JPH08508984A - 経口投与用シクロスポリン含有新規製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 発明は、新規なシクロスポリン−含有経口製剤に関する。この新規製剤は、より容易に製造することができ、また優れた生物的−有効性を有する。活性成分としてのシクロスポリンに加え、製剤はアルキレン−ポリエーテルまたはアルキレン−ポリエステルを含む。任意に、アルキレン−ポリオール、アルキレン−グリコール、ポリアルキレン−グリコール、や低級モノオキシアルカンジオールまたはポリオキシアルカンジオールのアルキルジエーテルまたは部分エーテルおよび／または植物油またはその水和物または加水分解物が含まれていてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 経口投与用シクロスポリン含有新規製剤 この発明は、経口投与用活性成分としてのシクロスポリンからなる新規な医薬 に関する。 シクロスポリンは、特に免疫抑制剤として使用されているペプチドの１種であ る。さらに、このシクロスポリンは、抗炎症性および駆虫効果を有することも知 られている。そこで、シクロスポリンの利用は、免疫抑制剤に制限されず、各種 の自己免疫症に加え他の炎症状態、とくに自己免疫過程が引き起こす炎症状態を 含む全ての炎症性疾患に関係する。 上記炎症状態は、またリューマトイド関節炎に加えリウマチ性疾患のような特 に間節炎症を含む。シクロスポリンは、たとえばマラリアのような原生動物感染 症の治療のための駆虫剤として使用することができる。シクロポリンは、高度に 疎水性物質であり、そのためさらに十分な生物的有効性を確実にする製剤へそれ を処理することは困難である。シクロポリンは、本質的に重要な腎毒性副作用を 有するので、後者の性向は、特に重要である。 これまでに提案されたシクロスポリン含有製剤は、表面活性剤と組み合わせた アルコールおよび／またはオイルまたは類似のビヒクルの利用に基づくものであ る。このような製剤は、例えばＤＥ−ＯＳ２９０７４６０から公知である。 しかしながら、このような液体成分の利用は、多くの不利益と困難性を伴うも のである。オイルまたはこれと同等のオイルベースのビヒクルの利用は、特に長 期間の治療の結果として長期投与される場合においては味覚を害することとなる 。活性成分を溶解するために、多量のアルコールが必要とされるので、その結果 さらに患者は永続的にアルコールを投与されることになり、また長期間の利用の 間にアルコールが蒸発する場合には活性成分が沈澱する。 軟質ゼラチンカプセルの形態でこのような製剤を提供する試みは、それと関連 した高い経費のため満足すべき解決をもたらしていない。 ＤＥ−ＯＳ４００３８４４は、活性成分に加えて脂肪酸サッカライドモノエス テルと希釈剤又はビヒクルを含む製剤系を提案し、その系により経口投与は快適 に可能となり、また、たとえば生物的有効特性に関する効率の向上が達成される よう十分な高濃度のミクロスポリンの含有量を有する固体、半固体、および液体 製剤を提供することが可能となると言及している。したがって、これらの投与形 態は、活性成分に加えて少なくとも２種の成分を含む。 出願人は、このたび驚くべきことに、活性成分シクロスポリンに加えてわずか １種のビヒクル成分を含むだけの経口投与用シクロスポリン含有製剤を提供する ことを可能にする経口投与用製剤を見出した。該ビヒクル成分は、アルキレン− ポリエーテルまたはアルキレン−ポリエステルまたはそれらの混合物であり、ビ ヒクル系は少なくとも１０のＨＬＢを持たなければならない。本発明による製剤 は、最良の公知のシクロスポリン含有製剤と少なくとも対比し得る活性成分の生 物的有効性を発現する。 本発明による同等に優れた生物的有効性を有する製剤は、より経済的な方法に より製造でき、味覚を害する添加剤を用いずに、また含有アルコールによる不利 益を回避しさらには同一の活性成分濃度を維持しつつ公知の製剤と対比するとき 投与される処方の全量は減少するという意味において患者に受入やすくすること かできる。 したがって、本発明は、活性成分としてシクロスポリンを含み、下記のように 構成される経口投与用製剤に関する。 ａ）活性成分としてのシクロスポリン ｂ）少なくとも１０であるＨＬＢをもつビヒクル成分としてのアルキレン− ポリエーテルまたはアルキレン−ポリエステル、またはそれらの混合物 本発明による製剤は、任意にさらに（ｃ）炭素原子数２〜１５を有するアルキ レンポリオール、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール、低級モノ オキシアルカンジオールまたはポリオキシアルカンジオールのＣ_2-5−アルキル ジエーテルまたは部分エーテル、および／または植物油またはその水和物または 加水分解物を含んでいてもよい。 さらに、本発明による製剤は、これらに加えて、公知の通常製剤に許容される 、経口処方剤の製造の分野において公知であるような添加剤（ｄ）を含むことが できる。 本発明による製剤は、重量部で活性成分の重量部当り（ｂ）を１〜５０部およ び／または（ｃ）を０．５〜２０部含み、好ましくは活性成分１部当り（ｂ）を ５〜１０部および／または（ｃ）を１〜１０部含み、特に好ましくは活性成分１ 部当り（ｂ）を５部および／または（ｃ）を１部含む。 成分（ｂ）の場合においては、Ｃ₃〜Ｃ₅アルキレン−トリオールエーテルまた はＣ₃〜Ｃ₅アルキレン−トリオールエステルが好適であり、特に好ましいのはグ リセリンのそれである。これらはまた、ＤＥ−ＯＳ４００３８４４において「Ｃ⁵ 成分」として記述された物質に加えて、たとえば、アルキレン−トリオールエ ステルと他のモノオール、ジオールまたはポリオールとのエステル交換反応生成 物を含む。少なくとも１０のＨＬＢを有する飽和ポリグリコール化グリセライド は、特に有益である。好ましくは商標名ゲルシル［ゲルシル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ）はガッテフォセ社（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）の商標である］として公知のポリ グリコール化グリセライドが用いられる。特にゲルシル^R３５／１０，４４／１ ４，４２／１２，５０／１３，５３／１０およびそれらの混合物で、使用された ビヒクル成分のＨＬＢが少なくとも１０であるものが好ましい。 任意成分（ｃ）は、たとえばＤＥ−ＯＳ３９３０９２８における成分１．１に 関連するセクションに記述されたような低級（Ｃ_2-22）モノ−またはポリオキシ アルカンジオールのジエーテルまたは部分エーテルを含んでいる。任意成分（ｃ ）は、さらにＣ_3-5アルキレンポリオール、Ｃ_2-4アルキレングリコール、ポリ− （Ｃ_2-4−アルキレン）−グリコール、およびたとえばひまし油、オリーブ油、 パーム油、ココナッツ油、コーン油、ごま油などの植物油やその水和物および／ または加水分解物を含んでいる。 成分（ｃ）は、単独でまたは混合物として含んでいてよい。好ましい成分（ｃ ）の例は、グリセリン、プロピレングリコールおよび６００までの分子量を有す るポリアルキレングリコールなどであり、とくにトランスカトール（ｔｒａｎｓ ｃ ｕｔｏｌ）やひまし油およびそれらの水和物、加水分解物が好ましい。 さらに使用可能な添加剤は、投与の経口形態の分野で通常の製剤上許容される 添加剤が好ましい。その例をあげると、持続解放制御物質、増粘剤、保存剤、安 定剤、調味剤、結合剤、潤滑剤およびその他の添加剤である。これらの添加剤は 、組成物全体の５０％まで達してもよいが、しかし好ましくは全組成物の２５％ を越えず、特に１０％を越えない。 同族体および誘導体を含む全ての公知の天然および合成のシクロスポリンが本 発明による製剤に好適に使用される。このようなシクロスポリンの例は、たとえ ばＤＥ−ＯＳ４００３８４４やＤＥ−ＯＳ４００５１９０にみられる。好ましく はシクロスポリンＡが使用される。 投与の形態は、たとえば液体、顆粒、および錠剤やカプセルのような固形形態 を包含する。これらは当業者に知られた通常の方法により製造することができる 。 本発明による投与の経口形態は、通常標準の服用形態で利用でき、標準服用量 につき約２０〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜１００ｍｇの活性成分を含む。 次の実施例は、本発明のさらに具体的な説明に供するものである。 製造： 実施例１〜９の組成物は、成分（ｂ）が好ましくは少なくとも６０℃に加熱す ることにより溶融され、活性成分（ａ）がその中に撹拌により溶解される。もし 望むならば、任意の成分（ｃ）が溶融物質中に加えられる。 その後、得られた製剤は、たとえば、望ましい濃度で望ましいサイズの硬質− ゼラチンカプセル中に液体形態で充填される。組成物は、またさらに公知の方法 によって錠剤に加工することもできる。このためには、溶融物は上述したように 製造される。液体溶融物は、流出され、固化の後、ふるい機により粉砕される こうして製造された顆粒は、通常の補助剤たとえば滑剤および潤滑剤、爆破（ ｂｌａｓｔｉｎｇ）剤、充填剤、調味矯正剤等と混合される。仕上げられた混合 物は、シクロスポリンの望ましい含量をもつ錠剤にプレスされる。錠剤はまた保 護被膜で被覆してもよい。 生物的−有効性： 本発明による組成物の犬に対する生物的−有効性に関する試験。 ６頭のビーグル犬のグループが生物的−有効性試験のために使用された。テス ト医薬は、食道ゾンデ（ｓｏｕｎｄ）により空の胃をもつ動物に経口投与された 。決められた時間に動物の伏在静脈から採血され、ＥＤＴＡ添加剤を含む適応性 プラスチックチューブに集められた。血液サンプルは、−１８℃で分析するまで 貯蔵された。シクロスポリンの分析は、螢光−分極免疫分析［ｆｌｕｏｒｅｓｃ ｅｎｃｅ−ｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＦＰＩＡ）］ により全血液において行われた。 血液医薬濃度が時間に関して適用されたカーブ（ＡＵＣ）の領域がトラペゾイ ド（ｔｒａｐｅｓｏｉｄ，台形）ルールにしたがって計算された。本発明による 組成物の平均ＡＵＣ値は、次の表に、シクロスポリン飲用溶液の入手可能な市販 の物質と、同じ犬を使って同じ服用量でのまったく同じ方法により試験されたシ クロスポリンカプセル［サンジムン^R（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ^R）］と対比して示さ れる。 生物的−有効性に関する上記テストが示すように本発明による製剤は、その生 物的−有効性が今まで知られた製剤に少なくとも相応するような経口形態での活 性成分シクロスポリンを供給することを可能にさせる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＮＯ，ＳＫ，ＵＳ (72)発明者 バルヒ ハット ドイツ国 88471 ラウプハイム バイス ドルン ヴェッグ 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）活性成分としてシクロスポリン、および （ｂ）ビビクルとしてＨＬＢが少なくとも１０であるアルキレン−ポリエー テルまたはアルキレン−ポリエステルの単独またはその混合物 のみを成分として含むまたはからなる成分を含む経口投与用製剤。 ２．（ｃ）アルキレン−ポリオール、アルキレン−グリコール、ポリアルキレン −グリコール、または低級モノオキシアルカンジオールまたはポリオキシアルカ ンジオールのアルキルジエーテルまたは部分エーテル、および／または植物油ま たはその水和物または加水分解物の単独またはそれらの混合物をさらに含む請求 の範囲１に記載の製剤。 ３．各成分（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）が次の重量比に１：１〜５０： ０．５〜２０、好ましくは１：５〜１０：１〜１０とくには１：５：１で使用で きる請求の範囲１または２に記載の製剤。 ４．成分（ｂ）が飽和ポリグリコール化グリセライドから選択される請求の範囲 １〜３の１つに記載の製剤。 ５．成分（ｂ）がゲルシル^R（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ Ｇｅｌｕｃｉｒ^R）３５／１ ０、４４／１４、４２／１２、５０／１３、５３／１０およびそれらの混合物か ら選択される前記請求の範囲４に記載の製剤。 ６．付加成分（ｃ）がグリセリン、プロピレングリコール、約６００までの分子 量を持つＰＥＧ（ポリエチレングリコール）およびひまし油から選択される請求 の範囲２に記載の製剤。 ７．硬質ゼラチンカプセルの形態または錠剤の形態での先行する請求の範囲の１ つに記載の製剤。 ８．活性成分濃度が服用単位当り２０〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜１００ｍ ｇであることを特徴とする先行する請求の範囲の１つに記載の製剤。