JPH08509240A - 置換４−ヒドロキシクマリン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ４−ヒドロキシクマリンと一般式（II）の置換テトラロール（式中、Ｒが水素、フェニル、置換フェニル、アルキルおよび置換アルキル基から選ばれる基を示す）を、芳香族炭化水素および触媒の存在下で反応させる、一般式（Ｉ）（Ｒは上記のとおり）の化合物を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称： 置換４−ヒドロキシクマリン類の製造方法 本発明は置換４−ヒドロキシクマリン類の製造方法に関する。 下記の一般式（Ｉ）、 （式中、Ｒは水素、フェニル基、置換フェニル基、アルキル基および置換アルキ ル基から選ばれた基を示す） を有する３位置換の４−ヒドロキシクマリン類は、抗凝血特性を示すことから、 小害獣、特にネズミ類の駆除用に有用である。一般式（Ｉ）で示される化合物の 例としては下記の化合物が市販されており、殺鼠剤組成物に広く用いられている ： 従来技術では、これらの化合物は４−ヒドロキシクマリンと適宜に置換された テトラリンとを縮合させることによって製造可能であることが示されている。た とえは、ＧＢ １,４５８,６７０号では、一般式（Ｉ）の化合物は、４−ヒドロ キシクマリンと下記一般式（II）の化合物（Ｘ＝ＯＨ）とを、無溶媒で、あるい は酢酸のような溶剤中で、硫酸などの脱水剤の存在下で縮合させるか、あるいは ４−ヒドロキシクマリンと下記一般式（II）の化合物（Ｘ＝ハロゲン）とを、溶 媒を使用するかまたは使用せずに縮合させることにより製造できることが示され ている。 （Ｘ＝ＯＨ、ハロゲン；Ｒは上で定義したとおり） ＧＢ １,５１８,８５８号は、さらに、適当な酸性触媒の存在下で４−ヒドロ キシクマリンと一般式（III）の化合物とを反応させることによって、一般式（ Ｉ）の化合物を製造する方法を示している。 （Ｒは上で定義したとおり） さらに、ＥＰ １７７,０８０号は、４−ヒドロキシクマリンと一般式（II）の 化合物とを、触媒ならびに蟻酸、蟻酸と少なくとも常圧沸点が６０℃から１０５ ℃の範囲にあるＣ_2-6の脂肪酸の混合物および沸点が６０℃から１２５℃の範囲 にある液状塩化アルカンから選ばれた有機溶媒の存在下、反応温度を６０℃から 反応混合物の還流温度の範囲とすることによって一般式（Ｉ）の化合物を製造す る別法を示している。この触媒としてはスルホン酸が好ましく、特にメタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ぶのが望ま しい。 上記の方法はいずれも一般式（Ｉ）の化合物を工業的規模で製造するために簡 便に使用できる方法であるが、いずれの方法も改良の余地がある。ＥＰ ０１７ ８０８号の方法は工業生産規模で利用可能なものではあるものの、この方法もな お環境的に有害な溶剤である１,２−ジクロロエタンを使用している。 本発明の目的は上記一般式（Ｉ）の置換４−ヒドロキシクマリン類の改良製造 法を提供することにある。 本発明者らは驚くべきことに、この反応をトルエン、キシレンあるいはベンゼ ンのような芳香族炭化水素の液体中で行うことにより、従来と同様またはそれ以 上の収率をあげることができ、しかも調製技術ははるかに容易であることを見出 した。 したがって本発明は、４−ヒドロキシクマリンと下記一般式 （式中、Ｒが水素、フェニル、置換フェニル、アルキルおよび置換アルキル基か ら選ばれる基を示す） で表されるの置換テトラロールを、有機溶媒および触媒の存在下で反応させ上記 の一般式（Ｉ）（Ｒは上記のとおり）の化合物を製造する方法において、その溶 媒が芳香族炭化水素であることを特徴とする方法を提供するものである。 この芳香族炭化水素溶媒は、好ましくはベンゼン、トルエンおよびキシレンか ら選ばれる。そして反応は、好ましくは溶媒の沸点で行い、また、好ましくは水 分を共沸除去しながら行なわれる。 本発明の方法で使用する触媒は、好ましくは酸であり、特にスルホン酸類力が 好ましい。好ましいスルホン酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスル ホン酸およびメタンスルホン酸である。 また、本発明で使用できる他の好ましい触媒は、カルボン酸であり、特にトリ クロル酢酸のような強カルボン酸である。 反応の終了時に余剰の溶媒を溜去し、たとえばメタノールなどで置き換える。 そしてメタノールとトルエン、ベンゼンまたはキシレンのような芳香族炭化水素 とが混合された溶媒を数時間撹拌すると生成物が晶出し、有機溶媒真空濾過およ び洗浄などの手法で分離することができる。ここで述べる溶媒系を使用すること によって、洗浄システムを通って大気中に漏出する蒸気の環境的な影響を著しく かつ有意に減らすことができる。さらに本発明による製造方法を使用した場合、 水溶性排出物が生成することがないため、微量の有機物質で汚染された水が排水 系統に流出するという不測の事態を避けることもできる。こうした理由だけでも 、本発明の方法は従来の方法に対する大幅な改良であるといえる。 本発明の方法でもたらされるであろうさらなる改良点は、より少量の４−ヒド ロキシクマリンのような相対的に高価な原料物質やｐ−トルエンスルホン酸のよ うな触媒を使用して高い製品収率を達成することができることもあげられる。つ まり、支献などに引用されている方法では、良好な反応を得るためには４−ヒド ロキシクマリンを２.０ｍｏｌ／ｍｏｌテトラロール使用しなければならないの に対し、本発明の方法ではその比率は２：１以下であり、典型的には１.５１の オーダーにすることができる。ｐ−トルエンスルホン酸のような触媒の量につい ては、１.０５ｍｏｌ／ｍｏｌテトラロールから０.１６ｍｏｌ／ｍｏｌにまで減 らすことができる。この触媒量の低減は経済的にはそれほど意味のあるものでは ないけれども、この減量は、製品の調製手順の簡易化には極めて有利である。 良好な反応を得るために使用する触媒は、強酸であればほぼどのようなもので もよい。従来は芳香族系のスルホン酸が成功裏に使用されてきた。これらの触媒 は反応の目的に対しては充分なものであるが、ここに述べた溶媒系に対しては溶 解性が小さ過ぎるという欠点がある。これが本発明の方法においてはｐ−トルエ ンスルホン酸のような触媒の星をかなり少なくしなければならないという理由で あろう。すなわち、反応溶媒中に溶解していない過剰の酸は反応にあずかること がないのである。我々は、より溶解性の大きなトリクロル酢酸が触媒としての役 目を果たすことができ、良好な反応を与えることを見出した。これに よって最終製品を濾過するときに触媒を溶媒中に分離することができるので、調 製手順の条件をより容易なものとすることができる。このような理由からｐＫａ ＜＝０.９の強酸であればいかなる強酸も本発明方法に使用できることが予期さ れる。酸の選定における制限要因（ｐＫａ値が＜＝０.９であることを別とする ）は、それが反応溶媒中から濾過によって定量的に分離できるものであるかどう かということと、反応生成物の分離の際に溶媒側に除去されるように反応溶媒に 対する充分な溶解性を有しているかという点である。 以下、本発明を次の実施例により説明する。 実施例１ ３−（３−ビフェニル−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロ −１−ナフチル）−４−ヒドロキシクマリン（ディフェナコウム の製造 トルエン（１００ｃｍ³）およびｐ−トルエンスルホン酸（２．０ｇ；１１.１ ６ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・アンド・スターク（Dean and Stark）装置 付きの反応容器中で還流させながら加熱した。混合物中に存在する水分はすべて ディーン・アンド・スタータ装置により除去した。３０℃未満に冷却後、４−ヒ ドロキシクマリン（１２.０ｇ；７４ｍｍｏｌ）および３−（ビフェニル−４− イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフトール（１５.０ｇ；５０ｍｍｏ ｌ）を加えた。この混合物を再還流するまで加熱し、水分をディーン・アンド・ スタータ装置を通して除去した。反応が完了すると考えられる迄２０時間加熱を 続けた。トルエン（７５ｃｍ³）を溜去し、メタノール（１００ｃｍ³）を加えた 。さらに２時間、還流させながら沸騰を続け、その間に結晶化を進行させた。こ の懸濁液を２０℃未満に冷却し、この温度で１晩放置した。この懸濁液を濾過し 、メタノールで洗浄（２×２０ｃｍ³）した。満足のゆく品質のディフェナコウ ム（１９.４ｇ；８７.４％）が得られた。 実施例２ ３−［３−（４'−プロモビフェニル−４−イル）−１,２,３,４ −テトラヒドロ−１−ナフチル］−４−ヒドロキシクマリン（ブ ロディファコウム）の製造 実施例１で述べた方法により、３−（４'−ブロモジフェニル−４−イル）− １,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフトールをベースとして、ブロディファコ ウムを収率９４％で得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイルソン・ステッフェン 英国，チェシャー ＷＡ ９ＡＱ，ウイッ ドネス，アップトンレーン 349

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．４−ヒドロキシクマリンと一般式 （式中、Ｒは水素、フェニル基、置換フェニル基、アルキル基から選ばる基 を示す） の置換テトラロールとを、有機溶媒と触媒の存在下で反応させて一般式（Ｉ ） （式中、Ｒは上記と同じ） で表される化合物を製造する方法であって、使用する溶媒が芳香族炭化水素 であることを特徴とする方法。 ２．請求項１記載の方法において、溶媒がベンゼン、トルエンおよびキシレン から選ばれたものであることを特徴とする方法。 ３．請求項１および２記載の方法において、反応が溶媒の沸点で行われること を特徴とする方法。 ４．請求項１、２または３記載の方法において、反応が水分の共沸除去ととも に行われることを特徴とする方法。 ５．先行の請求項の何れかに記載の方法において、使用する触媒がスルホン酸 であることを特徴とする方法。 ６．請求項５記載の方法において、触媒がｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸およびメタンスルホン酸から選ばることを特徴とする方法。 ７．詰求項１ないし４の何れかの項記載の方法において、触媒が強カルボン酸 であることを特徴とする方法。 ８．請求項６記載の方法において、触媒がトリクロル酢酸であることを特徴と する方法。 ９．先行の請求項の何れかに記載の方法において、反応が沈降剤を添加しつつ 行われることを特徴とする方法。。 １０．請求項９記載の方法において、沈降剤がメタノールであることを特徴とす る方法。 １１．先行の請求項の何れかに記載の方法であって、Ｒが水素である方法。 である方法。