JPH08510758A - ドラメクチンの製造方法および駆虫性中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 ドラメクチンの製造方法および駆虫性中間体 発明の背景 本発明は、下記式（Ｉ） の化合物（以下、ドラメクチン（doramectin）と称する）を製造する際の新規な 中間体および前記中間体の改良製造方法に関するものである。さらに本発明は、 それ自身で駆虫性化合物となる前記中間体の用途にも関するものである。さらに 本発明は、下記式（II） の化合物からのドラメクチンの改良製造方法にも関するものである。 ドラメクチンは、アベルメクチンとして知られる種類の二次代謝産物に属する 広スペクトルの駆虫剤（ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃ ａｎｄ ａｎｔｈｅｌｍ ｉｎｔｉｃ ａｇｅｎｔ）である。ドラメクチンは、たとえばＡＴＣＣ ３１２ ６７、３１２７１もしくは３１２７２のようなアベルメクチン生産株の微生物、 すなわちストレプトミセス・アベルミチリス（Streptomyces avermitilis）を好 気性条件下で無機塩と同化可能な炭 素源および窒素源とを含有する水性栄養培地にて、たとえば米国特許第５，０８ ９，４８０号（参考のため、ここに引用する）に記載されたように発酵させて製 造することができる。アベルメクチン生産性微生物の他の菌株はストレプトミセ ス・アベルミチリス ＡＴＣＣ ５３５６８であり、これはダットン等、ジャー ナル・オブ・アンチビオチックス、第４４巻、第３５７〜６５頁（１９９１）］ に記載されている。ストレプトミセス・アベルミチリスＡＴＣＣ３１２６７、３ １２７１、３１２７２および５３５６８は現在アメリカン・タイプ・カルチャー ・コレクション（the American Type Culture Collection）、１２３０１パーク ローン・ドライブ、ロックビル、メリーランド２０８５２、ＵＳＡにブタペスト 条約の規定により寄託されている。 上記式（Ｉ）の化合物を産生する発酵過程に際し、各種の副生物を分離するこ とができる。上記微生物の発酵に際し分離しうる主たる副生物は上記式（II）の 構造を有する。ストレプトミセス・アベルミチリスＡＴＣＣ５３５６８の発酵ブ イヨンからの式（II）を有する化合物の分離はダットン等（上記）に記載されて いる。式（II）の化合物は、米国特許第５，０８９， ４８０号において開示され、且つクレームされた活性駆虫性化合物である。しか しながら、ドラメクチンが好適である。本発明の方法は、式（II）の副生物をよ り有益な駆虫剤、すなわち式（Ｉ）のドラメクチンまで変換させることにより式 （II）の副生物を利用する。 この方法における全変換は、Ｃ−２３ヒドロキシル基を除去して分子のＣ−２ ２〜Ｃ−２３位置にオレフィンを残すことである。若干異なるアベルメクチンに 対し同じ変換をもたらす低収率の方法も報告されている。たとえばＣ−２５シク ロヘキシル基がｓｅｃ−ブチル基である場合、連続する５工程によって約３．６ ％の全収率における変換が得られている［Ｍｒｏｚｉｋ等、テトラヘドロン・レ タース（１９８２）、第２３巻、第２３７７〜７８頁］。この従来技術の方法に おける低収率に鑑み、出発物質をより効率的にドラメクチンまで変換させる方法 を案出することが望ましい。 したがって本発明の目的は、式（II）の化合物をドラメクチンまで高い全収率 にて変換させることにある。さらに本発明の目的は、この方法の有用な中間体を 提供することにある。 発明の要点 本発明は、式（III） ［式中、Ｒ¹は（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルまたはアリールオキシアセチルであり 、Ｒ²は水素またはアリールオキシチオカルボニルである］ の新規な中間体を提供する。 さらに本発明は、式（IV）： ［式中、Ｒ¹は（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルまたはアリールオキシアセチルである ］ の新規な中間体をも提供する。 本発明の特に好適な化合物は、Ｒ¹が（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイル、フェノキシ アセチルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルフェノキシアセチルであり、Ｒ²が水素 もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルフェノキシチオカルボニルである式（III）の化 合物である。この群に入る特に好適な化合物は、Ｒ¹がアセチルもしくはフェノ キシアセチルであり、Ｒ²が水素もしくはｐ−トリルオキシチオカルボニルであ る式（III）の化合物である。 本発明の特に好適な化合物はさらに、Ｒ¹が（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイル、フェ ノキシアセチルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルフェノキシアセチルである式（IV ）の化合物である。この群に入る特に好適な化合物は、Ｒ¹がアセチルもしくは フェノキシアセチルである式（IV）の化合物である。 さらに本発明は式（Ｉ） の化合物の製造方法をも提供し、この方法は順次に （ａ）式（II） の化合物を式（Ｒ⁴ＣＯ）₂ＯもしくはＲ⁴ＣＯＸ［式中、Ｒ⁴はアリールオキシメ チルであり、ＸはＣｌもしくはＢｒである］のアシル化剤と反応させて、Ｒ¹が アリールオキシアセチルであり、Ｒ²がＨである式（III）の化合物を生成させ； （ｂ）Ｒ¹がアリールオキシアセチルであり、Ｒ²がＨである式（III）の前記 化合物を式Ｒ³ＯＣ（＝Ｓ）Ｘ［式中、Ｒ³はアリールであり、ＸはＣｌもしくは Ｂｒである］の化合物と反応させて、Ｒ¹がアリールオキシアセチルであり、Ｒ² がアリールオキシチオカルボニルである式（III）の化合物を 生成させ； （ｃ）Ｒ¹がアリールオキシアセチルであり、Ｒ²がアリールオキシチオカルボ ニルである式（III）の前記化合物を反応不活性溶剤中で約１５０〜約２００℃ にて約２〜約４８時間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを連続 的に吹込み（ｓｐａｒｇｅ）ながら反応させて、Ｒ¹がアリールオキシアセチル である式（IV）の化合物を生成させ； （ｄ）Ｒ¹がアリールオキシアセチルである式（IV）の前記化合物をアルコー ル溶剤中で塩基と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させる ことからなっている。 この方法における特に好適な方法は、前記反応不活性ガスを窒素とする方法で ある。特に好適な方法における格別の方法は、塩基をＮＨ₃、ＫＯＨ、ＫＣＮ、 Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃もしくはＮａＯＡｃとする方法である。一層好適な方 法は、本発明の特に好適な化合物を用いるような方法である。 さらに本発明は式（Ｉ）の化合物の以下の製造方法にも向られ、この方法は順 次に （ａ）式（II）の化合物を式（Ｒ⁴ＣＯ）₂ＯもしくはＲ⁴ ＣＯＸ［式中、Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、ＸはＣｌもしくはＢｒであ る］のアシル化剤と反応させて、Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルであり、Ｒ²が Ｈである式（III）の化合物を生成させ； （ｂ）Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルであり、Ｒ²がＨである式（III）の前 記化合物を式Ｒ³ＯＣ（＝Ｓ）Ｘ［式中、Ｒ³はアリールであり、ＸはＣｌもしく はＢｒである］の化合物と反応させて、Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルであり 、Ｒ²がアリールオキシチオカルボニルである式（III）の化合物を生成させ； （ｃ）Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルであり、Ｒ²がアリールオキシチオカル ボニルである式（III）の前記化合物を反応不活性溶剤中で約１５０〜約２００ ℃にて約２〜約４８時間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを連 続的に吹込みながら反応させて、Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルである式（IV ）の化合物を生成させ； （ｄ）Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルである式（IV）の前記化合物を水素化 リチウムアルミニウム（lithium aluminum hydride）、シアノ硼水素化ナトリウ ム（sodium cyanoborohy dride）もしくはトリエチル硼水素化リチウム（lithium triethylborohydride） と反応不活性溶剤中で反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させる ことからなっている。 この方法における特に好適な方法は、反応不活性ガスを窒素とする方法である 。一層好適な方法は、本発明の特に好適な化合物を用いる方法である。 さらに本発明は寄生虫病に罹患した哺乳動物を処置する方法をも提供し、この 方法は前記哺乳物に駆虫上有効量の式（III）もしくは（IV）の化合物を投与す ることからなっている。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、以下詳細に説明する本発明の方法により容易に製造される 。 本発明による式（Ｉ）の化合物はドラメクチン、すなわち参考のためここに引 用する米国特許第５，０８９，４８０号に記載された有用な駆虫剤である。ドラ メクチンは、本発明の上記式（IV）の化合物から、この式（IV）の化合物を水素 化リチウムアルミニウム、シアノ硼水素化ナトリウムまたはトリエチル 硼水素化リチウムと反応させることにより或いは開裂すべきエステルの性質に応 じエステルをけん化させることにより製造される。 Ｒ¹が（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルである場合、（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルオキ シ基は、Ｒ¹が（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルである式（IV）の前記化合物を水素化 リチウムアルミニウム、シアノ硼水素化ナトリウムもしくはトリエチル硼水素化 リチウムと反応不活性溶剤中で約−１００〜約０℃の温度にて約１５分間〜約２ ４時間にわたり反応させることによりヒドロキシル基まで変換される。この反応 に適する反応不活性溶剤は還元剤の選択に依存し、限定はしないがジエチルエー テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メトキシメチルエーテルおよび１ ，２−ジメトキシエタンのような溶剤から選択される。この反応に特に好適な還 元剤はトリエチル硼水素化リチウムであり、特に良好な溶剤はテトラヒドロフラ ンである。一般に試薬と基質との混合の過程では−７８〜−７０℃の温度が短時 間（一般に約１５分間〜１時間）にわたり維持される。混合が完了した直後（一 般に１５分間〜１時間以内）に温度を徐々に室温まで上昇させる。反応混合物の 反応停止させると共に式（Ｉ） の生成化合物を当業者に知られた標準法により単離する。 Ｒ¹がアリールオキシアセチルである場合は、アリールオキシアセチルオキシ 基を、Ｒ¹がアリールオキシアセチルである式（IV）の化合物をアルカリ金属水 酸化物とアルコール性溶剤中で約−７５〜約０℃の温度にて約１５分間〜約２４ 時間にわたり反応させることによりヒドロキシ基まで変換させる。特に好適なア ルカリ金属水酸化物は水酸化カリウムであり、特に好適な溶剤はメタノールであ る。一般に反応は−３５℃の温度にて約１時間にわたり行われ、その後に式（Ｉ ）の化合物を当業者に知られた標準法により単離する。或いは、この反応はアル カリ金属水酸化物の代わりにアンモニアを用いて行うこともできる。アンモニア を使用する場合、反応は一般に約−３５〜約０℃にて約１〜約１６時間にわたり 行われる。好ましくは反応はメタノール中で−１５℃にて約５〜６時間にわたり 行われる。式（Ｉ）の生成化合物は当業者に周知された有機化学の標準法により 単離される。 本発明の式（IV）の化合物は、本発明の式（III）の化合物をたとえば限定は しないが２−メトキシエチルエーテルもしくは２−エトキシエチルエーテルのよ うな高沸点溶剤中で約 １５０〜約２００℃の温度にて約２〜約４８時間にわたり反応させることにより 本発明の方法で容易に製造される。最大収率を得るには、反応混合物にたとえば 窒素もしくはアルゴンのような反応不活性ガスを連続的に吹込む。反応は１５６ 〜１５８℃にて２−メトキシエチルエーテル中で窒素ガスを連続的に吹込みなが ら１２時間にわたり行うのが特に好適である。反応が完結した際、式（IV）の生 成化合物を当業者に知られた標準法により単離する。 Ｒ²がアリールオキシチオカルボニルである本発明の式（III）の化合物は、Ｒ² が水素である本発明の式（III）の化合物を式Ｒ³ＯＣ（＝Ｓ）Ｘ［式中、Ｒ³は 上記の意味を有する］のハロチオノホルメートと反応不活性溶剤中でたとえばピ リジンもしくは４−ジメチルアミノピリジンのようなプロトン捕捉剤の存在下に 約３０分間〜約１２時間にわたり反応させて本発明の方法にしたがい製造される 。この反応に適する反応不活性溶剤は酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、 ２−メトキシメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、芳香族溶剤、たと えばトルエン、キシレンおよびベンゼン、並びに塩素化溶剤、たとえばクロロホ ルムおよび塩化メチレンを包含す る。この反応に好適な溶剤は酢酸エチルもしくはトルエンである。反応は２〜４ 時間にわたり進行させることが好ましい。反応混合物を４０℃乃至特定反応につ き選択される溶剤のほぼ還流温度にて加熱する。反応混合物を反応停止させ、Ｒ² がアリールオキシチオカルボニルである式（III）の生成化合物を標準法により 単離する。 Ｒ²が水素であり、Ｒ¹が（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルもしくはアリールオキシア セチルである本発明の式（III）の化合物は、本発明の方法により容易に製造さ れる。式（II）の化合物を反応不活性溶剤中でたとえば限定はしないがピリジン 、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、 モルホリンもしくはジイソプロピルエチルアミンのようなプロトン捕捉剤の存在 下にアシル化剤と約−７５〜約０℃の温度にて約５分間〜約８時間にわたり反応 させる。この反応に適する反応不活性溶剤は芳香族溶剤、たとえばトルエン、ベ ンゼンもしくはキシレン、または塩素化溶剤、たとえば塩化メチレン、クロロホ ルムもしくは１，２−ジクロルエタンを包含する。適するアシル化剤は酸ハロゲ ン化物（一般に酸塩化物）もしくは酸無水物である。酸塩化物をこの反応でアシ ル化剤と して使用する場合、特に好適な有機アミンはピリジンである。酸無水物をアシル 化剤としてこの反応に使用する場合、特に好適な有機アミンはトリエチルアミン である。これら反応に一般に好適な溶剤はアシル化剤として酸塩化物もしくは酸 無水物のいずれを用いる場合にも塩素化溶剤である。塩化メチレンが特に好適で ある。反応が完結した際、反応混合物を反応停止させ、Ｒ²が水素であると共に Ｒ¹が（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルもしくはアリールオキシアセチルである式（III ）の生成化合物を有機化学の標準法により単離する。 式（II）の化合物は、米国特許第５，０８９，４８０号（参考のためここに引 用する）に記載されたように、アベルメクチン生産株のストレプトミセス・アベ ルミチリス、たとえばＡＴＣＣ３１２６７、３１２７１もしくは３１２７２の発 酵によって分離することができる。式（II）の化合物を得るための他の方法は、 ダットン等、ジャーナル・オブ・アンチビオティックス、第４４巻、第３５７〜 ６５頁（１９９１）に記載されたように、ストレプトミセス・アベルミチリス ＡＴＣＣ５３５６８の発酵ブイヨンからの分離を包含する。 本発明の新規な化合物（III）〜（IV）は、式（II）の化合 物から式（Ｉ）の化合物、すなわちドラメクチンを合成する際の中間体として有 用である。 さらに本発明の新規な化合物（III）〜（IV）は駆虫剤としても有用である。 駆虫剤としての前記化合物（III）〜（IV）の有用性は、たとえばグラチオン等 、ベテリナリー・パラサイトロジー、第４２巻（１９９２）、第２７３〜２７９ 頁に記載されたようにインビボげっ歯動物モデルでの前記化合物の活性により示 される。 式（III）および（IV）の化合物は極めて活性な駆虫剤であって駆虫剤、殺外 部寄生虫剤（ectoparasiticide）、殺虫剤および殺ダニ剤としての格別の用途を 有する。 式（III）および（IV）の化合物は、特にしばしば線虫として記載される群の 寄生虫によって生ずると共に豚、羊、馬および牛に重大な経済的損失をもたらし 、家畜動物および家禽類に影響を及ぼす特に蠕虫病を包含する内部寄生虫によっ て生ずる各種の症状を処置および予防するのに有効である。さらにドラメクチン は、たとえば犬におけるイヌ糸状虫属並びにたとえば鉤虫属、アメリカ鉤虫属、 回虫属、ストロンギロイデス属、旋毛虫属、毛細線虫属、鞭虫属、ぎょう虫属の ような各種の寄生 虫、さらに血液または他の組織および器官に存在するたとえばフィラリア虫のよ うな寄生虫、並びにストロンギロイデス属および旋毛虫属の腸外ステージ（extr a intestinal stage）を含む、各種の動物に影響を与える他の線形動物に対して も効果的である。 式（III）および（IV）の化合物は、特に動物および鳥類の節足動物外部寄生 虫、たとえばダニ（ticks and mites）、シラミ、ノミ、クロバエ、咬む昆虫（b iting insects）、並びに牛および馬に影響を与えうる移動性の双翅目幼虫を含 む、外部寄生虫感染の処置および予防にも価値がある。 さらに式（III）および（IV）の化合物は、たとえばゴキブリ、イガ、カツオ ブシムシおよびイエバエのような家庭害虫に対し活性な殺虫剤であると共に、貯 蔵穀類および農業植物の害虫、たとえばハダニ、アブラムシ、ケムシ、並びに移 動性の直翅目昆虫たとえばバッタに対しても有用である。 式（III）および（IV）の化合物は、直面する特定用途および処理される宿主 動物の特定種類、並びに関与する寄生虫もしくは昆虫に適する組成物として投与 される。駆虫薬として使用するには化合物をカプセル、巨丸剤（ｂｏｌｕｓ）、 錠剤また は好ましくは液体飲薬（ｄｒｅｎｃｈ）として経口投与することができ、或いは 注射、注入（ｐｏｕｒ−ｏｎ）または体内埋植（ｉｍｐｌａｎｔ）として投与す ることもできる。この種の組成物は常法で標準的な獣医学慣行にしたがい作成さ れる。たとえばカプセル、巨丸剤もしくは錠剤は、活性成分を適する微細な希釈 剤またはキャリヤーと混合し、崩壊剤および／または結合剤（たとえば澱粉、乳 糖、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど）をさらに含有させて作成すること ができる。飲薬組成物は、活性成分を水溶液中に分散剤もしくは湿潤剤などと共 に分散させて作成することができ、注射用組成物は無菌溶液として作成すること ができ、たとえば溶液を血液に対し等張性にするのに充分な塩類もしくはグルコ ースなどの他の物質をも含有することができる。これら組成物は処理すべき宿主 動物の種類、感染の程度および種類、並びに宿主の体重に応じて活性化合物の重 量に関し変化することができる。一般に経口もしくは注射投与につき、１回の投 与として或いは１〜５日間にわたる分割投与として示し動物体重１ｋｇ当り約０ ．００１〜１０ｍｇの投与量にて充分であるが、それより多量もしくは少量の範 囲が指示される場合もあることは勿論であり、これらも本発 明の範囲内である。経口もしくは注射投与につき、一層好適な投与量は１回の投 与として或いは１〜５日間にわたる分割投与として示し動物体重１ｋｇ当り約０ ．０２〜２ｍｇである。 代案として、これら化合物は飼料と一緒に投与することもでき、この目的で濃 縮餌添加物もしくはプレミックスを通常の動物餌と混合すべく作成することもで きる。 殺虫剤として使用すると共に農業害虫を処理するには、化合物をスプレー、粉 剤、エマルジョンなどとして標準的な農業慣行にしたがい施用する。 上記及び添付した請求の範囲において、「反応不活性溶剤」という用語は、出 発物質、試薬、中間体もしくは生成物と、所望生成物の収率に悪影響を及ぼすよ う相互作用しない任意の溶剤を意味する。「反応不活性ガス」という用語は、出 発物質、試薬、中間体もしくは生成物と、所望生成物の収率に悪影響を与えるよ う相互作用しない任意のガスを意味する。 上記及び添付した請求の範囲において、「アリール」という用語は、フェニル または適宜１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシもしくは ハロで置換されたフェニルを意味する。 上記及び添付した請求の範囲において、「アリールオキシ」という用語は、フ ェノキシまたは適宜１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ もしくはハロで置換されたフェノキシを意味する。 以下、実施例により本発明をさらに説明する。しかしながら、本発明はこれら 特定の実施例のみに限定されないことを了解すべきである。 実施例１ Ｒ¹がフェノキシアセチルであり、Ｒ²が水素である式（III）の化合物 ４００ｍＬの塩化メチレンおよび１０ｍＬの無水ピリジンにおける２０ｇの式 （II）の化合物の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、１５．１ｍＬの塩化フェ ノキシアセチルを１０分間かけて滴下した。この反応混合物を−７０〜−７８℃ にて１．５時間保ち、次いで２５０ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和溶液で反応停 止させた。混合物を１．５時間撹拌し、有機層を分離し、２５０ｍＬの重炭酸ナ トリウム飽和溶液で再抽出し、次いで無水ＭｇＳＯ₄で脱水した。次いで溶剤を 減圧除去して２５．７ｇの純度９７％の標記生成物をオフホワイト色の固体 （収率９６％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間は７．９分間であった［Ｕｌｔｒ ａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ５μ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ベックマン）；メタノ ール：アセトニトリル：水 ５５９：３８３：５８；１．５ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ ２４５ｎｍ）。 実施例２ Ｒ¹がフェノキシアセチルであり、Ｒ²がｐ−トリルオキシチオカルボニルである 式（III）の化合物 １００ｍＬのトルエンおよび３０ｍＬの無水ピリジンにおける１０ｇの実施例 １の標記化合物の溶液を窒素下で１００℃まで加熱し、７．７ｍＬのＯ−ｐ−ト リルクロロチオノホルメートを５分間かけて添加した。この混合物を１００±５ ℃に２時間維持して反応を完結させ、約５０℃まで冷却し、次いで溶剤を減圧除 去して褐色残留物を得た。これを１２０ｍＬのトルエンに溶解させ、溶液を１２ ０ｍＬの水で抽出し、次いで１００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回抽出 した。分離した有機層を約８０ｍＬまで濃縮し、濾過し、次いで２個のシリカゲ ルカートリッジを装着したＰｒｅｐ−５００ｓｙｓｔｅｍ（ウォータース・アソ シエーツ社）によりクロマトグラフに かけた。溶出用溶剤は７５：２５のヘキサン：酢酸エチルとした。生成物を含有 するフラクションを合し、溶剤を減圧除去して９．８ｇの純度９５．７％の生成 物を淡黄色−褐色固体（収率８３．２％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間は１５ ．２分間であった［Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ５μ、２５ｃｍ×４．６ ｍｍ（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル：水 ５５９：３８３：５８ ；１．５ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ２４５ｎｍ］。 実施例３ ５，４″−Ｏ−ジフェノキシアセチル−ドラメクチン（Ｒ¹がフェノキシアセチ ルである式IVの化合物） ９０ｍＬの２−メトキシエチルエーテルにおける８．５ｇの実施例２の標記化 合物の溶液に４．５ｇの炭酸カルシウムを添加した。次いで混合物を１５６〜１ ５８℃まで良く撹拌しながら加熱すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。１５ ６〜１５８℃にて２４時間の後、混合物の分析は６．６８ｇの生成物（収率９０ ％）の存在を示した。混合物を濾過した後、溶剤を減圧蒸発させて生成物を黄色 ガムとして得た。ＨＰＬＣ保持時間は１０．４分間であった［Ｕｌｔｒａｓｐｈ ｅｒｅ ＯＤ Ｓ ５μ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル ：水 ５５９：３８３：５８；１．５ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ２４５ｎｍ］。 実施例４ ５，４″−Ｏ−ジフェノキシアセチル−ドラメクチン（Ｒ¹がフェノキシアセチ ルである式（IV）の化合物） ２０ｍＬの２−エトキシエチルエーテルにおける１ｇの実施例２の標記化合物 の溶液に５００ｍｇの炭酸カルシウムを添加した。次いで混合物を１８５℃まで 良く撹拌しながら加熱すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。１８５℃にて５ 時間の後、混合物を室温まで冷却させて濾過した。溶液のＨＰＬＣ分析［Ｕｌｔ ｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ５μ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ベックマン）；メタ ノール：アセトニトリル：水 ５５９：３８３：５８；１．５ｍＬ／ｍｉｎ；Ｕ Ｖ２４５ｎｍ］は７９６ｍｇの生成物（収率９１％）の存在を示した。 実施例５ ドラメクチン（式（Ｉ）の化合物） １ｍＬの２−メトキシエチルエーテルおよび３．５ｍＬのメタノールにおける ５００ｍｇの実施例３の標記化合物の溶液を −３５℃まで冷却し、２．１ｍＬの２Ｍメタノール性ＫＯＨ溶液を１分間かけて 滴下した。この混合物を良く撹拌しながら−３５℃に１時間維持して反応を完結 させ、次いで０．５ｍＬのメタノールに溶解させた２５２ｍｇの氷酢酸を添加し た。冷却を止め、２．２ｍＬの水を１時間かけて滴下し、結晶化が開始した。室 温にて１時間にわたり撹拌した後、結晶を濾過によって集め、０．５ｍＬづつの ７：３ メタノール：水で２回洗浄し、次いで減圧オーブンにて乾燥させた。メ タノール／水からの再結晶化により２７２ｍｇの純度９３．８％の生成物（収率 ７０．６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間は６．５分間であった［Ｕｌｔｒａｓｐ ｈｅｒｅ ＯＤＳ ５μ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ベックマン）；メタノール： アセトニトリル：水 ８６０：５１：８９；１．５ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ２４５ｎ ｍ］。 実施例６ ドラメクチン（式（Ｉ）の化合物） ７５ｍＬのメタノールにおける６．６ｇの実施例３の標記化合物の−１５℃ま で冷却された溶液に、メタノールにおけるアンモニア飽和溶液７５ｍＬを添加し た。この混合物を−１５℃に５．５時間維持して反応を完結させ、次いで窒素を ３０分間 にわたり吹込んだ。揮発性物質を減圧除去し、得られた淡黄色油状物を４５ｍＬ のメタノールで溶解させ、この溶液を濾過により清澄させた。この溶液に５ｍＬ の水を滴下し、結晶化が開始した。混合物を室温にて２時間にわたり撹拌し、次 いで６．３ｍＬの水を２．５時間かけて添加した。さらに１．５時間撹拌した後 、固体を濾過により集め、２．５ｍＬづつのメタノール：水（７：３）で２回洗 浄した。減圧オーブンにて室温で２４時間乾燥させた後、３．７５ｇの純度８７ ．７％の生成物（収率６４％）を得た。 実施例７ Ｒ¹がアセチルであり、Ｒ²が水素である式（III）の化合物 ２００ｍＬの塩化メチレンにおける２０ｇの式（II）の化合物の溶液に窒素下 で２８．６ｇのトリエチルアミンと１．０６ｇの４−ジメチルアミノピリジンと を添加した。この溶液を−５℃〜０℃まで冷却し、１４．５ｇの無水酢酸を５分 間かけて滴下した。この混合物を０℃に２０分間維持して反応を完結させ、次い で２００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液で０℃にて反応停止させた。有機層を 飽和重炭酸ナトリウムで２回再抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、次いで溶剤を減 圧除去して ２２．２ｇの純度９５％の生成物を白色固体（収率９６．７％）として得た。Ｈ ＰＬＣ保持時間は６．６分間であった［Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ５μ 、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル：水 ９ ０２：３６：６２；１．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ２４５ｎｍ］。 実施例８ Ｒ¹がアセチルであり、Ｒ²が水素である式（III）の化合物 １００ｍＬのトルエンにおける５ｇの式（II）の化合物のスラリーに、窒素下 で７．２４ｇのトリエチルアミンと２６６ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンと を添加した。この混合物を−１５℃まで冷却し、３．５８ｇの無水酢酸を５分間 かけて滴下した。混合物を−１０〜−１５℃で３０分間撹拌して反応を完結させ 、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、室温にて１時間撹拌 した。有機層を５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回再抽出し、Ｄｅａ ｎ−Ｓｔａｒｋ装置により溶剤を部分蒸留して脱水した。この溶液をＨＰＬＣ［ Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ５μ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ベックマン） ；メタノール：アセトニトリル：水 ９０２：３６：６２；１．０ｍＬ／ｍｉｎ ；ＵＶ２４５ｎｍ］ により分析し、５．２７ｇの生成物（収率９６．５％）を含有することが判明し た。 実施例９ Ｒ¹がアセチルであり、Ｒ²がｐ−トリルオキシチオカルボニルである式（III） の化合物 ２００ｍＬの酢酸エチルにおける２０ｇの実施例７の標記化合物の溶液に窒素 下で６０ｍＬの無水ピリジンを添加し、次いで２２．２ｇのＯ−ｐ−トリルクロ ロチオノホルメートを添加して黄色沈殿物を生成させた。この混合物を良く撹拌 しながら２時間にわたり加熱還流させて反応を完結させ、次いで室温まで冷却し た。揮発性物質を減圧除去し、残留物を１５０ｍＬの酢酸エチルと１５０ｍＬの 水との間に分配させ、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回および水で １回抽出した。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶剤を減圧除去した。残 留物を２５ｍＬの酢酸エチルおよび５ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、この溶液 を濾過により清澄させると共に、２個のシリカゲルカートリッジが装着されたＰ ｒｅｐ−５００ｓｙｓｔｅｍ（ウォータース・アソシエーツ社）によりクロマト グラにかけた。溶出用溶剤は７０：２５：５のヘキサン：酢酸エチル： 塩化メチレンとした。生成物を含有するフラクションを合し、溶剤を減圧除去し て１９ｇ（収率８２．６％）の生成物を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時 間は１７．１分間であった［Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ５μ、２５ｃｍ ×４．６ｍｍ（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル：水 ９０２：３６ ：６２：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ２４５ｎｍ］。 実施例１０ ５，４″−Ｏ−ジアセチル−ドラメクチン（Ｒ¹がアセチルである式（IV）の化 合物） ９．５ｇの炭酸カルシウムの懸濁物を１５６〜１５８℃まで加熱すると共に、 窒素流を連続的に吹込んだ。この混合物に１８．７ｇの実施例９の標記化合物を 添加し、加熱し、撹拌し、次いで窒素の吹込みを２５時間にわたり続けた。５０ ℃まで冷却した後、混合物を濾過し、溶剤を減圧除去した。残留物を５５ｍＬの 塩化メチレンに溶解させ、２５ｍＬの酢酸エチルと７０ｍＬのヘサンとを添加し 、溶液を濾過し、次いで２個のシリカゲルカートリッジが装着されたＰｒｅｐ− ５００ｓｙｓｔｅｍ（ウォータース・アソシエーツ社）によりクロマトグラフに かけた。溶出用溶剤は７０：２５：５のヘキサン：酢酸エチル： 塩化メチレンとした。生成物を含有するフラクションを合し、溶剤を減圧除去し て１３．７ｇの純度８７％の生成物を黄色固体（収率７４．８％）として得た。 ＨＰＬＣ保持時間は１１．１分間であった［Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ５μ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル：水 ９０２：３６：６２；１．０ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ２４５ｎｍ］。 実施例１１ ５，４″−Ｏ−ジアセチル−ドラメクチン（Ｒ¹がアセチルである式（IV）の化 合物） ２５ｍＬの２−エトキシエチルエーテルにおける５０４ｍｇの実施例９の標記 化合物の溶液に２５０ｍｇの炭酸カルシウムを添加した。次いで混合物を１８３ 〜１８５℃まで良く撹拌しながら加熱すると共に、窒素流を連続的に吹込んだ。 １８３〜１８５℃にて１．５時間の後、混合物の分析は３６４．４ｍｇの生成物 （収率８４．７％）の存在を示した。 実施例１２ ドラメクチン（式（Ｉ）の化合物） １４５ｍＬの無水テトラヒドロフランにおける７．３ｇの実 施例１０の標記化合物の−７２℃まで冷却された窒素下の溶液に、５９．５ｍＬ のテトラヒドロフランにおける１．０Ｍトリエチル硼水素化リチウム溶液を４５ 分間かけて滴下した。反応混合物を−７２〜−７０℃にて１時間撹拌し、次いで 徐々に室温まで加温して反応を完結させた。次いで混合物を７５ｍＬの水および ７５ｍＬの塩化メチレンで反応停止させ、１時間撹拌した。層を分離させ、水層 を７５ｍＬの塩化メチレンで抽出し、有機層を合して７５ｍＬの飽和重炭酸ナト リウム水溶液で２回洗浄した。溶剤を減圧蒸発させ、残留物を５４ｍＬのメタノ ールに溶解させ、溶液を濾過により清澄させた。この溶液に２０分間かけて６． ９ｍＬの水を滴下し、結晶化が開始した。この混合物を室温にて１５分間撹拌し 、次いで６．２ｍＬの水を３０分間かけて滴下した。混合物を１８時間撹拌し、 固体を濾過により集め、２ｍＬづつの７５：２５のメタノール：水で２回洗浄し 、減圧オーブン内で乾燥させて４．２７ｇの純度８９．５％の生成物（収率５７ ．３％）を得た。 実施例１３ 熱的脱離反応に対する窒素吹込みの作用 ５５ｍＬの２−メトキシエチルエーテルにおける５．３ｇの 実施例２の標記化合物の溶液に２．５ｇの炭酸カルシウムを添加した。次いで混 合物を良く撹拌しながら１５７℃まで加熱すると共に、窒素流をガス分散チュー ブを介し連続的に吹込んだ。１５４〜１５７℃にて３０時間の後、混合物を室温 まで冷却させ、濾過し、次いでＨＰＬＣ［Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ ＯＤＳ ５ μ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ（ベックマン）；メタノール：アセトニトリル：水 ５５９：３８３：５８；１．５ｍＬ／ｍｉｎ；ＵＶ２４５ｎｍ］により分析した 。この分析は３．９３ｇの５，４″−Ｏ−ジフェノキシアセチル−ドラメクチン （収率８４．８％）の存在を示した。 この実施例を、実施例２の標記化合物の同一ロットの使用を含む同一の条件下 で、ただし窒素を吹込まずに反覆した。この場合の生成物の収率は４７．５％で あり、窒素吹込みの有利な作用を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＶ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ギブソン，ステイーブン・ピー イギリス国、ケント・シー・テイー・13・ ３・エヌ・ジエイ、サンドウイチ、ラムス ゲート・ロード（番地なし) (72)発明者 ムルテイアシヨー，チヤールズ・ウイリア ム アメリカ合衆国、コネチカツト・06359、 ノース・ストニントン、ノーウイツチ―ウ エスターリイ・ロード・274 (72)発明者 スカラボウノス，コンスタンチン アメリカ合衆国、コネチカツト・06385、 ウオーターフオールド、イースト・フオー フ・ロード・７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（III）： ［式中、Ｒ¹は（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルまたはアリールオキシアセチルであり ； Ｒ²は水素またはアリールオキシチオカルボニルである］を有する化合物。 ２． Ｒ¹が（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイル、フェノキシアセチ ルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルフェノキシアセチルであり、Ｒ²が水素または（ Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルフェノキシチオカルボニルである請求の範囲第１項に記載の 化合物。 ３． Ｒ¹がＣ₆Ｈ₅ＯＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−である請求の範囲第２項に記載の化合物 。 ４． Ｒ²が水素である請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５． Ｒ²がｐ−ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₅ＯＣ（＝Ｓ）−である請求の範囲第３項に記載の 化合物。 ６． Ｒ¹がＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）−である請求の範囲第２項に記載の化合物。 ７． Ｒ²が水素である請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８． Ｒ²がｐ−ＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₅ＯＣ（＝Ｓ）−である請求の範囲第６項に記載の 化合物。 ９． 式（IV）： ［式中、Ｒ¹は（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルまたはアリールオキシアセチルである ］ を有する化合物。 １０． Ｒ¹が（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイル、フェノキシアセチルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルフェノキシアセチルである請求の範囲第９項に記載の化合物。 １１． Ｒ¹がＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）−である請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２． Ｒ¹がＣ₆Ｈ₅ＯＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−である請求の範囲第１０項に記載の化 合物。 １３． 式（Ｉ）： の化合物を製造するに際し、順次に （ａ）式（II）： の化合物を式（Ｒ⁴ＣＯ）₂ＯもしくはＲ⁴ＣＯＸ［式中、Ｒ⁴はアリールオキシメ チルであり、ＸはＣｌもしくはＢｒである］のアシル化剤と反応させて、式（II I）： ［式中、Ｒ¹はアリールオキシアセチルであり、Ｒ²は水素である］ の化合物を生成させ； （ｂ）Ｒ¹がアリールオキシアセチルであり、Ｒ²が水素である前記式（III） の化合物を式Ｒ³ＯＣ（＝Ｓ）Ｘ［式中、Ｒ³はアリールであり、ＸはＣｌもしく はＢｒである］の化合物と反応させて、Ｒ¹がアリールオキシアセチルであり、 Ｒ²がアリールオキシチオカルボニルである式（III）の化合物を生成させ； （ｃ）Ｒ¹がアリールオキシアセチルであり、Ｒ²がアリールオキシチオカルボ ニルである式（III）の前記化合物を反応不活性溶剤中で約１５０〜約２００℃ にて約２〜約４８時間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを連続 的に吹込みながら反応させて、式（IV）： ［式中、Ｒ¹はアリールオキシアセチルである］ の化合物を生成させ； （ｄ）Ｒ¹がアリールオキシアセチルである式（IV）の前記化合物をアルコー ル溶剤中で塩基と反応させて式（Ｉ）の化合 物を生成させる ことを特徴とする前記式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。 １４． 反応不活性ガスが窒素である請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５． 塩基がＮＨ₃、ＫＯＨ、ＫＣＮ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃もしくはＮａ ＯＡｃである請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６． 式（Ｉ）： の化合物を製造するに際し、順次に （ａ）式（II）： の化合物を式（Ｒ⁴ＣＯ）₂ＯもしくはＲ⁴ＣＯＸ［式中、Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アル キルであり、ＸはＣｌもしくはＢｒである］のアシル化剤と反応させて、式（II I）： ［式中、Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルであり、Ｒ²が水素である］ の化合物を生成させ； （ｂ）Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルであり、Ｒ²は水素である式（III）の 前記化合物を式Ｒ³ＯＣ（＝Ｓ）Ｘ［式中、Ｒ³はアリールであり、ＸはＣｌもし くはＢｒである］の化合物と反応させて、Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルであ り、Ｒ²がアリールオキシチオカルボニルである式（III）の化合物を生成させ； （ｃ）Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルであり、Ｒ²がアリールオキシチオカル ボニルである式（III）の前記化合物を反応不活性溶剤中で約１５０〜約２００ ℃にて約２〜約４８時間にわたり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを連 続的に吹込みながら反応させて、式（IV）： ［式中、Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルである］ の化合物を生成させ； （ｄ）Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルである式（IV）の 前記化合物を水素化リチウムアルミニウム、シアノ硼水素化ナトリウムもしくは トリエチル硼水素化リチウムと反応不活性溶剤中で反応させて式（Ｉ）の化合物 を生成させる ことを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物の製造方法。 １７． 不活性ガスが窒素である請求の範囲第１６項に記載の方法。 １８． Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルである式（IV）の前記化合物をトリエ チル硼水素化リチウムと反応させることを含む請求の範囲第１７項に記載の方法 。 １９． Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルである式（IV）の前記化合物を−７８ 〜−７０℃の温度で前記トリエチル硼水素化リチウムと混合し、−７８〜−７０ ℃の前記温度を１５分間〜１時間にわたり維持し、次いで前記温度を室温に調整 することを含む請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２０． 式（IV）： ［式中、Ｒ¹は（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルもしくはアリールオキシアセチルであ る］ の化合物を製造するに際し、式（III）： ［式中、Ｒ¹は（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルもしくはアリールオキシアセチルでり 、Ｒ²はアリールオキシチオカルボニルである］ の化合物を反応不活性溶剤中で約１５０〜約２００℃にて約２〜約４８時間にわ たり炭酸カルシウムの存在下に反応不活性ガスを連続的に吹込みながら反応させ ることを含む前記式（IV）の化合物の製造方法。 ２１． 反応不活性ガスが窒素である請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２２． 寄生虫病に罹患した哺乳動物を治療するに際し、前記哺乳動物に駆虫上 有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物の治療 方法。 ２３． 寄生虫病に罹患した哺乳動物を治療するに際し、前記哺乳動物に駆虫上 有効量の請求の範囲第９項に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物の治療 方法。