し、その位置にテープで固定した。 動物は若干の用量の試験化合物を、0.5ml／kg／分の速さで10分間静脈内注入に より投与して処理した。直腸内温度を注入終了後¹/₂、１、１¹/₂、２、３、４、 ６及び24時間に測定した。直腸内温度における平均最大低下幅を化合物の用量に 対してプロットし、そして温度を５゜低下させるに要する用量を求めた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ケイジ，ピーター・アラン イギリス国レスターシヤー州エル・イー12 ９ビー・ゼツド．シエプシエド．フオリ ストストリート47 (72)発明者 キンドン，ニコラス・デイビツド イギリス国レスターシヤー州エル・イー６ １ジエイ・テイー．イブストツク．ソー ンデイル57

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ （式中、R¹及びR²は独立して水素又はハロゲンを表し、 R³及びR⁴は独立してOR⁵、C_1〜6アルキルチオ、NR⁶R⁷、フェニル、COOR⁸及び ハロゲンから選ばれる１つ又はそれより多い置換基により場合により置換されて いるフェニル又はC_1〜6アルキルを表し、 R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸は独立して水素又はC_1〜6アルキルを表し、そして Ｘは酸性基を表す）の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 ２．Ｘが-P（O）（OH）₂である請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に 許容される塩。 ３．R⁴が場合によりハロゲンで置換されているC_1〜6アルキルである請求項１又 は２記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 ４．R¹及びR²がClである先行する請求項のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、又 はその医薬的に許容される塩。 ５．R³が場合によりC_1〜6アルキルチオにより置換されているC_1〜6アルキルであ る先行する請求項のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容さ れる塩。 ６．Ｎ−エチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレン ビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−エチル−２−［（3，3，3−トリフルオロプロピル）チオ］−5′−アデ ニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］−２−［（3，3，3−トリフルオロプロ ピル）チオ］−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水 物 である請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩。 ７．Ｎ−ブチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレン ビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−プロピル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレ ンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−（１−メチルエチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジ クロロメチレンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸と ジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−シクロペンチル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロ メチレンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−フェニル−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸とジクロロメチレ ンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−（2，2，2−トリフルオロエチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデ ニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニ ル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−（２−メチルチオエチル）−２−（プロピルチオ）−5′−アデニル酸 とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−［２−（N，N−ジメチルアミノ）エチル］−２−（プロピルチオ）−5 ′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−エチル−5′−アデニル酸とジクロロメ チレンビスホスホン酸との一無水物、 Ｎ−（2，2，2−トリフルオロエチル）−２−［（3，3，3−トリフルオロプ ロピル）チオ］−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無 水物、 Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［（3，3，3−トリフルオロプロピル） チオ］−5′−アデニル酸とジクロロメチレンビスホスホン酸との一無水物 である請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩。 ８．医薬的に許容される担体又は希釈剤と混合した先行する請求項のいずれか一 項記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。 ９．血小板凝集が含まれる状態の治療のための医薬組成物の製造における請求項 １〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩の使 用。 10．a）式II （式中、R³及びR⁴は上で定義した通りであり、L₁は脱離基を表し、そしてＹは （ｉ）OH、又は（ii）脱離基L₂を表す）の化合物又はその塩を式III （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは上で定義した通りである）の化合物又はその塩と反 応させ、そしてＹがL₂を表す場合、引き続いて加水分解を行い、 b）１つ又はそれより多い官能基が保護されている対応する保護された式Ｉ の化合物から保護基を除き、そして 所望により又は必要な場合、生成した式Ｉの化合物又はそのもう一つの塩を その医薬的に許容される塩に変換するか、又はその逆を実施する ことからなる式Ｉの化合物、及びその塩の製造方法。