JPH08509004A - （ｒ）−アムロジピンによる平滑筋細胞の遊走の抑制 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アムロジピンのＲ（＋）異性体は、カルシウムチャンネルブロック活性を示さないにもかかわらず、平滑筋細胞の遊走を強力に抑制する。該異性体は、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再発狭窄症、及び子宮内膜症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｒ）−アムロジピンによる平滑筋細胞の遊走の抑制 本発明は、『アムロジピン』という承認された一般名を有する化合物である３ −エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロ フェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレ ートのＲ（＋）異性体を使用することによる、平滑筋細胞の遊走に伴う諸病状の 治療に関するものである。 アムロジピンは、血管拡張作用を有する公知のカルシウムチャンネルブロック 薬であり、一般的には、そのマレイン酸塩やベンゼンスルホン酸塩のような薬理 学的に許容しうる塩の形態で、高血圧症や狭心症の治療に用いられている。本化 合物及びその製法については、ヨーロッパ特許００８９１６７ Ｂ１に記載され ている。アムロジピンは、ジヒドロピリジン環の４位における対称性のためにラ セミ化合物であり、そのＲ−及びＳ−エナンチオマーはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９８６ ２９ １６９６（Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．）及びヨーロ ッパ特許出願０３３１３１５Ａに記載された方法により製造することができる。 以前、その２つの分割されたエナンチオマーはＲ（−）異性体及びＳ（＋）異性 体からなると信じられていたが、その後の研究により、実際にはこれらはそれぞ れＳ（−）異性体及びＲ（＋）異性体であることが判明している（Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３５，３３４１−３３４４（１９９２），Ｇｏｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．参照）。アムロジピンのカルシウムチャンネルブロック活性は、実質的 に、このＳ（−）異性体と、Ｒ（＋）及びＳ（−）異性体の混合物であるラセミ 体にのみ依存することが知られており、そのＲ（＋）異性体はカルシウムチャン ネルブロック活性をほとんど有しないか又は全く有しないものであり、従って患 者に投与した場合であっても顕著な心臓血管作用を示さないと考えられる。 一般に、カルシウムチャンネルブロッカーは平滑筋細胞の遊走を抑制する傾向 があることが知られている。それゆえにアテローム性動脈硬化症の種々の動物モ デルにおいては、カルシウムチャンネルブロッカーが病変の発達を妨げることが 知られており（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ５；２５０（１９８５）， Ｗｉｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ６；２４ ７）１９８６），Ｓｕｇａｎｏ ｅｔ ａｌ．）、また、バルーン血管形成術に よる内皮細胞の損傷に伴う平滑筋細胞の増殖性病変も、カルシウムチャンネルブ ロッカーのひとつであるイスラジピンにより縮減されることも知られている（Ａ ｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ １２４，８８−９３（１９８６） Ｈａｎｄｌｅｙ ｅ ｔ ａｌ．）。バルーン血管形成術後の再発狭窄症やじゅく腫形成がおきている ときには、心臓平滑筋細胞は脈管中膜から内膜へ遊走し、そこで増殖する。バル ーン血管形成術後の再発狭窄症及びアテローム性動脈硬化症の動物モデルにおい ては、カルシウムチャンネルブロッカーの効果は、心臓平滑筋細胞の遊走が抑制 され、それに伴う平滑筋細胞の増殖および新生血管内膜形成の減少によるものと 考えられている。 このように、カルシウムチャンネルブロッカーは、アテローム性動脈硬化症、 血管形成術後の再発狭窄症、子宮内膜症等、平滑筋細胞の遊走によりおこる諸病 状の治療に有用であることが期待される。 ここで、驚くべきことに従来の理論に反し、アムロジピンのＲ（＋）異性体が カルシウムチャンネルブロック活性を示さないにもかかわらず、平滑筋細胞の遊 走を強力に抑制し、そしてその抑制力はアムロジピンのＳ（−）異性体や他の公 知のカルシウムチャンネルブロッカーよりも大きいことを新規に見い出したので ある。それ故にこのＲ（＋）異性体は、心臓血管に何ら付帯的な影響を及ぼすこ となく、平滑筋細胞の遊走に伴う諸病状を治療する手段を提供するのである。 したがって、この異性体は、血圧低下が望ましくない患者に対して適用が可能 となる。 このように、本発明の一つの態様は、血管平滑筋細胞の遊走の抑制を必要とす る諸病状の治療に使用するためのアムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学 的に許容しうる塩を提供するものである。 また、本発明は、平滑筋細胞の遊走の抑制を必要とする諸病状の治療に用いる 医薬を製造するために、アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容 しうる塩の使用を提供するものである。 本発明の更なる態様は、本発明は、アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬 理学的に許容しうる塩、及び薬理学的に許容しうる担体又は希釈剤からなる組成 物であり、該組成物は実質的にカルシウムチャンネルブロック活性を有しないも のである組成物を提供するものである。 また、本発明は、アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しう る塩の有効量を患者に投与することからなる、平滑筋細胞の遊走の抑制を必要と する諸病状の治療の方法を提供するものである。 アムロジピンの薬理学的に許容しうる塩としては、マレイン酸塩やベンゼンス ルホン酸塩等があげられる。治療対象となる病状としては、アテローム性動脈硬 化症、血管形成術後の初期の再発狭窄症、及び子宮内膜症等がある。アムロジピ ンのＲ（＋）異性体は、Ｓ（−）異性体ならびにカルシウムチャンネルブロッカ ーとして作用する他の化合物を用いることなく使用することができる。 アムロジピンのＲ（＋）異性体の平滑筋細胞の遊走に対する効果は、Ａｔｈｅ ｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ８６ ２２７−２３７（１１９１）に記載されている 大動脈エクスプラントアッセイ法により、ウサギの大動脈の平滑筋細胞の初代培 養細胞を用いて平滑筋細胞の変性、遊走、増殖を判定することにより証明された 。この方法においては、ウサギの大動脈の内膜／中膜組織からとった均一な組織 片をプレート上の各ウェルで培養した。血小板由来の成長因子を培地に添加する ことにより遊走を引き起こした。数日のラグタイムの後、平滑筋細胞は外植組織 から遊走し増殖した。 増殖した平滑筋細胞によりカバーされる距離の測定を行った。 本アッセイは、培地に添加する試験化合物の濃度を変えて行った。試験化合物 としては、Ｒ（＋）アムロジピン及びＳ（−）アムロジピンのラセミ混合物のマ レイン酸塩、Ｒ（＋）アムロジピンのマレイン酸塩及びＳ（−）アムロジピンの マレイン酸塩、ならびに公知のカルシウムチャンネルブロッカーであるニトレン ジピンとベラパミルを用いた。 得られた結果を表１に示したが、該表は試験化合物の濃度１ナノモル及び０． １ナノモルにおける平滑筋細胞の遊走の抑制率を記録したものである。 アムロジピンのラセミ体、及びＲ（＋）とＳ（−）体のマレイン酸塩について は、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ９（１）１１０−９；Ｂ ｕｒｇｅｓ ｅｔ ａｌ．により記述されている方法で、カリウムイオンにより 誘発されたラット大動脈の収縮の抑制効果についても試験を行った。ＩＣ₅₀（５ ０％抑制濃度）の値をナノモル単位で表１に記録し、カルシウムチャンネルブロ ック活性の大小を示す規準としている。 これらの結果から、アムロジピンのＲ（＋）エナンチオマーは、カルシウムチ ャンネルブロッカーとしての活性は無視しうる程に微小であるけれども、平滑筋 細胞の遊走抑制に対し有効であることが判明する。 平滑筋細胞の遊走に伴う諸病状の治療又は予防の目的で人間に投与するには、 Ｒ（＋）アムロジピン又はその塩を、平均的成人患者（体重７０ｋｇ）に対し、 一日２−２０ｍｇの範囲で経口投与することができる。この用量範囲は、アムロ ジピンを高血圧症治療に使用する場合の用量範囲と同様のものである。しかしな がら、心臓血管に対する影響がないことから、カルシウムチャンネルブロッカー であるＳ（−）異性体又はラセミ体の場合に推奨される量よりもずっと大量に投 与することが可能となり、したがって、細胞の遊走に対する効果も増大すること となる。したがって、Ｒ（＋）アムロジピン又はその塩の平均的成人に対する経 口投与量としては、一日に２０ｍｇから１００ｍｇ、又はこれよりさらに多くし ても良い。実際に投与すべき量は、患者の年齢、体重、病状及び病歴等を考慮し 、医師が決定するであろう。錠剤又はカプセル剤であれば、通常、典型的な成人 患者のためには、１錠又は１カプセルに活性化合物１−１００ｍｇが適当な賦形 剤又は担体とともに含有されているものである。また静脈内投与の場合は、必要 に応じ、１回につき活性化合物１−２０ｍｇの範囲で投与量が設定されよう。し たがって、本発明の他の態様としては、アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその 薬理学的に許容しうる塩を１ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇから１０ ０ｍｇ（経口投与用に）含有してなる、実質的にカルシウムチャンネルブロック 活性を有しない組成物からなる製剤を提供するものである。また、更なる態様と して、本発明は、アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその塩を１ｍｇから２０ｍ ｇ含有してなる、かかる組成物の静脈内投与用製剤を提供するものである。

【手続補正書】 【提出日】１９９６年２月２１日 【補正内容】 請求の範囲を次のとおり補正する。 『１．アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩及び薬理 学的に許容しうる担体又は希釈剤からなる血管平滑筋細胞の遊走の抑制を必要と する諸病状の治療に使用するための組成物であって、実質的にカルシウムチャン ネルブロック活性を有しない該組成物。 ２．アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩を１ｍｇ から１００ｍｇ含有してなる経口投与用製剤である、請求項１の組成物。 ３．アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩を少なく とも２０ｍｇ含有してなる請求項２の組成物。 ４．アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩を１ｍｇ から２０ｍｇ含有してなる静脈内投与用製剤である、請求項１の組成物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィンスロー，デレク・ポール イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．血管平滑筋細胞の遊走の抑制を必要とする諸病状の治療に使用するための、 アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩。 ２．平滑筋細胞の遊走の抑制を必要とする諸病状の治療用医薬を製造するための 、アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩の使用。 ３．アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩の有効量を 患者に投与することからなる、平滑筋細胞の遊走の抑制を必要とする諸病状の治 療方法。 ４．アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩及び薬理学 的に許容しうる担体又は希釈剤からなる組成物であって、実質的にカルシウムチ ャンネルブロック活性を有しない該組成物。 ５．アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩を１ｍｇか ら１００ｍｇ含有してなる、請求項４の組成物の経口投与用製剤。 ６．アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩を少なくと も２０ｍｇ含有してなる請求項５の製剤。 ７．アムロジピンのＲ（＋）異性体又はその薬理学的に許容しうる塩を１ｍｇか ら２０ｍｇ含有してなる、請求項４の組成物の静脈内投与用製剤。