JPH08507511A

JPH08507511A - 化合物、製造および使用

Info

Publication number: JPH08507511A
Application number: JP6519686A
Authority: JP
Inventors: オースティン，ピーター・ウィリアム
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1993-03-10
Filing date: 1994-02-17
Publication date: 1996-08-13
Also published as: NO305171B1; ES2106509T3; NO953547D0; EP0688321B1; DE69405550D1; WO1994020479A1; FI954211A0; FI954211L; AU6009394A; EP0688321A1; FI954211A7; GB9402681D0; GB9304903D0; NZ261374A; BR9406427A; TW337985B; AU675696B2; ATE157972T1; CA2155305A1; US5594018A

Abstract

(57)【要約】本発明は、アルキル側鎖中に２個以上の炭素原子を有するＮ−（β−分枝鎖アルキル）−１，２−ベンゾイソヂアゾリン−３−オン、たとえばＮ−（２−エチルヘキシル）−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンに関するものである。これらの化合物は塗膜の殺真菌薬として適している。

Description

【発明の詳細な説明】化合物、製造および使用本発明はＮ−（β−分枝鎖アルキル）−１，２−ベンゾイソ−チオリン−３− オン、ならびにそれらの製造および工業用バイオサイド（生物致死薬、ｂｉｏｃｉｄｅ）としてのそれらの使用に関するものである。Ｎ−アルキル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン（以下Ｎ−アルキル −ＢＩＴと称する）は、特に細菌および菌類の増殖を抑制するのに有効な一群の重要な工業用バイオサイドを構成する。この型の化合物、それらの製造および使用は英国特許第８４８，１３０号明細書に示されており、その場合Ｎ−アルキル基は少なくとも４個の炭素原子を含み、これにはα−分枝鎖アルキル基、たとえばｔ−ブチルが含まれる。ドイツ特許第４０２７３７８号明細書には、特に菌類に対して有効なＮ−（直鎖Ｃ_6-8アルキル）−ＢＩＴが示されている。米国特許第３，７６１，４８８号明細書にはＮ−アルキルイソチアゾリノンが示されているが、唯一示されているＮ−（β−分枝鎖アルキル）−イソチアゾロノンはそれらの直鎖アルキル類似体と比較して劣った微生物学的活性をもつと報告されている。これら既知のＮ−アルキル−ＢＩＴが広域の微生物に対して有効であると報告されているにもかかわらず、工業界ではより活性の高い、かつ経費的に有効な化合物が常に求められている。微生物、特に菌類に対して向上した活性を備えた新規な一群のＮ−アルキル−ＢＩＴが今回見出された。これは特に米国特許第３，７６１，４８８号明細書に報告された結果からみて予想外である。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物およびその塩類（式中のＲおよびＲ¹は少なくとも２個の炭素原子を含むアルキルもしくは置換アルキルであり；Ｒ²は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり；またはＲおよびＲ¹はそれらが結合している炭素原子と一緒に環を完成し；Ｘはハロゲン、Ｃ_1-4−低級アルキル、Ｃ_1-4−低級アルコキシ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであり；そしてｎは０ −４である）を提供する。Ｒ、Ｒ¹およびＲ²で表される炭素原子（水素でない場合）の総数は、好ましくは１８未満、より好ましくは１２未満、特に１０未満である。式Ｉのフェニル環が置換されている場合、ｎは好ましくは１であり、Ｘは好ましくはＢＩＴ環構造の６位に位置する。しかしフェニル環が置換されていないことが特に好ましく、すなわちｎは好ましくは０である。Ｒ、Ｒ¹またはＲ²が置換アルキルである場合、置換基はフェニル、シクロヘキシル、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシまたはＣ_1-4−低級アルコキシである。しかしＲ、Ｒ¹およびＲ²は置換されていないことが好ましく、Ｒ²が水素であることが特に好ましい。好ましくはＲ¹はＣ₂₄− アルキルであり、Ｒは好ましくはＣ_2-10−アルキル、特にＣ_2-8−アルキルである。ＲおよびＲ¹がそれらの結合している炭素原子と一緒に環を完成する場合、環は好ましくは脂環式であり、好ましくは３−、５−または特に６−員環である。それらの化合物においてＲ²は好ましくは水素である。特に好ましい環はシクロヘキシルである。Ｘがハロゲンである場合、それは好ましくはフッ素または臭素、および特に塩素である。式Ｉの化合物は遊離アミンの形で示されているが、それは酸との塩の形でも活性である。酸は無機または有機のいずれであってもよい。それらの酸の例は塩酸、硫酸、クエン酸および酒石酸である。Ｎ−（２−エチルヘキシル）−ＢＩＴおよびＮ−（２−エチルブチル）−ＢＩＴは特に有用であることが見出された。式Ｉの化合物はＮ−置換ＢＩＴを製造するための既知の方法で製造しうる。（１）第１の方法は、式ＩＩの２−ハロスルフェニルベンゾイルハライド（式中のＸおよびｎは前記に定めたものであり、Ｈａｌはハロゲン、特に塩素である）と式（ＩＩＩ）のアミン（式中のＲ、Ｒ¹およびＲ²は前記に定めたものである）を適宜な不活性溶剤中で反応させることによるものである。２−クロロスルフェニルベンゾイルクロリドの製造およびそれとアミンの反応は“ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８３，１３（１２），９７７”に記載されている。（２）第２の方法は、式ＩＶの２−置換スルフィニルベンズアミドを不活性有機溶剤中で酸ハロゲン化物と反応させることによるものであり、式中のＲ⁵はＣ_1-16−アルキル、アリールまたはアルアルキルであり；そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘおよびｎは前記に定めたものである。好ましくはＲ⁵はベンジルであり、酸ハロゲン化物は好ましくはチオニルクロリド、ホスゲンまたはプロポニルクロリドである。この型の方法はＪ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９８１，５１０および欧州特許第４１９０７５号明細書に記載されている。（３）第３の方法は、式ＶのＢＩＴアルカリ金属塩とハロゲン化アルキル、特に式ＶＩの臭化アルキルを適宜な不活性溶剤中で反応させることによるものであり、式中のＲ、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｘおよびｎは前記に定めたものであり、Ｍはアルカリ金属カチオン、たとえばリチウム、カリウムおよびナトリウムである。この合成法はしばしばＮ−アルキルおよびＯ−アルキル−ＢＩＴの混合物を生成し、従って好ましさの程度が低い。これについてはさらに実施例１に述べる。（４）第４の、かつ好ましい方法は、式ＶＩＩのジチオジベンゾイルクロリド（ＤＴＤＢＣ）を式ＩＩＩのアミンと反応させて、式ＶＩＩＩの２，２’−ジチオジ−Ｎ−（２ −β−分枝鎖アルキル）−ジベンズアミドとなし、得られたジベンズアミドを不活性有機溶剤中で酸化剤の存在下に環化して、式Ｉの化合物を得ることによるものである。Ｘ、ｎおよびＲ⁴は前記に定めたものである。ＤＴＤＢＣの製造はＢｅｒ．（１９２６），５９，１０７７およびＢｅｒ．（１９２８），６１，１３１１；に記載されており；２，２’−ジチオベンズアミドを環化してＮ−アルキル−ＢＩＴとなすことについては英国特許第８４８，１３０号明細書に記載されている。しかしジチオベンスアミドの環化を酸化剤、たとえば塩素、ヨウ素、塩化チオニル、塩化スルフリル、空気または過酸化物、たとえば過酸化水素の存在下で実施することが好ましい。本発明の他の観点によれば、前記方法による式Ｉの化合物の製造方法が提供される。式Ｉの化合物は抗微生物性を有し、特に菌類に対して有効である。それらは工業用のバイオサイドとして特に好適である。それらは湿潤状態で良好な防腐性を示し、従って切削液、冷却水、ペーパーミル液、および工業的に重要な液体配合物、特に水性配合物であって着色に用いられるもの、たとえば液体染料配合物、水性印刷インキおよびベイント、特にラテックス、または農薬製剤、たとえば流動性の除草剤および殺虫剤として使用しうる。式Ｉの化合物の他の重要な用途には、炭化水素流体、たとえばディーゼル燃料としてのそれらの使用が含まれる。それらは接着剤、化粧品、パーソナルケア製品、羊毛および皮革中に、微生物による腐敗を抑制するために含有させることもできる。式Ｉの化合物の好ましい用途は、ポリアクリル酸ビニル、特にアクリル系ラテックス、殊にｐＨが７を越えるアルカリ性ラテックス、特にアンモニアまたはアミンを含有するものの防腐のためのものである。式Ｉの化合物は単独で抗微生物性防腐のために使用しうるが、好ましくは適切なキャリヤーと組み合わせて使用される。取り扱いおよび投与の容易さのために、一般に式Ｉの化合物を固体として配合することが好都合であるが、より好ましくは液体組成物、特に溶液として配合される。本発明の他の観点によれば、キャリヤーおよび式Ｉの化合物を含む組成物（以下、“バイオサイド組成物”と称する）が提供される。キャリヤーは抗微生物活性をほとんど示さない（たとえ示すとしても）物質であり、微生物、たとえば細菌または真菌類が増殖しやすい基材であってもよい。キャリヤーは固体であってもよいが、好ましくは液体基材であり、バイオサイド組成物は好ましくは液体基材中の一般式Ｉの化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。キャリヤーは一般に、バイオサイド組成物が保護すべき基材と相溶性であるように選ばれる。たとえば保護すべき基材が溶液型ペイント、ラッカーまたはワニスである場合、キャリヤーは好ましくは溶剤、特に非極性溶剤、たとえばホワイトスピリットである。保護すべき基材がプラスチック材料である場合、キャリヤーはプラスチック物品の加工に際して一般に用いられる可塑剤、たとえばジオクチルフタレートまたはエポキシ化大豆油であることが好ましい。保護すべき基材が水性基材である場合、キャリヤーは好ましくは水もしくは水混和性有機溶剤またはその混合物である。適切な水混和性有機溶剤の例は、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、および低級Ｃ_1-4−アルキルカルビトール、たとえばメチルカルビトールである。キャリヤーが固体である場合、組成物は欧州特許第４０７０２４号明細書に記載されるように乾燥固体であってもよい。バイオサイド組成物が懸濁液または乳濁液の形である場合、それは安定な分散液を調製するために、または連続相全体に均一に分散した不連続相を維持するために、界面活性剤をも含有することが好ましい。式Ｉの化合物のバイオサイド活性に不都合な作用を及ぼさない界面活性剤はいずれも、たとえば脂肪アルコールのアルキレンオキシド付加物、アルキルフェノール、アミン、たとえばエチレンジアミンおよびアニオン性界面活性剤、たとえばナフトールスルホネートおよびホルムアルデヒドの付加物を使用しうる。組成物は金属、特に鉄、銅および黄銅と反応しうる１種類または２種類以上の化合物をも含有しうる。それらの化合物には、当技術分野で周知のもの、たとえば金属キレート化剤が含まれ、またエチレンシアミン四酢酸、フェノール系ヒドロキシム、たとえば２−ヒドロキシ−５−ノニルベンズアルドキシム、ならびにベンゾイミダゾールおよびベンゾトリアゾール、特にアルキル鎖を含むものが含まれる。光安定剤および無機白色顔料、たとえばヒドロキシベンゾフェノン、たとえば２−ヒドロキシー、４−ヒドロキシ−および２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、ヒンダードアミン、たとえばトリアセトンアミンおよびその誘導体、二酸化チタン、酸化亜鉛および炭酸カルシウムが組成物中に存在してもよい。バイオサイド組成物中における式Ｉの化合物の濃度は、好ましくはバイオサイド組成物が貯蔵または輸送の条件下で安定な水準までであり、好ましくはバイオサイド組成物の全重量に対して１−５０重量％、特に５−３０重量％、殊に１０ −２０重量％である。一般式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含有する組成物は、微生物の増殖を抑制するために種々の基材に対して用いることができ、抗菌活性を付与するのに特に有効である。本発明の他の観点として、基材上または基材内における微生物の増殖を抑制する方法であって、式Ｉの化合物またはバイオサイド組成物で基材を処理することを含む方法が提供される。式Ｉの化合物は微生物が増殖して問題を引き起こす条件下で使用しうる。微生物が問題を引き起こす系には、液体系、特に水性系、たとえば冷却用水リカー、ペーパーミルリカー、金属加工液、地質掘削用潤滑剤、ポリマー乳濁液、ならびに特に表面コーティング組成物、たとえばペイント、ワニスおよびラッカー、ならびに固体材料、たとえば木材、プラスチック材料および皮革が含まれる。式Ｉの化合物をこれらの材料中に含有させて、抗微生物効果を得ることができる。化合物の量は、それが添加される系に対して一般に化合物０．０００１−２．０重量％、好ましくは０．００１−１重量％、特に０．００２−０．５重量％である。場合によっては、０．０００５−０．０１重量％の式Iの化合物を用いて微生物抑制が得られた。式Ｉの化合物が基材を保護するために用いられる唯一の抗微生物化合物であってもよく、あるいは１種類もしくは２種類以上の異なる式Ｉの化合物と、または抗微生物活性を有する他の化合物１種類もしくは２種類以上と併用されてもよい。以下において“バイオサイド混合物”と称する抗微生物性化合物の混合物は、より広域の抗微生物スペクトルをもつ場合が多く、従って一般に混合物の各成分より有効である。他の抗微生物性化合物は抗菌、抗真菌、抗藻類その他の抗微生物活性を保有するものであってよい。バイオサイド混合物は一般に、バイオサイド混合物中の抗微生物活性化合物の全重量に対して１−９９重量％、好ましくは４０−６０重量％の一般式Ｉの化合物を含有する。式Ｉの化合物と併用しうる他の抗微生物性化合物の例は下記のものである：第四アンモニウム化合物、たとえばＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ドデシル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロリド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクタデシル−Ｎ−（ジメチルベンジル）アンモニウムクロリド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジデシルアンモニウムクロリド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジドデシルアンモニウムクロリド；Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｎ−テトラデシルアンモニウムクロリド；Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（Ｃ₁₂−Ｃ₁₈アルキル）アンモニウムクロリド；Ｎ−（ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニウムクロリド；Ｎ−ヘキサデシルピリジニウムクロリド；Ｎ−ヘキサデシルピリジニウムブロミド；Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムブロミド；Ｎ−ドデシルピリジニウムクロリド；Ｎ−ドデシルピリジニウムビスルフェート；Ｎ−ベンジル−Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ビス（β−ヒドロキシ−エチル）アンモニウムクロリド；Ｎ−ドデシル−Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド；Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（Ｃ₁₂−Ｃ₁₈アルキル）アンモニウムクロリド；Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアンモニウムエチルスルフェート；Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アンモニウムクロリド；Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ− ベンジルアンモニウムクロリド；Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロリドおよび１−（３−クロロアリル）−３，５，７−トリアザ− １−アゾニア−アダマンタンクロリド；尿素誘導体、たとえば１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチルヒダントイン；ビス（ヒドロキシメチル）尿素;３−（３，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジメチル尿素；３−（４− イソプロピルフェニル）−１，１−ジメチル尿素；テトラキス（ヒドロキシメチル）アセチレンジ尿素；１−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメチルヒダントインおよびイミダゾリジニル尿素；アミノ化合物、たとえば１，３−ビス（２− エチル−ヘキシル）−５−メチル−５−アミノヘキサヒドロ−ピリミジン；ヘキサメチレンテトラミン；１，３−ビス（４−アミノフェノキシ）プロパン；および２−［（ヒドロキシメチル）−アミノ］エタノール；イミダゾール誘導体、たとえば１［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−プロペニルオキシ）エチル」−１Ｈ−イミダゾール；２−（メトキシカルボニル−アミノ）ベンゾイミダゾール；ニトリル化合物、たとえば２−ブロモ−２−ブロモメチルグルタロニトリル、２−クロロ−２−クロロ−メチルグルタロ−ニトリル；２，４，５，６−テトラ−クロロイソフタロジニトリル；チオシアネート誘導体、たとえばメチレン（ビス）チオシアネート；スズの化合物または錯体、たとえば酸化、塩化、ナフトエ酸、安息香酸または２−ヒドロキシ安息香酸−トリブチルスズ；イソチアゾリン−３−オン類、たとえば４，５−トリメチレン−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４，５−トリメチレン−４−イソチアゾリン−３− オン、２−メチルイソチアゾリン−３−オン、５−クロロ−２−メチルイソチアゾリン−３−オン、ベンゾイソチアゾリン−３−オン；２−メチルベンゾイソチアゾリン−３−オン、２−オクチルイソチアゾリン−３−オン、４，５−ジクロロ−２−オクチルイソチアゾリン−３−オン；チアゾール誘導体、たとえば２− （チオシアノメチルチオ）−ベンゾチアゾールおよびメルカプトベンゾチアゾール；ニトロ化合物、たとえばトリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン；５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサンおよび２−ブロモ−２−ニトロプロパン −１，３−ジオール；ヨウ素化合物、たとえばヨードプロピニルブチルカルバメートおよびトリヨードアリルアルコール；アルデヒド類および誘導体、たとえばグルタルアルデヒド（ペンタンジアール）、ｐ−クロロフェニル−３−ヨードプロパルギル、ホルムアルデヒドおよびグリオキサール；アミド、たとえばクロロアセトアミド；Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシメチル）クロロアセトアミド；Ｎ−ヒドロキシメチル−クロロアセトアミドおよびジチオ−２，２−ビス（ベンズメチルアミド）；グアニジン誘導体、たとえばポリ（ヘキサメチレンビグアニド）および１，６−ヘキサメチレン−ビス［５−（４−クロロフェニル）ビグアニド）］；チオン類、たとえば３，５−ジメチルテトラヒドロ−１，３，５−２Ｈ−チオジアジン−２−チオン；トリアジン誘導体、たとえばヘキサヒドロトリアジンおよび１，３，５−トリ−（ヒドロキシエチル）−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジン、６−クロロ−２，４−ジエチル−アミノ−ｓ−トリアジンおよび４−シクロヘキシルアミノ−２−メチルチオ−６−ｔ−ブチルアミノ−ｓ−トリアジン；オキサゾリジンおよびその誘導体、たとえばビス−オキサゾリジン；フランおよびその誘導体、たとえば２，５−ジヒドロ−、２，５−ジアルコキシ−、２，５− ジアルキルフラン；カルボン酸ならびにその塩類およびエステル類、たとえばソルビン酸および４−ヒドロキシ安息香酸ならびにそれらの塩類およびエステル類；フェノールおよびその誘導体、たとえば５−クロロ−２−（２，４−ジクロロ −フェノキシ）フェノール；チオ−ビス（４−クロロフェノール）および２−フェニルフェノール；スルホン誘導体、たとえばジヨードメチル−パラトリルスルホン；２，３，５，６−テトラクロロ−４−（メチルスルホニル）ピリジンおよびヘキサクロロジメチルスルホン；チオアミド類、たとえばジメチルジチオカルバメートおよびその金属錯体、エチレンビスジチオカルバメートおよびその金属錯体、ならびに２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシドおよびその金属錯体。本発明の他の観点は以下の実施例に記載されており、それらにおいて特に指示しない限り製造の詳細事項はすべて重量部で示される。化合物は下記の試験プロトコルによって無菌条件下で、それらの抗微生物性につき評価された。ＭＩＣ測定のためのミクロタイタースクリーン法適宜な微生物の一夜培養物（１８時間；３７℃）を、培養物１ｍｌ当たり生存細胞約１０⁹個となるように栄養ブロス中において調製した。次いで２０ｍｌの培養物を無菌的に２０ｍｌの適宜な培地に移した。次いでこの接種物２００ｍｌをミクロタイタープレートの縦方向ウェルすべてに添加し、その次の列の縦方向ウェルそれぞれに１００ｍｌの接種物を添加した。被験化学物質の５０００ｐｐm溶液を適宜な溶剤中において調製し、その２０ｍｌを第２列の縦方向ウェルの第１ウェルに添加して、対照として用いた。各ウェルの内容物を混合し、１００ｍｌを取り出し、その列に隣接する水平方向ウェルに移した。このプロセスを縦列のウェルそれぞれにわたって反復し、被験化合物の５００ｐｐｍから０．２５ｐｐｍまでに及ぶ系列希釈を行った。次いでミクロタイタープレートをシールし、３７℃で１８時間インキュベートした。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は混濁を示さなかった最低濃度により示された。栄養ブロスはラブ−レムコ（Ｌａｂ−Ｌｅｍｃｏ）粉末オキソイド、オキソイド・バクテリアロジカル（ＯｘｏｉｄＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ）ペプトンＬ３４、および塩化ナトリウムを水中に含有していた。このスクリーン法において、３種類の菌類および２種類の細菌、すなわちビール酵母菌（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ，ＳＣ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｇｅｒ，ＡＮ）、アテルナリア・アルテルネート（Ａｔｅｒｎａｒｉａａｌｔｅｒｎａｔｅ，ＡＡ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，ＰＡ）および黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ，ＳＡ）を用いた。ペイント塗膜殺真菌薬としての評価被験化合物をガラスびん内の標準的な実験室用アクリル系エマルションペイント（レブアクリル（Ｒｅｖａｃｒｙｌ）Ａラテックス系、ｐＨ９）の試料に添加し、混合して、ペイント中の最終有効成分水準１．０、０．７５、０．５および０．３および０．１ｗ／ｖを得た。ペイントおよびＮ−アルキル−ＢＩＴを入れたびんをシールし、塗布する前に４０℃でそれぞれ３日間および４週間貯蔵した。ブナ材の舌圧子の地塗りされた上側表面に２層の全面ペイント塗膜を施した。舌圧子の下側表面は、Ｎ−アルキル−ＢＩＴを含有しない２層のワニスで保護された。次いで塗布された舌圧子表面を、一定量の噴霧によるカム７に設定されたアトラスＥＳ２５ウェザロメーター（ＡｔｌａｓＥＳ２５Ｗｅａｔｈｅｒｏｍｅｔｅｒ）内で１００時間、暴露処理した。ペイント塗布した２個一組の舌圧子は暴露処理されなかった。アルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａａｌｔｅｒｎａｔａ）、アウロバシディウム・プルランス（Ａｕｒｏｂａｓｉｄｉｕｍｐｕｌｌｕｌａｎｓ）、クラドスポラム・ヘルバラム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｕｍｈｅｒｂａｒｕｍ）、フォマ・ビオラシア（Ｐｈｏｍａｖｉｏｌａｃｉａ）およびステムフィリウム・デンドリティクム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍｄｅｎｄｒｉｔｉｃｕｍ）の混合胞子を含有する菌類胞子懸濁液を新たに調製した。０．０５％のエーロゾルＯＴ（ＡｅｒｏｓｏｌＯＴ）を含有する無菌脱イオン水中の胞子懸濁液の試料０．５ｍｌを、胞子１０⁵（１０Ｅ５）／ｍｌの濃度で噴霧接種することにより、ペイント塗布した舌圧子表面（暴露処理したものおよび暴露処理しなかったものの両方）に付与した。次いで舌圧子を２１℃でバーミキュライト床チャンバー内において２８日間インキュベートした。次いで舌圧子を菌類の増殖につき肉眼および立体顕微鏡（２５倍）の両方により検査した。ｐＨが最初に１０．５の値に調整されたアクリル系ペイントを用いて、同様に評価を行った。実施例１Ｎ−（２−エチルブチル）ベンゾイソチアゾリン−３−オンの製造ナトリウム−ＢＩＴ（３．４６部、０．０２Ｍ）を２０−２５℃でジメチルホルムアミド（３４．６ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（１１．２ｍｌ）に溶解した１−ブロモ−２−エチルブタン（６．６部、０．０２Ｍ；アルドリッヒ社から入手）を撹拌下に添加した。次いで反応混合物を１００℃で４時間、撹拌下に加熱し、次いで２０−２５℃で一夜（１４時間）撹拌した。ＨＰＬＣによる分析は反応が不完全であることを示したので、さらに１−ブロモ−２−エチルブタン（０．６６部）を炭酸カリウム（２部）と共に添加し、反応体をさらに４時間、１００℃で加熱した。ＨＰＬＣ分析は未反応ＢＩＴが実質的に存在しないことを明らかにした。次いで溶液をスクリーン処理し、ジメチルホルムアミドを蒸発させて黄色の油を得た。この油をトルエン（７０ｍｌ）で希釈し、トルエン溶液を希苛性ソーダ水溶液、次いで水で洗浄した。次いでトルエン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、トルエンを蒸発させて黄色の油を得た。この油はＢＩＴのＮ−アルキルおよびＯ−アルキル誘導体の混合物を含有し、これらを“フラッシュクロマトグラフィー”により分離した。油をメタノールに溶解し、溶剤を蒸発させることにより油をシリカ担体上に沈着させた。この被覆シリカをカラムとして、漸増する量の塩化メチレンを含有する石油エーテル１００ｍｌずつで順次溶離することにより展開した。Ｏ−アルキル誘導体は２０容量％までの塩化メチレンを含有する石油エーテルの画分中に溶離された。溶剤を蒸発させたのち、Ｏ−アルキル誘導体を無色の油として得た（収率＝２．６部；理論値の５５％）。Ｎ−アルキル誘導体は４０容量％以上の塩化メチレンを含有する石油エーテルの画分中に溶離された。溶剤を蒸発させたのち、Ｎ−アルキル誘導体も無色の油として得られた（収率＝１．１部；理論値の２３％）。これは徐々に凝固し、ヘキサンから再結晶して無色結晶（融点３８−４１℃）を得た。元素分析理論値 66.4% C; 7.2% H; 6.0% N; 13.6% S Ｏ−アルキル誘導体実測値 66.0% C; 7.5% H; 5.8% N; 13.0% S Ｎ−アルキル誘導体実測値 66.1% C; 7.4% H; 5.8% N; 13.5% S実施例２Ｎ−（２−エチルヘキシル）ベンゾイソチアゾリン−３−オンの製造２−クロロスルフェニルベンゾイルクロリド（１０．３５部、０．００５Ｍ）を、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の２−エチルヘキシルアミン（２９．８部、０．２３Ｍ）の溶液に５℃未満で撹拌下に徐々に添加した。次いで反応体を一夜撹拌し、温度を１８−２０℃に高めさせた。次いで氷水を添加し、混合物を５℃に維持しながら濃塩酸を滴加することによりコンゴーレッドを指示薬としてやや酸性にした。次いでエーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで溶液を濾過し、エーテルを蒸発させるとシロップ状の油が残された。これを石油エーテル（沸点６０−８０℃）と共に煮沸し、エーテル層をタール状物質から分離し、次いで蒸発乾固すると、暗黄色の油が残された。この油をバルブ管（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）内で高真空蒸留により精製し、８．４部の淡黄色液体を得た（収率、理論値の６４％）。元素分析理論値 :- 68.4% C; 8.0% H; 5.3% N; 12.2% S 実測値 :- 69.3% C; 8.7% H; 5.4% N; 13.0% S比較例Ａ−Ｇ実施例２に記載した方法により他のＮ−アルキル−ＢＩＴを合成し、ただし実施例２で用いた２−エチルヘキシルアミンの代わりに当量の他のアミンを使用し、下記の表１に挙げたＢＩＴを得た。Ｎ−アルキル−ＢＩＴはf記の構造をもつ：製造された種々の化合物の元素分析を表１に挙げる。これらの成分それぞれのＭＩＣを前記のミクロタイタープロトコルにより測定した。結果を表２に示す。実施例３および４実施例２および比較例Ｃの化合物を、初期ｐＨ９．０のアクリル系エマルションペイントにおけるペイント塗膜殺真菌薬として、前記のプロトコルにより評価した。結果を表３に示す。これは、真菌増殖に対する保護は比較例Ｃの直鎖アルキル類似体と比較して実施例２のＮ−（β−分枝鎖アルキル）−ＢＩＴの場合の方が優れていることを示す。これはペイントの貯蔵後に特にそうであった。実施例５−８幾つかのＮ−アルキル−ＢＩＴを、初期ｐＨ１０．５のアクリル系エマルションペイントにおけるペイント塗膜殺真菌薬として、前記のプロトコルにより評価した。結果を表４に示す。これは、実施例６のＮ−（β−分枝鎖アルキル）−ＢＩＴの方が実施例５のＮ−（低級アルキル）−ＢＩＴより著しく良好であることを示す。実施例６は、重要な商業用殺真菌薬である実施例８と比較して暴露処理の前および後の両方とも著しく良好であり、市場における主要なペイント塗膜殺真菌薬である実施例７と比較して暴露処理後に優れている。実施例９Ｎ−シクロヘキシルメチルベンゾイソチアゾリノンの製造これはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５４，１９，１０３に記載の方法で製造された。ａ）２，２′−ジチオ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−シクロヘキシル）ジベンズアミドの製造ジチオジベンゾイルクロリド（３．４３部、０．０１Ｍ）を少量ずつ、アミノメチルシクロヘキサン（２．２６部、０．０２Ｍ；アルドリッヒから入手）およびトリエチルアミン（２．０２部、０．０２Ｍ；アルドリッヒから入手）の、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中における溶液に０−５℃で撹拌下に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、ジアミドの密な沈殿が生じた時点で２０−２５℃に昇温させた。大部分のエーテルを蒸発により除去し、残渣をメチル化スピリット（５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）および濃塩酸と共に、コンゴーレッドを指示薬としてやや酸性になるまで撹拌した。次いでビスアミドを濾過し、ｎ−プロパノールから再結晶した。ビスアミドを白色結晶質固体（４．７部一理論値の９５％）として得た。融点２１９−２２１℃。元素分析：− 理論値 64.9%C; 7.2%H; 6.3%N; 14.4%S 実測値 65.1%C; 7.3%H; 6.3%N; 12.8%S ｂ）表題化合物の製造前記で得たビスアミド（２．１２部、０．００８４５Ｍ）をピリジン（２５ｍｌ）に溶解し、２０−２５℃で撹拌し、その間にピリジン（１５ｍｌ）中のヨウ素（２．１４部；０．００８４３Ｍ）の溶液を滴加した。最初、ヨウ素溶液は急速に脱色された。ヨウ素を全部添加したのち、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固した。生成物（３．３部；理論値の７３％）が油として得られ、これをトルエンから再結晶してほぼ無色の結晶（２．９部）を得た。融点７０−７２℃。元素分析：− 理論値 68.0%C; 6.9%H; 5.7%N; 13.0%S 実測値 68.6%C; 7.0%H; 5.8%N; 12.2%S実施例１０６−クロロ−２（２−エチルヘキシル）ベンゾチアゾールの製造これは実施例９に記載の方法と同様にして、ただしビス酸クロリドの代わりに４，４′−ジクロロジチオジベンゾイルクロリド（１．３部、０．００３１５Ｍ）を使用し、かつアミノメチルシクロヘキサンの代わりに当量の２−エチルヘキシルアミン（０．８１５部、０．００６３Ｍ）を使用し、かつより少量のトリエチルアミン（０．６３５部、０．００６３Ｍ）を使用して製造された。得られたビスアミドを水性メタノールから再結晶して白色結晶質固体（１．７部；理論値の８６％）を得た。融点１８８−９０℃。元素分析：− 理論値 60.3%C; 7.0%H; 4.7%N; 10.7%S 実測値 60.0%C; 7.2%H; 4.8%N; 11.1%S 前記で得たビスアミド（１．６部、０．００２６８Ｍ）を実施例９（ｂ）に記載のものと同様な方法で、ヨウ素（０．６８部、０．００２６８Ｍ）によりイソチアゾリノンに変換した。生成物を石油エーテルから再結晶して白色結晶質固体（０．９％部；理論値の５６％）を得た。融点６４−６６℃。元素分析：− 理論値 60.5%C; 6.7%H; 4.7%N; 10.8%S 実測値 60.7%C; 6.8%H; 4.7%N; 10.9%S実施例１１および１２製造方法を実施例９および１０に記載した２種類のイソチアゾリノンの最小阻止濃度を、前記のミクロタイタースクリーン法により測定した。結果を下記の表５に示す。

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物およびその塩類（式中のＲおよびＲ¹は少なくとも２個の炭素原子を含むアルキルもしくは置換アルキルであり；Ｒ²は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり；ＲおよびＲ¹はそれらが結合している炭素原子と一緒に環を完成し；Ｘはハロゲン、Ｃ_1-4−低級アルキル、Ｃ_1-4−低級アルコキシ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであり；そしてｎは０−４である）。２．Ｒ、Ｒ¹およびＲ²で表される炭素原子（水素でない場合）の総数が１８未満である、請求項１に記載の化合物。３．アルキルにおける置換基がフェニル、シクロヘキシル、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルオキシまたはＣ_1-4−低級アルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ²が水素であり、かつＲおよびＲ¹がそれぞれアルキルである、請求項１ −３のいずれか１項に記載の化合物。５．ｎが０である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。６．化合物Ｎ−（２−エチルヘキシル）−ベンゾイソチアゾリン−３−オンおよび化合物Ｎ−（２−エチルブチル）−ベンゾイソチアゾリン−３−オン。７．キャリヤーおよび次式の化合物（式中のＲおよびＲ¹は少なくとも２個の炭素原子を含むアルキルもしくは置換アルキルであり；Ｒ²は水素、アルキルもしくは置換アルキルであり；またはＲおよびＲ¹はそれらが結合している炭素原子と一緒に環を完成し；Ｘはハロゲン、Ｃ_1-4−低級アルキル、Ｃ_1-4−低級アルコキシ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであり；そしてｎは０−４である）およびその塩類を含む組成物。８．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、ＢＩＴのアルカリ金属塩と次式のハロゲン化アルキルを不活性溶剤中で反応させる（式中のＭはアルカリ金属塩であり；Ｈａｌはハロゲンであり；そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘおよびｎは請求項１に定めたものである）ことを含む方法。９．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、次式の化合物と次式のアミンを不活性溶剤中で反応させる（式中のＨａｌはハロゲンであり；そしてＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘおよびｎは請求項１に定めたものである）ことを含む方法。１０．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、次式のジスルフィドを酸化剤の存在下に不活性溶剤中で環化する（式中のＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘおよびｎは請求項１に定めたものである）ことを含む方法。１１．請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物を用いて基材を処理することを含む、基材上または基材内における微生物の増殖を抑制する方法。１２．基材がペイントまたはラテックスである、請求項１１に記載の方法。