JPH08511580A - シクロデキストリン精製工程 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シクロデキストリンは、水素結合阻止剤の存在下で結晶化工程をおこなうことにより精製される。この水素結合阻止剤は、溶液の水素イオン指数ｐＨを８以上に調整する量の塩基または0.1％から２％の量の尿素、グアニジウム塩酸塩およびラウリル硫酸ナトリウムのような非塩基である。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロデキストリン精製工程 本発明は、シクロデキストリンに関し、特に水に加えた場合実質的に濁りのな い（haze-free）溶液を生成するシクロデキストリン精製工程に関する。 シクロデキストリンは、無水グルコースのオリゴマーであって、環状構造であ り、この環状構造内の無水グルコース単位の数により命名される。最も一般的な シクロデキストリンは、環状構造に６、７、および８無水グルコース単位をそれ ぞれ有するアルファα、ベータβおよびガンマγのシクロデキストリンである。 この環状構造に由来するシクロデキストリンの最大の特徴は、他の分子（ゲスト 化合物）のためのホスト化合物として作用することである。このホスト−ゲスト の関係は、特に、医薬、農業、化学製品、食品、および化粧品の分野において重 要である。 従来、シクロデキストリンは酵素、すなわちシクロデキストリン・グルコシル ・トランスフェラーゼ（以下CGTaseと呼ぶ）のデンプン基質、例えばデンプンま たは約10以下のデキストローズ価（ＤＥ）を有するデンプン加水分解物に対する 作用により形成される。未精製ダイジェスト（raw digest）は、デンプン基質に 対するCGTaseの作用により形成される。この未精製ダイジェスト（raw digest） は、シクロデキストリンのみならず酵素や他の成分に加えて直線状糖類も含んで いる。非シクロデキストリン成分は、一般に副産物であるとされている。シクロ デキストリンを未精製ダイジェスト（raw digest）から分離するために、複合体 （complexants）はシクロデキストリンと錯体を形成してシクロデキストリンの 沈澱を生成することがしばしば利用されている。次いで沈澱したシクロデキスト リンを収集し、この沈澱物の水溶液を加熱して錯体（complex）を破壊し溶液中 にシクロデキストリンを残して複合体を取り去る。溶液からシクロデキストリン を回収するために、加熱された溶液を室温状態に冷却して、溶液からシクロデキ ストリンを晶出する。非シクロデキストリン物質は、シクロデキストリンから分 離されなければならない廃棄生成物が大部分であるとされる。 溶液からシクロデキストリンを取り出す従来の結晶化工程の間、若干の非シク ロデキストリン物質は、シクロデキストリンと共に沈澱し、これら沈澱した非シ クロデキストリン物質は、結晶化後シクロデキストリンと共に回収されることが 見いだされた。また、これら沈澱した非シクロデキストリン物質は、回収された 結晶化シクロデキストリンに濁りを生じさせることが見いだされた。濁り飲料や 農薬のような若干の応用分野では、濁りの影響はほんのわずかであるか又は濁り の影響は全くないけれども、食品や薬剤のような他の分野では透明度は重要であ り濁りはシクロデキストリンの売上に悪い影響を及ぼす。 シクロデキストリンから非シクロデキストリン物質を除去するのに濾紙を使用 すると、この濾紙は間もなく塞がるので濾過が進まなくなることがわかった。非 シクロデキストリン物質を除去する他の溶液は、異なる固形成分を互いに分離す るのにクロマトグラフィー技術を用いていた（米国特許第4384898号、米国特許 第4418144号、国特許第4781977号および米国特許第4808232号参照）。これらの クロマトグラフィー工程に対する欠点は、シクロデキストリンの処理工程中に追 加の工程を必要とすることである。シクロデキストリンの精製工程には簡素でシ クロデキストリンの生成に実質的な時間やコストの追加のないことが必要である 。 未精製ダイジェスト（raw digest）から回収したシクロデキストリンから非シ クロデキストリン物質を除去するシクロデキストリンの精製工程が見いだされた 。本発明による工程は簡素でシクロデキストリンの生成に実質的な時間やコスト についての追加がない。本発明による工程はシクロデキストリンの従来の工程中 または未精製のシクロデキストリン製品を精製する付加工程として用いられる。 水素結合阻止剤（hydrogen bond inhibitor）を結晶化工程に使用すると、非 シクロデキストリン物質はシクロデキストリンと共に沈澱しないことが見いださ れた。水素結合阻止剤は、シクロデキストリンの結晶化に寄与する一方で非シク ロデキストリン物質の沈澱を阻止することは、驚くべきことであり且つ予想もつ かないことである。この水素結合阻止剤は、シクロデキストリンと錯体や沈澱を 形成しない。また、本発明によるシクロデキストリンの精製は、本発明による処 理をおこなわないシクロデキストリンに比較して、実質的に濁りのない溶液を調 整することができる。 本発明は完全にはわかっていないけれども、非シクロデキストリン物質の主な 成分は、直線状糖類であって、この直線状糖類は約20から約40の重合度を有し、 またシクロデキストリンと直線状糖類との間よりもむしろ直線状糖類間での水素 結合があり、これにより結晶化工程の間に直線状糖類が沈澱する。これら直線状 糖類の劣化はシクロデキストリンが溶液中にある場合に濁りを形成する。 要するに、本発明の工程は水素結合阻止剤の有効量の存在下でシクロデキスト リンを含む水溶液からシクロデキストリンを結晶化する工程であって、水素結合 阻止剤の量はシクロデキストリンを結晶化する間に非シクロデキストリン物質の 沈澱を阻止するのに有効であり、また水素結合阻止剤の量はシクロデキストリン を沈澱させ、結晶化させ、そして実質的に非シクロデキストリン物質を含まない ようにするのに有効である。実質的に純粋なシクロデキストリンは溶液から回収 される。精製されたシクロデキストリンの水溶液の清澄性によるシクロデキスト リンの純度は、分光光度法で測定した。 水素結合阻止剤は、塩基および非塩基の両者を含む。適切な非塩基は、尿素、 グアニジウム塩酸塩およびラウリル硫酸ナトリウムである。適切な塩基は、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムである。良好な結果は 塩基である水素結合阻止剤を使用して得られた。 溶液に添加する水素結合阻止剤の量は、シクロデキストリンの結晶化を阻止す ることなく非シクロデキストリン物質の沈澱を塞ぐのに充分な量である。非シク ロデキストリン物質の形成を阻止するのに必要な塩基の量は、塩基が溶液に混合 された後の溶液の水素イオン指数（ｐＨ）を測定することにより便宜上測定され る。塩基を使用する場合、ｐＨは好ましくは約８以上、すなわちより好ましくは 溶液のｐＨは約８から約１３である。約９から約１２のｐＨが最も好ましく、約 １０から約１２のｐＨで良好な結果が得られた。このｐＨは従来通りｐＨ測定器 又は当業者に周知の方法で測定する。 非シクロデキストリン物質の沈澱を塞ぐのに使用される非塩基の量は、好まし くは水溶液中に約0.1％から約５％存在する。より好ましくは、非塩基の水素結 合阻止剤の量は、約0.5％から約３％である。溶液に使用する非塩基の量は、最 も好ましくは約１％から約２％である。これらの量は、溶液の重量パーセントに 因る。 本発明によれば、水素結合阻止剤は結晶化工程の間、溶液中に存在する。最も 良い結果のために、結晶化工程の開始に先立って、溶液に水素結合阻止剤を添加 して均一に混合する。しかしながら、結晶化工程の開始と同時又は結晶化工程の 開始後に、水素結合阻止剤を添加し混合してもよい。非シクロデキストリン物質 が最も少ないシクロデキストリンを得るには、結晶化工程の開始に先立って、溶 液に水素結合阻止剤を添加して均一に混合する。溶液に水素結合阻止剤を添加し 混合するには、従来の装置を用いて従来の方法でおこなう。溶液に水素結合阻止 剤を添加し混合する工程には、数分を要するのみである。水素結合阻止剤を溶液 中に均一に混合すると間もなく、好ましくは結晶化工程は開始される。 溶液からのシクロデキストリンの結晶化工程は従来どおりで、一般に常圧で約 一日の期間をかけて約100℃の温度から室温の例えば約20℃まで溶液を冷却する ことにより行われる。この冷却工程を通して、溶液からシクロデキストリンは晶 出（沈澱）する。もちろん、冷却時間の長さは結晶化に使用される容器の大きさ に依存する。従来、シクロデキストリンは約10％から約40％の固体含有水溶液か ら晶出する。本発明では、水溶液の固体含有量が約20重量パーセントから約30重 量パーセントである場合に良く作用することがわかった。この溶液は水を主成分 とするもので実質的に他の溶剤を含まない。 このような水溶液の固体は、一般に少なくとも約50重量パーセントのシクロデ キストリンからなり、他の約50重量パーセントは主として直線状糖類であるとさ れる非シクロデキストリン物質である。シクロデキストリンはできる限り固体か らなり、好ましくは少なくとも固体の約75重量パーセントのからなり、より好ま しくはシクロデキストリンは固体の少なくとも約85重量パーセントのからなる溶 液で、本発明は最も良く作用する。 好ましくは、本発明の工程により処理される未精製シクロデキストリンは、未 精製ダイジェスト（raw digest）からの複合体を用いてシクロデキストリンを結 晶化する複合化工程をおこなう。もしくは、放置状態およびシクロデキストリン を結晶化できる状態で濁りを生ずる未精製シクロデキストリンまたは未精製シク ロデキストリンの溶液を本発明の工程により処理することができる。本発明は、 バッチ処理あるいは連続的処理でおこなうことができる。 従来、シクロデキストリンは、デンプン基質すなわちデンプンまたは約10以下 のデキストローズ価（ＤＥ）を有するデンプン加水分解物がCGTaseと共に反応し 未精製ダイジェストを形成して得られる。この未精製ダイジェストから複合体の 作用により、シクロデキストリンを沈澱させる。複合体はシクロデキストリンと 共に錯体を形成し、この錯体は溶液から析出する。この析出した錯体は未精製ダ イジェストから回収され、次いで水蒸気蒸留またはシクロデキストリンから複合 体を分離する他の従来工程で処理する。分離されたシクロデキストリンは水溶液 中にあり、この水溶液をさらに処理または乾燥させて製品として販売される。本 発明によれば、好ましくは本発明の結晶化工程に先立って未精製ダイジェストか ら分離されたシクロデキストリンは従来の炭素処理がされる。 炭素処理は、代表的には脱色活性化炭素、色素前駆体（color precursors）お よび望ましくない風味の抜けた物質を用いておこなわれる。炭素処理は、残って いる可溶のタンパク質性物質の大半を除去する。さらに、活性化炭素は鉄や銅の ような重金属の除去に効果がある。従来の炭素処理は、活性粉末炭素の二または 三工程の向流バッチ処理応用または円筒カラムの活性粒状炭素の向流バッチ処理 応用である。このような操作は、従来方法でおこなわれる。 本発明の好ましい実施例によれば、炭素処理後のシクロデキストリンは、水素 結合阻止剤の効果的な量の存在下で結晶化工程の処理をおこなう。結晶化工程の 温度および時間調節の順序は従来方法でおこなわれる。好ましくは、未精製の水 溶液、すなわち炭素処理シクロデキストリンを先ず約110℃から約90℃の温度で 開始し、約20℃から約50℃の温度に冷却する。この冷却工程は好ましくは約一日 に渡っておこなう。シクロデキストリンの各製造業者は独自の冷却順序で容器の 大きさに依存して処理するので、処理時間は変わる。好ましくは、本発明の工程 は、結晶化工程の冷却工程中におこなわれる。冷却は大気圧中で通常おこなう。 本発明の結晶化工程は、ただ一度実施してもよく、また複数回実施してもよい。 本発明の結晶化工程は、あらゆるシクロデキストリンに対しても、また水に加 えると全体的または部分的に直線状糖類による濁りを生ずる場合に用いることが できる。このように、水に加えられると濁りを生ずるようなシクロデキストリン を購入した製薬業者は、この濁りを除去してシクロデキストリンを精製するのに 本発明を用いることができる。 本発明の工程により処理した結晶化シクロデキストリンは、従来装置を用いて 、遠心分離または濾過のような従来方法で溶液から回収される。回収されたシク ロデキストリンは、ついで乾燥またはさらに処理される。良い結果は、乾燥によ って得られた。 未精製シクロデキストリンの水溶液は、シクロデキストリンの一種類、例えば βシクロデキストリンを含んでもよく、あるいは、異なるいくつかのシクロデキ ストリン例えば、α、βおよびγシクロデキストリンを含んでもよい。良い結果 は、未精製βシクロデキストリンのみを含む溶液で得られた。 良い結果は、本発明により所望の範囲内に水溶液のｐＨを調整し、次いで冷却 工程及び結晶工程をおこなう。好ましくは、冷却中のｐＨはモニターされ、結晶 化工程の間は本発明に範囲内に維持される。同様に、好ましくは非塩基の水素結 合阻止剤の濃度がモニターされ、結晶化工程の間は本発明により教えられた本発 明の範囲内に維持される。ｐＨまたは非塩基の水素結合阻止剤の濃度を維持する ことは、従来の装置で従来方法でおこなう。 本発明のこれら及び他の面は、次の実施例でより充分に理解できる。 実施例１ この実施例は、主としてβシクロデキストリンが生成される従来の生成工程に より本発明の工程を実施することについて説明する。 デンプン加水分解物（５乃至８ＤＥ）のスラリー３０重量パーセントを調整し た。スラリーを加熱してCGTaseに対し最適の温度に維持し、このCGTaseは、未精 製ダイジェストからシクロデキストリンを生成する複合体の５パーセントにそっ て添加された。 反応が終了した後、シクロデキストリンと複合体との錯体を従来の手段で取り 出した。採取された錯体を希釈し、100℃まで加熱し、この錯体を壊す温度に維 持して複合体からシクロデキストリンを分離させる。この複合体はシクロデキス トリンよりも揮発性であり、水蒸気とともに除去された。 次いで、シクロデキストリンと水との溶液は従来法により炭素処理がおこなわ れた。この炭素処理された溶液は、３個のサンプルに分けられ、２個は本発明に よる処理がおこなわれ、３個目は従来法により結晶化された。 本発明によれば、水酸化ナトリウムを２個の溶液に添加し溶液中に混合して、 それぞれ10から12に溶液のｐＨに調整する。つぎに、ｐＨ調整された溶液および ｐＨ調整されない溶液を約90℃から室温（20乃至25℃）に冷却した。この冷却工 程の間、シクロデキストリンの結晶が形成された。各溶液からの結晶が濾過によ り収集され、約13パーセントの水分にまで乾燥させた。 下記の表は、上記のようにして、結晶化された後に回収されたシクロデキスト リンから作られた水溶液の分光光度計による測定結果を示すものである。 各溶液は、乾燥シクロデキストリンの15重量パーセント溶液を調整して準備し た。βシクロデキストリンのこれら濃い溶液を調整するために、溶液を加熱した 。次いで、この溶液を室温（20乃至25℃）にまで冷却し、１cmセルを用い分光光 度計により660nmの透過率（％Ｔ）を測定した。当業者によって理解されるよう に、若干のβシクロデキストリンは室温にまで冷却して溶液から晶出し、透過率 は溶液自体（濾液）を測定した。 実施例２ この実施例は、主としてγシクロデキストリンを生成する生成工程により得ら れる乾燥製品の精製について説明する。 乾燥製品は、半分に分けられ水に加えて水溶液を形成する。一方の半分は本発 明によ結晶化処理がおこなわれ、他方の半分は従来の方法により結晶化処理され た。 本発明によれば、水酸化ナトリウムの２規定（２Ｎ）溶液を一方の半分の溶液 に加え溶液中に混合して、ｐＨが10と12との間の溶液に調整する。 ｐＨ調整された溶液およびｐＨ調整されない溶液の両者を約90℃から室温にま で冷却する。この冷却工程の間、シクロデキストリンの結晶が形成される。各溶 液から形成された結晶を濾過により収集して約12％の水分にまで乾燥させた。 15重量パーセントの固体から成る３個の溶液を調整する。すなわち、本発明に よる精製前の乾燥製品を含有する第一溶液、本発明により精製されたをシクロデ キストリンを含有する第二溶液および本発明による水素結合阻止剤を加えること なく結晶化処理されたシクロデキストリンを含有する第三溶液を調整する。 下記の表は、結晶化される前および結晶化された後のシクロデキストリンを含 有する水溶液の分光光度計による測定結果を示すものである。 これら溶液は、上記実施例１と同様にして測定された。γシクロデキストリン は、βシクロデキストリンよりも溶けやすいので、冷却中にγシクロデキストリ ンは全く形成されない。 実施例３ この実施例は、非塩基水素結合阻止剤を用いる以外は実施例２と同様である。 γシクロデキストリンの二個の溶液中に、尿素の１重量パーセントから２重量 パーセントを加えて、シクロデキストリンを晶出する。第三溶液では尿素を全く 加えることなく、γシクロデキストリンを晶出した。 この三個の結晶化γシクロデキストリン生成物は、回収されてγシクロデキス トリン15重量パーセントの三個の溶液を実施例２と同様にして調整して分光光度 計により測定した。この結果は以下の示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘッジス アラン アメリカ合衆国 インディアナ州 クラウ ンポイント ウェスト 84 プレイス 7400

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シクロデキストリン精製工程において、 （ａ）約10重量パーセントから約40重量パーセントの固体含有量を有する、未精 製シクロデキストリンの水溶液を調整する工程であって、当該未精製シクロデキ ストリンはCGTaseと共にデンプン基質の処理により未精製ダイジェストから得ら れ、前記未精製シクロデキストリンは少なくとも約50重量パーセントのシクロデ キストリンと残りの非シクロデキストリン物質からなり、当該非シクロデキスト リン物質は主として直線状糖類であり、 （ｂ）水素結合阻止剤の効果的な量の存在下で前記水溶液からシクロデキストリ ンを晶出する工程であって、水素結合阻止剤の前記量はシクロデキストリンの結 晶化工程の間、非シクロデキストリン物質の沈澱を阻止するのに効果的な量であ り、 （ｃ）実質的に非シクロデキストリン物質のない結晶化シクロデキストリンを回 収する工程と からなることを特徴とするシクロデキストリン精製工程。 ２．請求項１のシクロデキストリン精製工程において、前記水素結合阻止剤は塩 基であり添加する塩基の量は水溶液の水素イオン指数（ｐＨ）を約８以上に上げ るのに有効な量であることを特徴とするシクロデキストリン精製工程。 ３．請求項１のシクロデキストリン精製工程において、前記水素結合阻止剤は尿 素、グアニジウム塩酸塩およびラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウ ム）からなるグループから選択される非塩基であり、前記水素結合阻止剤の約0. 1重量パーセントから約２重量パーセントの量を前記溶液に添加することを特徴 とするシクロデキストリン精製工程。 ４．請求項２のシクロデキストリン精製工程において、前記塩基は水酸化ナトリ ウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムからなるグループから選択され ることを特徴とするシクロデキストリン精製工程。 ５．請求項１のシクロデキストリン精製工程において、前記水溶液は約20重量パ ーセントから約30重量パーセントの固体濃度を有し、シクロデキストリンは溶液 中の前記固体の少なくとも約75重量パーセントの割合を占めることを特徴とする シクロデキストリン精製工程。 ６．請求項２のシクロデキストリン精製工程において、前記結晶化工程全体にわ たり前記溶液の前記水素イオン濃度を維持する工程を含むことを特徴とするシク ロデキストリン精製工程。 ７．請求項１のシクロデキストリン精製工程において、結晶化シクロデキストリ ンの回収工程は濾過または遠心分離によりおこなわれることを特徴とするシクロ デキストリン精製工程。 ８．請求項１のシクロデキストリン精製工程において、前記結晶化工程は常圧で 約24時間を越える間に約100℃から約20℃に前記溶液を徐々に冷却することによ りおこなわれることを特徴とするシクロデキストリン精製工程。 ９．請求項１のシクロデキストリン精製工程において、前記溶液中の前記シクロ デキストリンはベータ（β）シクロデキストリンであることを特徴とするシクロ デキストリン精製工程。 １０．シクロデキストリン精製工程において、 （ａ）約10重量パーセントから約40重量パーセントの固体含有量を有する、未精 製シクロデキストリンの水溶液を調整する工程であって、当該未精製シクロデキ ストリンはCGTaseと共にデンプン基質の処理により未精製ダイジェストから得ら れ、前記未精製シクロデキストリンは少なくとも約50重量パーセントのシクロデ キストリンと残りの非シクロデキストリン物質からなり、当該非シクロデキスト リン物質は主として直線状糖類であり、 （ｂ）前記水溶液からシクロデキストリンを晶出する工程であって、前記溶液は 約８以上の水素イオン指数ｐＨを有し、 （ｃ）実質的に非シクロデキストリン物質のない結晶化シクロデキストリンを回 収する工程と からなることを特徴とするシクロデキストリン精製工程。 １１．請求項10のシクロデキストリン精製工程において、前記溶液の水素イオン 指数ｐＨは約９と約11との間であることを特徴とするシクロデキストリン精製工 程。 １２．請求項10のシクロデキストリン精製工程において、塩基は前記溶液に混合 され、前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウム からなるグループから選択されることを特徴とするシクロデキストリン精製工程 。 １３．請求項10のシクロデキストリン精製工程において、前記水溶液は約20重量 パーセントから約30重量パーセントの固体濃度を有し、シクロデキストリンは溶 液中の前記固体の少なくとも約50重量パーセントの割合を占めることを特徴とす るシクロデキストリン精製工程。 １４．請求項10のシクロデキストリン精製工程において、前記結晶化工程は常圧 で約24時間を越える間に約100℃から約20℃に前記溶液を徐々に冷却することに よりおこなわれることを特徴とするシクロデキストリン精製工程。 １５．請求項10のシクロデキストリン精製工程において、結晶化前に前記溶液に 塩基を加えることにより前記溶液の前記水素イオン濃度pHを調整する工程を含む ことを特徴とするシクロデキストリン精製工程。 １６．請求項10のシクロデキストリン精製工程において、前記結晶化工程全体に わたり前記溶液の前記水素イオン指数（ｐＨ）を約８以上に維持する工程を含む ことを特徴とするシクロデキストリン精製工程。 １７．シクロデキストリン精製工程において、 （ａ）約10重量パーセントから約40重量パーセントの固体含有量を有する、未精 製シクロデキストリンの水溶液を調整する工程であって、当該未精製シクロデキ ストリンはCGTaseと共にデンプン基質の処理により未精製ダイジェストから得ら れ、前記未精製シクロデキストリンは少なくとも約50重量パーセントのシクロデ キストリンと残りの非シクロデキストリン物質からなり、当該非シクロデキスト リン物質は主として直線状糖類であり、 （ｂ）前記水溶液に塩基の相当量を加える工程であって、前記溶液は約９から約 12の水素イオン指数（ｐＨ）を有するようにし、 （ｃ）シクロデキストリンの結晶の晶出を開始するように前記溶液を冷却する工 程と （ｄ）実質的に直線状糖類のない結晶化シクロデキストリンを回収する工程と からなることを特徴とするシクロデキストリン精製工程。