UA54366C2 - N-алкіл-2-заміщені аналоги аденозинтрифосфату, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція - Google Patents
N-алкіл-2-заміщені аналоги аденозинтрифосфату, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA54366C2 UA54366C2 UA95094059A UA95094059A UA54366C2 UA 54366 C2 UA54366 C2 UA 54366C2 UA 95094059 A UA95094059 A UA 95094059A UA 95094059 A UA95094059 A UA 95094059A UA 54366 C2 UA54366 C2 UA 54366C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- monoanhydride
- propylthio
- dichloromethylenebisphosphonic
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 title claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 claims description 28
- -1 3,3,3-trifluoropropyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 10
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 21
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DUNWGJPJYFSUBZ-IOSLPCCCSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-methylpurin-9-yl)-5-(dihydroxyphosphinothioyloxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(C)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O DUNWGJPJYFSUBZ-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSRBLOWVRMGXEC-UHFFFAOYSA-N [difluoro(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(F)(F)P(O)(O)=O HSRBLOWVRMGXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPEUGDZNJLIBFP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCBr HPEUGDZNJLIBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ZPIFKCVYZBVZIV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCCl ZPIFKCVYZBVZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ODHAQPXNQDBHSH-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexyl disulfide Chemical compound C1CCCCC1SSC1CCCCC1 ODHAQPXNQDBHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXRIUZMLRLFKP-UUOKFMHZSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O FXXRIUZMLRLFKP-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
У винаході наведено опис N-алкіл-2-заміщених аналогів аденозинтрифосфату формули (1), де R1 і R2 незалежно можуть становити водень або галоген, R3 і R4 незалежно можуть становити феніл, або алкіл С1-6 з можливим заміщенням на одну чи кілька груп з такого ряду: OR5, алкілтіо С1-6, NR6R7, феніл, COOR8 і галоген, R5, R6, R7 і R8 незалежно можуть становити водень або алкіл С1-6, Χ становить кислу частину молекули. Наведені сполуки мають антитромботичні властивості. Винахід містить також способи одержання цих сполук, фармацевтичні композиції на їхній основі та методи лікування.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім фармацевтическим соединениям, способам их получения, 2 фармацевтическим композициям, содержащим указаннье соединения, и способам их использования.
Аденозинтрифосфат (АТФ) оказьшвшаєт сильное фармакологическое действие на различнье ткани.
Активность АТФ и других внеклеточньїх адениновьх нуклеотидов, таких, как аденозиндифосфат (АДФ) и аденозинмонофосфат (АМФ), опосредуется Р »-пуриноцепторами. Однако, действие АТФ в некоторьїх тканях, например, в мочевом пузьіре, может бьть снижено вследствие бьістрого дефосфорилирования до АМФ 710 паденозина под действиєм зк-тонуклеотидазьї, присутствующей в зтих тканях.
В последних работах, посвященньїх исследованию Ро-пуриноцепторов, присутствующих в различньх тканях, бьли использованьй в качестве биологических зондов АТФ-аналоги; которне являются резистентньми к дефосфорилированию.
В работе Сизаск и др. (Вг. У. Ріпапгтасої, 1987, 90. 791 - 795), проведенной с использованием мочевого 19 пузьря и іаепіа сої морской свинки, описьшвается активность таких соединений, как мокоангидрид 2-метилтио-5'-адениловой кислоть! с метиленбифосфоновой кислотой, моноангидрид 2-метилтио-5-адениловой кислотьі с дихлорометиленбифосфоновой кислотой, и моноангидрид 2-метилтио-5і--адениловой кислоть! с дифторометиленбисфосфоновой кислотой. В работе 5іопе и Сизаск (Вг.). Рпагт., 1989, 97, 631 - 635) описано использование іпіег аа, моноангидрида 2-метилтио-5'-адениловой кислотьї с дифторметиленбисфосфоновой кислотой в исследований Ро-пуриноцепторов в гиппокампе крьсь. Мадціе у Заїспе! в своей работе "Рпувіоіодісаї апа Кедшайгу ЕРипсіоп ої Адепозіпе апа Адепіпе Мисіеойдев" (Ед. Н.Р. Ваег 5 9.І. Огиттопа,
Камеп Ргезв, Мем/-Хогк, 1979, рр 33 - 43) раскрьвают ингибирозание іаепіа соїї морской свинки соединением моноангидрида 2-хлоро-5'-адениловой кислоть! с метиленбисфосфоновой кислотой.
В работе Сизаск и Ношгапі (Мисіеозідез 5 Мисіеоіідез, 1991, 10(5), 1019 - 1028) также сообщается, что с моноангидрид / 2-метилтио-5'і-адениловой кислотное метиленбисфосфоновой кислотТОой ингибирует (39
АДФ-у-5-индуцированную агрегацию тромбоцитов.
В Международной патентной заявке УУО 92/17488 (дізопз рів) раскрьіваєтся ряд 2-замещенньх
АТФ-аналогов и их активность как ингибиторов агрегации тромбоцитов.
Авторами настоящей заявки бьла получена группа новьїх М-алкил-2-замещенньїх АТФ-аналогов, ї-о обладающих фармакологической активностью. (Се)
В соответствий со своим первьім вариантом настоящее изобретение относится к соединению формульі! І ' кнаЗ о о з й
Же і; ю вв х х-св'в?-рР(О)(ОН)-о-Р(О) (ОН) - . І « ян - - но он ни В" и 82 независимо представляют собой водород или галоген;
ВЗ и В? независимо представляют собой фенил, или алкил, необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из Ов, Сі. в - алкилтио, МеВ, фенила, СООРЗ, и галогена; і-й 2», 85, В и 8 независимо представляют собой водород или С в -алкил; и т. Х представляет собой кислотную часть; о и к его фармацевтически приемлемьм солям.
Соединения формуль! | могут существовать в таутомерной, знантиомерной, и диастереомерной формах, (22) 50 которье также входят в обьем настоящего изобретения.
Ф Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формуль! | и их солей, заключающемуся в том, что: а) соединение формульі ІЇ или его соль
К!
КН
(Ф, Ст м АХ; вів и 60 . - ІЇ сен Й
Н Н з - но он где ВЗ ий 27 определень вьіше; Ї/ представляет собой уходящую группу; а У представляет собой (ії) ОН или (ії) уходящую группу І», подвергают реакции с соединением формуль ІЇЇ или его солью ї
Х- свв - Р-Н ПІ ів где В", 22 и Х определень; вьіше, а затем, в случає, когда У является І 5», подвергают гидролизу;
Б) удаляют защищенную группу из соответствующего защищенного соединения формуль !, в котором 7/0 являются защищенньми одна или несколько функциональньх групп; а затем, если зто необходимо, полученное соединение формульї І или его соль превращают в фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.
В стадии (а) (ї), где У является ОН, уходящими группами Г!. 4 могут бьіть аминьї, например, диалкиламинь, либо насьищщеннье или ненасьщеннье циклоаминь; а предпочтительно, если такими уходящими группами являются морфолинил, имидозолил или триазолил. Указанную реакцию предпочтительно осуществляют в /5 растворителе, предпочтительно, в полярном апротонном растворителе, таком, как пиридин, диметилформамид, ацетонитрил, гексаметилфосфоротриамид, М,М'-диметилпропиленмочевина, или 1-метил-2-пирролидинон. Зта реакция может бьіть проведена при температуре от - 20и до 100"С, например, при 10 - 30"С.
Соединения формульї ІІ, в которьїх У представляет собой ОН, либо являются известньіми, либо они могут бьіть полученьї известньмми методами, например, методом, описанньім в Международной патентной заявке УМО 92117499 ()дізопе різ). Например, соединения формуль! Ії, в которьїх І. является морфолинилом, могут бьіть полученьь из соответствующих 5-монофосфатов путем их обработки морфолином в присутствий конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид, предпочтительно, в присутствий протонного растворителя или смеси растворителей, такой, как смесь т-бутанола и водні.
В стадии (а) (ії), когда У является уходящей группой І 5», уходящие группь Ії и 15 могут представлять собой сч ов гапоген, например, хлор І; и 25 могут бьіть одинаковьіми или различньми, но предпочтительно, одинаковьми.
Соединения формуль! ІІ, в которьіх У представляет собой | 5, могут бьїть полученьі из соответствующего і) нуклеозида посредством реакции зтого нуклеозида с фосфорилирующим агентом, несущим три уходящие группь, т.е. РО 151 53; а в частности, РОСІз. Полученное соединение формульї ІІ не должно бьіть обязательно вьіделено; например, оно может бьіть подвергнуто реакции іп зіш с соединением формуль! ІЇЇ с последующим Ге зо гидролизом, например, осно"вньім гидролизом с использованием Ма»СО»з.
Нуклеозидьі и нуклеозид-5''монофосфатьі, используемье для получения соединений формуль! ІІ, либо ісе) являются известньми соединениями, либо они могут бьіть полученьї известньми методами из известньх со соединений (см., например, "Спетівзігу ої Мисіеовідез апа Мисіеоїідез" МоїЇ.2, ра. Гегоу В. Боцп зепа, Ріепит
Ргезз, 1991). «
Соединения формуль! Ії либо являются известньми соединениями, либо они могут бьіть получень ю известньіми методами, описанньіми, например, в Международной патентной заявке УУО92/17488 (дізопз рів).
В рассматриваемой реакции может оказаться необходимьм, чтобьї функциональнье группьї, например, гидрокси- или аминогруппьї, присутствующие в исходньїх соединениях, били защищенньми, а позтому, в стадийи (Б) могут бьіть удаленьї одна или несколько защитньмх групп. «
Подходящими защитньми группами и методами их удаления являются группьі и методь, описанньєе, в с например, в "Ргоїесіїме Мгоцрзе іп Огдапіс бупіпевів", Т. Мгтесп и Р.).М. МУшйв, допйп УМПеу б опе Упс., 1991.
Й Гидрокси-группь! могут бьть, например, защищень арилметильньми группами, такими, как фенилметил, а дифенилметил или трифенилметил; ацильньми группами, такими, как ацетил, трихлорацетил или трифтороапетил; или тетрагидролираниловьіми производньми. Подходящими аминозащитньми группами являются арилметильньєе группь, такие, как бензил, (К, 5) о-фенилотил, дифенилметил, или трифенилметил; и с ацильньюе группьі, такие, как ацетил, трихлорацетил или трифтороапетил. Подходящими методами разблокирования являются гидрогенолиз, кислотньій или основньій гидролиз, либо фотолиз. Арилметильнье шк группь! могут бьїть, например, удаленьії путем гидрогенолиза в присутствиий металлического катализатора, г) например, палладированного угля. Тетрагидропиранильнье группь! могут бьіть отщепленьі путем гидролиза в 5р Кислотньїх условиях. Ацильнье группьі могут бьіть удаленьі путем гидролиза с использованием основания, б такого, как гидроксид натрия или карбонат калия; а такая группа, как трихлорацетил, может бьіть удалена путем
Ф восстановления, например, с использованием цинковой и уксусной молоть.
Соединения формуль | или их соли могут бьіть вьіделеньі из их реакционньїх смесей с использованием стандартной техники.
Описания вьішеупомянутьїх работ вводятся в настоящее описание в качестве ссьлок.
Соли соединений формульи ! могут бьть полученьі реакцией свободной кислотьі или ее соли, либо іФ) свободного основания или его соли, или производного, с одним или несколькими зквивалентами ко соответствующего основания или кислотьї. Зта реакция может бьіть осуществлена в растворителе или среде, в которой данная соль является нерастворимой; либо в растворителе, в котором данная соль является бо растворимой, например, таком, как зта-нол, тетрагидрофуран или дизтиловьй зфир, которьій может бьтть затем удален іп масцо, или путем осушки вьімораживанием. Данная реакция может также представлять собой метатетический процесс, либо она может бьіть осуществлена на ионообменной смоле.
Фармацевтически приемлемьми солями соединений формуль | являются соли щелочньїх металлов, например, соли натрия и калия; соли щелочноземельньїх металлов, например, соли кальция и магния; соли б5 злементов Группьі ЇЇ, например, алюминиевье и аммониевье соли. Подходящими солями органических оснований являются соли, образованнье с гидроксиламином; низшими алкиламинами, например, метиламином или зтиламином; замещенньми низшими алкиламинами, например, гидрокси-замещенньми алкиламинами; либо с моноциклическими азотньми гетероциклическими соединениями, например, пиперидином или морфолином; а также соли, образованнье аминокислотами, например, такими, как аргинин, лизин, и т.п. или их
М-алкиловьіми производньмми, - или амино-сахарами, например, такими, как М-метил-О-глюкамин или глюкозамин. При зтом предпочтительньіми являются нетоксичнье физиологически приемлемьсе соли, хотя, в некоторьїх случаях, например, для вьіделения или очистки продукта, могут бьіть также использовань! и другие соли.
Соединения формуль | могут обладать таутомерией, например, имин-енаминовой таутомерией в 7/0 б-положений аденина. Указаннье соединения могут таюке содержать одни или несколько асимметрических атомов углерода, а позтому, они могут существовать в виде оптических изомеров и/или диастереоизомеров.
Диастереоизомерь! могут бьіть разделеньі с использованием стандартной техники, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Различнье оптические изомерь могут бьть вьделеньй с помощью стандартной методики, обьічно используемой для разделения рацемических или других смесей данньх соединений, например, такой, как фракционная кристаллизация или ВЗЖХ. Альтернативно, нужнье оптические изомерь! могут бьіть полученьії с помощью реакций соответствующих оптически активньїх исходньїх материалов в условиях, не благоприятствующих рацемизации.
Алкильньми группами, представленньми КО - 28, могут бьіть прямье, разветвленнье или циклическиеє, насьшщеннье или ненасьіщеннье алкильньсе группь.
Галогенами, представленньіми Ви 2, являются Р, СІ, Вг, или І. При зтом, предпочтительно, чтобь Ви в бьіли одинаковьіми. Особенно предпочтительньмми являются соединения, в которьїх Б ! и В? представляют собой СІ.
Предпочтительньми являются соединения, в которьх Б 003 и БК? представляют собой С 46 -алкил, необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из ОК 9, С. в-алкилтио, с 29 МАВ", фенила, СООВЗ и галогена. Ге)
Галогеньі, которье представлень еиви которье могут бьїть замещеньі, являются СІ, Вгиї,а предпочтительно Р.
Особенно предпочтительньми являются соединения, в которьїх К З представляєт собой С .6 - алкил, «о зо необязательно замещенньй С.1.6 -алкилтио-группой. Примерами конкретньїх алкильньїх групп, представленньїх
ВЗ, являются пробил, бутил, а особенно зтил. Предпочтительньми замещенньми алкильньми группами, ее, представленньіми КУ, являєтся 2-(метилтио)зтил. со
Особенно предпочтительньми являются соєдинения, в которьїх Б 7 представляєт собой С 4.6 -алкил, « необязательно замещенньій одним или несколькими, например, тремя атомами галогена. Предпочтительньіми
Вл - группами являются пропил и 3,3,3-триф-торпропил. о
Кислотньїми группами, представленньіми Х, являются кислоть! Бренстеда-Лоури, т.е., группьі, действующие, как донорь! протона. Указаннье кислотнье группь! могут бьіть одноосновньми или многоосновньми. В качестве конкретньїх примеров таких кислотньїх групп могут служить -Р(ФХОН)», -«ЗОЗН, и -СО5Н. «
Предпочтительньми соединениями формуль! І являются соединения, в которьїх Х представляет собой -РІОХОН)». н- с Соединения формуль! | могут бьіть использованьі для лечения млекопитающих, поскольку они обладают "» фармакологической активностью. В частности, они обладают активностью, способствующей предупреждению " агрегации тромбоцитов.
Зффективность соединений формуль І как ингибиторов агрегации тромбоцитов может бьіть оценена исходя из их способности действовать как антагонисть! по отношению к Рот-рецептору, см. Пример Х. о Указаннье соединения могут бьть использованьі в любьх условиях, где имеет место агрегация ї5» тромбоцитов. Таким образом, зти соединения обладают антитромботическим действием, и могут бьть использованьі для лечения или профилактики неустойчивой стенокардии, тромбозмболического шока, и і заболеваний периферического кровообращения. Кроме того, указаннье соединения могут бьіть использовань! б 20 для лечения или профилактики остаточньїх явлений тромботических осложнений, возникающих в результате пластических операций на сосудах, тромболиза, зндартероктомии, операций по пересадке на сердце и сосудах, м, гемодиализа и искусственного кровообращения.
Другими показаниями к применению соединений настоящего изобретения является лечение или профилактика диссеминированного внутрисосудистого свертьшвания, тромбоза глубоких вен, 22 Презклампсий/зклампсии, повреждения тканей после хирургических операций или травм, васкулитов,
Ф! артерийитов, тромбоцитемии, ишемии и мигрени.
В другом варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к получению соединений о формульі І, определенньїх вьіше, в виде фармацевтических средств.
Кроме того, настоящее изобретение относится Кк использованию соединений формульй і или их 60 фармацевтически приемлемьх солей для изготовления фармацевтических композиций, предназначенньїх для лечения состояний, связанньх с агрегацией тромбоцитов р
Дозь! вводимьїх соединений могут широко варьироваться в зависимости от различньїх факторов, таких, как структура конкретного соединения формуль! І, способ введения, физическое состояние пациента и тяжесть заболевания. Однако, в основном, дневная доза для человека составляет от 0,1мг до 100Омг, и может бьть бо введена в виде разделенньх доз до б раз в день. Если данное соединение вводится путем вливания, то типичная доза для человека составляет, например, 0,5мкг/кг/мин.
Соединения настоящего изобретения вводятся, в основном, в виде фармацевтической композиции.
Так, например, в соответствии с первьім вариантом настоящего изобретения фармацевтическая Композиция, предпочтительно, включает в себя менееє, чем 8090 масс., а более предпочтительно, менее, чем 5095 масс, например, от 0,1 до 2095 соединения формуль І или его фармацевтически приемлемой соли, определенньх вьіше, в сочетаний с фармацевтически приемлемь!м разбавителем или носителем.
Настоящее изобретение также относится к способу получения указанной фармацевтической композиции путем смешивания єе ингредиентов. 70 Ниже приводятся примерьї фармацевтических препаратов, которье могут бьїть использовань в целях настоящего изобретения, а также подходящих для зтой цели разбавителей или носителей: для внутривенньїх иньекций или вливаний - очищенная вода или физиологический раствор; для ингаляций - необработанная лактоза; для таблеток, капсул и драке - микрокристаллическая целлюлоза; фосфат кальция; диатомовая земля; /5 сахар, такой, как лактоза, декстроза или маннит; тальк; стеариновая кислота; крахмал; бикарбонат натрия и/или желатин; для суппозиториев - натуральнье или отверженнье масла или воски.
Если данное соединение предназначено для использования в водном растворе, например, для вливаний, то зта композиция может включать в себя и другие добавки. Такими добавками могут бьїть, например, го хепатообразующие агентьі или секвестранть, антиоксиданть; добавки, корректирующие тоничность; рН-модифицирующие агенть, и буферньсе добавки.
Воли необходимо, то растворьії, содержащие соединение формульї І, могут бьіть подвергнуть! виіпариванию, например, путем осушки вьімораживанием или осушки распьілением, с получением твердой композиции, которая может бьіть затем переведена в другую форму непосредственно перед использованием. с
Если данная композиция не является раствором, то предпочтительно, чтобь она бьіла изготовлена в форме, имеющей средний диаметр от 0,01 до 1Омкм. Указаннье композиции могут так-же содержать соответствующе і) консервантьї, стабилизирующие и смачивающие агентьї, солюбилизаторь, например, водо-растворимьй целлюлозньй полимер, такой, как гидроксипропилметилцеллюлоза, или водо-растворимьй гликоль, такой, как пропилекгликоль; подслащивающие добавки, красители, и ароматизирующие добавки. Если необходимо, то (й зо Композиции настоящего изобретения могут бьть изготовлень в виде препаратов с пролонгированньм вьісвобождением. ікс,
В еще одном своем варианте, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанньх (се с агрегацией тромбоцитов, заключающемуся в том, что пациенту, страдающему указанньмм заболеванием, вводят терапевтически зффективное количество соединения формульї І, определенного вьіше. -
Преимущество соединений настоящего изобретения заключается в том, что они продуцируют гораздо ю меньшее количество побочньїх зффектов, например, они обладают меньшей способностью к индуцированию гипотермии, как біло установлено с помощью методики, описанной в Примере У, и, кроме того, они обладают большей продолжительностью действия, являются менее токсичньіми, более зффективньми, более стабильньіми, более легко абсорбируются, более легко вьіводятся из организма, обнаруживают более широкий « спектр активности, или имеют другие преймущественнье фармакологические свойства по сравнению со 7-3 с известньіми соединениями.
Й Ниже приводятся Примерьії, иллюстрирующие, но не ограничивающие настоящее изобретение. В данньх а Примерах, все температурь! дань! в градусах Цельсия, а названия соединений приводятся в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Пример І с Моноангидрид /М-зтил-2-«(пропилтио)-5'-адениловой кислотьі с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль ве а) М-Зтид-2-(пропилтио)аденозин 2) 9-(2,3,5- Три-0-ацетил- рД-Ю-рибофуранозил)-6б-хлоро-2-)-(пропилтио)пурин (1,3г) и зтиламин (1,бмл) в диоксане (ЗОмл) и воде (ЗОмл) нагревали в герметично закрьтом автоклаве в течение 20 часов при температуре 11070. б После охлаждения до комнатной температурь и вьшпаривания о получали остаток, которьй
Ф перекристаллизовьівали из зтилацетата. В результате очистки с помощью хроматографии на двуокиси кремния (злюент: метанол / зтилацетат, 1 : 15) бьло получено целевое соединениє, а именно,
М-зтил-2-(проптилтио)аденозин (0,46г). МС (РАВ): 370 (М «я М, 10095), 238 (30965). в) Моноаммониевая соль М-зтил-2-(пропилтио)-5-аденидовой кислоть!
К перемешанному раствору продукта стадии а) (0,4г) в тризтилфосфате (12мл) при 0"С добавляли 0,6бг іФ) оксихлорида фосфора. Через 4,5 часа, реакционную смесь вьіливали в смесь льда/водь! (100г), содержащую ко бикарбонат натрия (1,45г). Через 45 минут, раствор промьівали зфиром (2 х 100мл), и загружали на колонку с
БОМУХВ(Н", форма). Зту колонку промьівали водой до тех пор, пока рН злюата не становился равньм 6, а затем бо злюировали 2М гидроксидом аммония. После лиофилизации получали Ццелевое соединение, а именно, моноаммониевую соль М-зтил-2-(пропилтио)-5'і--дениловой кислоть (0,32г)/
З1р ЯМР 5 (050): 2,03 (с). с) Моноангидрид М-зтил-2-(пропилтио)-5'-дздениловой кислотьії с дихдорометиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль б5 Целевой продукт стадии (Б) (0,38г) и трибутиламин (0,15г) обьеединяли в небольшом обьеме пиридина, и полученньій раствор вьшаривали досуха. Затем зтот раствор осушали путем азеотропной перегонки с пиридином (3 х 1бмл), а после зтого, с безводньм М,М-диметилформамидом (ДМФ) (2 х 15мл) и образовавшийся остаток растворяли в 10мл безводного ДМФ. После добавления карбонилдиимидазола (0,66г), реакционную смесь оставляли на 4 часа при комнатной температуре, а затем добавляли метанол (0,209Г).
Через 30 минут добавляли 2,09г моно(трибутиламмониевой) соли дихлорметиленбисфосфоновой кислоть! в безводном ДМФ (ЗОмл), и полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре.
После фильтрования и вьіпаривания получали остаток, которьій очищали с помощью хроматографийи (ДАЕЕ-Сефадекс, злюент: ОМ-0,6М бикарбонат тризтиламмония). В результате лиофилизадии получали тризтиламмониевую соль, которую превращали в натриевую соль путем растворения в метаноле (2мл) и 70 добавлена раствора йодида о натрия (ІМ осуспензия в оацетоне (ЗОмл). садок собирали путем центрифугирования, промьівали вьішеуказанной суспензией в ацетоне (4 х 40мл), и снова центрифугировали.
Образовавшееся твердое вещество растворяли в воде и лиофилирововали, в результате чего получали целевую соль в виде бесцветного порошка (0,25Г).
З1р - ЯМР 5 (020): 9,00 (д, У - 18,6Гу), 1,18 (дд, у - 18,6Гц, у - 30,4Гц), - 9,3.5 (д, У - 304Гц).
Пример 2
Моноангидрид М-бутил-2-(пропилтио)-53-адениловой кислотьі с дихлорометиденбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль а) М-Бутил-2-(прорилтио)аденозин
Целевое соединение, а именно, М-бутил-2-«(пропилтио)-аденозин, получали способом, описанньім в Примере а).
МС (ЕАВ): 398 (М кН"; 10096).
Б) Моноангидрид М-бутил-2-(пропилтио)-5'-ддениловой кислотьі! с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
К раствору продукта стадии а) (1,8г) в тризтилфосфате (5Омл), охлаждая льдом, по капле добавляли Ге оксихлорвд фосфора (1,39г). Полученньй раствор перемешивали в течение 4 часов ври комнатной о температуре.
К перемешанной суспензий моно(трибутиламмониевой) соли дихлорометиленбисфосфоновой кислоть (5,76г) в тризтилфосфате (бОмл) добавляли трибутиламин (2,1бмл). После перемешивания в течение часа при комнатной температуре, полученньій раствор в течение 15 минут добавляли к раствору, описанному вьіше. (Се)
Затем полученную смесь перемешивали в течение 4 часов, после чего, реакционную смесь вьіливали в 595 с водньЬій раствор бикарбоната натрия (113мл), и перемешивали в течение 18 часов. Полученньій раствор промьівали зфиром (4 х БОмл), а затем осушали вьімораживанием. В результате очистки (обращенно-фазовье (9
С18-колонки с двуокисью кремния; злюент: 495 солевой раствор, а затем вода) получали целевую соль в виде « бесцветного твердого вещества (0,69Г).
З1р ЯМР 5 (050): 9,7 (д, у - 18; 4Гц), 3,4 (дд, У - 18,4Гц, у - 30,5Гц), - 9,19 (д, У - 30,5Гц). Щео,
Пример З
В соответствий со способом, описанньїм в Примере 2, бьіли полученьї следующие соединения: а) Моноангидрид /М-пропил-2-(пропилтио)-5'-адениловой кислотьі с о дихдорометиденбисфосфоновом « кислотой, тетраатриевая соль.
І) М-Пропил-2-(пропилтио)адєнозин З с МС (ЕАВ): 348 (М Ж НУ, 10096). "з І) Моноангидрид / М-пропил-2-«(пропилтио)-5'-аденидовой кислотьі с о дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, тетра натриевая роль
З1р-ЯМР 5 (050): 8,92 (д, у - 18,5ГЦ), 1,07 (дд, у - 18,7Гц, у - 29,0Гц), - 9,4 (д, у - 29,4Гц). сл що в) Моноангидрид М-(1-метилотил)-2-(пропиилтио)-5'-дздениловой кислотьї с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, диаммониевая соль т» І) М-А(1-Метилотил)-2-(пропилтио)аденозин с МС (ЕАВ): 384 (М ж Н", 10096), 252.
І) Моноангидрид М-(1-метилозтил)-2-«(пропилтио)-5'-аденидовой кислотьії с дихлорометиленбисфосфоновой
Ме, кислотой, диаммониевая соль
Ф В результате очистки неочищенного продукта с помощью хроматографии (ОЕАЕ-Сефадекс; злюент: ОМ - 0,6М раствор бикарбоната аммония) получали целевую соль.
ЗрР-ЯМР 5 (020): 8,71 (д, у - 18,6Гц), 0,38 (дд, у - 19,1Гц, у - 28,7Гц), - 9,49 (д, у - 29,0Гц). с) Моноангидрид М-(2-метоксизтил)-2-«(пропилтио)5'-адениловой кислотьії с дихлорметиленбисфосфоновой кеслотой, тетранатриевая соль і) І) М-(2-Метоксизтил)-2--(пропилтио)аденозин ко МС (ЕАВ): 400 (М я Н", 10095), 268.
І) Моноангидрид М-(2-метоксизтил)-2-(пропилтио)-5'-ддениловой кислотьї! с дихлорометиленбисфоифоновой 60 кислоть, тетранатриевая соль
ЗрР-ЯМР 5 (020): 9,05 (д, ) - 18,7Гц), 1,44 (дд, у - 18,8Гц, у - 29,3Гц), - 9,40 (д, у - 29,5Гц). а) Моноангидрид М-циклопентил-2-(пропилтио)-5'-адениловой кислотьі с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
І) М-Циклопентил-2-(пропилтио)аденозин бо МС (ЕАВ): 410 (М я НУ), 278 (10095).
І) Моноангидрид М-циклопентил-2-(пропилтио)-5'-адениловой кислотьії с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
І) Анализ для Сі9НовСіоМоМа»О42Рза. тно:
Вьічислено: С 24,56; Н 4,30; М 7,53; З 3,44 (Уо)
Найдено: С 24,43; Н 4,43; МГ 7,52; 5 3,76 (90) е) Моноангидрид / М-фенил-2-«(пропилтио)-5'-аденидовой кислотьі с о дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
І) М-Фенил-2-(пропилтио)аденозин
МС (ЕАВ): 418 (М Ж НУ, 100965, 278.
І) Моноангидрид М-фенил-2-(пропилтио)-5'і-адениловой кислоть! с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
З1р-ЯМР 5 (050): 8,98 (д, - 18,3Гц), 2,70 (дд, У - 18,3 и 30,6Гц), - 9,89 (д, У - 30,6Гц)
У Моноангидрид ІМ-(2,2,2-трифторзтил-2-(пропилтио)-5'і--дениловой кИслОтьІ с 75 дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
І) мч-(2,2,2-Трифторзтил)-2-(пропилтио)аденозин
МС (ЕАВ): 424 (М Ж НУ), 292 (10096).
І) Моноангидрид ІМ-(2,2,2-трифторзтил)-2-(пропилтио)-5'і--адениловой кИслОтьІ с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
МС (ЕАВ): 822, 820, 818 (М жк Н7), 115 (10090). 9) Моноангидрид М-(метоксикарбонилметил)-2-(пропилтио)-5'і-адениловой кИслОтьІ с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
І) М-(Метоксикарбонилметил)-2-«(пропилтио)аденозин
Анализ для Сі16НозМ5Овз: с
Вьічислено: С 46,48, Н 5,61, М 16,94, 5 7,76 (96) о
Найдено: С 46,44, Н 5,43; М 16,80; 5 7,67 (905).
І) Моноангидрид М-(метоксикарбонилметил)-2-(пропилтио)-5'і-адениловой кИслОтьІ с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
Неочищенньій продукт очищали с помощью хроматографии (ОЕАЕ-Сефадекс; злюент: ОМ - О,6М раствор о бикарбоната аммония), и получали целевую соль. Ге)
З1р-ЯМР 5 (020): 9,05 (д, У - 18,7Гц), 1,44 (дд,. у - 18,8Гц, у - 29,3Гц), - 9,40 (д, у - 29,5Гц).
Р) Моноангидрид -(2-(метилтио)зтил-2-(пропилтио)-5'--дениловой кИслОтьІ с со дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль «І
І) М-(2-(Метилтио)зтил/|-2-«(пропилтио)аденозин ю
МС (ЕАВ): 416 (М я НУ, 100965).
І) Моноангидрид М-(2-«метилтио)зтил|-2-(пропилтио)-5'--адениловой кИслОтьІ с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, триаммониевая соль
После очистки вьіделенного сьірого продукта с помощью хроматографии (ОЕАЕ-Сефадекс; злюент: ОМ - « 20 0,6М раствор бикарбоната аммония) получали целевую соль. з с З1р-ЯМР 5 (050): 8,68 (д, - 18,6Гц), 0,33 (дд, У - 18,9Гц, У - 29,0Гц); - 9,53 (д, у - 29,0Гц). й Ї) Моноангидрид ІМ-(2-"-М,М-диметиламино)зтил|/|-2-(пропилтио)-5'-дздениловой кИслОтьІ с "» дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, тринатриевая соль
І) М-(2-(М,М-Диметиламино)-зтил|-2-(пропилтио)аденозин
МС (ЕАВ): 413 (М я НУ, 100965). 1 І) Моноангидрид М-(2-(М,М-диметиламино)зтилі|-2-(пропилтио)-5--адениловой кИслОтьІ с їз дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, тринатриевая соль
МС (ЕАВ): 789, 787, 785, (М я НУ), 93 (10095). (95) Пример 4 бо 50 Моноангидрид 2-(циклолтио)-М-5'-зтил-б'-ддениловой кислотьі с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль 4; а) 9-(2,3,5-Три-0-ацетпл-Д-О-рибофуранозил)-6б-хлоро-2-(циклогексилтио)пурин
К раствору 2-амино-9-(2,3,5-три-0-ацетил-рД-ЮО-рибофуранозил)-6-хлоропурина (10,0г) в зцетонитрле (200мл) добавляли дициклогексилдисульфид (51,5г) и изоамилнитрит (16,96г). 59 Полученньій раствор дегазировали азотом, а затем нагревали при температуре 60"С в течение 16 часов.
Ф! После концентрировали раствора, остаток очищали (двуокись кремния; злюент: зтилцетат / петролейньій зфир, 1 : 1), и получали целевое соединение, а именно, о 9-(2,3,5- Три-0-ацетил- Д-Ю-рибофуранозил)-6-хлоро-2-М-(циклогексилтио)пурин (3,88г) в виде оранжевой смоль. во МС (ЕЇ): 528, 526 (М), 43 (10905).
В) 2-"Циклогексилтио)-М-зтил-аденозин
С использованием продукта о стадии (а), бьло получено Целевое соединение, а именно, 2-(циклогексилтио)-М-зтил-аденозин, в соответствии с методикой, описанной в Примере (14).
МС (ЕАВ): 410 (М я НУ), 10096). 65 с) Моноангидрид 2-(циклогексилтио)-М-зтил-б''аддениловой кислотьі с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тетранатриевая соль
Целевое соединение бьло подучено способом, описанньм в Примере 25), за исключением того, что использовали продукт стадии в).
З1р-ЯМР 5 (050): 9,85 (д, - 18,5ГЦ), 3,85 (дд, У - 18,5Гц, У - 30,4Гц), - 9,07 (д, У - 304Гц).
Пример 5
Моноангидрид М-зтил-2-((3,3,3-трифторпропил)тио|-5'-дздениловой кИслОтьІ с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, тринатриевая соль а) 2-К3,3,3-Трифторопропил)тис|аденозин
Суспензию, состоящую из гидрида натрия (6090, 1,453г) и аденозин-2-тионмоногидрата (5,35г) в ДМФ (8Омл), 70 перемешивали в течение часа ври комнатной температуре, а затем добавляли З-хлоро-1,1,1-трифторопропан (б,бмл). После перемешивания в течение 5 дней, раствор концентрировали, а образовавшийся остаток распределяли между озтилацетатом (250мл) и водой (150мл). Органическую фазу осушали, а затем концентрировали. В результате очистки (5іОо; злюент: дихлорметан / метанол, 9 : 1) получали целевое соединение, а именно, 2-|(3,3,3-трифторопропил)тисд|аденозин, в виде бесцветного твердого вещества (5,55Г).
МС (ЕАВ): 396 (М я Н", 10095) в) М-Ацетил-2-І(3,3,3-трифторопропил)тид|аденозин-2 -, 3-, 5'--риацетат
Полученньій продукт стадии (а) (5,28г) и безводньій ацетат натрия (0,723г) в уксусном ангидриде (42мл) перемешивали в течение 6,5 часа при температуре 80"С. Зтот раствор разводили водой (100мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем зкстрагировали дихлорметаном (4 х 200мл). Обьединеннье органические зкстрактьіь промьшвали насьшщенньм раствором бикарбоната натрия (200мл), а затем вьіпаривали, и образовавшийся остаток хроматографировали на двуокиси кремния (злюент: дизтиловьій зфир: метанол, 97 : 3) в результате чего получали целевое соединение (М-ацетил-2-((3,3,3-трифторопропил)тио)|-аденозин-2,3,5'-триацетат) в виде бесцветной пень (5,35Г).
МС (ЕАВ): 564(М « НУ), 139 (100965). с с) М-Ацетил-М-зтил-2-((3,3,3-трифторопропил)тис|аденозин-2,3,5-триацетат Ге)
Полученньій продукт стадии (Б) (5,12г) в ДМФ (100мл) в течение З часов добавляли к суспензии гидрида натрия (6095, 0,443г) в ДМФ (100мл), содержащей зтилиодид (2,2мл). После перемешивания в течение 2 дней, раствор вьіпаривали, а остаток растворяли в зтилацетате (З0Омл), и промьшвали водой (3 х 1О00мл).
Органическую фазу; концентрировали, а затем, остаток очищали (двуокись кремния; злюент: зтилацетат : со Цциклогексан, 1 : 1) и получали целевое соединениг (й (М-ацетил-М-зтил-2-(3,3,3-тоифторопропил)тис|аденозин-2",3,5'-триацетат) в виде желтой смоль (4,54Г).
МС (ЕАВ): 592 (М я Н7), 139 (100965). о а) М-Зтил-2-І(3,3,3-трифторопропил)тис|аденозин «І
Полученньй продукт стадии (с) (4,54г) в растворе гидроксида натрия (0,1М в метаноле, 155мл) нагревали с обратньм холодильником в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температурь! добавляли 0,89мл о ледяной уксусной кислотьі, и полученньій раствор концентрировали. В результате очистки (двуокись кремния; злюент: дихлорметан / метанол, 95 : 5) получали целевое соединение (М-зтил-2-((3,3,3-трифторопропил)тисд|аденозин) в виде бесцветного твердого вещества (2,73Г). «
МС (ЕАВ): 424 (М я НУ, 100965). 7 70 е) Моноангидрид М-зтил-2-(3,3,3-трифторопропил)тио)|-5. --адениловой кИслОтьІ с с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тринатриевая соль з Целевую соль получали способом, описанньім в Примере 25), используя продукт стадии (4).
З1р-ЯМР 5 (050): 8,39 (д, - 18,0Гц), 2,34 (дд, У - 18,0Гц, У - 30,0Гц), - 9,90 (д, У - 30,0Гц).
Пример 6. сл Ниже следующие соединения бьіли получень! способом, описанньім в Примере 2: а) Моноангидрид ІМ-(2,2,2-трифторзтил)-2-((3,3,3-трифторопропил)тио|-5'-дздениловой кИслОтьІ с ве дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, триаммониевая соль с І. М-Ацетил-М-(2,2,2-трифторзтил)-2-((3,3,3-трифторопропил)тис|аденозин-2,3,5-триацетат
МС (ЕАВ): 646 (М я Н7).
Ме. П.ОМ-(2,2,2-трифторзтил)-2-(3,3,3-трифторопропил)тио|Іаденозин б МС (ЕАВ): 478 (М я Н7), 345 (100965).
Ш. Моноангидрид ІМ-(2,2,2-трифторзтил)-2-((3,3,3-трифторопропил)тио|-5'-дздениловой кИслОтьІ с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, триаммониевая соль
З1р-ЯМР 5 (050): 8,82 (д, у - 18,5Гц), 0,63 (дд, У - 18,9Гц, У - 28,9ГЦ), - 9,43 (д, у - 29,0Гц). о в) Моноангидрид І-(2-«(«метилтио)зтил|д-2-((3,3,З-трифторопропил)тио|-5'-адениловой кИслОтьІ с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, триаммониевая соль іме) І. М-Ацетил-М-(2-(метилтио)зтил/і-2-((3,3,3-трифторопропил)тис|аденозин-2,3,5-триацетат
МС (ЕАВ): 638 (М я Н7), 139 (100965). 60 ПП. М-(2-(Метилтио)зтил|)|-2-((3,3,3-трифторопропил)тисд|аденозин
Аналіз для Сів6Но»ЕзМ5О459; (б)
Вьічислено: С 40,90: Н 4,72; М 14,92; 5 13,70;.
Найдено: С 40,70; Н 4,82; М 4,79; 5 13,60.
Ш. Моноангидрид І-(2-«(«метилтио)зтил|д-2-((3,3,З-трифторопропил)тио|-5'-адениловой кИслОтьІ с бо дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, триаммониевая соль
Неочищенньій продукт очищали с помощью хроматографии (ОЕАЕ-Сефадекс; злюент; ОМ - О,6М раствор бикарбоната аммония), и получали целевую соль.
З1р-ЯМР 5 (020): 8,77 (д, у - 18,7Гц), 0,38 (дд, у - 18,9Гц, у - 27,4ГЦ), - 9,43 (д, у - 28,8Гц).
Пример 7
Моноангидрид М-(2-метоксизтил)-2-Ї(3,3,3-трифторопропил)тио|-5'-ддениловой кИслОтьІ с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тринатриевая соль а) М-(2'Метоксизтил)-2-((3,3,3-трифторопропил)тио|Іаденозин
Раствор, содержащий целевое соединение Примера (55) (4,8г), 2-бромозтилметиловьій зфир (1,2мл), и карбонат калия (1,77г) в сухом ДМФ (190мл), перемешивали при комнатной температуре в течение З дней. 70 После добавления 2-бромозтилметилового зфира (1,2мл) и карбоната калия (1,77г) полученную смесь перемешивали в течение 24 часов при температуре 40"С. Реакционную смесь фильтровали, после чего фильтрат концентрировали с получением маслообразного вещества, которое распределяли между зтилацетатом (200мл) и водой (200мл). Органическую фазу осушали, а затем концентрировали. Полученную смолу растворяли в 0,1М растворе метоксида натрия в метаноле (180мл), после чего нагревали с обратньм 75 холодильником в течение 45 минут.
Зту смесь нейтрализовали с использованием уксусной кислотьі и концентрировали, а остаток очищали (5іО», злюент: дихлорометан / метанол, 92 : 8), и получали целевое соединение (М-(2-метоксизтил)-2-((3,3,3-трифторпропил)тис|аденозин) в виде бесцветного твердого вещества (3,41г).
МС (ЕАВ): 454 (М я НУ, 100965).
Б) Моноангидрид М-(2-метоксизтил)-2-Ї(3,3,3-трифторопропил)тио|-5'-ддениловой кИслОтьІ с дихлорметиленбисфосфоновой кислотой, тринатриевая соль
Целевую соль получали способом, описанньім в Примере 2(Б), используя соединение стадии (а).
ЗрР-ЯМР 5 (050): 9,88 (д, у - 19,0Гц), 3,80 (дд, у - 19,0Гц, у - 31,0Гц); - 9,12 (д, у - 31,0Гц).
Пример Х с 29 Количественная оценка агонистичеокой / антагониотичеокой активности по отношению к Роотрецептору с (3 использованием промьїтьїх тромбоцитов человека
Венозную кровь человека (100мл) разделяли на три равнье части и помещали в З пробирки, каждая из которьїх содержала 3,295 тринатрийцитрата (4мл) в качестве антикоагулянта. Затем зти пробирки центрифугировали в течение 15 минут при 2409 в результате чего получали обогащенную тромбоцитами ке, плазму (РЗР), к которой добавляли Зб0Онг/ мл"! простациклина (РОІ», Змкл. мл" РЕР с 1 / 10 -разведениемв «о физиологическом растворе, полученньмм от маточного раствора мг. мл" в зтаноле) для стабилизации со тромбоцитов в процессе промьшвки РКЕКР - плазму, не содержащую зритроцитов, получали путем центрифугирования при 1259 в течение 10 минут, с последующим центрифугированием при 6409 в течениеє 15 «Ж минут. Супернатант отбрасьвали, а осадок тромбоцитов ресуспендировали в модифицированном, не ою содержащем кальция растворе Тироде (СЕТ) (1Омл, состав: 137мММ (г/л) Масі; 11,9мМ (1г/л)у МанСО»; 0,38мММ (О,Обг/л) МаноРО,; 2,86мМ (Імл 2090 раст./л) КСІ; 1,054мМ (Імл 1095 раств./л) МоСі»; 5,55ММ (г/л) декстрозьї|, которьій насьщщали газом 9595 О» / 596 СО», и поддерживали при 37"С. После добавления еще ЗООнг/мл РО», суспензию обьединяли и центрифугировали при 6409 в течение 15 минут. Затем супернатант отбрасьвали, и « дю тромбоцить! ресуспендировали в 1їОмл СЕТ с последующим добавлением СЕТ до конечной концентрации - с тромбоцитов 2 х 107/мкл. Полученную суспензию хранили в 6б0-мл шприце лри 32С, с виіпущеннье воздухом.
Восстановление нормальной функции тромбоцитов после их РО» - ингибирования, в целях исследования :з» агрегации тромбоцитов, осуществляли не ранее, чем через 2 часа после последнего ресуспендирования. Во всех исследованиях. 43О0мкл - аликвотьі суспензий тромбоцитов добавляли в кремниевье кюветь! для агрегации, содержащее Сасі» - раствор (1Омкл 45мМ раствора, конечная концентрация 1мМ), и размешивали сл при 9Обоб/мин в агрегометре РАРА4 (Віодаїа//) Затем добавляли фибриноген человека (зідта, Е 4883) и 8-сульфофенилтеофиллин (8-5РТ, для блокирования любой Р і-агонистической активности соединений) до ве конечной концентрации 0,2мг/мл (1Омкл 1Омг/мл раствора свертьіваемого белка в физиологическом растворе) и г) 3 х 107М (10мкл 5,бмг/мл раствора в 695 глюкозе), соответственно. После зтого начинали наблюдение за 5р агрегацией, протокол.
Ме. а) Вьібор субмаксимальной концентрации АДФ
Ф Концентрацию АДФ, продуцирующую непосредственно субмаксимальний ответ, вьібирали путем построения кривой концентрация / ответ в диапазоне 10 - ЗООмкМв Для зтого соответствующий раствор АДФ добавляли в кювету в обьеме 1Омкл через 20 минут после начала наблюдения за агрегацией. Ответную реакцию агрегации в оценивали исходя из максимальной скорости изменения прозрачности, измеряемой с помощью счетчика со скошенньім слоем. Субмаксимальную концентрацию АДФ, вьібранную на зтой стадии протокола, использовали
Ф) для последующей оценки антагонистической активности соединений. Все измерения, проводимье для ка тромбоцитов от каждого донора, осуществляли дваждь. 5) Оценка агонистической / антагонистической активности во Через 5 минут после начала наблюдения за агрегацией, соответствующий раствор испьітуемого соединения или физиологический раствор добавляли в кювету для агрегаций в обьеме ЗОмкл до получения конечной концентрации 0,10,100 или 100ОмкМм. Агрегация на зтой стадии указьівала на агонистическую активность, и если ока имела место, то ее оценку проводили путем сравнения с контрольньіми АДФ-ответами, полученньіми в стадии (а). 65 Если агрегация не наблюдалась, то Через 15 минут после испьтуемого соединения добавляли предварительно вьібранную субмаксимальную концентрацию АДФ в обьеме 1Омкл. Антагонистическую активность оценивали как 95 ингибирования контрольного ВДФ-ответа, в результате чего получали приблизительнье значения ІС 5о. Соединения, которне полностью ингибировали АДФ-ответ при начальньх концентрациях, испьітьвали снова, но уже при более низком диапазоне концентраций. Соединения с
ІСвух 109М также подвергали повторному испьтанию в отсутствим 8-5РТ для подтверждения отсутствия какой-либо агонистической активности по отношению к Рі, а также с 2-минутньм (вместо 15-минутного) инкубированием для того, чтобьі проверить зависит ли ингибирование от времени.
Результать
Характернье результатьї, полученнье для соединений формуль !, представлень в Таблице 1 как 70 отрицательнье логарифмь! антагонистической активности (ріСво). ва влятолі
Пример У
Измерение гипотетической активности с использованием восприимчивьїх мьішей
Для зксперимента использовали мьшей СР / СД-І (25 - 45г). Зтих мьшей взвешивали и измеряли температуру ректально с использованием терморезисторного зонда. Затем каждое животное помещали в камеру, имеющую форму усеченного конуса, и хвостовую вену канюлировали с использованием игль! для подкожньїх иньекций (2703), соединенной с полизтиленовой канюлей и закрепленной клейкой лентой в нужном положении. Животньїх обрабатьвали дозой испьтуемого соединения, вводимой в виде 10-минутного с
Ввнутривенного вливания со скоростью 0,5мл/кг/мин. Ректальнье измерения температурь! проводили через 1 / 3; 1; 1,5; 2; 3; 4; б и 24 часа после завершения вливания. і)
Затем строили график зависимости среднего максимального снижения ректальной температурь! от дозь! вводимого соединения, и определяли дозу, требуемую для понижения температурь на 5". (Се) 3о
Claims (10)
1. М-алкил-2-замещеннье аналоги аденозинтрифосфата формуль! І: мито (), М Іс) ; я | У о; «
г. А І чі - с К5 ТЯ . но хоск вомохонхо тво З ре й пе 1 щ» (95) ОПО (22) 50 где В" и В? независимо представляют собой водород или галоген; Ф ВЗ и В" независимо представляют собой фенил, или С /.в-алкил, необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из Ов, Сі в-алкилтио, МеВ, фенила, соов, и галогена; 2», 85, В'й 28 независимо представляют собой водород или С в-алкил; а Х представляет собой кислотную часть; и его фармацевтически приемлемье соли.
о
2. Соединение формульі І по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Х является -Р(ФОХОН) ». іме)
3. Соєдинение формуль! І по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Б" представляєт собой С.і.в-алкил, необязательно замещенньй галогеном. 60
4. Соединение формуль | по любому из предьідущих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где В! и В? являєтся СІ
5. Соединение формуль! І по любому из предьддущих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где ЕЗ представляєт собой С. в-алкил, необязательно замещенньй С в-алкилтио.
6. Соединение формульі І по п. 1, которое представляет собой: б5 моноангидрид М-зтил-2-(пропилтио)-5'-адениловой кислоть! с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой,
моноангидрид М-зтил-2-((3,3,3-трифторопропил)тио)|-5'-ддениловой кИслОтьІ с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, и моноангидрид М-(2-«(«метилтио)зтил|д-2-((3,3,3-трифторопропил)тио|-5'і-адениловой кИслОтьІ с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение формульі І по п. 1, которое представляет собой: моноангидрид М-бутил-2-(пропилтио)- 5'-ддениловой кислоть! с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, моноангидрид М-пропил-2-(пропилтио)- 5'-ддениловой кислоть! с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, 70 моноангидрид /М-(1-метилатил)-2-«(пропилтио)-5'-адениловой кислотьі с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, моноангидрид /М-(2-метоксизтил)-2-(пропилтио)-5'-адениловой кислотьі с дихлорометиленбисфосфоновой кКислотоЙй, моноангидрид / М-циклопентил-2-«(пропилтио)-5'-ддениловой кислотьі с дихлорометиленбисфосфоновой кКислотоЙй, моноангидрид М-фенил-2-(пропилтио)-5'-адениловой кислоть! с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, моноангидрид ІМ-(2,2,2-трифторозтил)-2-(пропилтио)-5'і-адениловой кИслОтьІ с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, моноангидрид М-(метоксикарбонилметил)-2-(пропилтио)-5'-адениловой кИслОтьІ с 2о дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, моноангидрид М-(2-метилтиозтил)-2-«(пропилтио)-5'-адениловой кислотьї с дихлорометиленбисфосфоновой кКислотоЙй, моноангидрид ІМ-(2-"-М,М-диметиламино)зтил|/|-2-(пропилтио)-5'і-адениловой кИслОтьІ с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, с моноангидрид / 2-(циклогексилтио)-М-зтил-б'-адениловой кислотьі со дихлорометиленбисфосфоновой о кислотой, моноангидрид ІМ-(2,2,2-трифторозтил)-2-(3,3,3-трифторопропил)тио)|-5'-адениловой кИслОтьІ с дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, моноангидрид М-(2-метоксизтил)-2-((3,3,3-трифторопропил)тио-5'--здениловой кИслОтьІ с «о зо дихлорометиленбисфосфоновой кислотой, или любая из его фрармацевтически приемлемьх солей.
8. Фармацевтическая композиция, включающая зффективное количество соединения формуль! І по любому ікс, из предьдущих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль в сочетаний с фармацевтически (У приемлемьїм носителем или разбавителем.
9. Соединение формульї І по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, полезнье для « з5 Мзготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанньх с агрегацией тромбоцитов. ю
10. Способ получения соединения формуль! | по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли, заключающийся в том, что: а) соединение формульї ІЇ или его соль ч ; (І) « МК | - с з» ! ро ІЧ я їк | У ра г І щі Кк 87 М Їх щ» г) Ц-РОНЗНО о с ву Ф Ще і й ОНнОоОон о где ВЗ и ВЕ? определень вьіше; І представляет собой уходящую группу; а У представляет собой (і) ОН, или іме) (і) уходящую группу І», подвергают реакции с соединением формуль ІЇЇ или его солью о ; (І) 60 го: І ХК ШУ он ОС где В", 22 и Х определень! вьіше, а затем в случаєе, когда У является І 5», подвергают гидролизу; 65 в) из соответствующего защищенного соединения формуль І, в котором являются защищенньми одна или несколько функциональньїх групп, удаляют защитную группу, а затем, если зто необходимо, полученное соединение формуль І или его соль превращают в фармацевтически приемлемую соль или наоборот. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о (Се) «со со « ІС в) -
с . и? 1 щ» (95) б 50 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939302636A GB9302636D0 (en) | 1993-02-10 | 1993-02-10 | Compounds |
| GB939325712A GB9325712D0 (en) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Compounds |
| PCT/GB1994/000237 WO1994018216A1 (en) | 1993-02-10 | 1994-02-08 | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54366C2 true UA54366C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=26302434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95094059A UA54366C2 (uk) | 1993-02-10 | 1994-08-02 | N-алкіл-2-заміщені аналоги аденозинтрифосфату, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5721219A (uk) |
| EP (1) | EP0683789B1 (uk) |
| JP (1) | JP3083156B2 (uk) |
| KR (1) | KR100315612B1 (uk) |
| CN (1) | CN1042430C (uk) |
| AT (1) | ATE159950T1 (uk) |
| AU (1) | AU679721B2 (uk) |
| CA (1) | CA2155673C (uk) |
| CZ (1) | CZ286050B6 (uk) |
| DE (1) | DE69406649T2 (uk) |
| DK (1) | DK0683789T3 (uk) |
| ES (1) | ES2108425T3 (uk) |
| FI (1) | FI110687B (uk) |
| GR (1) | GR3025995T3 (uk) |
| HU (1) | HU221501B (uk) |
| IL (1) | IL108602A (uk) |
| NO (1) | NO305209B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ261159A (uk) |
| PL (1) | PL175623B1 (uk) |
| RU (1) | RU2136693C1 (uk) |
| SG (1) | SG47943A1 (uk) |
| SK (1) | SK281309B6 (uk) |
| TW (1) | TW326045B (uk) |
| UA (1) | UA54366C2 (uk) |
| WO (1) | WO1994018216A1 (uk) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK281309B6 (sk) * | 1993-02-10 | 2001-02-12 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-alkyl-2-substituované adenozíntrifosfátové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov |
| EP0929218A4 (en) * | 1996-10-30 | 2001-05-16 | Univ North Carolina | P2Y RECEPTOR ANTAGONISTS |
| ID21635A (id) * | 1996-12-20 | 1999-07-08 | Astra Pharma Prod | Komposisi farmasi untuk pengeringan beku |
| US6686462B2 (en) * | 1997-02-28 | 2004-02-03 | The Regents Of The University Of California | Antiviral compounds and methods of administration |
| AU2003257524B2 (en) * | 1997-07-11 | 2006-04-06 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE9702680D0 (sv) * | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Astra Pharma Prod | New formulation |
| FI104901B (fi) * | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| US8586781B2 (en) | 1998-04-02 | 2013-11-19 | Mbc Pharma, Inc. | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same |
| US6750340B2 (en) * | 1998-04-02 | 2004-06-15 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| US7598246B2 (en) * | 1998-04-02 | 2009-10-06 | Mbc Pharma, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| US6303774B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-10-16 | Sri International | Nucleoside pyrophosphate and triphosphate analogs and related compounds |
| SE9903345D0 (sv) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| AR039558A1 (es) * | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| RU2004128943A (ru) * | 2002-02-28 | 2005-04-20 | Байота, Инк. (Us) | Средства, имитирующие нуклеотиды, и их пролекарственные формы |
| AU2003248077A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-02-09 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for treating arteriosclerosis |
| US20050192245A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-09-01 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for treating arteriosclerosis |
| NZ539796A (en) | 2002-11-21 | 2006-11-30 | Kowa Co | Peritoneal dialysis method comprising adenosine triphosphate |
| US8293890B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-10-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hyaluronic acid based copolymers |
| EP1604669A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-14 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US8759316B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20120141468A1 (en) * | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| PT2498731T (pt) * | 2009-11-11 | 2020-02-21 | Chiesi Farm Spa | Métodos de tratamento ou prevenção de uma trombose de endoprótese |
| WO2012100654A1 (zh) * | 2011-01-26 | 2012-08-02 | 北京化工大学 | 呋喃核糖基嘌呤类化合物及其制备方法和应用 |
| AU2012214396B2 (en) * | 2011-02-09 | 2017-04-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Methods for treating pulmonary hypertension |
| CA2843885C (en) | 2011-08-01 | 2020-03-10 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
| BR112015022070B1 (pt) | 2013-03-09 | 2022-01-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Uso de cangrelor |
| CN104447928A (zh) * | 2013-09-13 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 坎格雷洛二水化合物 |
| CN104447927A (zh) * | 2013-09-13 | 2015-03-25 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法 |
| CN103772461A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-05-07 | 南京正科制药有限公司 | 一种坎格雷洛晶型ⅰ |
| JP2017512183A (ja) | 2014-02-13 | 2017-05-18 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| CN105273025B (zh) * | 2014-07-22 | 2019-07-26 | 上海医药工业研究院 | 一种制备坎格雷洛的中间体及其制备方法和应用 |
| EP3244900A4 (en) | 2015-01-14 | 2018-05-30 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Pharmaceutical formulations comprising high purity cangrelor and methods for preparing and using the same |
| CN105061431B (zh) * | 2015-07-28 | 2017-03-29 | 山东百诺医药股份有限公司 | 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用 |
| CN107001405B (zh) * | 2015-11-06 | 2019-03-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 制备坎格雷洛中间体的方法 |
| CN107973798B (zh) * | 2016-10-25 | 2020-04-24 | 上海医药工业研究院 | 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法 |
| CN107973832B (zh) * | 2016-10-25 | 2021-11-12 | 上海医药工业研究院 | 6-n-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]腺苷的制法 |
| CN106674322B (zh) * | 2016-12-07 | 2019-04-16 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种坎格雷洛中间体的纯化方法 |
| WO2018185715A1 (en) * | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Improved process for the preparation of n6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-5'-adenylic acid, monoanhydride with (dichloromethylene) bisphosphonic acid and its pharmaceutically acceptable salts |
| US11260071B2 (en) | 2017-06-23 | 2022-03-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis |
| WO2019092546A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Olon S.P.A. | Efficient method for the preparation of cangrelor |
| CN109912674A (zh) * | 2017-12-12 | 2019-06-21 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法 |
| RU2020126177A (ru) | 2018-01-09 | 2022-02-10 | Лиганд Фармасьютикалз, Инк. | Ацетальные соединения и их терапевтическое применение |
| US20190241606A1 (en) * | 2018-02-05 | 2019-08-08 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparation of cangrelor tetrasodium and intermediate therefor |
| CN108033983B (zh) * | 2018-02-09 | 2021-06-08 | 盐城锦明药业有限公司 | 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法 |
| EP4289435A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-13 | Université de Liège | N-alkyl-2-substituted atp analogues for use as antibacterial agent |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU764326A1 (ru) * | 1977-11-16 | 1982-09-23 | Ордена Ленина Институт Химической Физики Ан Ссср | Способ получени спин-меченого производного аденозинтрифосфата |
| US5049550A (en) * | 1987-11-05 | 1991-09-17 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Diadenosine 5', 5'"-p1, p4,-tetraphosphate analogs as antithrombotic agents |
| CA2049977A1 (en) * | 1989-03-24 | 1990-09-25 | Hirofumi Kitaoka | Nootropic agent |
| EP0508687B1 (en) * | 1991-04-06 | 1995-09-13 | Astra Pharmaceuticals Limited | ATP analogues |
| GB9107236D0 (en) | 1991-04-06 | 1991-05-22 | Fisons Plc | Compounds |
| SK281309B6 (sk) * | 1993-02-10 | 2001-02-12 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-alkyl-2-substituované adenozíntrifosfátové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov |
-
1994
- 1994-02-08 SK SK994-95A patent/SK281309B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-02-08 JP JP06517805A patent/JP3083156B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 KR KR1019950703322A patent/KR100315612B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 DK DK94905810.1T patent/DK0683789T3/da active
- 1994-02-08 NZ NZ261159A patent/NZ261159A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-08 ES ES94905810T patent/ES2108425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 RU RU95118285/04A patent/RU2136693C1/ru active
- 1994-02-08 PL PL94310160A patent/PL175623B1/pl unknown
- 1994-02-08 DE DE69406649T patent/DE69406649T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 CA CA002155673A patent/CA2155673C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 CN CN94191559A patent/CN1042430C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 SG SG1996005584A patent/SG47943A1/en unknown
- 1994-02-08 WO PCT/GB1994/000237 patent/WO1994018216A1/en not_active Ceased
- 1994-02-08 AT AT94905810T patent/ATE159950T1/de active
- 1994-02-08 EP EP94905810A patent/EP0683789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 AU AU59770/94A patent/AU679721B2/en not_active Expired
- 1994-02-08 HU HU9502348A patent/HU221501B/hu unknown
- 1994-02-08 TW TW083101092A patent/TW326045B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-02-08 CZ CZ952032A patent/CZ286050B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-09 IL IL10860294A patent/IL108602A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-02 UA UA95094059A patent/UA54366C2/uk unknown
-
1995
- 1995-08-09 NO NO953126A patent/NO305209B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-09 US US08/512,979 patent/US5721219A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 FI FI953794A patent/FI110687B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-28 US US08/918,670 patent/US5955447A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-26 GR GR980400166T patent/GR3025995T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA54366C2 (uk) | N-алкіл-2-заміщені аналоги аденозинтрифосфату, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція | |
| CN100465186C (zh) | 抑制血小板聚集的组合物和方法 | |
| US7132408B2 (en) | Composition and method for inhibiting platelet aggregation | |
| DE69204717T2 (de) | ATP-Analogen. | |
| AU2001285470A1 (en) | Composition and method for inhibiting platelet aggregation | |
| JP2009514604A (ja) | Ｐ２ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物でコートされた薬剤溶出ステント | |
| US5654285A (en) | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation | |
| AU648885C (en) | ATP analogues | |
| HK1002936B (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues |