JPH08507299A

JPH08507299A - ヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びこれを心臓血管系疾患の治療に使用する方法

Info

Publication number: JPH08507299A
Application number: JP6519510A
Authority: JP
Inventors: シェーナフィンガー・カール; ボーン・ヘルムート
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1993-03-06
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1996-08-06
Anticipated expiration: 2019-10-20
Also published as: DE59403966D1; FI954138A0; GR3024928T3; CZ228195A3; IL108856A0; SK110095A3; SK280354B6; CZ284264B6; WO1994020478A1; PL177603B1; DE4307105A1; CA2155840C; EP0687256B1; CN1043140C; ES2108977T3; AU676718B2; EP0687256A1; DK0687256T3; ZA941533B; HU9502603D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）のヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体（式中基Ｒ¹及びＲ²のうちの１つはヒドロキシメチル、もう１つは（ａ）を示し、ＸはＮＲ³Ｒ⁴、ＯＨ又はＯＲ⁷を示し、Ｒ³,Ｒ⁴及びＲ⁷は請求の範囲１記載の意味を有する。）、その製造方法及びその使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びこれを心臓血管系疾患の治療に使用する方法本発明はヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体、その製造方法及びその使用方法に関する。フラザン環の置換基としてメチル基を有する種々の２−オキシ−及び５−オキシフラザンカルボン酸誘導体は、すでに公知であり、たとえばヨーロッパ特許第３８４３８号明細書又はヨーロッパ特許第５４８７３号明細書中に記載されている。しかしながらヒドロキシメチル基を置換基として有する２−オキシ−及び５ −オキシフラザンカルボン酸誘導体は、従来記載されていない。本発明は、一般式Ｉ示し、この際ＸはＮＲ³Ｒ⁴又はＯＨ又はＯＲ⁷を示す；Ｒ³及びＲ⁴は相互に無関係に水素、（Ｃ₁-Ｃ₂₀）−アルキル、１−フエニル− （Ｃ₂-Ｃ₄）−アルキル、２−フエニル−（Ｃ₃-Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₆） −アルケニル、（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−（ＣＨ₂）_n−ＯＲ⁵、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ（ＡＩＫ）−ＣＯＯＲ⁵、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＨ（ＡＩＫ）−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 −（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁵（ＣＯＡＩＫ）、−（ＣＨ₂）_n−Ａｒ又は−（ＣＨ₂）_n− Ｈｅｔを示すか又はＲ³及びＲ⁴はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ環は（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁-Ｃ₄ ）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁-Ｃ₄）− アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はＡｒによって１回又は多数回置換されていてもよい；Ｒ⁵及びＲ⁶は相互に無関係に水素、（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル、ベンジル、フエネチル又はＡｒを示す；Ｒ⁷は（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル、ベンジル、フエニル又は（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル、フッ素、塩素又はニトロによって１回又は多数回置換されたフエニルを示す；ＡＩＫは（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキルを示す；ＡｒはＣ−原子数６〜１２のアリール残基を示し、これは（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキルアミノ、ジＣ₁ -Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、スルファモイル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノによって１回又は多数回置換されていてもよい；Ｈｅｔはヘテロ−原子数１〜３のヘテロ環状残基であり、これは（Ｃ₁-Ｃ₄） −アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルカノイルアミノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、シアノ又はＡｒによって１回又は多数回置換されていてもよい；ｎは０，１，２，３又は４であり、ｍは１，２，３又は４であり、ｐは１，２又は３である。）のヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体並びにその薬理学的に容認される塩に関する。本発明は一般式Ｉａの化合物及び一般式Ｉｂの化合物：（式中ＸはＮＲ³Ｒ⁴、ＯＨ又はＯＲ⁷を示し、Ｒ³,Ｒ⁴及びＲ⁷は上述の意味を有する。）も包含する；また、任意の量割合で一般式Ｉａ及びＩｂの化合物の混合物も含まれる。アルキル基は直鎖状又は分枝状であることができる。これはアルキル基が置換されているかあるいはたとえばアルコキシ基又はアルキルアミノ基中に又は他の基の置換基として存在する場合も適用される。Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵,Ｒ⁶,Ｒ⁷,又はＡＩＫが意味するアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又は１ −メチルペンチルであり、そしてＲ³又はＲ⁴が意味するアルキル基はオクチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル又はアコシルでもある。Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵又はＲ⁶が意味する（Ｃ₃-Ｃ₆）−アルケニル基は直鎖状又は分技状であってもよい。たとえばアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル −２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニルである。Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵,Ｒ⁶又はＲ⁷が意味する又はＲ³及びＲ⁴及びこれらに結合する窒素原子から形成されるヘテロ環の置換基として意味する（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−又はシクロヘプチル基である。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル−及びシクロヘキシル基である。（ＣＨ₂）_n−Ａｒ−基中に、Ｒ⁵及びＲ⁶中に及びヘテロ環状環Ｈｅｔの置換基として、Ｒ³及びＲ⁴及びこれらと結合する窒素原子から形成されるヘテロ環中に含有される、Ｃ−原子数６〜１２のアリール残基は、たとえば非置換の又は置換されたフエニル−、１−ナフチル−、２−ナフチル−、３−ビフエニリル−又は４−ビフエニリル基であることができる。これは非置換の又は置換されたフエニル基が好ましい。 −（ＣＨ₂）_n−Ａｒはフエニル、ベンジル及びフエネチルを示すのが好ましく、これは非置換であるか又はフエニル環が１回又は２回置換されていてよい。 −（ＣＨ₂）_n−Ｈｅｔ−基中に含有される、Ｃ−原子数１〜３のヘテロ環状残基は、芳香族で一部不飽和である及び飽和されている、及び融合されていることができる。ヘテロ環の好ましい環の大きさは５−員環、６−員環及び７−員環である。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウである。残基Ｈｅｔが導かれるヘテロ環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、インドール、ピラゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラヒドロフラン、フラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロチオフエン、チオフエン、ベンゾチオフエン、１，３−ジオラン、１，３−オキサゾリン、１，３−オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，３−チアゾリジン、１，３−チアゾール、ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、１，２，３ −トリアジン、１，３，５−トリアジン、パーヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアジン、ジヒドロ−１，３−オキサジン、モルホリン、パーヒドロ−１，４−チアジン、パーヒドロアゼピンである。しかしＨｅｔはたとえばテトラゾリル残基であってもよい。窒素ヘテロ環は窒素原子又は炭素原子を介して結合することができる。好ましいヘテロ環状残基Ｈｅｔは、１−ピロリル残基、１−及び２−イミダゾリル残基、２−，３−及び４−ピリジル残基、４−ピペリジニル残基、窒素原子を介して結合する、飽和ヘテロ環の残基、たとえばピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−、モルホリノ−及びパーヒドロ−１，４−チアジン−４−イル−残基である。アリール残基Ａｒ及びヘテロ環状残基Ｈｅｔは、１回又は多数回置換されていてもよい。たとえば可能な（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルであり、可能な（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルコキシ置換基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−ブロポキシ、ｎ−ブトキシ又はｉ−ブトキシであり、可能な（Ｃ₁-Ｃ₄）− アルキルアミノ置換基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｉ−ブチルアミノ又はｔ−ブチルアミノであり、可能なジ（（Ｃ₁-Ｃ₄）− アルキル）アミノ置換基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノであり、（Ｃ₁-Ｃ₆ ）−アルカノイルアミノの例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、ｉ−ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ又はヘキサノイルアミノである。アリール残基として好ましいフエニル基の置換された誘導体は、２−、３−又は４−メチルフエニル、４−ｔ−ブチルフエニル、２ −、３−又は４−メトキシフエニル、３−エトキシフエニル、２，３−、３，４ −又は３，５−ジメトキシフエニル、３，４，５−トリメトキシフエニル、３− アミノフエニル、３−又は４−ジメチルアミノフエニル、４−アセチルアミノフエニル、２−、３−又は４−フルオロフエニル、２，３−又は３，４−ジフルオロフエニル、２−、３−又は４−クロロフエニル、２，３−、３，４−、３，５ −又は２，６−ジクロロフエニル、４−ブロモフエニル、４−ヒドロキシフエニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフエニル、２−、３−又は４−ニトロフエニル、４−クロロ−３−ニトロフエニル、３−又は４−トリフルオロメチルフエニル、２−、３−又は４−シアンフエニルである。置換されたヘテロ環状残基Ｈｅｔの例は、２，５−ジメチル−１−ピロリル、２，５−ジメチルピロリジノ、２，６−ジメチルピペリジノ、４−メチルピペラジノ、４−フエニルピペラジノ、４−（２−メトキシフエニル）−ピペラジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４− アミノピペリジノ、４−アセチルピペリジノである。Ｒ³及びＲ⁴及びこれらに結合する窒素原子から形成されるヘテロ環は、たとえばピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンである。この際このヘテロ環が有することができる置換基のうち（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₇） −シクロアルキル、ベンジル、フエネチル及びＡｒが好ましい。Ｒ⁷は直鎖状又は分枝状（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル基が好ましく、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル特にメチルである。残基Ｘはキラル又はアキラルで存在することができる。キラル残基Ｘの場合、化合物はラセミ体で又は光学的鏡像体又はジアステレオマーの形で存在することができる。好ましくはＸはＮＲ³Ｒ⁴を示し、基Ｒ³及びＲ⁴のうちの１つは水素を、もう１つは他の意味の１つを有するか又は基Ｒ³及びＲ⁴はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、これは（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₇）− シクロアルキル、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はＡｒによって１回又は多数回置換されていてもよい。特に好ましくは基Ｒ³及びＲ⁴のうちの１つは水素を示し、もう１つは水素、（Ｃ₁-Ｃ₆ ）アルキル、−（ＣＨ₂）_nＮＲ⁵Ｒ⁶（式中ｎは１，２，３又は４であり、Ｒ⁵及びＲ⁶は（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキルを示す。）、−（ＣＨ₂）_nＯＲ⁵（式中ｎは２，３又は４を示し、Ｒ⁵は水素又は（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキルを示す。）、−（ＣＨ₂ ）_nＡｒ（式中ｎは０，１，２，３又は４を示し、Ａｒは非置換の又は１２位又は多数回置換されたフエニルを示す。）、又は−（ＣＨ₂）_nＨｅｔ（式中ｎは１，２，３又は４を示し、Ｈｅｔはヘテロ環状残基を示し、この残基はヘテロ原子として窒素原子１又は２個あるいは窒素原子１個及び酸素原子１個を含有し、メチル基によって１回又は数回置換されていてよい。）、を示すかあるいは基Ｒ³ 及びＲ⁴はこれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、この環はメチルによって１回又は多数回置換されていてもよい。更に、基Ｒ³及びＲ⁴のうちの１つは水素であり、もう１つは水素、（Ｃ₁-Ｃ₆ ）−アルキル、−（ＣＨ₂）_nＮＲ⁵Ｒ⁶（式中ｎは１，２又は３を示し、Ｒ⁵及びＲ⁶は（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキルを示す。）、−（ＣＨ₂）_nＡｒ（式中ｎは１又は２を示し、Ａｒは非置換の又は１回又は２回置換されたフエニル基フエニル基を示す。）、又は（−ＣＨ₂）_nＨｅｔ（式中ｎは１，２又は３を示し、Ｈｅｔはピリジル基又はイミダゾリル基を示す。）である場合が好ましい、あるいは基Ｒ³及びＲ⁴はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、メチルによって置換されたピロリジン環又はピペラジン環を形成する場合が好ましい。更に、一般式Ｉの好ましい化合物は、を示すものである。一般式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ²がヒドロキシメチル、Ｒ¹はＣＯＮＨ₂ を示すもの、すなわち４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミドである。本発明による一般式Ｉの化合物（式中基Ｒ¹及びＲ²は−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴を示す。）を、たとえば文献上公知の式IIの化合物（Synthesis１９７９，第９７７頁参照）を酸化剤で酸化し、式III又は式IVの化合物とする又は式III及びIVの化合物の混合物とし、次いで式III及び（又は）IVの化合物とアミンＨＮＲ³Ｒ⁴（式中Ｒ³及びＲ⁴は上述の意味を有する。）とを反応させることによって製造することができる。この際酸化剤として通常の試剤、たとえばハロゲン、Ｎ−クロロ−及びＮ−ブロモ− サクシンイミド、次亜塩素酸アルカリ金属塩及び−アルカリ土類金属塩、次亜塩素酸アルキル、たとえば次亜塩素酸ｔ.-ブチル、鉛（IV）化合物、たとえば酢酸鉛（IV）、鉄（III）塩、たとえばフエリシアン化カリウム又はニトローゼガス、たとえばＮ₂Ｏ₃又はＮ₂Ｏ₃を使用することができる。好ましい酸化剤は、次亜塩素酸アルカリ金属塩及び−アルカリ金属塩である。反応を溶剤、たとえば水、アルコールたとえばメタノール又はエタノール、エーテル、エステルたとえば酢酸エチル、カルボン酸たとえば酢酸、メチレンクロライド、クロロホルム、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で又は溶剤混合物中で−１０℃ないし５０℃、好ましくは−５ ℃ないし２５℃の温度で実施するのが好ましい。式III及び（又は）IVの化合物を単離せずにそのまま次の反応に使用することができる。式III及び（又は）IVの化合物を先ずアルコールＲ⁷ＯＨ（式中Ｒ⁷は上述の意味を有する。）で一般式Ｉｃ及び（又は）Ｉｄの本発明によるエステルに変えることもできる。アルコールリシスは、一般式III及び（又は）IVの化合物を単離せずに行われ、たとえば式IIの化合物の酸化を一般式Ｉｃ及び（又は）Ｉｄの化合物がそのまま得られる様に実施することができる。本発明による一般式Ｉｃ及び（又は）Ｉｄのエステルを、場合によりアミンＲ³ Ｒ⁴ＮＨで再び本発明によるアミドに変えることができる。このアミノリシス及び式III及び（又は）IVの化合物のアミノリシスを溶剤を用いて又は用いずに実施することができる。溶剤としてたとえば水、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−又はｉ−プロパノール、ｎ−又はｉ−ブタノール、エステルたとえばエチル−又はイソプロピルアセタ−ト、エーテルたとえばジエチル−、ジイソプロピル−、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチレングリコール−又はジエチレングリコール− モノ−又は−ジアルキルエーテル、炭化水素、たとえばトルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン又はたとえばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は−１０℃と１４０℃の間、好ましくは０℃と８０℃の間にあるのが好ましい。更に、一般式Ｉの化合物（式中基Ｒ¹及びＲ²は−ＣＯＮ³Ｒ⁴を示す。）は、一般式IIの化合物を先ずアミンＲ³Ｒ⁴ＮＨ（式中Ｒ³及びＲ⁴は上述の意味を有する。）と反応させて、一般式Ｖの化合物とし、次いでこれを酸化して一般式Ｉの化合物とすることによって得られる。この際前の処理変法に関連して例として挙げられた溶剤及び酸化剤を夫々の反応工程に於ても使用することができる。場合により上記方法の１つに従って製造された一般式Ｉの本発明による化合物を、置換基の変化によって変えることができる。たとえば側鎖−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_mＣＯＲ⁵をアミンＨＮＲ⁵Ｒ⁶との反応によって側鎖−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_mＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶に変えることができる。同様のことが側鎖−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ａｌｋ）−ＣＯＯＲ⁵を用いても可能である。一般式Ｉの化合物（式中基Ｒ¹及びＲ²のうちの１つは−ＣＯＮ³Ｒ⁵を示す。）を、一般式VI （式中基Ｒ⁸及びＲ⁹の１つはヒドロキシメチル、もう１つは反応性酸基、たとえばを示す。）の化合物とアミンＨＮＲ³Ｒ⁴（式中Ｒ³及びＲ⁴上述の意味を有する。）とを反応させることによって得ることができる。反応を塩基の存在下に実施し、生じる酸を中和するのが有利である。好ましい塩基は炭酸アルカリ、たとえば炭酸水素ナトリウム又は−カリウム又は炭酸ナトリウム又は−カリウム、水酸化アルカリ、たとえば水酸化ナトリウム、−カリウム又は−リチウム、アルカリアルコラート、たとえばナトリウム−又はカリウムメチラート、ナトリウム−又はカリウムメチラート又はカリウム−ｔ.-ブチラート、水素化アルカリ、たとえば水素化ナトリウム又は−カリウム、アルカリアミド、たとえばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド又は有機塩基、たとえばピリジン又はトリエチルアミンである。この塩基を、モル量で使用するのが好ましい。溶剤として反応性酸基の種類に応じてたとえば水、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ− 又はｉ−プロパノール、ｎ−又はｉ−ブタノール、エーテル、たとえばジエチル −、ジプロピル−、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はエチレングリコール−又はジエチレングリコール−モノ−又は−ジアルキルエーテル、炭化水素、たとえばトルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン、又はたとえばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は−１０℃と８０℃の間にある。一般式Ｉの化合物の製造のための上記方法に於て、この化合物又は一般式III ／IV、Ｉｃ／Ｉｄ及びVIの中間体は一般に異性体混合物の形で生じ、したがって一般式Ｉの化合物の場合一般式ＩａとＩｂの化合物の混合物として生じる。しかしこれは公知方法、たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。したがって分離を中間体の段階で又は本発明による一般式Ｉの化合物の段階で行うことができる。分離すべき化合物が塩基性又は酸性基を有する場合、これを先ず塩に変え、次いで異性体塩の混合物を分離するのが有利である。異性体混合物も、純粋な異性体をそのまま又は不活性溶剤中に溶解して５０ないし２００℃の温度に加熱するが又は０ないし５０℃で光分解した場合に得られる。得られた混合物の分離によって、１つの異性体をもう一方に変えることができる。一般式Ｉの本発明による化合物（塩基性基を含有する。）は無機−又は有機− 酸と共に塩を形成する。薬理学的に容認される酸付加塩の形成のために適する酸はたとえば次のものである：塩化水素、臭化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸（１．５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルオールスルホン酸、クエン酸、アジピン酸。酸付加塩は好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒にして製造することができる。対応して異性体分離のために一般式Ｉの化合物から製造された酸付加塩を場合によりそのままアニオン交換体によって又は遊離塩基を介して、この物質の使用に望まれた薬理学的に容認される酸付加塩に変えることもできる。酸性基、たとえばカルボン酸基を含有する、本発明による一般式Ｉの化合物は、無機又は有機塩基で塩を形成することができる。適する薬理学的に容認される塩は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩又は有機アミン、たとえはエタノールアミン又はアミノ酸との塩である。一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に容認される塩は、一酸化窒素の形成及びその作用に起因する価値ある薬理学的性質を有する。これは平滑筋に於て平滑筋に於て弛緩を、血小板に於て抗付着及び抗凝集作用を示す。その上一酸化窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防御敗血症ショック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって一般式Ｉの化合物を特に心臓血管系の疾患、特に狭心症の防止又は予防に使用することができる。一般式Ｉの化合物の薬理学的作用を、ゴドフラニド（Godfranid）及びカバ（K aba）（Arch．Int．Parmacodyn．Ther．196，（Suppl）３５ないし４９，１９７２）及びシューマン（Schueman）等（Naunyn-Schmiedeberg'ｓ Arch．Pharmacol ．２８９，４０９ないし４１８，１９７５）の変法に従って測定する。その際モルモットの肺動脈のらせん条片をカルシウム不含タイロード溶液中で平衡化した後、カリウム４０ｍｍｏｌ／ｌで脱分極化する。次いでＣａＣｌ₂ ０．５ｍｍｏｌ／ｌの添加は収縮を誘発する。試験物質のしだいに増加する添加によってその弛緩作用を測定する。濃度−作用曲線（横軸：試験物質の−ｌｏｇ濃度（モル／ｌ）、縦軸：最大収縮の阻害率％、４ないし６個の血管条片の平均値）から試験物質の濃度を測定する。これは５０％で収縮を阻害する（＝ＩＣ₅₀、モル／ｌ）。次表中に本発明による化合物の得られるＩＣ₅₀−値と共に、モルシドミン及びイソソルビット−５−モノニトラートに関する対応する値を記載する。この２つの化合物は狭心症の治療にしばしば使用される。これらの物質に比して、本発明による化合物は、明らかに改良された作用の点で優れている。ＩＣ₅₀（ｍｏｌ／ｌ）化合物１Ｉ（例１）８・１０^-6 化合物３Ｉ（例３）１．２・１０^-5 例４Ｉの化合物７．３・１０^-6 例８の化合物８・１０^-6 例１８の化合物８・１０^-6 例２３の化合物１．５・１０^-5 例２４の化合物２・１０^-6 例２６の化合物１．１・１０^-5 モルシドミン３・１０^-4 イソソルビット−５−モノニトラート＞１・１０^-4 したがって一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に容認される酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の混合物として又は薬学的調製物の形で投与することができる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的な申し分のない賦形剤及び添加物と共に含有する。薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射又は注入溶液の形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあたりたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬化湯等々である。溶液及びシロップの製造に対する賦形剤はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する賦形剤はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。薬学的調製物は有効物質及び賦形剤の他に更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。この調製物は２種又はそれ以上の式Ｉ又はその薬理学的に容認される酸付加塩及び更にその他の治療上有効な物質を含有することもできる。この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導体、１，４−ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、ラミプリル、プチゾシン；ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフィブラート：血栓予防のための剤、たとえばフエンプロコウモン。これは一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に容認される酸付加塩を有効物質としる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の防止又は予防に使用することができる。更にこれを勃起性機能不全の治療に使用することもできる。投薬量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇが定説である。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効物質の良好な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量は一般に数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。例 ¹Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルを溶剤としてＤ₆-ＤＭＳＯ中で測定する。化学シフトδ（ｐｐｍ）、多重度（ｓ＝１本線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線及びｍ＝多重線）及びシグナルのプロトン数を記載する。１．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド及び４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミドａ）４−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２，３−ジオキシイミノブチルアミド３，４−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン９．４ｇをメタノール５０ｍｌ中に懸濁し、イソプロピルアミン４．２ｇを加える。混合物を３時間攪拌し、氷浴中で冷却する。固体を吸引濾取し、メタノールから再結晶する。収量：８．５ｇ：融点：１３３−１３４℃ ｂ）４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド及び４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソプロピル−５−オキシフラン −３−カルボン酸アミド工程ａ）から得られた化合物１０ｇ、メチレンクロライド１２０ｍｌ及び四酢酸鉛２２ｇから成る混合物を５時間攪拌する。水溶性部分を３回夫々１００ｍｌの水で振り出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発する。残存する油状物をカラムクロマトグラフィーによって分離する（シリカゲル、展開剤：メチレンクロライド／メタノール９９：１）。次の値が得られる：化合物１Ｉ：２−オキシ誘導体、収量：３．６ｇ（油状物）¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．２０（ｄ，６Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，２Ｈ）、５．７７（ｔ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）化合物１II：５−オキシ誘導体、収量：１．８ｇ（油状物）¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．２０（ｄ，６Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，２Ｈ）、５．６８（ｔ，１Ｈ）、９．０４（ｍ，１Ｈ）２．４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル及び４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル３，４−ジオキシイミノ−２−オキソテチラヒドロフラン２．９ｇ、メチレンクロライド３０ｍｌ及びメタノール１０ｍｌから成る混合物中に、氷冷下に四酢酸鉛８．９ｇを加える。室温で２時間攪拌後、トリメチルアミン三ｍｌを加える。これを更に３０分攪拌し、メチレンクロライド３０ｍｌで希釈し、夫々３０ｍｌの水で洗滌する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発する。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、得られた固体を吸引濾取する。異性体を分離するために、ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶する。化合物２１：２− オキシ誘導体：収量：１．９ｇ：融点：９２−９４℃¹Ｈ−ＮＭＲ：３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）化合物２II：５−オキシ誘導体を再結晶母液中に含有する。３．４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド及び４ −ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミドａ）４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド（化合物３Ｉ）例２ａ）から得られた４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル１．９ｇをメタノール２５ｍｌ中で水性濃アンモニア溶液７．２ｇを加える。１時間後、混合物を減圧で蒸発し、残留物を水から再結晶する。¹ Ｈ−ＮＭＲ：４．７２（ｄ，２Ｈ）、５．７３（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，１Ｈ）構造をＸ線構造分析によって確認する。ｂ）４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド（化合物３II）ａ）に対応して、再結晶母液中に含有される、例２）から得られた４−ヒドロキシメチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステルをアンモニアと反応させる。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤メチレンクロライド／メタノール９８：２）によって精製する。融点：１４５−１４７ ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：４．５７（ｄ，２Ｈ）、５．６０（ｔ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）同様な方法で下記の化合物が得られる：４Ｉ．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：１０４−１０６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：２．８０（ｓ，３Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，１Ｈ）４II．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：８６−８８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：２．９１（ｄ，３Ｈ）、４．５７（ｄ，２Ｈ）、５．６３（ｔ，１Ｈ）、９．１２（ｍ，１Ｈ）５．４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸−（４−メチル−ピペラジド）−ハイドロクロライド融点：２１０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ：２．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０−４．４（ｍ，８Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、９．０−１０．０（ｍ，２Ｈ）６．Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド−ハイドロクロライド融点：１８９−１９１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．４０（ｄ，１２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）、１０．３０（ｍ，１Ｈ）７．Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）８．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−オキシフラザン −３−カルボン酸アミド−ハイドロクロライド融点：１８５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ：４．６８（ｄ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．８０（ｍ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｍ，１Ｈ）９．Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：９４−９６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、８．８５（ｍ，１Ｈ）１０．Ｎ−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラン−３ −カルボン酸アミド融点：１８６−１８８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：３．８５（ｄ，２Ｈ）、４．７４（ｔ，２Ｈ）、５．７３（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）１１．４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸ピロリジド油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．８５（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｄ，２Ｈ）、５．７８（ｔ，１Ｈ）１２．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−イソブチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：０．８９（ｄ，６Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，２Ｈ）、５．７７（ｔ，１Ｈ）１３．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：６９−７１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）：４．７２（ｄ，２Ｈ）；４．８６（ｔ，１Ｈ）；５．５．７２（ｔ，１Ｈ）；８．４０（ｍ，１Ｈ）１４．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５− オキシフラザン−３−カルボン酸アミド−ハイドロクロライド融点：１６７−１７０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．３５（ｑ，１２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、９．４８（ｍ，１Ｈ）、１０．２３（ｍ，１Ｈ）１５．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：１４５−１４７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｍ，１Ｈ）１６．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｔ，１Ｈ）、９．０９（ｍ，１Ｈ）１７．４−ヒドロキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：２．９８（ｄ，６Ｈ）、４．５８（ｄ，２Ｈ）、５．８４（ｔ，１Ｈ）１８．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：油状物¹ Ｈ-ＮＭＲ：３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，４Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）１９．４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸イソプロピル−エステル油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．３０（ｄ，６Ｈ）、４．６９（ｄ，２Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｔ，１Ｈ）２０．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：１２２−１２５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．９３（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、５．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）２１．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，３Ｈ）、５．６５（ｔ，１Ｈ）、９．１０（ｍ，１Ｈ）２２．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−５−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：１５４−１５６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：４．５１（ｄ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，２Ｈ）、５．６３（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｍ，１Ｈ）２３．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フエニルエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：油状物 α²⁰ _D＝＋１７．５（ｃ＝５．４７２、ＭｅＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．４８（ｄ，３Ｈ）、４．６９（ｄ，２Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）２４．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−フエニルエチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド油状物 α²⁰ _D＝−１６．７（ｃ＝５．６１８、ＭｅＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．４８（ｄ，３Ｈ）、４．６９（ｄ，２Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）２５．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−オクタデシル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：７５−７７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：０．６−１．６（ｍ，３５Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）２６．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−〔２−（４−スルフアモイル−フエニル）− エチル〕−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：１５２−１５４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）２７．４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステルａ）３，４−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフランテトロン酸４９ｇ、濃塩酸４３．４ｇ及び水１００ｍｌから成る混合物中に氷冷下で水６０ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム３０．４ｇを含有する溶液を滴下する。混合物を３０分後攪拌し、次いで水６０ｍｌ中にヒドロキシルアミン−ハイドロクロライド３０．６ｇを含有する溶液を加える。氷冷下で更に３時間後攪拌し、生成物を吸引濾取し、水洗し、乾燥吸引する。収量：７６．３ｇ（湿性）融点：１６０−１８０℃（分解）３，４−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフランが、４−ｔ．ブトキシアセト酢酸エチルエステルから水性硫酸又は塩酸で処理して、中間体として生じるテトロン酸をニトロソ化し、ヒドロキシルアミン−ハイドロクロライドと反応させて６０％収率で得られる。ｂ）ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステル３，４−ジオキシイミノ−２−オキソテトラヒドロフラン２７ｇ及びメタノール（２１０ｍｌ）から成る、氷浴中で冷却された混合物を酢酸エチル２５ｍｌ中に次亜塩素酸ｔ.-ブチル１８．９ｇを含有する溶液を急激に加える。次いで酢酸カリウム（１８．５ｇ）を少しづつ分けて冷却下に加え、混合物を室温に徐々に暖まる氷浴中で一晩攪拌する。混合物を減圧で蒸発し、残留物を水中に取り、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層の乾燥及び蒸発後、酢酸イソプロピルから再結晶する。収量：１４．７ｇ融点：９７−９８℃ 同一方法で、４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸メチルエステルも得られる。但し、酢酸エチル中に次亜塩素酸ｔ−ブチルを有する溶液の代りに固形の７０％次亜塩素酸カルシウムを使用する。２８．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−シクロヘキシル−２−オキシフラン−３−カルボン酸アミド融点：９７−９８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．１０−１．８５（ｍ，１０Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）２９．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．２３（ｔ，３Ｈ）、４．０８（ｄ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｄ，２Ｈ）、５．７３（ｔ，１Ｈ）、８．８１（ｍ，１Ｈ）３０．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：１２６−１２８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．７９（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）３１．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−アリル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：３．９０（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、８．６７（ｍ，１Ｈ）３２．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（１−エトキシカルボニル−エチル）−２− オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，２Ｈ）、５．７１（ｔ，１Ｈ）、８．８１（ｍ，１Ｈ）３３．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−〔３−（２−オキソ−ピロリジノ−１−イル）−プロピル〕−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：１２０−１２２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）３４．４−ヒドロキシメチル−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）−エチル〕−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド融点：１２８−１３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：２．７７（ｔ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．９１（ｍ，３Ｈ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）次の例ＡないしＦ中に薬剤を記載する。例Ａカプセル１個あたり有効物質５ｍｇを含有するゼラチン軟カプセル：カプセル１個あたり有効物質５ｍｇヤシ油から分留されたトリグリセリド−混合物１５０ｍｇカプセル内容物１５５ｍｇ例Ｂ１ｍｌあたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液：ｍｌあたり有効物質１．０ｍｇポリエチレングリコール４０００．３ｍｇ塩化ナトリウム２．７ｍｇ注射用水全量１ｍｌ例Ｃ５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを含有するエマルジョンエマルジョン１００ｍｌあたり有効物質０．０６ｇ中性油適宜ナトリウムカルボキシメチルセルロース０．６ｇポリオキシエチレン−ステアラート適宜グリセリン純粋０．２ないし２．０ｇ風味剤適宜水（脱塩又は蒸留された）全量１００ｍｌ例Ｄ坐薬１個あたり有効物質４ｍｇを含有する直腸用薬剤坐薬１個あたり有効物質４ｍｇ坐薬基剤全量２ｇ例Ｅ１錠あたり有効物質２ｍｇを含有する錠剤１錠あたり有効物質２ｍｇラクタート（微粉砕）２ｍｇトウモロコシでんぷん（白）１５０ｍｇ乳糖６０ｍｇ微結晶、セルロース５０ｍｇポリビニルピロリドン２０ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇナトリウムカルボキシメチルでんぷん２５ｍｇ３１１ｍｇ例Ｆ糖衣丸１個あたり有効物質１ｍｇを含有する糖衣丸糖衣丸１個あたり有効物質１ｍｇトウモロコシでんぷん１００ｍｇラクトース６０ｍｇ第二リン酸カルシウム３０ｍｇ可溶性でんぷん３ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇコロイド状ケイ酸４ｍｇ２００ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 413/12 ２１３ 7602−4Ｃ２３３ 7602−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ示し、この際ＸはＮＲ³Ｒ⁴又はＯＨ又はＯＲ⁷を示す；Ｒ³及びＲ⁴は相互に無関係に水素、（Ｃ₁-Ｃ₂₀）-アルキル、１−フエニル −（Ｃ₂-Ｃ₄）−アルキル、２−フエニル−（Ｃ₃-Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₆ ）−アルケニル、（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁵Ｒ⁶、− （ＣＨ₂）_n−ＯＲ⁵、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＨ（Ａｌｋ）−ＣＯＯＲ⁵ 、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＨ（Ａｌｋ）−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 −（ＣＨ）_n−ＮＲ⁵（CＯＡｌｋ）、−（ＣＨ₂）_n−Ａｒ又は−（ＣＨ₂）_n−Ｈｅｔを示すか又はＲ³及びＲ⁴はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ環は（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁- Ｃ₄）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁-Ｃ₄） −アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はＡｒによって１回又は多数回置換されていてもよい；Ｒ⁵及びＲ⁶は相互に無関係に水素、（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₆）− アルケニル、（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル、ベンジル、フエネチル又はＡｒを示す；Ｒ⁷は（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル、ベンジル、フエニル又は（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル、フッ素、塩素又はニトロによって１回又は多数回置換されたフエニルを示す；Ａｌｋは（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキルを示す；ＡｒはＣ−原子数６〜１２のアリール残基を示し、これは（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルカノイルアミノ、スルフアモイル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノによって１回又は多数回置換されていてもよい；Ｈｅｔはヘテロ−原子数１〜３のヘテロ環状残基であり、これは（Ｃ₁-Ｃ₄ ）−アルキル、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁-Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルカノイルアミノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アセトキシ、ニトロ、シアノ又はＡｒによって１回又は多数回置換されていてもよい；ｎは０，１，２，３又は４であり、ｍは１，２，３又は４であり、ｐは１，２又は３である。）のヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体並びにその薬理学的に容認される塩。２．ＸはＮＲ³Ｒ⁴を示し、基Ｒ³及びＲ⁴のうちの１つは水素を、もう１つは請求の範囲１に記載した意味の１つを有するか又は基Ｒ³及びＲ⁴はこれらに結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、これは（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃-Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁-Ｃ₄） −アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンジル、フエネチル又はＡｒによって１回又は多数回置換されていてもよい、請求の範囲１記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。３．ＸはＮＲ³Ｒ⁴を示し、基Ｒ³及びＲ⁴のうちの１つは水素を示し、もう１つは水素、（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁵Ｒ⁶（式中ｎは１，２，３又は４であり、Ｒ⁵及びＲ⁶は（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキルを示す。）、−（ＣＨ₂）_n −ＯＲ⁵（式中ｎは２，３又は４を示し、Ｒ⁵は水素又は（Ｃ₁-Ｃ₄）−アルキルを示す。）、−（ＣＨ₂）_n−Ａｒ（式中ｎは０，１，２，３又は４を示し、Ａｒは非置換の又は１回又は多数回置換されたフエニルを示す。）、又は−（ＣＨ₂ ）_n−Ｈｅｔ（式中ｎは１，２，３又は４を示し、Ｈｅｔはヘテロ環状残基を示し、この残基はヘテロ原子として窒素原子１又は２個あるいは窒素原子１個及び酸素原子１個を含有し、メチル基によって１回又は数回置換されていてよい。）を示すか、あるいは基Ｒ³及びＲ⁴はこれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、この環はメチルによって１回又は多数回置換されていてもよい、請求の範囲１又は２記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。４．ＸはＮＲ³Ｒ⁴を示し、基Ｒ³及びＲ⁴のうちの１つは水素であり、もう１つは水素、（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキル、−（ＣＨ₂）_nＮＲ⁵Ｒ⁶（式中ｎは１，２又は３を示し、Ｒ⁵及びＲ⁶は（Ｃ₁-Ｃ₆）−アルキルを示す。）、−（ＣＨ₂）_nＡｒ（式中ｎは１又は２を示し、Ａｒは非置換の又は１回又は２回置換されたフエニル基フエニル基を示す。）、又は（−ＣＨ₂）_nＨｅｔ（式中ｎは１，２又は３を示し、Ｈｅｔはピリジル基又はイミダゾリル基を示す。）である、あるいは基Ｒ³ 及びＲ⁴はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、メチルによって置換されたピロリジン環又はピペラジン環を形成する、請求の範囲１ないし３のいずれかに記載のヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。５．基Ｒ¹及びＲ²のうちの１つはヒドロキシメチル、もう１つはを示す、請求の範囲１記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。６．Ｒ¹はヒドロキシメチルを示す、請求の範囲１ないし５のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。７．Ｒ²はヒドロキシメチルを示す、請求の範囲１ないし５のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体。８．４−ヒドロキシメチル−２−オキシフラザン−３−カルボン酸アミド。９．式IIの化合物を酸化して、式III又は式IVの化合物とするか又は式III及びIV の化合物の混合物とし、次いで式III及び（又は）IVの化合物とアミンＨＮＲ³Ｒ⁴（式中Ｒ³及びＲ⁴は請求の範囲１ないし８に記載した意味を有する。）とを反応させるか、あるいは式 III及び（又は）IVの化合物とアルコールＲ⁷ＯＨ（式中Ｒ⁷は請求の範囲１記載の意味を有する。）を反応させ、一般式Ｉｃ又はＩｄの化合物又は一般式ＩｃとＩｄの混合物とし、場合により一般式Ｉｃ及び（又は）Ｉｄの化合物をアミンＲ³Ｒ⁴ＮＨで一般式Ｉの化合物（基Ｒ¹及びＲ²のうちの１つは− ＣＯＮＲ³Ｒ⁴を示す。）に変えるか、あるいは一般式IIの化合物を、アミンＲ³Ｒ⁴ＮＨ（式中Ｒ³及びＲ⁴は請求の範囲１〜８に記載の意味を有する。）と反応させて、一般式Ｖの化合物とし、次いでこれを酸化して一般式Ｉの化合物（式中基Ｒ¹及びＲ²のうちの１つはＣＯＮ³Ｒ⁴を示す。）とする、次いで場合により一般式Ｉの異性体化合物の混合物又は式IIIとIVの化合物の又は一般式ＩｃとＩｄの異性体混合物あるいはこれらの化合物の塩を公知方法に従って分離し、次いで場合により一般式Ｉの化合物又はその塩を薬理学的に容認される塩に変えることを特徴とする、請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に容認される塩の製造方法。１０．請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体又はその薬理学的に容認される塩を、心臓血管系疾患、特に狭心症の抑制又は予防に又は勃起性機能不全の治療に使用する方法。１１．有効物質として請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の一般式Ｉのヒドロキシメチルフラザンカルボン酸誘導体及び（又は）その薬理学的に容認される塩１種又はそれ以上を、薬学的に容認される賦形剤及び添加物及び更に場合により他の薬理学的に有効物質１種又はそれ以上と共に含有することを特徴とする、薬学的調製物。