JPH08509229A

JPH08509229A - ポリエン化合物の立体特異的合成

Info

Publication number: JPH08509229A
Application number: JP6523586A
Authority: JP
Inventors: ホワイト，スティーブン・ケイ; ファン，チャン・コウ; ウイン，デイビッド・ティー
Original assignee: Ligand Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Ligand Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-04-21
Filing date: 1994-04-21
Publication date: 1996-10-01
Also published as: AU6772194A; WO1994024082A1; AU671752B2; EP0695285A4; EP0695285A1; CA2160240A1; EP0839788A1

Abstract

(57)【要約】９−シスオレフィンおよびレチノイドの立体特異的合成方法。一つの特定の態様において、二重結合の立体配置を完全に保持しながらラクトール環の開環によってシスオレフィンが生成する。

Description

【発明の詳細な説明】ポリエン化合物の立体特異的合成関連出願この出願は、１９９３年４月２１日に出願した出願番号第０８／０５２,０４０号の一部継続出願であり、その全開示が参照のため本明細書中に引用される。発明の技術分野本発明は、エイコサノイド（eicosanoids）やレチノイド（retinoids）などのポリエン化合物の立体特異的な合成に関する。一つの特定の態様において、二重結合の立体配置を完全に保持しながらラクトール環の開環によってシスオレフィンが生成する。発明の背景技術天然産物の多くの例には、伸長した共役オレフィン鎖が存在し、生物学的作用において重要である。アラキドン酸カスケード内の多くの化合物（エイコサノイド）は炎症の重要なモジュレーターである。たとえば、ロイコトリエンＢ₄は、慢性関節リウマチ、通風、乾癬および潰瘍性大腸炎に関連した組織からの流体中に検出されている（バッタチェルジー（Bhattacherjee）ら、Ann.N.Y.Acad.Sci. 、５２４：３０７（１９８４））。これらオレフィン系列の絶対的な立体化学は、しばしばこれら化合物の重要な特徴である。レセプターのステロイド／サイロイドスーパーファミリーのレチノイド成員はレチノイドと称する化合物に対して応答性である。これらレチノイドと称する化合物には、レチノイン酸、レチノール（ビタミンＡ）、および広範囲の種々の系において発達および分化に対して甚大な影響を及ぼすことがわかっている一連の天然および合成の誘導体が含まれる。レセプターのステロイド／サイロイドスーパーファミリーの新規成員が同定されており、これはレチノイン酸に対して応答性ではなく、レチノイドＸレセプターと呼ばれている。９−シス−レチノイン酸はレチノイドＸレセプターに対して親和性を有することが示されており（ヘイマン（Heyman）ら、Cell、６８：３９７（１９９２））、９−１０シスオレフィン幾何学的配置を有する他のレチノイドはレチノイドＸレセプターを選択的に活性化することがわかっている。それゆえ、９−１０オレフィン結合をシス立体配置で有するレチノイドおよびレチノイド様化合物を選択的に製造すること、および所望の立体化学を有する他のポリエン化合物を製造することが有利である。文献には９−１０シスオレフィンレチノイドの製造の例が記載されているが、これらのいずれも９−１０オレフィン結合の構築に関して特異的なものではない（ロベソン（Robeson）ら、J.Am.Chem.Soc.、７７：４１１１（１９５５）；マツイ（Matsui）ら、J.Vitaminol.、４：１７８（１９５８）；特許第ＤＥ１０６８７１９号（１９５８）；オーレル（Aure11）ら、Tetrahedron Lett.、３１：５７９１（１９９０）参照）。１３−１４オレフィン結合の立体選択的製造が報告されている（パテンデン（Pattenden）ら、J.Chem.Soc.（Ｃ）、１９８４（１９６８）；メイヤー（Mayer）ら、Experientia、３４：１１０５（１９７８））。本発明を理解および実施するうえで手助けになる他の情報は、米国特許第３, ００６,９３９号（１９６１）；特許第ＤＥ１０５０７６３号（１９５９）；特許第ＤＥ１１７４７６９号（１９６４）；特許第ＤＥ１０６８７１０号（１９５９）に記載されている。上記および本明細書中に言及する公報および参考文献は、その全開示を参照のため本明細書中に引用する。発明の詳細な記載本発明に従い、本発明者らは、すべてのオレフィン結合形成反応において非常に高い選択性でもって９−シスレチノイドおよび他のポリエン化合物を製造する方法を開発した。とりわけ、本発明者らは、ラクトール環からトランス／シスジエンアクリル炭素骨格を製造する方法を開発したが（反応式１）、これはシス− オレフィンを含有する天然の生成物または修飾した天然の生成物および合成法により製造したかかる化合物の類似体を合成するのに用いることができる。本発明の別の観点において、本発明者らは、以下に示すウィッティッヒカップリング反応の変法によりトランス／トランスジエンアクリル炭素骨格を選択的に製造する（反応式２）。反応式１：Ｅ／Ｚオレフィン鎖の立体特異的生成反応式２：Ｅ／Ｅオレフィン鎖の立体特異的生成上記反応工程において、Ｒ¹は炭素数１〜１２の低級または分枝鎖アルキル、またはフェニルを示し、Ｒ²が水素または炭素数１〜８の低級アルキルである場合にのみメチルであってよい；Ｒ²は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、またはハロゲンを示す；またはＲ¹とＲ²とは一緒になってフェニル、シクロヘキシル、またはシクロペンチル環を形成する；Ｒ³は炭素数１〜８の低級アルキル、式：Ｒ¹−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ¹）＝ＣＨ −（ＥまたはＺ配置）で示されるポリエン化合物、シクロアルキル、またはアリールを示す；Ｒ⁴は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、またはハロゲンを示す；Ｒ⁵は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、またはハロゲンを示す。一連の反応にまとめると、本発明者らは、すべてのオレフィン結合生成反応において非常に高い選択性でもって９−シスレチノイドを５段階工程で製造する好ましい方法を開発した。この一連の反応工程は一般に以下のように示される。上記反応工程において、Ｒ¹は炭素数１〜１２の低級または分枝鎖アルキル、またはフェニルを示し、Ｒ²が水素または炭素数１〜８の低級アルキルである場合にのみメチルであってよい；Ｒ²は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、またはハロゲンを示す；またはＲ¹とＲ²とは一緒になってフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環または以下の一つ：を形成する；Ｒ³は炭素数１〜８の低級アルキル、式：Ｒ¹−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ¹）＝ＣＨ − （ＥまたはＺ配置）で示されるポリエン化合物、シクロアルキル、またはアリールを示す；Ｒ⁴は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、またはハロゲンを示す；Ｚ、Ｚ'、Ｚ"およびＺ'"はそれぞれ独立に、Ｃ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、または薬理学的に許容しうる塩を示すが、他のかかるＺに二重結合により結合している場合、またはＯもしくはＳである他のかかるＺに結合している場合はＯまたはＳではなく、Ｎである他のかかるＺに単結合により結合している場合はＮではない；構造中の破線は任意の二重結合を示す。酸ＶＩの末端ＣＯＯＨ基に対して他の置換も可能であり、当業者によって容易に製造することができる。たとえば、ＣＯＯＨの代わりに末端基はテトラゾール、ＰＯ₃Ｈ、ＳＯ₃Ｈ、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＳＨ、ＣＯＯＲ₉、ＣＯＳＲ₉、ＣＯＮＨＲ₉、またはＣＯＯＷであってもよい。ここで、Ｒ₉は、炭素数１〜４の低級アルキル、フェニル、またはｑ−ヒドロキシフェニル、ｑ−ブロモフェニル、ｑ−クロロフェニル、ｑ−フルオロフェニル、またはｑ−ヨードフェニル（ｑは２〜４）を示し、Ｗは薬理学的に許容しうる塩である。本開示において使用する薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、ニコチン酸、コハク酸、シュウ酸、リン酸、マロン酸、サリチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが挙げられるが、これらに限られるものではない。他の薬理学的に許容しうる塩は当業者には知られている。好ましい反応工程は、市販のアルデヒドβ−シクロシトラールＩおよび充分に確立されたレフォルマトスキー反応を用いて開始される（ダッガー（Dugger）ら、J.Org.Chem.、４５：１１８１（１９８０）；ゲダイ（Gedye）ら、Can.J.Chem .、５３：１９４３（１９７５）；カイネリ（Cainelli）ら、J.C.S. Perkin Ｉ１５９７（１９７９））。この工程は、図示したように（II）所望のシス配置の９−１０オレフィン二重結合を構築する。第二の工程は、ラクトンから保護アルデヒド（ラクトール）への還元からなり、該アルデヒドは鎖長の伸長に必要である。この還元は１当量の水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行うことができ、処理条件に対して敏感である。本発明者らは、生成物の最終精製の間に水を排除すると収率が非常に上がることを見いだした。他の還元剤、たとえば水素化リチウムアルミニウムや水素化ビス（２ −メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなども同じ生成物IIIを与えるが、収率は下がる。この反応工程の第三の工程は、酸の存在下での独特かつ新規なラクトール環の開環であり、アルデヒドIVを与える。この工程は、これまで文献で報告されているアルデヒドIVの現行の合成法に対して主要な利点をもたらすものである。この開環は、酸のｐＫａ、酸の濃度、溶媒中の反応物の濃度、および反応温度に非常に敏感である。この反応は、塩素化溶媒（ＣＨＣＬ₃、ＣＨ₂ＣＬ₂、ＣｌＣＨ₂ ＣＨ₂Ｃｌ）、非極性溶媒（ベンゼン、トルエン）、または配位（coordinating ）溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中で行うことができる。酸の選択としては、パラ−トルエンスルホン酸、塩酸ピリジニウム、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、硝酸、酒石酸、シュウ酸、とりわけ塩酸が挙げられる。この第三の工程はまた、ロイコトリエンＢ₄、デヒドロネラールなどの他のポリエン天然生成物、および合成類似体についてオレフィン結合の所望の立体化学配置を達成するのにも用いることができる。そのような化合物の例示を以下に示す。この反応工程の第四工程には、Ｃ−１１およびＣ−１３オレフィン結合の同時の選択的生成が含まれる。この反応は文献に報告されているが（クリシュタル（ Kryshtal）ら、Izvestiya Akad.Nauk USSR、Seriya Khim.、１１：２５４４（１９９０））、１３−シスオレフィン生成に対する１３−トランスオレフィン生成の比は５：１よりは良くはならない。本発明者らは、ジメチルピペリジン尿素などの配位溶媒の存在下でテトラヒドロフラン中のリチウム結合塩基を用いることにより、１１,１３−トランスオレフィン結合を１５：１以上の比率で生成することが可能になることを見いだした。他の溶媒、たとえば、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、およびアセトニトリルなどは、所望の１１,１３−ジトランスオレフィン生成物の全収率にとって効果が低い。他の塩基（たとえば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化カリウム、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド）はｎ−ブチルリチウムに比べて効果が低い。この反応は、−７８℃または室温までの温度で行うことができる。エステルＶから酸VIへの加水分解は、標準的なけん化反応である。本発明者らは、メタノール中よりもエタノール中の方が良好な溶解度が得られるために反応が良好に進行することを見いだした。化合物VIの一つの例は９−シス−レチノイン酸である。以下に示すように、１１−シスおよび１３−シスのレチノイドおよび他の関連化合物も該反応工程を用いて製造することができる。本発明の方法を以下の実施例に示す。実施例５,６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２Ｈ−ピラン−２−オン（式IIにおいて、Ｒ¹がメチルでＲ²が水素）：還流冷却器、窒素導入口および１２５ｍｌ添加漏斗を備えた３００ｍｌ容の丸底フラスコに、亜鉛粉末（８.３４ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加えた。β−シクロシトラール（１８.５ｇ）およびブロモエステル（２５.２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を用いて添加漏斗に加えた。これら反応液は、反応を開始するために最初に５ｍｌ添加した後に滴下した。添加速度、穏やかな還流を維持すべく調節し、添加の完了は約４５分であった。ついで、反応溶液を３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加え、溶液を３０分間攪拌した。この反応溶液を、さらに１００ｍｌの飽和塩化アンモニウムを５００ｍｌ分別漏斗に加え、ジメチルエーテル抽出（３×７５ｍｌ）により処理した。コンバインした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。真空濃縮して２８.７ｇ（１００％）を得た。この生成物を熱ヘキサン（１５０ｍｌ）中に溶解し、冷却して再結晶させた。得られた白色固体を濾過し、回収して化合物II（２２.５ｇ）を得た（７８.４％）。¹ HNMR(CDCl₃，400 MHz)；d(ppm)5.82(s，1H)，4.96(dd，13.4，4.4 1H)，2.88(d d，13.4，18.5，1H)，2.16(dd，18.5，3.4，1H)，1.98(s，3H)，1.96(m，1H)，1 .75(s，3H)，1.57-1.65(m，2H)，1.42-1.50(m，2H)，1.09(s，3H)，O.97(s，3H) ．IR(KBr，cm^-1)：2933，1718，1699，1257．５,６−ジヒドロ−４−メチル−６−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２Ｈ−ピラン−２−オール（式IIIにおいて、Ｒ¹がメチルでＲ²が水素）：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１.２Ｌ）に上記ラクトン（１６５ｇ）を加えた。得られた溶液を−７８℃浴中で冷却し、常に攪拌しながらＤＩＢＡＬ（９２０ｍｌ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１.０Ｍ）を滴下したが、この場合、溶液を決して− ４０℃以上に温めてはならない（２時間の添加時間）。ｔｌｃ（Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサン；４０：６０）によって認められるように、１５分後に反応は完了した。この冷却溶液に、停止溶液として１０％Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ（５００ｍｌ）を加えた。この溶液を浴から取り出し、加温速度をモニターしながら室温に温めた。約１０〜１５℃に達した後、塩の沈殿と有意の発熱が認められた。この発熱を冷浴を再び用いることによって遅らせた。この時点でＮａ₂ＳＯ₄（１００ｇ）を加え、得られた懸濁液を０.５時間攪拌した。この溶液をセライトのベッドで濾過し、ベッドをＴＨＦ（２×５００ｍｌ）で洗浄し、溶液を濃縮して固体沈殿を有する油状物を得た。この油状物をヘキサン（５００ｍｌ）中のスラリーにし、冷蔵庫中で−２０℃に冷却した。固体物質の最初の収量は７７ｇであった。このフィルターケーキを再びＴＨＦ（２×５００ｍｌ）で濯ぎ、固体を有する油状物に濃縮した。ヘキサン（３００ｍｌ）を添加すると生成物がさらに５４ｇ得られ、全部で１３１ｇ（７９％）となった。¹ HNMR(CDCl₃，400 MHz)：d(ppm)5.54(s，1H)，5.45 s，1H)，4.65(dd，11.5，4. 0，1H)，2.71(d，4.O，1H)，2.48(dd，11.5，17.0，1H)，1.97(t，6.5，2H)，1. 81(m，2H)，1.79(s，3H)，1.76(s，3H)1.55-1.63(m，2H)，1.41-1.53(m，2H)．1 .11(s，3H)，O.97(S，3H)．IR(KBr，cm^-1)：3377，2935，2908，1037．mp147-14 9℃．（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−５−（２,６,６−トリメチルシクロヘキセン− １−イル）−２,４−ペンタジエンアール（式IVにおいて、Ｒ¹がメチルでＲ²が水素）：１,２−ジクロロエタン（１Ｌ）に、常に攪拌しながら室温にてラクトール（１１９ｇ）および濃ＨＣｌ（３８％）（１００μＬ）を加えた。この反応液を加熱して溶液を還流させ、反応を非常に迅速に進行させた。反応をｔｌｃ（４０％ジメチルエーテル／ヘキサン）によりモニターした。３５分後、飽和ＮａＨＣＯ₃ （４００ｍＬ）を用いて反応を停止させた。層を分離した後、得られた赤色の有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して所望のアルデヒドを赤色の油状物として得た。この油状物をヘキサン（５００ｍｌ）中に取り、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）（１２０ｇ）を加えた。溶液を濾過し、さらに５００ｍｌのヘキサンで濯ぎ、オレンジ色の油状物（１００.２ｇ、９１％）に濃縮した。該アルデヒドの他の製造法は以下の通りである：１,２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）の溶液に上記ラクトール（３０ｇ）および１ＮＨＣｌ溶液（１２５ｍｌ）を加えた。この２相溶液を４０℃に加熱し、ＴＬＣによりモニターした。反応は１２.５時間後に完了したことが認められた。層を分離し、攪拌しながら有機層に飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（５００ｍｌ）を注意深く加えることによって反応を停止させた。水性層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、集めた有機層を食塩水で１回洗浄した。ついで、有機溶液をＫ₂ＣＯ₃（無水）で乾燥させ、真空濃縮して赤−オレンジ色の油状物を得た。この粗製の生成物をヘキサン（１２５ｍｌ）で希釈し、この溶液にシリカゲル（３０ｇ）を加えた。このスラリーを濾過し、もはやフィルターから色が出なくなるまでシリカを濯いだ。溶液を真空濃縮して清浄な生成物（２６ｇ、９４％）を黄色−オレンジ色の油状物として得た。¹ HNMR(CDCl₃，400 MHz)：d(ppm)10.16(d，8.0，1H)，7.08(d，16.0，1H)，6.63( d，15.0，1H)，5.86(d，8.0，1H)，2.12(s，3H)，2.05(t，6.0，2H)，1.75(s，3 H)，1.57-1.75(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.05(s，6H)．IR(film，cm^-1)：293 0，1667．３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル） −２−トランス−４−トランス−６−シス−８−トランスーノナテトラエン酸エチル（式Ｖにおいて、Ｒ¹およびＲ³がメチルでＲ²が水素）：テトラヒドロフラン（２３３ｍｌ）、２,６−ジメチルピペリジン尿素（２７６ｍｌ）およびホスホネート（１０９.４ｇ）の溶液を、ＣＯ₂／アセトン浴を用いて−３０℃に冷却した。この溶液にｎ−Ｂｕｌｉ（１８０ｍｌ、ヘキサン中に２.３Ｍ）を滴下した。この反応液を冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の上記アルデヒド（７５.４ｇ、３４５ミリモル）を加える前に−７８℃で０. ２５時間攪拌した。この反応液を−７８℃でさらに０.５時間攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）を加えて反応停止させた。水性溶液をジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出し、コンバインした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製の反応生成物（主として９− シス−１３−トランスレチノエートおよび９,１３−ジ−シス−レチノエート）を真空濃縮によって回収して赤−オレンジ色の油状物を得た。この粗製のエステルを２０％Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサン（１００ｍｌ）中に取り、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）（５００ｇ）で濾過し、このシリカゲルをさらに７００ｍｌの溶出液で濯いだ。このエステルをオレンジ色の油状物（１００.４ｇ、９３％）に濃縮したところ、このものはＮＭＲによって非常に清浄であると思われた。１３Ｅ／Ｚ比は＞１５：１であった。¹ HNMR(CDCl₃，400 MHz)；d(ppm)7.08(dd，15，11.3，1H)，6.65(d，16，1H)，6. 29(d，15，1H)，6.23(d，15，1H)，6.06(d，11.3，1H)，5.77(s，1H)，4.17(q， 7，2H)，2.34(s，3H)，2.05(t，7，2H)，2.00(m，3H)．1.75(s，3H)，1.61-1.68 (m，2H)，146-151(m，2H)，1.29(t，7，3H)，104(s，6H)．IR(film，cm^-1)：292 8，1709．３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル） −２−トランス−４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエン酸（式VIにおいて、Ｒ¹およびＲ³がメチルでＲ²が水素）：上記エステル（１００.４ｇ）をエタノール（７００ｍｌ）中のスラリーにした。この溶液に１４重量％のＮａＯＨ／水（７００ｍｌ）（１００ｇＮａＯＨ）を加え、溶液を６０℃に１時間加熱した。ＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって加水分解を追跡することにより、加水分解が不完全であることが認められた。この溶液をさらに２時間加熱したところ、この時点で反応は完了したものと思われた（ＴＬＣ）。この溶液を冷却し、ヘキサン（３×２５０ｍｌ）で抽出し、ついで０℃に冷却し、この時点で３ＮＨＣｌでｐＨ２の酸性にした。水性の溶液から沈殿した黄−オレンジ色の固体を濾過し、水（２Ｌ）で濯ぎ、ついでＴＨＦ／Ｅｔ２０（３：１）（１Ｌ）中に溶解した。この有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空濃縮すると薄黄色の固体（アルデヒドから８０.３％）が得られた。¹ HNMR(CDCl₃，400 MHz)：d(ppm)7.20(dd，11.0，15.0，1H)，6.65(d，16.O，1H) ，6.28(d，16.0，1H)，6.25(d，15.O，1H)，6.06(d，11.0，1H)，5.80(s，1H)， 2.35(s，3H)，2.05(t，6.6，2H)，2.01(s，3H)，1.75(s，3H)，1.64(m，2H)，1. 49(m，2H)．1.04(s，6H)．IR(KBr，cm^-1)：2914，1670，1583．mp188-190℃ UV( MeOH)：λ max=343(37，800)．元素分析値：計算値（％）：Ｃ７９.９５、Ｈ９.３９、Ｏ１０.６５実測値（％）：Ｃ７９.９７、Ｈ９.３８、Ｏ１０.６６

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 69/587 Ｃ０７Ｃ 69/587 403/20 403/20 // Ｃ０７Ｄ 309/30 7329−4ＣＣ０７Ｄ 309/30 ＺＣ０７Ｍ 9:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ (72)発明者ファン，チャン・コウアメリカ合衆国92124カリフォルニア、サン・ディエゴ、カミノ・プラヤ・マラガ 5035番 (72)発明者ウイン，デイビッド・ティーアメリカ合衆国92122カリフォルニア、サン・ディエゴ、ハギンズ・ウエイ4608番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：で示されるラクトールを酸および溶媒反応液と混合し、該反応液を加熱し、ついで反応を停止後、生成する式：（式中、Ｒ¹は炭素数１〜１２の低級または分枝鎖アルキル、またはフェニルを示し、Ｒ²が水素または炭素数１〜８の低級アルキルである場合にのみメチルであってよい；Ｒ²は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、またはハロゲンを示す；またはＲ¹とＲ²とは一緒になってフェニル、シクロヘキシル、またはシクロペンチル環を形成する；Ｒ³は炭素数１〜８の低級アルキル、式：Ｒ¹−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ¹）＝ＣＨ −（ＥまたはＺ配置）で示されるポリエン化合物、シクロアルキル、またはアリールを示す；Ｒ⁵は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、またはハロゲンを示す）で示されるアルデヒド生成物を分離することを特徴とする、シス−オレフィンの製造方法。２．Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が２，６，６−トリメチルシクロヘキセン−１−イルであり、Ｒ⁵が水素である、請求項１に記載の方法。３．該酸が、パラ−トルエンスルホン酸、塩酸ピリジニウム、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、硝酸、酒石酸、シュウ酸、および塩酸よりなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。４．該溶媒が、塩素化溶媒、非極性溶媒、または配位溶媒よりなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。５．テトラヒドロフランおよびジメチルピペリジン尿素を混合して溶液とし、該溶液にリチウム結合塩基を加え、該溶液に式：Ｒ³ＣＨＯで示されるアルデヒドを加え、ついで式：（式中、Ｒ²は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、またはハロゲンを示す；Ｒ³は炭素数１〜８の低級アルキル、式：Ｒ¹−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ¹）＝ＣＨ −（ＥまたはＺ配置）で示されるポリエン化合物、シクロアルキル、またはアリールを示す；Ｒ¹は炭素数１〜１２の低級または分枝鎖アルキル、またはフェニルを示す；Ｒ⁴は水素、炭素数１〜８の低級アルキル、またはハロゲンを示す）で示されるエステル反応生成物を抽出および濃縮することを特徴とする、Ｃ−１１およびＣ−１３オレフィン結合の選択的生成方法。６．Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が１−（２−メチル−１，３ −ブタジエン−４−イル）−２,６,６−トリメチルシクロヘキセンであり、Ｒ⁴ がメチルである、請求項５に記載の方法。