JPH08506834A - ９−アミノカンプトテシンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） で示される９−アミノカンプトテシンの製造方法であって、（１） 式（ＩＩＩ） ［式中、環Ａ上のヒドロキシ基は１０位又は１２位にある］で示される化合物をニトロ化剤と反応させて、式（ＩＶ） で示される対応する化合物を製造し、（２） 式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ） ［式中、ＸＯは還元的に除去できる基である］で示される対応する化合物に変換し、（３） 前記ＸＯ基を還元的に除去し且つ式（Ｖ）の化合物のニトロ基を還元して、公知の抗腫瘍化合物である式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得ることからなる製造方法。本発明はその範囲内に、前記式（Ｖ）の化合物及び式（ＶＩＩ）

Description

【発明の詳細な説明】 ９−アミノカンプトテシンの製造方法発明の分野 本発明は、公知の抗腫瘍剤である下記の式（Ｉ） で示される９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｗａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１７７４−１７７９；Ｈｓｉａｎｇら，Ｃａｎｃ ｅｒ Ｒｅｓ．４９，４３８５−４３８９，１９８９年８月１５日；Ｃａｎｃｅ ｒ Ｒｅｓ．４９，１４６５−１４６９，１９８９年３月１５日）の新規の製造 方法に関する。発明の背景 ９−アミノカンプトテシンの全合成法は広く記述されている（ＵＳ−Ａ−４， ８９４，４５６号及びＵＳ−Ａ−５，０５３，５１２号）。しかしながら該生成 物の全合成は、大規模製造には適さないしまた望ましくもない。なぜなら、 工程が多すぎて合成時間が過度に長くなり、特にコストも高くなりすぎるからで ある。 例えば１９８４年に公開されたＪＰ−Ａ−５９−５１２８８号及びＪＰ−Ａ− ５９−５１２８９号には、公知の天然物であるカンプトテシン（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，ｐａｒｔ Ｉ，ｖｏｌ．５４，Ｎ ｏ．６，１９７０年１２月；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，５５４ −５６０；Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２４６，１９８９年１２月，１０４６−１ ０４８）を出発材料とする９−アミノカンプトテシンの半合成法が開示されてい る。天然の２０（Ｓ）−カンプトテシンは下記の式（ＩＩ） で示される。 前記半合成法は、天然のカンプトテシンをニトロ化し、次いで９−ニトロ誘導 体を還元する操作を含む。しかしながら、前記ニトロ化では最初に、望ましくな い１２−ニト ロカンプトテシン誘導体（７０％）と所望の９−ニトロカンプトテシン誘導体（ ３０％）との７０／３０混合物が生成される。従って、９−ニトロ誘導体は少量 しか形成されない。 前記２種類のニトロ化生成物の分離後、それ自体は生物学的に不活性である１ ２−ニトロ誘導体（例えばＷａｎｉ Ｃ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ．Ｗ．，Ｗａ ｌｌ Ｍ．Ｅ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２３５８参照）を 廃棄しなければならないため、廃棄物処理の問題が生じる。望ましくない１２− ニトロ誘導体副産物の除去に関する大きな欠点は、大規模製造の場合には特に問 題となる。なぜなら、大量の無用な１２−ニトロ誘導体を回収し廃棄しなければ ならないからである。 また、この半合成法は、所望の抗腫瘍剤９−アミノカンプトテシンを少量製造 するのに極めて高価な天然カンプトテシンを大量に必要とする。この方法は総生 産性及び収率が低いため、所望の化合物を実質的な量で製造することが難しい。 そのため、前述の半合成的９−アミノカンプトテシン製造方法より高い生産性及 び収率が可能な方法が必要とされている。発明の概要 本発明では、下記の反応式Ｉに示すステップに従い、式（ＩＩＩ）の１０−又 は１２−ヒドロキシ−２０−（Ｓ）−カンプトテシンを出発材料として、式（Ｉ ）の９−アミノカンプトテシンを製造する新規の方法を提供する： 反応式 Ｉ 前記式中、ＸＯは還元的に除去できる基を表す。還元的除去とは、ＸＯ基を均一 系又は不均一系触媒での還元によって除去し得ることを意味する。ＸＯ基はこの ようにして水素原子で置換される。 この方法では、９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシンが高収率及び高生産 性で合成される。この方法の特徴は、高収率と非汚染性反応生成物とをもたらす 簡単で穏やかな反応条件にある。特に最終ステップでは、ベンジル性酸素（ｂｅ ｎｚｙｌｉｃ ｏｘｙｇｅｎ）及びラクトン部分（これらは生物学的活性にとっ て必須）が、ＯＸ基の還元的除去後も完全に残る。また、ニトロ化反応が、ヒド ロキシ部分の存在のために、高い位置選択性（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔ ｙ）をもって、通常のニトロ化反応条件よりはるかに安全でもある簡単で穏やか な条件下で生起する。この方法全体を通して、正確な２０（Ｓ）立体配置（ｃｏ ｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）が保持される。発明の詳細な説明 本発明は、下記の式（Ｉ） で示される９−アミノカンプトテシンの製造方法を提供する。該方法は、 （１） 下記の式（ＩＩＩ） ［式中、環Ａ上のヒドロキシ基は１０位又は１２位にある］で示される化合物を ニトロ化剤と反応させて、下記の式（ＩＶ） で示される対応する化合物を製造し、 （２） 式（ＩＶ）の化合物を、下記の式（Ｖ） ［式中、ＸＯは還元的に除去できる基である］で示される対応する化合物に変換 し、 （３） 前記ＸＯ基を還元的に除去し且つ式（Ｖ）の化合物のニトロ基を還元し て、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得ることからなる。 この方法は以前に使用されたことはなく、特に脱酸素反応とニトロ基還元とを 同時に行う二重還元ステップは公知ではない。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，９ ８，１９９１には、カンプトテシンの１０−トリフレート−９−Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノメチル誘導体をテトラキストリフェニルホスフィン Ｐｄ（Ｏ）の存在 下で脱酸素反応にかける方法が記述されている。しかしながら、該反応は収率が 極めて低い（２０％）。また、このトリフレートの製造は選択 性及び安定性に大きな問題を有し得、そのため該トリフレートの有用性が大幅に 制限される（例えばＳｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｌ．Ｒ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２９３，１９７３）。 テトラキストリフェニルホスフィン Ｐｄ（Ｏ）の存在下での還元的脱酸素反 応は有機化学ではよく知られているが（例えばＣａｃｃｈｉ，Ｓ．ら、Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７，５５４１，１９８６参照）、本出願人 は、別のより適当なスルホネートがこれらの条件下で反応しないことを明らかに した（例えばＣａｂｒｉ，Ｗ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３５０，１９ ９０参照）。種々のホスフィン又はスルホネートの使用はカンプトテシンに関し ては報告されたことがなく、これらの物質の有用性を既存の文献に基づいて予知 することは不可能であった。また、スルホネートエステルに対してｏ位又はｐ位 にあるニトロ基の存在が、Ｈｅｃｋ型反応で収率を通常より低くし得ることは周 知である（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７，１４８１，１９９２及びＥｃ ｈａｖａｒｒｅｎ，Ａ．Ｍ．；Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．１０９，５４７８，１９８７参照）。 驚くべきことに、本発明の方法の脱酸素的還元は、以前に開示されたことのな い、反応性のより低いスルホネートを用いて、より穏やかな条件下で生起し得、 ニトロ基の存在にも拘わらず所望の生成物を高収率で生成する。驚いたことに、 ニトロ基自体が反応媒質中で還元作用を受け得る。所望の９−アミノ誘導体を、 別の反応を必要とせずに、単一ステップで生成することができるのである。ニト ロ基のこのような随伴性還元はこれまで知られておらず、既存の文献に基づいて 予知することも不可能であった（例えばＣａｃｃｈｉ，Ｓ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７，５５４１，１９８６参照）。 本発明の方法の出発化合物は式（ＩＩＩ）の化合物である。該化合物は、本発 明の方法全体を通して保持される２０（Ｓ）立体配置を有する。式（ＩＩＩ）の 化合物は通常、対応する２０（Ｒ）異性体を含まない。しかしながら、本発明は 、式（ＩＩＩ）の化合物と対応する２０（Ｒ）異性体とのラセミ混合物に適用し 得る。その場合は、式（Ｉ）の９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシンと９− アミノ−２０（Ｒ）−カンプトテシンとのラセミ混合物が得られる。式（ＩＩＩ ）の化合物は、公知の方法で、２０（Ｓ） −カンプトテシンから製造し得る（例えば、ＪＰ−Ａ−５９−５１２８８号；Ｊ Ｐ−Ａ−５９−５１２９９号；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，９８，１９９１； 及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１．３９，３１８３，１９９１参 照）。 １２−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンはまた、公知の１２−ニトロ −２０（Ｓ）−カンプトテシンから製造できる。まず、１２−ニトロ−２０（Ｓ ）−カンプトテシンを１２−アミノ−２０（Ｓ）−ンプトテシンに還元する。こ の還元は、例えば適当な還元剤を用いて実施し得、又は適当な還元剤の存在下で 適当な触媒での接触還元によって実施し得る。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖ ａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，１１０３に記載の ように実施し得る。 例えば、前記還元は、ＳｎＣｌ₂のような還元剤、又は他の金属もしくは金属 塩、例えばＺｎもしくはＦｅ及びその塩を用いて、適当な溶媒、例えば希塩酸、 希プロトン酸、水、エタノール、メタノール又はこれらの混合物中で、−２０℃ 〜６０℃の温度で、５分〜３日間のように数分〜数日、例えば４時間〜２４時間 にわたって実施し得る。 あるいは、前記還元は、ニトロ基還元を実施する金属、例えばパラジウム、酸 化白金、白金、ロジウム又はルテニウムを触媒量用いて、分子状水素又は水素源 、例えばギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチルスズ、シクロヘ キサジエン等の存在下で、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 、ＭｅＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ₃、ジオキサン又はこれらの混合物の中で、約０℃ 〜１００℃の温度で、１時間〜３日間にわたり、１ａｔｍ〜１００ａｔｍの圧力 下で実施し得る。 １２−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシンは、適当な試薬、例えば酸化銅（ Ｉ）を用いて、反応混合物から分離する必要のないジアゾ誘導体の生成を介して 、１２−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンに変換し得る。 ジアゾ化反応は、プロトン酸希釈水溶液、例えばＨＣｌもしくはＨ₂ＳＯ₄の希 釈水溶液中、又は有機溶媒中で、適当なジアゾ化剤、例えばＮａＮＯ₂、有機亜 硝酸塩を用いて、−２０℃〜１００℃の温度で、数分〜数時間、例えば５分〜２ ４時間にわたり実施し得る。得られた溶液は次いで、任意に硝酸銅（Ｉ）水溶液 の存在下で、０℃〜１００℃の温度で、数分〜１日、例えば５分〜１日にわたり 、化 学量論的量から大幅に過剰な量、例えば１０倍モル過剰量の酸化銅（Ｉ）と反応 させ得る。 式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を得るために、適当な一般的ニ トロ化剤と反応させ得る。式（ＩＩＩ）の化合物のニトロ化は、ニトロ化剤、例 えば硝酸、硝酸と硫酸との混合物、又は他のニトロ化剤、例えば硝酸カリウムも しくは硝酸と三フッ化ホウ素（例えば三フッ化ホウ素一水和物）との混合物（例 えばＯｌａｈ，Ｇ．Ａ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １０８５，１９９２参照）、 又は硝酸／無水トリフルオロメタンスルホン酸混合物（前出文献，１０８７，１ ９９２）を用いて、−２０℃〜１００℃の温度で、５分〜３日のように数分〜数 日間、例えば４時間〜２４時間にわたり実施し得る。 次いで、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）で示される対応する化合物に変換する 。この操作は、式（ＩＶ）の化合物を、下記の式（ＶＩ） Ｘ−Ｒ” （ＶＩ） ［式中、Ｘは基Ｒ−ＳＯ₂−であって、Ｒが（ｉ）未置換の、あるいはＣ₁〜Ｃ₅ 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、ハロゲ ン、ヒドロ キシ、アミノ及びニトロの中から選択した１個以上の置換基、例えば１、２もし くは３個の置換基で置換したフェニルもしくはナフチル環を表すか、又は（ｉｉ ）未置換の、あるいは１個以上、例えば１、２もしくは３個のハロゲン原子で置 換した直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₉アルキル基を表し、 Ｒ”はハロゲン原子、イミダゾリル基、−ＯＳＯ₂Ｒ又は−Ｎ（Ｃ₆Ｈ₅）（ＲＳ Ｏ₂）基であって、Ｒが前述の意味を表すか、又はフェノールと反応してスルホ ネートを生成できる別の基を表す］ で示されるスルホニル化剤と反応させることにより実施し得る。 Ｃ₁〜Ｃ₉アルキル基は好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基、例えばメチル、エチ ル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルであり得る。Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ基はＣ₁ −Ｃ₄アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソ−プ ロポキシであってよい。 ハロゲン原子は、フルオロ、クロロ又はブロモであってよい。１個以上のハロ ゲン原子で置換したＣ₁〜Ｃ₅アルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₅ペルクロロアルキル又はペ ルフルオロア ルキル基のようなＣ₁〜Ｃ₅ペルハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルであ ってよい。基Ｘが本発明の化合物中に存在する時に表し得る好ましい意味は、Ｒ が（ｉ）未置換の、あるいはＣ₁〜Ｃ₅直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅直 鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びニトロの中か ら選択した１個の置換基で置換したフェニルもしくはナフチル環を表すか、又は （ｉｉ）未置換の、あるいは１個以上、例えば１、２もしくは３個のハロゲン原 子、好ましくはフッ素もしくは塩素で置換した直鎖Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基を表す前 記式Ｒ−ＳＯ₂−で示される任意に置換したスルホネートエステルの中から選択 される。より好ましくは、基Ｘは、Ｒが（ｉ）未置換の、あるいはＣ₁〜Ｃ₅直鎖 アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅直鎖アルコキシ、フッ素もしくは塩素の中から選択した１個 の置換基で置換したフェニルもしくはナフチル環を表すか、又は（ｉｉ）未置換 の、あるいは１個、好ましくは１個以上、例えば２もしくは３個のフッ素原子で 置換した直鎖Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基を表すＲ−ＳＯ₂−である。 本発明の化合物中で基Ｘが表し得る特に好ましい意味は、ｐ−メトキシベンゼ ンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニ ル、ｐ−フルオロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタン スルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル及び１−もし くは２−ナフタレンスルホニルの中から選択される。 式（ＶＩ）の化合物の好ましい意味としては、ｐ−メトキシベンゼンスルホニ ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼンスルホニ ルクロリド、メタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、Ｎ−フ ェニルトリフルオロメタンスルホンイミド又は１−もしくは２−ナフタレンスル ホニルクロリドが挙げられる。 式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との 反応は、−５０〜１００℃、例えば０〜５０℃の温度で実施し得る。反応は５分 〜３日間、例えば４時間〜２４時間にわたって生起させ得る。該反応は通常、無 水有機溶媒、例えばＣＨＣｌ₃、ＣＨＣｌ₃、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ オキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ） 等の中で生起する。任意に、有機塩基、例えばピリジン、ト リエチルアミン、又は立体障害をもつ塩基、例えばジイソプロピルアミン、２， ６−ジメチルピリジン等を存在させてもよい。 ＸＯ官能基の還元的除去及びニトロ基の還元は、式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ） の化合物に変換させる。これは、適当な触媒の存在下で適当な還元剤を用いて達 成し得る。アミノ基を形成するためのＸＯ基の除去及びニトロ基の還元は、単一 ステップ又は二つのステップで実施し得る。後者の場合は、ＸＯ基の除去及びニ トロ基の還元を任意の順序で実施し得る。 従って還元は、二つのステップで、まずＸが基Ｒ−ＳＯ₂−でありＲが前述の 意味を表す式（Ｖ）の化合物中のニトロ官能基を適当な還元剤で還元することに より実施し得る。 その結果、下記の式（ＶＩＩ） ［式中、Ｘは前述の意味を表す］ で示される化合物が得られる。次いで、例えば適当な還元剤での式（ＶＩＩ）の 化合物の脱酸素的還元を別個に実施して、所望の９−アミノ誘導体（Ｉ）を製造 し得る。 所望であれば、二つのステップでの還元を、まず式（Ｖ）の化合物を脱酸素反 応にかけて下記の式（ＶＩＩＩ） の化合物を生成することにより実施してもよい。 次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物を、例えば適当な還元剤で還元して、所望の式 （Ｉ）化合物を生成し得る。 適当な還元剤としては、そのままの状態又は適当な媒体上に担持された状態、 例えば炭素上、ＣａＣＯ₃上、ＢａＳＯ₄上、アルミナ上等に担持された状態の適 当な触媒、例えばパラジウム、酸化白金、白金、ロジウム又はルテニウムの存在 下の分子状水素、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素 化トリブチルスズ、シクロヘキサジエン、ポリメチルヒドロキシシラン等が挙げ られる。あるいは、均一条件下で還元を実施してもよい。そ の場合は還元を、下記の一般式（ＩＸ） ＭＬnＬ’m （ＩＸ） で示される化合物の存在下で、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム 、ギ酸、水素化トリブチルスズ、シクロヘキサジエン又はポリメチルヒドロキシ シランのような還元剤によって実施する。前記式中、Ｍは遷移金属原子を表し、 Ｌ及びＬ’は互いに同じか又は異なっていてよく、Ｃｌ^-1もしくはＣＨ₃ＣＯＯ^- のような陰イオンか、又は溶媒分子、モノホスフィン、ジホスフィン、亜リン酸 塩（ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ）もしくはジアミンのような中性分子であり得、ｎ及び ｍは０〜４であり得る。通常はｍ＋ｎが１以上、例えば１、２、３又は４である 。 Ｍが表し得る好ましい遷移金属原子は、パラジウム、ニッケル及び白金である 。Ｌ及び／又はＬ’が表し得る好ましい基は、キレートジホスフィン、例えばビ ス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−及び１，３−ビス（ジフェニル− ホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１ ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又はトリフェニルホスフィンであ る。遷移金属原子：キレートジホスフィンのモル比は通常１：１〜 １：４である。還元に使用する適当な溶媒は有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨ 、酢酸、ＣＨＣｌ₃、ジオキサン、ＴＨＦ又はこれらの混合物であり、約０℃〜 ２００℃の温度で、１時間〜３日間、例えば４時間〜２４時間にわたり操作を行 う。 還元を二つの別個のステップで実施する場合は、最初のステップを数分〜数時 間の短時間、例えば５分〜１２時間にわたって実施し得る。所望であれば中間誘 導体を分離する。次いで第２の還元ステップを数分〜数時間、例えば５分〜１２ 時間実施する。両方のステップの適当な溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＣＨＣｌ₃ 、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジオキサン又はこれらの混合物である。適当な温 度は室温〜溶媒還流温度である。 式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換するための好ましい試薬は 、硝酸、硝酸と硫酸の混合物、又は硝酸カリウムもしくは硝酸と三フッ化ホウ素 一水和物との混合物、又は硝酸／無水トリフルオロメタンスルホン酸混合物であ り、−２０℃〜６０℃の温度で、数分〜数時間、例えば５分〜１２時間にわたっ て操作を行う。 式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するため の好ましい試薬は、スルホニル化剤、例えばｐ−トルエンスルホニルクロリド、 ｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、無水ト リフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼ ンスルホニルクロリド、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド又は１ −もしくは２−ナフタレンスルホニルクロリドであり、無水有機溶媒、例えばＣ ＨＣｌ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ等の中で、−２０ 〜８０℃の温度で、数分、例えば５分から２日間にわたって操作を行う。任意に 、ピリジン、トリエチルアミン、又は立体障害をもつ塩基、例えばジイソプロピ ルエチルアミンもしくは２，６−ジメチル−ピリジンのような有機塩基を存在さ せる。 最も好ましい試薬は、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−フルオロベンゼ ンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリドのようなスルホニル化剤で あり、ＣＨＣｌ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＡのよう な無水有機溶媒中で、−２０〜６０℃の温度で、数分例えば５分から１日にわた って操作を行う。任意的な有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、又はジイ ソプロ ピルエチルアミンのような立体障害をもつ塩基が最も好ましい。 式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）及び式（Ｉ）の化合物に変 換するための好ましい還元剤は、 − 分子状水素、 − そのままの状態もしくは適当な媒体上に担持された状態、例えば炭素上、Ｃ ａＣＯ₃上、ＢａＳＯ₄上、アルミナ上等に担持された状態の適当な触媒、例えば パラジウム、酸化白金もしくは白金の存在下の、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエ チルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチルスズ、シクロヘキサジエン、ポリメ チルヒドロキシシラン等、又は − 前記一般式（ＩＸ）［式中Ｍ、Ｌ、Ｌ’、ｍ及びｎは前述の意味を表す］で 示される触媒の存在下の、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ 酸、ポリメチルヒドロキシシランもしくは水素化トリブチルスズである。リンリ ガンドＬ及び／又はＬ’の最も好ましい意味は、１，３−ビス（ジフェニルホス フィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’− ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又はトリフェ ニルホスフィンである。 還元ステップの適当な溶媒は有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨＣｌ₃、ジオキサ ン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ又はこれらの混合物である。好ましい温度は約２ ０℃〜１２０℃である。反応時間は１時間〜２日が好ましい。 最も好ましい還元剤は、分子状水素、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸及び 水素化トリブチルスズである。還元ステップの最も好ましい溶媒は、ＤＭＦ、ジ オキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ又はこれらの混合物である。 式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンは有用なトポイソメラーゼＩ阻害物質で ある。該物質は、癌、特に白血病並びに結腸及び直腸の腫瘍の治療に有用である 。従って該化合物は、前述のような癌にかかった患者の症状を改善するために使 用し得る。該化合物はこの種の癌の症状を緩和するために使用できる。 従って、前述のような治療を必要とする患者、典型的にはヒトに、有効量の９ −アミノカンプトテシンを投与し得る。該活性化合物は任意の適当な経路、例え ば経口投与又は静脈内のような非経口投与によって投与し得る。ヒト患者には前 述の経路によって、体重１ｋｇ当たり０．１〜６ ０ｍｇの活性化合物を投与し得る。好ましい用量範囲は１〜４０ｍｇ／ｋｇ体重 である。 式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンは、投与のために、医薬的に許容し得る 担体又は希釈剤と共に医薬組成物に配合し得る。投与経路に応じて、任意の適当 な担体又は希釈剤を使用し得る。適当な種類の処方物は、ＵＳ−Ａ−５１０６７ ４２号及びＷＯ ９１／０５５５６号に記述されている。 本発明はその範囲内に、Ｘが前述の意味を表す前記式（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の 化合物及びその医薬的に許容し得る塩も包含する。 式（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の化合物は抗腫瘍活性を有する。例えば、これらの化 合物は白血病及び固形腫瘍、例えば結腸及び直腸の腫瘍に対して効果がある。 本発明の化合物の抗腫瘍活性は、例えば、漸増濃度の各分子で４８４回連続し て処理した後Ｌ１２１０マウス白血病細胞についてｉｎ ｖｉｔｒｏ検査を行っ た時に、これらの化合物が細胞毒性活性（細胞増殖を５０％抑制する濃度、ＩＣ₅₀ として表す）を有することが判明したという事実によって証明される。ＩＣ₅₀ は各分子毎に、Ｃｏｕｌｔ ｅｒ計数器で細胞総数を計数して用量応答曲線から算出した。 例えば、本発明の化合物９−アミノ−１０−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ ）−２０（Ｓ）−カンプトテシン（内部コードＦＣＥ２８９４８）及び９−ニト ロ−１０−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシン（ 内部コードＦＣＥ２８８９９）について得られたＩＣ₅₀値は、それぞれ１０．６ 及び４３．０ｎｇ／ｍｌであった。 ヒト及び動物の身体は、医薬的に有効な量の式（Ｖ）もしくは（ＶＩＩ）の化 合物又はその塩を投与することからなる方法によって治療し得る。その結果、ヒ ト又は動物の症状が改善され得る。 本発明の化合物は種々の投与形態で投与し得、例えば、錠剤、カプセル、薬用 ドロップ、溶液又は懸濁液の形態で経口投与するか、座薬の形態で直腸投与する か、例えば筋内注射、静脈内注射、皮内注射もしくは皮下注射のように非経口的 に投与し得る。 用量は患者の年齢、体重及び症状と、投与経路とに応じて決定する。例えば、 ヒト成人に投与する場合の適当な用 量は約０．１〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得、特に好ましい範囲は約１〜 約４０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。 本発明の医薬組成物は、活性物質としての式（Ｖ）又は（ＶＩＩ）の化合物を 、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む。 本発明の医薬組成物は通常一般的な方法で調製され、医薬的に適当な形態で投 与される。例えば、静脈注射又は点滴用の溶液は、担体として例えば無菌水を含 み得、又は好ましくは無菌等張食塩水の形態を有し得る。筋内注射用の懸濁液又 は溶液は、活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、例えば無菌水、オリー ブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコールを含み得、 所望であれば適量の塩酸リドカインも含み得る。固体経口投与形態、例えば錠剤 及びカプセルは、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロー ス、サッカロース、セルロース、コーンスターチ及びジャガイモ澱粉；滑沢剤、 例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカル シウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴ ム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビ ニルピロリドン；分解剤（ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例え ば澱粉、アルギン酸、アルギネート、ナトリウム澱粉グリコレート；発泡性混合 物；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフ ェート、並びに、一般的には、医薬配合物で使用される非毒性且つ薬理学的不活 性の物質を含み得る。前記医薬製剤は、公知の方法、例えば混合、造粒、錠剤形 成、糖衣又はフィルムコーティングプロセスによって製造し得る。 以下の実施例は本発明の中間体及び化合物の製造を明らかにするものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。実施例 １ ９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン （方法Ａ） ５０ｍｌの３５％Ｈ₂Ｏ₂を、酢酸中２．８ｇの２０（Ｓ）−カンプトテシンの 懸濁液中に滴下した。該溶液の温度を８０℃に上げ、３．５時間維持した。冷却 後、溶媒を残量約２０ｍｌまで蒸発させた。該混合物を２００ｍｌの水及び氷中 に注いだ。沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄 し、乾燥した。生成物を結晶化（ＣＨＣｌ₃／ヘキサン）して、１．９ｇの２０ （Ｓ）−カンプトテシン １−オキシドを得た。 ０．６５ｇの２０（Ｓ）−カンプトテシン １−オキシドを６００ｍｌのジオ キサンに溶解し、８．８ｍｌの１Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄を加え、該溶液を５０分間照射し た（パイレックスフィルター付き高圧Ｈｇ灯）。溶媒を蒸発させ、得られた１０ −ヒドロキシカンプトテシンをそれ以上精製せずに次のステップ（ニトロ化）に 使用した。 １０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを４０ｍｌのＨＮＯ₃（３０ ％）に溶解した。１時間後、４ｍｌのＨＮＯ₃（６５％）を加えた。該反応混合 物を室温で１８時間放置し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を中性になる まで水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させると、表題の生成物が０．２５ ０ｇ得られた。 方法Ｂ 酢酸−ジオキサンの１：１混合物（２００ｍｌ）中の２０（Ｓ）−カンプトテ シン（１ｇ）及び予還元されたＰｔＯ₂（０．２ｇ）の懸濁液を、混合物が２当 量のＨ₂を吸収するまで室温、圧力下で水素化した。該懸濁液を濾過し、得られ た溶液を真空下で蒸発させて０．６ｇのテトラヒドロ誘導体混合物を得た。 トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中の未精製テトラヒドロ誘導体混合物（０．５ ｇ）に四酢酸鉛（２．１ｇ）を加えた。該混合物を室温で１５分間撹拌し、次い で真空下で蒸発させた。得られた粗生成物１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カン プトテシンをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。 １０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを４０ｍｌのＨＮＯ₃（３０ ％）に溶解した。１時間後、４ｍｌのＨＮＯ₃（６５％）を加えた。該反応物を 中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させると、表題の生成物 が０．２５０ｇ得られた。該生成物は方法Ａで得た化合物と同じものであった。実施例 ２ ９−ニトロ−１０−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニルオ キシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシン ２０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中０．３ｇの９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ ）−カンプトテシンの溶液に、０．１７ｇのｐ−フルオロベンゼンスルホニルク ロリドと０．１２ｍｌのＥｔ₃Ｎとを加えた。１時間後、該反応混合物を１０％ ＨＣｌで処理し、次いで有機相を中性になるまで水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題 の生成物が０．２４ｇ得られた。 実施例 ３ ９−ニトロ−１０−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２０（Ｓ）−カンプ トテシン １０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中０．２ｇの９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ ）−カンプトテシン及び０．０８ｍｌのＥｔ₃Ｎの溶液をアルゴン雰囲気下で０ ℃に冷却した。１ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した０．１ｍｌの無水トリフル オロメタンスルホン酸を前記溶液中に５分間で滴下した。０．５時間後、該反応 混合物を実施例２と同様に処理した。カラムクロマトグラフィー後、０．１８ｇ の９−ニトロ−１０−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）− カンプトテシンが得られた。 実施例 ４ ９−ニトロ−１０−（メタンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシン １ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した０．０７ｍｌのメタンスルホニルクロリドを、 アルゴン雰囲気下の０〜５℃に冷却した０．１２２ｍｌのＥｔ₃Ｎを含む１５ｍ ｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中０．３ｇの９−ニトロ−１０−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カン プトテシンの溶液に５分間で滴下した。０．５時間後、該反応混合物を実施例２ と同様に処理した。カラムクロマトグラフィー後、０．３ｇの９−ニトロ−１０ −（メタンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンが 得られた。 実施例 ５ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ２ｍｌのＤＭＦ中０．１ｇの９−ニトロ−１０−（ｐ−フルオロベンゼンスル ホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンの溶液に、０．１ｍｌのトリエチ ルアミンと、０．０２８ｍｌのギ酸と、０．００５ｇの１，１’−ビス（ジフェ ニルホスフィノ）フェロセンと、０．００２ｇのＰｄ（ＯＡｃ）₂とを加えた。 該混合物を４時間８０℃に加熱した。溶媒を真空蒸発させ、粗反応混合物をカラ ムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物が黄色固体物質として得られた （０．０３ｇ）。 実施例 ６ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ３ｍｌのジオキサン中０．１ｇの９−ニトロ−１０−メタンスルホニルオキシ −２０（Ｓ）−カンプトテシンの溶液／懸濁液に、０．０４ｍｌのトリエチルア ミンと、０．０１１ｍｌのギ酸と、０．００７ｇの１，１’−ビス（ジフェニル ホスフィノ）フェロセンと、０．００３ｇのＰｄ（ＯＡｃ）₂とを加えた。該混 合物を１時間９０℃に加熱した。１時間後、更に０．３５ｍｌのギ酸トリエチル アンモニウム１．８Ｍ溶液を加えた。１時間後、溶媒を真空蒸発させ、粗反応混 合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物が黄色固体物質とし て得られた（０．０６ｇ）。 実施例 ７ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ４ｍｌのジオキサン中０．１ｇの９−ニトロ−１０−トリフルオロメタンスル ホニルオキシ−２０（Ｓ）−カンプ トテシンの溶液に、０．２５ｍｌのポリメチルヒドロキシシロキサンと、０．０ ０４ｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンと、０．００２ｇ のＰｄ（ＯＡｃ）₂とを加えた。該混合物を３時間４０℃に加熱した。溶媒を真 空蒸発させ、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成 物が黄色固体物質として得られた（０．０３６ｇ）。 実施例 ８ ９−ニトロ−１２−ヒドロキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン 濃塩酸（２００ｍｌ）中１２−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（２０ｇ ）溶液／懸濁液を撹拌し、これに無水ＳｎＣｌ₂（４１．９ｇ）を０〜５℃で加 え、得られた混合物を室温で一晩継続的に撹拌した。固体を濾過し、少量の濃塩 酸で洗浄した。次いで、黄色固体物質を水に懸濁し、固体重炭酸ナトリウムを少 しずつ加えてｐＨを約２に 調整した。固体を濾過によって回収し、中性になるまで水で洗浄し、次いでエタ ノール及びジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、１０．５ｇの１２−アミノ− ２０（Ｓ）−カンプトテシンが得られた。 ３５％Ｈ₂ＳＯ₄（１００ｍｌ）中１２−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン （１ｇ）溶液に、水３０ｍｌ中の硝酸ナトリウム（２ｇ）を撹拌下０〜５℃で加 えた。１０分後、尿素（１ｇ）を加え、該反応混合物を更に１０分間撹拌した。 該混合物をＣｕＮＯ₃（２０ｇ）水溶液が入っているフラスコ内に滴下し、次い で該溶液にＣｕ₂Ｏ（３ｇ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した 。次いで該反応混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣 をカラムクロマトグラフィーで精製すると、１２−ヒドロキシカンプトテシンが ０．６５ｇ得られた。 前述の製造方法で得た生成物を実施例１の方法Ａ及びＢでニトロ化した。表題 の生成物が０．５ｇ得られた。実施例 ９ ９−ニトロ−１２−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）− カンプトテシン 実施例２と同様に、但し出発材料として９−ニトロ−１２−ヒドロキシ−２０ （Ｓ）−カンプトテシンを用いて反応を実施し、表題の生成物を得た。実施例 １０ ９−ニトロ−１２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２０（Ｓ）−カンプ トテシン 実施例３と同様に、但し出発材料として９−ニトロ−１２−ヒドロキシ−２０ （Ｓ）−カンプトテシンを用いて反応を実施し、表題の生成物を得た。実施例 １１ ９−ニトロ−１２−（メタンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシン 実施例４と同様に、但し出発材料として９−ニトロ−１２−ヒドロキシ−２０ （Ｓ）−カンプトテシンを用いて反応を実施し、表題の生成物を得た。実施例 １２ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン 実施例５と同様に、但し出発材料として９−ニトロ−１２−（ｐ−フルオロベ ンゼンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用いて反応を実施し 、表題の生 成物を得た。該生成物は基準試料と同じものであった。実施例 １３ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン 実施例６と同様に、但し出発材料として９−ニトロ−１２−メタンスルホニル オキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用いて反応を実施し、表題の生成物を得 た。該生成物は基準試料と同じものであった。実施例 １４ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン 実施例７と同様に、但し出発材料として９−ニトロ−１２−トリフルオロメタ ンスルホニルオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用いて反応を実施し、表題 の生成物を得た。該生成物は基準試料と同じものであった。実施例 １５ ９−アミノ−１０−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）− カンプトテシン １０ｍｌのジオキサンに溶解した０．２５ｇの９−ニトロ−１０−（ｐ−フル オロベンゼンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンを、０．０２ｇ の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、室温、大気圧下で４時間水素化した。触 媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をクロマトグラフ ィーで精製すると、表題の生成物が０．２ｇ得られた。 実施例 １６ ９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ２ｍｌのジオキサン中０．１ｇの９−ニトロ−１０−（ｐ−フルオロベンゼン スルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンの溶液に、０．１ｍｌのトリ エチルアミンと、０．０２８ｍｌのギ酸と、０．００５５ｇの１，１’−ビス（ ジフェニルホスフィノ）フェロセンと、０．００２ｇのＰｄ（ＯＡｃ）₂とを加 えた。該混合物を３０分間８０℃に加熱した。溶媒を真空蒸発させ、粗反応混合 物をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題の生成物が黄色固体物質として 得られた。 実施例 １７ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン ７．５ｍｌのＤＭＦ中０．６ｇの９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンの 溶液を、０．０２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、室温、大気圧下で４時間水素 化した。触媒を濾過によって除去し、温ＤＭＦで繰り返し洗浄した。溶媒を真空 下で除去し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題の生 成物が得られた。実施例 １８ ９−ニトロ−１０−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプト テシン 実施例２と同様に、但しｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．１６ｇ）を用 いて操作して、表題の化合物を得た（０．３６ｇ）。 実施例 １９ ９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン 実施例５と同様に、但し出発材料として９−ニトロ−１０−（ｐ−トルエンス ルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用いて反応を実施し、表題の 生成物を得た。該生成物は実施例５で得た試料と同じものであった。実施例 ２０ ９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン 実施例１６と同様に、但し出発材料として９−ニトロ−１０−（ｐ−トルエン スルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンを用いて反応を実施し、表題 の生成物を得た。該生成物は実施例１６で得た試料と同じものであった。実施例 ２１ ９−アミノ−１０−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）−カンプト テシン ５ｍｌのＤＭＦ中０．１ｇの９−ニトロ−１０−（ｐ−トルエンスルホニルオ キシ）−２０（Ｓ）−カンプトテシンの溶液を、０．０２５ｇの予還元したＰｔ Ｏ₂の存在下で、室温、大気圧下で２４時間水素化した。触媒を濾過によって除 去し、溶媒を真空下で濃縮した。該粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで 精製すると、表題の生成物が０．０５ｇ得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ザリーニ，フランコ イタリー国、20019・セテイモ・ミラネー ゼ（ミラン）、ビア・ジ・デイ・ビツトリ オ、41 (72)発明者 ベデスキ，アンジエロ イタリー国、20146・ミラン、ビア・レダ エエルリ、11 (72)発明者 ペンコ，セルジオ イタリー国、20145・ミラン、ビア・ポン ペオ・マルケージ、24／９ 【要約の続き】 の化合物をも包含する。これらの化合物は抗腫瘍活性を 有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記の式（Ｉ） で示される９−アミノカンプトテシンの製造方法であって、 （１） 下記の式（ＩＩＩ） ［式中、環Ａ上のヒドロキシ基は１０位又は１２位にある］で示される化合物を ニトロ化剤と反応させて、下記の式（ＩＶ） で示される対応する化合物を製造し、 （２） 式（ＩＶ）の化合物を、下記の式（Ｖ） ［式中、ＸＯは還元的に除去できる基である］で示される対応する化合物に変換 し、 （３） 前記ＸＯ基を還元的に除去し且つ式（Ｖ）の化合物のニトロ基を還元し て、式（Ｉ）の９−アミノカンプトテシンを得ることからなる前記製造方法。 ２． ステップ（２）を、式（ＩＶ）の化合物を下記の式（ＶＩ） Ｘ−Ｒ” （ＶＩ） ［式中、Ｘは基Ｒ−ＳＯ₂−であって、Ｒが（ｉ）未置換の、あるいはＣ₁〜Ｃ₅ 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、ハロゲ ン、ヒドロキシ、アミノ及びニトロの中から選択した１個以上の置換基、例えば １、２もしくは３個の置換基で置換したフェニ ルもしくはナフチル環を表すか、又は（ｉｉ）未置換の、あるいは１個以上、例 えば１、２もしくは３個のハロゲン原子で置換した直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₉ アルキル基を表し、 Ｒ”はハロゲン原子、イミダゾリル基、−ＯＳＯ₂Ｒ又は−Ｎ（Ｃ₆Ｈ₅）（ＲＳ Ｏ₂）基であって、Ｒが前述の意味を表すか、又はフェノールと反応してスルホ ネートを生成できる別の基を表す］ で示されるスルホニル化剤と反応させることによって実施する請求項１に記載の 方法。 ３． 式（Ｖ）の化合物をステップ（３）で単一ステップで式（Ｉ）の化合物に 還元する請求項１又は２に記載の方法。 ４． ステップ（３）を、式（Ｖ）の化合物を下記の式（ＶＩＩ） ［式中、ＸＯは請求項１に記載の意味を表す］ で示される化合物に還元し、式（ＶＩＩ）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合物 を得ることにより実施する請求項１又は２に記載の方法。 ５． ステップ（３）を、式（Ｖ）の化合物を還元して下記の式（ＶＩＩＩ） で示される対応する化合物を製造し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元して式（Ｉ ）の化合物を得ることにより実施する請求項１又は２に記載の方法。 ６． 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、前記ＸＯ基を還元的に除去し且つ 請求項１で定義した式（Ｖ）の化合物のニトロ基を還元することを含む方法。 ７． 式（Ｖ）の化合物を単一ステップで式（Ｉ）の化合物に還元する請求項６ に記載の方法。 ８． 式（Ｖ）の化合物を、請求項４で定義した式（ＶＩＩ）の化合物が得られ るような条件下で還元し、式（ＶＩ Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に還元する請求項６に記載の方法。 ９． 式（Ｖ）の化合物を請求項５で定義した式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物 が得られるような条件下で還元し、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物 に還元する請求項６に記載の方法。 １０． 請求項１で定義した式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換する ことにより式（Ｖ）の化合物を製造する請求項６から９のいずれか一項に記載の 方法。 １１． 請求項１で定義した式（ＩＩＩ）の化合物をニトロ化剤と反応させるこ とにより式（ＩＶ）の化合物を製造する請求項１０に記載の方法。 １２． 請求項１で定義した式（Ｖ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 １３． 請求項１で定義した式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ） の化合物を前記式（Ｖ）の化合物に変換することを含む方法。 １４． 請求項１で定義した式（ＩＩＩ）の化合物をニトロ化剤と反応させるこ とにより式（ＩＶ）の化合物を製造する請求項１３に記載の方法。 １５． 請求項４で定義した式（ＶＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容し得る 塩。 １６． ９−アミノ−１０−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２０（Ｓ）− カンプトテシン及びその医薬的に許容し得る塩である請求項４で定義した式（Ｖ ＩＩ）の化合物。 １７． 請求項４で定義した式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（Ｖ ）の化合物を前記式（ＶＩＩ）の化合物に還元することを含む方法。 １８． 請求項１で定義した式（Ｖ）の化合物もしくは請求項４で定義した式（ ＶＩＩ）の化合物又はこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩を有効成分として 、医薬的に許容し得る担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物。 １９． ヒト又は動物の身体の治療で使用するための、請求項１で定義した式（ Ｖ）の化合物もしくは請求項４で定義した式（ＶＩＩ）の化合物又はこれらの化 合物の医薬的に許容し得る塩。 ２０． 抗腫瘍剤として使用するための請求項１９に記載の化合物。