JPH10501232A

JPH10501232A - ９−シスレチノイドおよびその新規な中間体の合成方法

Info

Publication number: JPH10501232A
Application number: JP8501015A
Authority: JP
Inventors: ベナニ，ユーゼフ・エル
Original assignee: リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date: 1994-05-27
Filing date: 1995-05-24
Publication date: 1998-02-03
Also published as: CA2187431A1; WO1995032946A1; AU2603095A; EP0760810A1

Abstract

(57)【要約】９−シスレチノイドの合成方法、新規な中間体およびシクロヘキサジエニンニトリルおよび９−シスアルキルシソイドニトリルの合成方法ならびにこのような方法を使用して調製した９−シスレチノイドを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】９−シスレチノイドおよびその新規な中間体の合成方法発明の技術分野本発明は、９−シスレチノイド化合物の合成およびとりわけ９−シスレチノイン酸およびその関連化合物ならびにその新規中間体の合成に関する。発明の背景細胞の増殖および分化を仲介するうえでの全トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸および合成レチノイン酸類似体などのレチノイドの役割は、皮膚疾患、例えば乾癬および座瘡の処置を制御するための薬理学的な有利性、ならびに化学療法および化学的予防法などの腫瘍学的な応用において関心を呼び起こしている。レチノイドの活性の分子的な基礎の解明における有意な進歩は現在、改善された治療指数を有するレチノイド化合物の設計の可能性を提供している。現在までに、レチノイン酸の幾つかの受容体が同定された。これらの受容体は、リガンド依存性転写因子(ligand dependent transcription factors)として機能する細胞内受容体のスーパーファミリーの成員である。現在、これらの受容体は２つのサブファミリー、レチノイン酸受容体（ＲＡＲｓ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲｓ）に分類されている。これらのサブファミリーの分類は主として、アミノ酸構造における相違、様々な天然に存在するおよび合成のレチノイドに対する応答性および異なる標的遺伝子の発現を調節する能力に基づく。各ＲＡＲおよびＲＸＲサブファミリーは３つの別個のイソ型（ＲＡＲα，ＲＡＲβおよびＲＡＲγ、およびＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγと呼ぶ）を有する。複数のレチノイド受容体の発見は、別個のサブファミリーおよびそのイソ型の機能的な特性の問題を提起する。近年、９−シスＲＡおよび９−１０シスオレフィン立体化学を有する他のレチノイドがＲＡＲｓおよびＲＸＲｓに結合し、これらを介して遺伝子の発現を調節することができることが認められた（ヘイマン(Ｈeyman)ら、Ｃell、６８：３９７（１９９２））。しかしながら、現在まで、当該技術分野はこのような化合物の低収率、非選択的で高価な製造法しか提供しなかった。例えば、文献は９− １０シスオレフィンレチノイドを製造する非選択的な方法（例えば、ロブソンら (Ｒobson)ら、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、７７：４１１１（１９５５）、マツイ(Ｍat sui)ら、Ｊ.Ｖiatminol.、４：１７８（１９５８）、ドイツ特許第ＤＥ１０６８７１９号およびアウレル(Ａurell)ら、Ｔetrahedron Ｌett.、３１：５７９１（１９９０）参照）、ならびに１３−１４オレフィン結合の立体選択的な調製方法（例えば、パテンデン(Ｐattenden)ら、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.（Ｃ）、１９８４（１９６８）およびメイヤー(Ｍayer)ら、Ｅxperientia、３４：１１０５（１９７８）参照）を提供した。さらに、アセチレンエステルへの銅酸塩の共役付加(conjugate addition)を介してアルキル置換レチノイドおよびトリメチルシリル置換レチノイドの調製方法を提供しているが、該方法は過多な工程を使用しており、重要なことにはアリルアルコールのアルデヒドへの酸化を使用し、それによって、得られたレチノイドに存在する９−１０シスオレフィン結合の完全性を破壊する（エルンスト(Ｅrns t)ら、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、５２：３９８（１９８７））。従って、シス配置の９−１０オレフィン結合を有するレチノイド化合物を選択的で低費用の仕方で調製するのが望ましい。発明の概要本発明は、９−シスレチノイド、好ましくは、９−シスレチノイン酸の選択的で低費用の合成方法を提供する。とりわけ、本発明は９−シスレチノイドを製造するための、（ａ）塩基の存在下でシクロヘキセニルケトンを還元してシクロヘキサジエニンを生成し、（ｂ）該シクロヘキサジエニンを親電子性ニトリル源と縮合してシクロヘキサジエニンニトリルを生成し、（ｃ）該シクロヘキサジエニンニトリルに１,４共役様式にてアルキル基を付加してシクロヘキサトリエンニトリルを生成し、（ｄ）該シクロヘキサトリエンニトリルを対応シクロヘキサトリエンアルデヒドに還元し、ついで（ｅ）ホスホネートまたはホスフィン塩への塩基の付加によって生成したカルボアニオン等価物で該シクロヘキサトリエンアルデヒドを伸長して、レチノイドエステル立体異性体の混合物（ここで炭素９−１０間のオレフィン結合はシス配置であり、炭素１１−１２および１３−１４間のオレフィン結合はトランス配置またはシス配置のいずれであってもよい）からなる反応生成物を生成することを特徴とする方法を提供する。その後、該レチノイドエステルを加水分解してレチノイン酸立体異性体の混合物を生成してよく、該混合物を今度は分離して個々のレチノイン酸立体異性体、好ましくは９−シスレチノイン酸を提供することができる。また、９−シスレチノイドを製造するための、（ａ）塩基および親電子性ニトリル源の存在下でシクロヘキセニルケトンを還元してシクロヘキサジエニンニトリルを生成し、（ｂ）１,４共役様式にてアルキル基を該シクロヘキサジエニンニトリルに付加してシクロヘキサトリエンニトリルを生成し、（ｃ）該シクロヘキサトリエンニトリルを還元して対応シクロヘキサトリエンアルデヒドにし、ついで（ｄ）ホスホネートまたはホスフィン塩に塩基を付加することによって生成したカルボアニオン等価物で該シクロヘキサトリエンアルデヒドを伸長して、レチノイドエステル立体異性体の混合物（ここで炭素９−１０間のオレフィン結合はシス配置であり、炭素１１−１２および１３−１４間のオレフィン結合はトランス配置またはシス配置のいずれであってもよい）からなる反応生成物を生成することを特徴とする方法をも提供する。さらに本発明は、塩基および親電子性ニトリル源の存在下でシクロヘキセニルケトンを還元してシクロヘキサジエニンニトリルを生成することを特徴とするシクロヘキサジエニンニトリルの製造方法をも提供する。さらに、本発明は、（ａ）シクロヘキサジエニンを親電子性ニトリル源で縮合してシクロヘキサジエニンニトリルを生成し、ついで（ｂ）１,４共役様式にてアルキル基を該シクロヘキサジエニンに付加し、９− １０オレフィン結合がシス配置である９−シスアルキルシソイド(cisoid)ニトリルを生成することを特徴とする９−シスアルキルシソイドニトリルの製造方法を提供する。さらにまた、本発明は上記方法に従って製造された９−シスレチノイドを提供する。このような９−シスレチノイドは、９−シスレチノイン酸、９,１１−ジシスレチノイン酸、９,１３−ジシスレチノイン酸および９,１１,１３−トリシスレチノイン酸を包含するのが好ましい。これらおよび本発明を特徴付ける様々な他の利点、新規な特徴は、本明細書に添付および一部を形成する請求の範囲に特に指摘している。しかしながら、本発明の好ましい態様を例示し記した付随の図面および記載事項を、本発明、その利点およびその使用によって得られたもののより良い理解のために参照するとよい。発明の態様の詳細な説明本発明の第一の態様に従い、本発明者らはレチノイドの合成方法を開発した。この方法の一連の段階を以下に示す。一連の上記プロセスにおいて、Ｒ¹およびＲ²は各々独立に、水素または１〜５の炭素原子を有する低級直鎖または分枝鎖アルキルを示してよく；Ｒ³は水素または１〜６の炭素原子を有する低級分枝鎖または直鎖アルキル、アルケンまたはアルキンを示してよく；Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立に水素または１〜１２の炭素原子を有する低級分枝鎖または直鎖アルキル、アルケン、アリールまたはアラルキルを示してよく；Ｒ⁶は１〜５の炭素原子を有する低級直鎖または分枝鎖アルキル、アルケンまたはアルキンを示し；Ｒ⁷は水素または製薬学的に許容し得る塩を示し；構造式における炭素１１−１２および１３−１４間の破線はトランスまたはシス配置のいずれであってもよいオレフィン結合を示す。本明細書で使用する製薬学的に許容し得る塩には、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、トリエチルアミノ、ジメチルアミノおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが含まれるが、これらに限られるわけではない。さらに他の製薬学的に許容し得る塩は当業者によく知られている。該方法の一連のプロセスは、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基およびジエチルクロロホスフェートなどのクロロジホスフェートの存在下で、β−イオノン（アルドリッチ・ケミカル(Ａldrich Ｃhemica1)、ミルウォーキー(Ｍilwaukee)、ウィスコンシンから入手可能）などのシクロヘキセニルケトン（１）の還元から開始し、４−（１−[２,６,６−トリメチルシクロヘキセン− １−イル]）−（ブト−３−エン−１−イン）などのシクロヘキサジエニン（２）を生成する。塩基としてのＬＤＡに加えて、本発明の方法のこの段階において有用な塩基の好ましい以下に限られるものではない他の例には、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓ−ブチルリチウム（ｓ−ＢｕＬｉ）、ｔ−ブチルリチウム（ｔ−ＢｕＬｉ）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ₂）およびリチウム、カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシルアジドが挙げられる。第２段階は、塩基の存在下で親電子性ニトリル源（シアン酸フェニルまたは臭化シアンなど）を利用した、５−（１−[２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル]）−ペント−２−イン−４−エンニトリルなどのシクロヘキサジエニンニトリル（３）への該シクロヘキサジエニン（２）の縮合からなる。この反応系列の第３段階は、１,４共役様式にてアルキル基をシクロヘキサジエニンニトリル（３）に付加し、シス配置の９−１０二重結合を有する（２Ｚ, ４Ｅ）−３−メチル−５−（１−[２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン −１−イル]）−２,４−ペンタジエニトリルなどの本質的に純粋なシクロヘキサトリエンニトリル（４）を生成することに関する。この点において、該方法のこの態様に従ったアルキル基の付加は、当業者によく知られた多くの技術および方法を使用してなされてよいが、好ましくは、該付加反応は非極性溶媒、最も好ましくは、ヘキサンまたはヘプタンにて行われる。第４段階では、該シクロヘキサトリエンニトリル（４）を、ヘキサン中での標準的なＤＩＢＡＬ（水素化アルミニウムジイソブチル）還元により、対応シクロヘキサトリエンアルデヒド（５）（（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−５−（１−[２ ,６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル]）−２,４−ペンタジエンナール）に還元する。この反応系列の第５段階は、主にエチル−３,７−ジメチル−９−（２,６,６ −トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−トランス−４−トランス −６−シス−８−トランス−ノナテトラエノエートを含むレチノイン酸エステル（レチノイドエステル）（６）の立体異性体の混合物を生成するため、ジエチル −３−エトキシカルボニル−２−メチルプロプ−２−エニルホスホネートなどのホスホネートまたはホスフィン塩（例えば、トリフェニルホスフィン）に塩基（例えばｎ−ＢｕＬｉ）を付加することによって形成されたカルボアニオン等価物でシクロヘキサトリエンアルデヒド（５）を伸長することに関する。この点で、該レチノイン酸エステル立体異性体（６）はトランス配置対シス配置にて１３− １４オレフィン結合の１５：１を越える優勢(prevalence)を示す。本発明の方法のこの態様において有用である塩基の例には、以下に限られるものではないが、ＤＭＰＵの存在下で、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、ｎ− ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓ−ブチルリチウム（ｓ−ＢｕＬｉ）、ｔ− ブチルリチウム（ｔ−ＢｕＬｉ）およびナトリウムアミド（ＮａＮＨ₂）を含む。該プロセスの第６で最終の段階は、レチノイン酸エステル（６）をメタノール性水酸化物の水溶液（ＭｅＯＨ／ＫＯＨ）で加水分解して、レチノイン酸異性体（７）を得ることに関する。レチノイド異性体（７）の例には、制限はないが、主要成分の３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２−トランス−４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナ−テトラエン酸（９シスレチノイン酸）および検出可能な量の３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２−シス−４−トランス−６ −シス−８−トランス−ノナ−テトラエン酸（９,１３ジシスレチノイン酸）および３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル） −２−トランス−４−シス−６−シス−８−トランス−ノナ−テトラエン酸（９ ,１１ジシスレチノイン酸）が含まれる。加水分解後、所望のレチノイン酸異性体（７）をメタノール性水酸化物水溶液から選択的に結晶化するかまたは、別のやり方として、準分取逆相（ＯＤＳ）高性能液体クロマトクラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製することができる。本発明の範囲内において上記方法にある種の修飾をなしうることが当業者により理解されるであろう。例えば、第１段階および第２段階（すなわち、シクロヘキサジエニン（２）の縮合）は、塩基の存在下での水の代わりに、塩基の存在下での、リチウムアニオンおよびシアン化フェニルなどの親電子性ニトリル源で還元シクロヘキセニルケトン（１）をクエンチする(quenching)ことにより、１段階で１ポットの反応に組み合わせ、シクロヘキサジエニンニトリル（３）を直接生成することができる。さらに、本発明の合成は上記に示したレチノイドの合成以上の広範囲の応用ができることを当業者は理解するであろう。例えば、段階２および３のそれぞれの縮合および付加は、シス配置にて選択的に生成された９−１０オレフィン結合を有する様々なアルキルシソイドニトリルおよびその誘導体（例えば、アミン、酸、アルデヒド、エステル）を形成するために使用されてよい。上記の合成方法は、重要なことに費用を含め、現在利用できるものに比べて多くの利点を提供する。この点において、β−シクロシトラール（該物質は、本発明の方法において利用する出発物質より平均で少なくとも２０〜４０倍高額である）などの現存の方法において利用される一層典型的な出発物質に対して本発明の方法はβ−イオノンなどの市販の高価でなく、容易に利用できる出発物質を利用する。加えて、該合成方法における第３段階（すなわち、１,４共役様式にてアルキル基をシクロヘキサジエニンニトリル（３）に付加してシクロヘキサトリエンニトリル（４）を形成する）ではシス配置での９−１０二重結合の選択的な導入ならびにアルキル、アルケン、アリール、アラルキルなどの広範な種々の置換基を炭素番号９にて導入することを可能にする。さらに、該方法を通じて使用する試薬は標準的なもので、容易に入手することができ、危険性が報告されていない高価ではない有機または無機化学物質である。実施例１本発明のレチノイドの合成は、以下の９−シスレチノイン酸合成スキームにより例示される。４−（１−[２,６,６−トリメチルシクロヘキセン −１−イル]）−（ブト−３−エン−１−イン）（２）：該中間体４−（１−[２,６,６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル]）−（ブト−３−エン−１−イン）（２）をβ−イオノン（１）（アルドリッチ・ケミカルズ社から利用できる）から以前に記載された方法に従って調製した（ネギシ (Ｅ.Ｉ.Ｎegishi)ら、Ｊ. Ｏrg. Ｃhem.、４５：２５２６（１９８０）（その開示内容を参照のため本明細書に包含する））。５−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン− １−イル）−ペント−２−イン−４−エンニトリル（３）：１００ｍＬ容の炎で乾燥させたフラスコにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中の中間体４−（１−[２,６,６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル]）−（ブト−３−エン−１−イン）（２）（１.０４５ｇ、６.０ミリモル）を入れ、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬiの溶液（２.２５Ｍ；２ .７５ｍＬ、６.１５ミリモル）をゆっくり添加し、僅かに黒ずんだ混合物を１０分間撹拌した。シアン化フェニル（フェノールと臭化シアンからムレイ（Ｒ.Ｅ. Ｍurray）ら、Ｓynthesis、１５０（１９８０）（参照のためここに開示内容を包含する）の方法に従って調製したもの（７５０μＬ、６.６ミリモル）を加え、該混合物を室温（例えば約２０〜２５℃）にまで温めた。水酸化ナトリウム（６Ｎの溶液を２ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。該有機層をさらにＮａ０Ｈ（２×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）および食塩水（２×１００Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、該溶剤を蒸発させた。得られた残渣物は実質的に純粋であり（ＴＬＣによる）、幾つかのベースライン物質を除去するため溶離剤としてヘキサンを使用してシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。該溶剤を蒸発させ、わずかに黄色の油状物を１.０８８ｇ（９１％の収率）得た。Ｒｆ０.７５（ヘキサン）、ＩＲ（生味）２９３３、２３２０、２２５１（ＣＮ）、１５９０ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）δ７.１１（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｓ，６Ｈ）。（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル− １−シクロヘキセン−１−イル）−２,４−ペンタジエニトリル（４）：５０ｍＬ容の炎で乾燥させた丸底フラスコに無水ヨウ化銅（１.０９ｇ、５.７０ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れ、０℃に冷却した。メチルリチウム（Ｅｔ₂Ｏ中の１.４Ｍ溶液を４.２８ｍＬ）を該溶液が無色透明になるまで、ゆっくりと１０分間かけて添加した。該銅酸塩溶液をドライアイス−アセトン浴を使用して−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ペント−２−イン−４−エンニトリル３（５４４ｍｇ、２.７３ミリモル）の溶液を滴下した。ウエストミジェ（Ｗest mijze）ら、Ｔetrahedron letters、３３２７（１９７９）およびＳynthesis、４５４（１９７８）（その開示内容は参照のため本明細書に包含される）を参照。該混合物をこの温度にて４５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。ついで、該混合物を室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、２％のＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ついで飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）および食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、該溶剤を蒸発させた。得られた残渣物は実質的に純粋であり（ＴＬＣによる）、幾つかのベースライン物質を除去するため溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用してシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。該溶剤を蒸発させ、わずかに黄色−オレンジ色の油状物の５３８ｍｇ（９２％の収率）を得た。Ｒｆ０.７５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１））、ＩＲ（生味）２９３３、２２５０（ＣＮ）、１５９０ｃｍ^-1 ；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６.７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９（ｓ（１Ｈ）、２.０６（ｓ３Ｈ）、２.０７（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｍ，２Ｈ）、１０４（ｓ，６Ｈ）。（２Ｚ,４Ｅ）−３−メチル−５−（２,６,６−トリメチル− １−シクロヘキセン−１−イル）−２,４−ペンタジエンナール（５）：２５ｍＬ容の炎で乾燥させた丸底フラスコに（２Ｚ，４Ｅ）−２，４−ペンタジエニトリル−３−メチル−５−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン −１−イル）（４）（９４.２mg、０.４３８ミリモル）およびヘキサン（５.０ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却した。水酸化アルミニウムジイソブチル（ヘキサン中の１.０Ｍ溶液を４８０μＬ、０.４８０ミリモル）を内部反応温度が−７０ ℃を超えないような速度で滴下した。該混合物を５分間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１））は該反応が完了した（出発物質のＲｆ０.７５；生成物のＲｆ０.７０）ことを示した。ロシェル塩の飽和溶液（１.０ｍＬ）を添加し、該混合物を室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を水（２×１０ｍＬ）および食塩水（２ ×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、該溶剤を蒸発させた。得られた残渣物は実質的に純粋であり（ＴＬＣによる）、９０.５ｍｇ、９５％の収率であった；ＩＲ（生味）２９５８、２９２８、２８６６、１６６８（Ｃ＝Ｏ）、１６１４（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０.１６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，ＣＨＯ）７.１６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，ビニル−ＣＨ，トランス）、６.６３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，ビニル−ＣＨ，トランス）、５.８８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨＯ）、２.６９（ｓ，２Ｈ，環）、２.１４（ｓ，３Ｈ，−Ｃ−（ＣＨ₃）＝ＣＨ−ＣＨＯ，シス）、１.８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃，環）、１.１１（ｓ，６Ｈ，ジェミナル−２×ＣＨ₃）。エチル−３,７−ジメチル−９−（２,６,６− トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−トランス−４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエノエート（６）無水ＴＨＦ（５.０ｍＬ）に溶かしたジエチル−３−エトキシカルボニル−２ −メチルプロプ−２−エニルホスホネート（３５４ｍｇ、１.３３ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、無水ＤＭＰＵ（０.５ｍＬ）およびヘキサンに溶かしたｎ −ＢｕＬｉ（２.３５Ｍ溶液を０.５６ｍＬ、１.３３ミリモル）を添加した。該混合物を同温で２０分間撹拌し、ついで−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３.０ｍＬ）中に（２Ｚ，４Ｅ）−３−メチル−５−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２,４−ペンタジエンナール（５）（２４１ｍｇ）１. １１５ミリモル）を溶かした溶液をゆっくり添加し、該反応混合物を−７８℃でさらに６０分間撹拌した。ＴＬＣにてモニターされたように反応が完了したときに該混合物を０℃まで加温した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を使用して該混合物を抽出した。該有機層を水（２×５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣物を、短いシルカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）カラム上で精製して、１３−トランス異性体：１３−シス異性体の〜１５：１の割合で所望のエステルの２９６ｍｇ（７８％の収率）を得た。ＩＲ（生味）：２９２８、１７０９ｃｍ^-1；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７. ０８（ｄｄ，Ｊ＝１５，１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１.１（ｓ，６Ｈ）。３,７−ジメチル−９−（２,６,６− トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２−トランス− ４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナ−テトラエン酸（７）エタノール（１０ｍＬ）中のエチル−３，７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２−トランス−４−トランス−６ −シス−８−トランス−ノナテトラエノエート（６）（２７５ｍｇ）８.２５ミリモル）の溶液を１ＮＫＯＨ（１０ｍＬ）で７０℃にて３時間処理し、室温にまで冷却し、１０％（容量：容量）のＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。該有機層を水（２×５ｍＬ）および食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、該溶剤を蒸発させた。残渣物をエタノール：水（材料の１ｇ当たり〜２０ｍｌ）の９：１混合物の最小容量で溶かすことにより、再結晶（２回）させた。かくして、所望の９−シスレチノイン酸を非常に純粋な形態にて（¹ＨＮＭＲによる）薄黄色の固体として、８５％の収率で得た；融点１８８〜１９０℃；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）２９１４、１６７０、１５８３；¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）７.２０（ｄｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２. ０５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ）、１.７５（ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｓ，６Ｈ）。特許法に従って好ましい態様および処理条件を記載したが、本発明の範囲はそれによって制限されるものではない。本発明の様々な変更および改変は発明の範囲から逸脱することなく当業者には明らかであろう。従って、本発明の範囲の理解のためには以下の請求項が参照される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１.（ａ）シクロヘキセニルケトンを塩基の存在下で還元して下式のシクロヘキサジエニンを生成し、（ｂ）該シクロヘキサジエニンを親電子性ニトリル源と縮合して、シクロヘキサジエニンニトリルを生成し、（ｃ）該シクロヘキサジエニンニトリルにアルキル、アルケン、アリールまたはアラルキル基を１,４共役様式にて付加して、下式のシクロヘキサトリエンニトリルを生成し、（ｄ）該シクロヘキサトリエンニトリルを対応シクロヘキサトリエンアルデヒドに還元し、ついで（ｅ）該シクロヘキサトリエンアルデヒドを、ホスホネートまたはホスフィン塩に塩基を添加することにより生成したカルボアニオン等価物で伸長させて、以下の一般式を有するレチノイドエステル立体異性体の混合物よりなる反応生成物を生成する（式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立に、水素または１〜５の炭素原子を有する低級直鎖または分枝鎖アルキルを示してよく；Ｒ³は水素または１〜６の炭素原子を有する低級分枝鎖または直鎖アルキル、アルケンまたはアルキンを示してよく；Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立に水素または１〜１２の炭素原子を有する低級分枝鎖または直鎖アルキル、アルケン、アリールまたはアラルキルを示してよく；Ｒ⁶は１〜５の炭素原子を有する低直鎖または分枝鎖アルキル、アルケンまたはアルキンを示し；構造式における炭素１１−１２および１３−１４間の破線は、トランスまたはシス配置のいずれかであってもよいオレフィン結合を示す）ことを特徴とする、９−シスレチノイドの製造方法。２.さらに伸長工程の後に、メタノール性水酸化物水溶液で該反応生成物を加水分解してレチノイド立体異性体の混合物を生成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。３.加水分解工程の後、下記一般式：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は請求項１に特定した意味を有し、Ｒ⁷は水素または製薬学的に許容し得る塩を示し、１１−１２および１３−１４オレフィン結合はトランス配置またはシス配置のいずれかである）を有するレチノイド立体異性体を単離することをさらに含む、請求項２に記載の方法。４.親電子性ニトリル源がシアン化フェニルまたは臭化シアンである請求項１に記載の方法。５.ホスホネートまたはホスフィン塩がジエチル−３−エトキシカルボニル−２ −メチルプロプ−２−エニルホスホネートである請求項１に記載の方法。６.９−シスレチノイドが、３，７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル− １−シクロヘキセニル）−２−トランス−４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエン酸、３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１− シクロヘキセニル）−２−シス−４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエン酸および３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２−トランス−４−シス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエン酸よりなる群から選択される請求項３に記載の方法。７.（ａ）シクロヘキセニルケトンを塩基および親電子性ニトリルの存在下で還元して、下記式のシクロヘキサジエニンニトリルを形成し、（ｂ）該シクロヘキサジエニンニトリルにアルキル、アルケン、アリールまたはアラルキル基を１,４共役様式にて付加して、シクロヘキサトリエンニトリルを生成し、（ｃ）該シクロヘキサトリエンニトリルを対応シクロヘキサトリエンアルデヒドに還元し、ついで（ｄ）該シクロヘキサトリエンアルデヒドを、ホスホネートまたはホスフィン塩に塩基を添加することにより生成したカルボアニオン等価物で伸長させて以下の一般式を有するレチノイドエステル立体異性体の混合物よりなる反応生成物を生成する（式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立に水素または１〜５の炭素原子を有する低級直鎖または分枝鎖アルキルを示してよく；Ｒ³は水素または１〜６の炭素原子を有する低級分枝鎖または直鎖アルキル、アルケンまたはアルキンを示してよく；Ｒ⁴ およびＲ⁵は各々独立に水素または１〜１２の炭素原子を有する低級分枝鎖または直鎖アルキル、アルケン、アリールまたはアラルキルを示してよく；Ｒ⁶は１〜５の炭素原子を有する低級直鎖または分枝鎖アルキル、アルケンまたはアルキンを示し；構造式における炭素１１−１２および１３−１４間の破線はトランスまたはシス配置のいずれであってもよいオレフィン結合を示す）ことを特徴とする９−シスレチノイドの製造方法。８.さらに伸長工程の後に、該反応生成物をメタノール性水酸化物水溶液で加水分解してレチノイド立体異性体の混合物を生成することをさらに含む、請求項７に記載の方法。９.加水分解工程の後、下記一般式：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は請求項７に特定した意味を有し、Ｒ⁷は水素または製薬学的に許容し得る塩を示し、１１−１２および１３−１４オレフィン結合はトランス配置またはシス配置のいずれかである）を有するレチノイド立体異性体を単離することをさらに含む、請求項８に記載の方法。１０.９−シスレチノイドが、３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル− １−シクロヘキセニル）−２−トランス−４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエン酸、３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１− シクロヘキセニル）−２−シス−４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエン酸および３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２−トランス−４−シス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエン酸よりなる群から選択される請求項９に記載の方法。１１.シクロヘキサニルケトンを塩基および親電子性ニトリル源の存在下で還元して下記式：（式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立に水素または１〜５の炭素原子を有する低級直鎖または分枝鎖アルキルを示してよく、Ｒ³は水素または１〜６の炭素原子を有する低級分枝鎖または直鎖アルキル、アルケンまたはアルキンを示してよい）のシクロヘキサジエニンニトリルを生成することを特徴とする、シクロヘキサジエニンニトリルオレフィンの製造方法。１２.（ａ）シクロヘキサジエニンを親電子性ニトリル源と縮合してシクロヘキサジエニンニトリルを生成し、（ｂ）該シクロヘキサジエニンニトリルにアルキル、アルケン、アリールまたはアラルキル基を１,４共役様式にて付加して下記式：（式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素または１〜５の炭素原子を有する低級直鎖または分枝鎖アルキルを示してよく、Ｒ³は水素または１〜６の炭素原子を有する低級分枝鎖または直鎖アルキル、アルケンまたはアルキンを示し；Ｒ⁴は水素または１〜６の炭素を有する低級分枝鎖または直鎖アルキル、アルケン、アリールまたはアラルキルを示し、９−１０結合はシス配置である）の９−シスアルキルシソイドニトリルを生成することを特徴とする、９−シスアルキルシソイドニトリルの製造方法。１３.請求項１に記載の方法に従って調製した９−シスレチノイド。１４.３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル） −２−トランス−４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエン酸、３,７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２ −シス−４−トランス−６−シス−８−トランス−ノナテトラエン酸および３, ７−ジメチル−９−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２−トランス−４−シス−６−シス−８−トランス−テトラエン酸よりなる群から選ばれる、請求項１３に記載の９−シスレチノイド。１５.５−（２,６,６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−ペント −２−イン−４−エンニトリル。