JPH08511787A - 抗リウマチ作用を有する縮合４−アミノピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗リウマチ剤である、式Ｉ： ［式中、Ａ又はＢの一方は、Ｎを表し、他方は、Ｎ又はＣ−Ｒ₃を表し；Ｒ₁は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシ、ハロゲン化されたアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ又はカルバモイルアルケニルを表し；Ｒ₂は水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ又はフェノキシを表し；Ｒ₃は水素又はアルキルを表し；Ｒ₄は水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、シアノ、ベンジルオキシカルボニル、アルカノイル、ベンゾイル、アルキル、カルボキシ、アルキルチオ又はカルバモイルを表し；Ｒ₅は水素又はアルキルを表し；Ｒ₉は水素又はアルキルを表し；Ｒ₁₀は、ＯＲ₆で置換された、かつ場合よっては更に置換されたフェニル、ピリジル又はピリミジニルを表し、ここで、Ｒ₆は水素、アルキル、アルコキシカルボニル又はカルバモイル、脂環式炭化水素、フェニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル又はピリジルを表すか、又はＲ₁₀がフェニルを表す場合には、ＯＲ₆はモノサッカライド基又はジサッカライド基を表す］の化合物及びその薬物学的に認容性の塩。これら化合物を含有する組成物及びその製法も示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 抗リウマチ作用を有する縮合４−アミノピリジン 本発明は、治療剤、及び特に置換された環縮合４−アミノピリジン、その製法 、これを含有する医薬組成物及び抗リウマチ剤としてのそれらの治療作用に関す る。 関節リウマチは、通常、症状を緩和するが、その症状の進行に影響しない抗炎 症剤又は疾患緩和性抗リウマチ薬、例えば、金化合物、Ｄ−ペニシラミン、スル ファサラジン、アザチオプリン及びメトトレキセートで処置されている。しかし ながら、大抵の疾患緩和性抗リウマチ薬は、屡々重大な性質の副作用を伴ってい る。このことは、これらの薬剤は、屡々最も重症の場合に最後の手段としてのみ 使用されることを意味する。従って、経口適用でき、毒性の少ない、疾患緩和性 の抗リウマチ薬に関する要求が存在する。 欧州特許（ＥＰ）第０３６１１７７号は、式Ａ： ［式中、Ｒは、アルキル、シクロプロピル、メチルア ミノ及びｐ−フルオロフェニルを表し；Ｒ₁は、水素又はＣ₁〜Ｃ₂−アルキル基 を表し；Ｒ₂は、ハロゲンを表し、Ａは、−ＣＨ−又は−Ｎ−を表す］の化合物 を記載している。これは、これら化合物が、関節内適用により関節リウマチの治 療に使用できることを記載している。 特願昭４４−３８７７４号（特開昭４７−２９５１９）には、抗菌剤の製造で 使用するための中間体として製造される多くの化合物の中に、エチル４−アニリ ノ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートを記載している 。この中間体は、抗菌及び抗原生動物作用を有することを暗示しているが、その 結果は示されていない。 ２−ジエチルアミノメチル−４−（７’−メチル−１’，８’−４−ナフチリ ジン−４’−イルアミノ）フェノール及び２−ジエチルアミノメチル−４−（１ ’，８’−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノールは、Australian Journal of Chemistry、１９８４、３７、１０６５に、微少の抗マラリア作用を有する と記載されている。 ＷＯ８６／０６７１８は、式Ｂ： ［式中、Ｘは、ハロゲン又はハロアルキルを表し；Ｙは、−ＣＨ−又は−Ｎ−を 表し；Ｒ₁、Ｒ₂は、水素又は種々の置換されたアミノアルキル置換基を表す、こ こで、Ｒ₁とＲ₂が共に水素ではない］の化合物を記載している。これら化合物は 、抗マラリア作用を有すると主張されている。式中のＲ₁及びＲ₂が共に水素であ る式Ｂの特定の化合物は、中間体として記載されている。 本発明者による同時出願ＰＣＴ／ＥＰ９２／０２９０１（ＷＯ９３／１３０９ ７）明細書には、式Ｃ： の化合物が記載されている。 その出願に記載の全ての化合物は、本発明から排除されている。 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ａ又はＢの一方は、Ｎを表し、他方は、Ｃ−Ｒ₃を表 し； Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基 、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、 ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシ カルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基又はカルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−ア ルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒ ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル オキシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アル キル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ、ベンジ ルオキシカルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキノイル基、ベンゾイ ル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基 で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合に より１個以上のヒドロキシ基で、又は式−ＮＲｘＲｙのアミノ基（ここで、Ｒｘ 及びＲｙは、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲｘとＲ ｙは、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン 環又はピペリジン環を形成する）で置換されている｝、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキルチオ基又は式−ＣＯＮＲａＲｂのカルバモイル基｛ここで、Ｒａ及び Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により式−ＮＲｃＲｄの アミノ基で置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₄−ア ルキル基を表すか、又はＲｃとＲｄは、これらに結合している窒素原子と一緒に なってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）を表すか、又 はＲａとＲｂは、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、 モルホリン環又はピペリジン環を形成する｝を表し； Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は独立して、水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している窒素原 子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）、 Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイル基（こ こで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか、又は Ｒ₁₄とＲ₁₅はそれらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モル ホリン環又はピペリジン環を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂− 脂環式炭化水素基、フェニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又 はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基又はアリールアルキル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基 、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、ピリジル基（場合 により１個以上の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒ ドロキシ又はハロゲンで置換されている）を表すか、又はＲ₁₀が式（１）の基を 表す場合には、ＯＲ₆はモノサッカライド基又はジサッカライド基（場合により 、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステル化；エステル化又はアセタ ール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す； 但し、第１の場合： Ｒ₁が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜Ｃ₄ −アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基、 ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆ −アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロ ゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカル ボニル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基を表し； Ｒ₂が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル カノイルオキシ基又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲ ン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル基、ベンゾイル基（場合に よりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、 ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、カルバモイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル基又はＣ₁〜 Ｃ₆−アルキルチオ基を表し； Ｒ₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀が式（１）の基： を表し、ここで、 Ｒ₆が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキシ 、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は独立して、水 素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合してい る窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成 する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基（ 場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換 されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はベンジル基 （場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置 換されている）を表し； Ｒ₇が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基、カルボキシ基、又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₈が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₉が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し、かつ、 ＢがＮを表す場合には、 Ａは、ＣＲ₃（ここでＲ₃は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である）以外のもので あり、 第２の場合： ＡがＮを表し、ＢがＣＨを表し、Ｒ₁がハロゲン又はハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆ −アルキル基を表し、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₉がそれぞれ水素を表す場合には、 Ｒ₁₀は、４−ヒドロキシフェニル以外のものである］の化合物及び薬物学的に認 容性のその塩に関する。 炭素原子３個以上を有するアルキル基は、直鎖であっても分枝していてもよく 、例えば、プロピルには、ｎ−プロピルもイソプロピルも包含され、ブチルには 、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが包含される。脂環式基は、架橋され ていてもよいと理解すべきである。 本発明において、「モノサッカライド基又はジサッカライド基（場合により１ 以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステル化；エステル化又はアセタール 化の１以上により誘導体化された）」とは、モノサッカライド又はジサッカライ ドが次の１以上の方法で誘導体化されていることを示している。先ず、サッカラ イドの６−位を酸化して、相応する６−カルボン酸を生ぜしめ、例えば、グルコ ースを酸化してグルクロン酸を生ぜしめるか、又はサッカライド上のヒドロキシ 基を酸化してケトー糖を生じさせる。第２に、酸化により製造されたカルボン酸 を当業者に公知の方法でエステル化する。第３に、サッカライド上の遊離ヒドロ キシ基を有機酸又は無機酸誘導体で処理することによリエステル化することがで きる。第４に、サッカライドの隣接炭素原子上のヒドロキシ基をアルデヒド又は ケトンと反応させてアセタール又はケタールを生じさせる。 式Ｉの化合物の有利な群は、式ＩＩａで表される： ［式中、 Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル 基、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基 、ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキ シカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基又はカルバモイルＣ₂〜Ｃ₄− アルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒ ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これはＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオ キシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキ ル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄は、水素、カルバモイルＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又はシアノを表 し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は独立して、 水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合して いる窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形 成する）、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモ イル基（ここで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表 すか、又はＲ₁₄とＲ₁₅はそれらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジ ン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、 ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロア ルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はアリールアルキル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−ア ルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）又はピリジ ル基（場合により１個以上の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されている）を表すか、又はＲ₁₀が式（ １）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジサッカライド基 （場合により、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステル化；エステル 化又はアセタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す］。 式ＩＩａの有利な化合物における基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₁₀の有利なものを次 に挙げる。 Ｒ₁は水素又は塩素を表すのが有利である。より有利には、Ｒ₁は水素を表す。 Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基（例えばメト キシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ）又はフェノキシを表すのが有利であ る。より有利には、Ｒ₂は水素、エチル、エトキシ又はフェノキシを表す。最も 有利には、Ｒ₂はエトキシを表す。 Ｒ₄は水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル又はブトキシカルボニル）を 表すのが有利である。より有利には、Ｒ₄はＣ₂〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル基 を表す。最も有利には、Ｒ₄はエトキシカルボニルを表す。 より有利には、Ｒ₁₀は、４−メトキシフェニル、４−（２−ピリジルオキシフ ェニル）、２−エトキシ−５−ピリジル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ ニル、［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）フェニル、４−（２，３−ジヒド ロキシプロポキシ）フェニル又は３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシフェ ニルを表す。最も有利には、Ｒ₁₀は４−メトキシフェ ニルを表す。 式Ｉの化合物の第２に有利な群は、式ＩＩｂで表される： ［式中、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基又はカ ルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基を表し； Ｒ₂は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基又はアセトキシアセトキシを表し； Ｒ₄は水素、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ又はカルバモイルを表 し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は独立して水 素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合してい る窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成 する）、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイ ル基（ここで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか 、又はＲ₁₄とＲ₁₅はそれらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環 、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜 Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロ ゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換された）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基又はアリールアルキル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基 、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換された）、ピリジル基（場合によ り１個以上の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒドロ キシ又はハロゲンで置換された）を表すか、又は Ｒ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジサッ カライド基（場合により、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステル化 ；エステル化又はアセタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−ア ルコキシカルボニル基を表す］。 式ＩＩｂの有利な化合物中で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₁₀の有利なものを次に挙 げる。 Ｒ₁が水素、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基を表すのが有 利である。より有利には、Ｒ₁は水素、メチル、エチル又はエトキシを表す。最 も有利には、Ｒ₁はメチルを表す。 Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表すのが有利である。より有利には、Ｒ₂はエ トキシ又はプロポキシを表す。最も有利には、Ｒ₂はエトキシを表す。 Ｒ₄はシアノ、カルバモイル又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニル基を表すの が有利である。より有利には、Ｒ₄はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニル基を表す 。最も有利には、Ｒ₄はエトキシカルボニルを表す。 Ｒ₁₀は、４−メトキシフェニル、６−エトキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキ シ−３−ピリジル、６−エトキシ−２−ピリジル、４−（カルバモイルメトキシ ）フェニル、２，４−ジヒドロキシ−５−ピリミジニル、２−（ピリジ−３−イ ルオキシ）ピリジ−５−イル、２−フェノキシ−５−ピリジル、４−（エトキシ カルボニルメトキシ）フェニル、３−エトキシ一カルボニル−４−ヒドロキシフ ェニル、４−（２−ピリジルオキシ）フェニル、４−（β−Ｄ−ラクトピラノシ ル） フェニル又は４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−フェニルを表すのが有利で ある。 式Ｉの有利な化合物の第３の群は、式ＩＩｃで表される： ［式中、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表 し； Ｒ₂は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表し； Ｒ₄は水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニル基を表す］。 式ＩＩｃの化合物の有利な基を次に示す。 Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すのが有利である。より有利には、 Ｒ₁はメチルを表す。 Ｒ₂は水素、メトキシ、エトキシ又はプロポキシを表すのが有利である。より 有利には、Ｒ₂はエトキシを表す。 Ｒ₄は水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキシカルボ ニルを表すのが有利である。より有利には、Ｒ₄はエトキシカルボニルを表す。 式Ｉの有利な化合物の第４の群は、式ＩＩｄで表される： ［式中、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表 し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表し； Ｒ₄は、水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニル基を表し； Ｒ₆は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す］。 式ＩＩｄの化合物の有利な基を次に示す。 Ｒ₁は、水素、メチル、エチル又はエトキシを表すのが有利である。より有利 には、Ｒ₁は、メチルを表す。 Ｒ₂は、水素、メトキシ、エトキシ又はプロポキシを表すのが有利である。よ り有利には、Ｒ₂はエトキシを表す。 Ｒ₄は、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキシカル ボニルを表すのが有利である。より有利には、Ｒ₄は、水素又はエトキシカルボ ニルを表す。 Ｒ₆は、水素、メチル、エチル又はプロピルを表すのが有利である。より有利 には、Ｒ₆はエチルを表す。 式Ｉの詳細な化合物は、次のものである： エチル６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−１，５−ナフチリジン− ３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノ］− １，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル６−メトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−１，５−ナフチリジン− ３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−［４−（２−ピリジルオキシ）アニリノ］−１，５− ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−（２−エトキシ−５−ピリジルアミノ）−１，５−ナ フチリジン−３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）アニリノ］−１， ５−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）アニリノ］− １，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル４（−メトキシアニリノ）−６−フェノキシ−１，５−ナフチリジン−３ −カルボキシレート・ヒドロクロリド、 ７−クロロ−４−（４−メトキシアニリノ）−１，５−ナフチリジン、 エチル６−エチル−４−（４−メトキシアニリノ）− １，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）アニリノ ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル３−エトキシ−８−（４−メトキシアニリノ）−ピリジノ［２，３−ｂ］ ピラジン−７−カルボキシレート、 エチル５−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル−１，５−ナフチリジン− ４−イルアミノ）サリチレート、 ５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチル−１，８−ナフチリジン−３−イル アセトキシアセテート、 エチル７−（２−カルバモイルビニル）−６−エトキシ−４−（４−メトキシア ニリノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−（２−エトキシ−５−ピリジルアミノ）−７−メチル −１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ５−（３−エトキシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン−５−イルアミノ）ピ リジン−２−オール、 ３−エトキシ−５−（２−エトキシ−５−ピリジルアミノ）−２−メチル−１， ８−ナフチリジン、 エチル７−エトキシ−４−（２−エトキシ−５−ピリジルアミノ）−１，８−ナ フチリジン−３−カルボキシレート、 ３−エトキシ−５−（６−エトキシ−２−ピリジルアミノ）−２−メチル−１， ８−ナフチリジン、 エチル６−エトキシ−４−（６−エトキシ−２−ピリジルアミノ）−７−メチル −１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボニトリル、 エチル４−［４−（カルバモイルメトキシ）アニリノ］−６−エトキシ−７−メ チル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル４−（２，４−ジヒドロキシ−５−ピリミジニルアミノ）−６−エトキシ −７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ２−メチル−５−［２−（ピリジ−３−イルオキシ）ピリジ−５−イルアミノ］ −１，８−ナフチリジン、 エチル６−エトキシ−７−メチル−４−（２−フェノキシ−５−ピリジルアミノ ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル４−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル−７−メチル−１，８−ナ フチリジン−４−イルアミノ）フェノキシアヤテート、 エチル５−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル−７−メチル−１，８−ナ フチリジン−４−イルアミノ）サリチレート、 ３−Ｏ−［４−（６−エトキシ−３−エトキシカルボ ニル−７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェニル］−１， ２−Ｏ−イソプロピリデン−グルコフラノース、 エチル６−エトキシ−４［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）アニリノ］−７ −メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ４−（６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）フ ェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、 ３−Ｏ−［４−（６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル アミノ）フェニル］−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコ フラノース、 エチル６−エトキシ−４−［４−（β−Ｄ−ラクトピラノシル）アニリノ］−７ −メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ６−エトキシ−４［４−（β−Ｄ−ラクトピラノシル）アニリノ］−７−メチル −１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド、 エチル４−［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）アニリノ］−７−メチル−６ −プロポキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ２−メチル−５−［４−（２−ピリジルオキシ）アニリノ］−１，８−ナフチリ ジン、 エチル７−メチル−４−［４−（２−ピリジルオキシ） −アニリノ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−７−メチル−４−［４−（２−ピリジルオキシ）アニリノ ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 ３−エトキシ−２−メチル−５−［４−（２−ピリジルオキシ）アニリノ］−１ ，８−ナフチリジン、 メチル［４−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル−７−メチル−１，８− ナフチリジン−４−イルアミノ）フェニル−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル− β−Ｄ−グルコピラノシド］ウロネート、 エチル４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン −３−カルボキシレート、 ４−（６−メトキシ−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）− ２−メチルフェノール、 ４−［４−（２−ブトキシ）アニリノ］−６−メトキシ−２−メチル−１，５− ナフチリジン 及びこれらの個々のエナンチオマー、ラヤメート又はエナンチオマー混合物の形 の薬物学的に認容性の塩。 式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有する場合には、これは、２つのエナンチ オマー形で存在しうる。本発明は、個々のエナンチオマー及びこれらエナンチオ マーの混合物を包含する。エナンチオマーは当業者に公知の方法で得ることがで きる。このような方法は、典型的には、ジアステレオイソマー塩又は複塩（これ ら は例えば結晶化により分離できる）の形成を経る分割；ジアステレオイソマー誘 導体又は複塩（これらは、例えば結晶化、気−液又は液体クロマトグラフィで分 離できる）の形成を経る分割；１個のエナンチオマーをエナンチオマー特異性の 試薬との反応による選択的反応、例えば酵素的エステル化、酸化又は還元、引き 続く変性又は未変性のエナンチオマーの分離；又はキラル環境中での、例えばキ ラル担体、例えば結合キラル配位子を有するシリカ上での、又はキラル溶剤の存 在での、気−液又は液体クロマトグラフィを包含する。所望のエナンチオマーが 前記の分離法の一つにより他の化学的実体に変更される場合には、所望のエナン チオマー形を遊離させるために引き続きもう一つの工程が要求されることが認め られるであろう。特定のエナンチオマーは、光学的に活性の試薬、基質、触媒又 は溶剤を用いる不斉合成により、又は１エナンチオマーを不斉転換により他のも のに変換することにより合成することもできる。 式Ｉの化合物が１以上のキラル中心を有する場合には、これは、ジアステレオ イソマーの形で存在しうる。このジアステレオイソマー対は、当業者に公知の方 法で、例えばクロマトグラフィ又は結晶化により分離でき、各々の対のうちの個 々のエナンチオマーは、前記のようにして分離できる。本発明は、式Ｉ又はＩＩ の化合物の各々のジアステレオイソマー及びその混合物 を包含する。 式Ｉの特定の化合物は、本発明の範囲に入る異なる互変異性形で存在しうる。 式Ｉのいくつかの化合物は、溶媒和物、例えば、水和物の形で存在し得、これ も本発明の範囲に入る。 式Ｉの化合物は、有機又は無機塩の形で存在でき、例えば、式Ｉの化合物は、 無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、硫 酸、沃化水素酸、マレイン酸、酢酸、琥珀酸、安息香酸、パモイック酸、パルミ チン酸、ドデカン酸及び酸性アミノ酸、例えばグルタミン酸との酸付加塩である 。式Ｉのいくつかの化合物は、例えばアルカリ金属との、例えば水酸化ナトリウ ム又はアミノ酸、例えばリジン又はアルギニンとの塩基付加塩の形であってよい 。このような塩は、それらが薬物学的に認容性であることを前提として、式Ｉの 相応する化合物の代わりに治療に使用することができる。このような塩は、式Ｉ の化合物を適当な酸又は塩基と慣用の方法で反応させることにより製造される。 このような塩は、溶媒和物（例えば水和物）の形で存在することもできる。 式Ｉの特定の化合物は、１以上の結晶形で存在でき、本発明は、各々の結晶形 及びその混合物を包含する。 本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物（第２の場合の化合物を包含する） を薬物学的に認容性の希釈剤又は担持剤と共に含有する医薬組成物をも提供する 。 このような医薬処方物は、リウマチ疾患、例えば関節リウマチ又は骨関節炎の治 療に使用することができる。 以後、「活性化合物」なる用語は、式Ｉの化合物を意味する。治療上の使用に おいて、この活性化合物は、経口、経腸、非経腸、局所、眼から、耳から、鼻か ら及び膣から、又は口腔に適用でき、局所的及び／又は全身的に効果を与えるこ とができる。このように、本発明の治療組成物は、このような適用法のための公 知の任意の医薬組成物の形を有することができる。組成物は、当業者に公知の方 法で調節された放出をするように、例えば迅速放出又は持続的放出をするように 処方することができる。このような組成物中で使用するために好適な薬物学的に 認容しうる担持剤は、調剤文献中に周知である。本発明の組成物は、活性化合物 ０．１−９９重量％を含有しうる。本発明の組成物は、一般に、単位適用形に製 造することができる。活性成分の単位用量は１−５００ｍｇが有利である。これ ら組成物の製造時に使用される佐薬は、調剤学者に公知の佐薬である。 経口適用のための組成物は、本発明の有利な組成物であり、このような適用の ために公知の製剤形、例えば錠剤、カプセル、顆粒、シロップ及び水性又は油性 懸濁液が周知である。 錠剤は、活性化合物と充填剤、例えば乳糖、燐酸カルシウム、崩解剤、例えば トウモロコシ澱粉、滑沢剤、 例えばステアリン酸マグネシウム、結合剤、例えば微結晶セルロース又はボリビ ニルピロリドン及び混合物を公知方法で錠剤化するために公知の他の任意の成分 から製造できる。錠剤は、所望の場合には、公知方法及び、例えばヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレートを用いるエンテリックコーテイングを包含す る賦形剤を用いてコーテイングすることができる。錠剤は、本発明の化合物を持 続的に放出するように、当業者に公知の方法で処方することができる。このよう な錠剤は、所望の場合には、公知方法で、例えば酢酸セルロースフタレートを用 いる公知方法でエンテリックコーテイングを有して提供することができる。 同様に、カプセル、例えば、添加された佐薬と共に又は佐薬を添加せずに活性 化合物を含有する硬質又は軟質ゼラチンカプセルは、公知方法で、かつ所望の場 合には、公知のようにエンテリックコーテイングを有して製造することができる 。錠剤及びカプセルは、各々活性化合物０．１〜１０００ｍｇ（例えば１０ｍｇ 、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ又は８００ｍｇ）を含有して いてよい。経口適用のための他の組成物には、例えば、無害な懸濁化剤、例えば カルボキシメチルセルロースナトリウムの存在下での水性媒体中に活性化合物を 含有する水性懸濁液、及び適当な植物油、例えばサフラワー油中に本発明の化合 物を含有する油性懸濁液を包含する。 活性化合物は、付加的な佐薬と共に、又はそれなしで顆粒に処方することがで きる。顆粒は、直接患者により摂取されるか、又は摂取の前に適当な液体担持剤 （例えば水）に添加される。顆粒は、液体媒体中への分散を促進するために崩解 剤（例えば、酸及び炭酸塩又は重炭酸塩から形成された薬物学的に認容性の発泡 性のカップル）を含有していてよい。 局所適用のための組成物も、本発明の有利な組成物である。薬物学的活性の化 合物は、薬物学的に認容性のクリーム、擦剤又はジェル中に分散させることがで きる。好適なクリームは、活性化合物を局所用ベヒクル、例えば界面活性剤を用 いて水性媒体中に分散されたペトロラタム及び／又は軽質液体パラフィン中に導 入することにより製造することができる。擦剤は、活性化合物を、局所用ベヒク ル、例えば鉱油、ペトロラタム及び／又は蝋、例えばパラフィン蝋又は密蝋と混 合することにより製造できる。ジェルは、活性化合物を、水の存在下に、例えば 、塩基性化カルボメル（Carbomer）ＢＰよりなるゲル化剤と混合することにより 製造できる。局所適用可能な組成物は、本発明の薬物学的に活性な化合物がその 中に分散されて、化合物を経皮的に適用するために皮膚との接触を保つマトリッ クスを含有してもよい。好適な経皮組成物は、薬物学的に活性な化合物を、例え ば前記のような局所的なベヒクルと、潜在的経皮促進剤、例えばジメチルスルホ キシド又はプロピレングリコールと一緒に混合することにより製造できる。 直腸適用に好適な本発明の組成物は、、公知の薬物学的な適用形、例えば硬質 脂肪、合成グリセリド又はボリエチレングリコールをベースとして有する座薬で ある。 非経腸適用に好適な本発明の組成物は、そのような適用のための公知製剤形、 例えば適当な溶剤中の滅菌懸濁液又は滅菌溶液である。 口及び／又は鼻からの吸入のために好適な本発明の組成物は、そのような適用 に好適な製剤形、例えばエーロゾル、噴霧溶液又は粉末である。当業者に公知で ある計量された適用量系が使用できる。 口腔に適用するのに好適な組成物には、遅延溶解性の錠剤、トローチ、チュー インガム、ジェル、ペースト、粉末、マウスウオッシュ又はリンスが包含される 。 本発明の化合物は、外部からの連続的注入により、静脈注射により又は体内に 配置された化合物源から適用することもできる。体内源には、例えば浸透圧によ り連続的に放出される注入されるべき化合物を含有する埋め込み剤、及びａ）液 体、例えば非常に控えめに水溶性の誘導体、例えばドデカン酸塩の形の注入すべ き化合物の油溶液又は懸濁液、又はｂ）植え込まれた担持剤の形の、例えば注入 すべき化合物に対する蝋状物質の合成樹脂の形の固体であってよい植え込み剤が 包含される。担持剤は、全ての化合物を含有する単一体又はそれぞれ分散される べき化合物の一部を含有する一連の複数体であってよい。 いくつかの処方において、本発明の化合物を、例えば液体エネルギーミリング により得られるような非常に小さい寸法の粒子の形で使用するのが有利である。 本発明の組成物において、活性化合物は、所望の場合には、他の相容性の薬物 学的に活性の成分、例えば非ステロイド系抗炎症剤、例えばイブプロフェン、Ｓ （＋）−イブプロフェン、フルビプロフェン又はＳ（＋）−フルビプロフェン、 鎮痛剤又は解熱剤と組み合わせることができる。 式Ｉの化合物は、標準実験動物での試験により示されるその活性により、抗リ ウマチ剤としての使用が指示されている。このような試験には、例えば、式Ｉの 化合物の、実験的に抗原誘導された関節炎を有するマウスへの経口適用を包含す る。式Ｉの化合物は、リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、骨多 孔症、結晶関節症、（例えば痛風）、反応性関節炎、強直性脊椎炎又は乾癬性関 節炎の治療に使用するのに好適である。 式Ｉの化合物は、口腔内の疾患、例えば歯根膜炎、歯肉炎及び歯槽膿漏の治療 のために好適でもある。 従って、本発明のもう一つの態様には、それを必要とする哺乳動物に治療に有 効量の式Ｉの化合物（第２の場合の化合物をも包含）を適用することよりなる、 リウマチ性疾患、特に関節リウマチ及び骨関節炎の治療法をも包含する。式Ｉの 化合物は、哺乳動物、特に関節疾患にかかっている人に予防的に適用することも できる。適用される活性化合物の正確な量は、例えば、患者の年齢、重症度及び 過去の医療歴及び常に適用する医者の判断の範囲内にある多くの要因に依存する が、人間をも包含する哺乳動物に経口適用するために好適な経口適用量は、一般 に、０．０１〜８０ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には、０．２〜４０ｍｇ／ｋｇ ／日であり、一回で又は数回で適用する。非経腸適用のために好適な用量は、一 般に、０．００１〜８０ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には、０．２〜４０ｍｇ／ ｋｇ／日であり、一回で又は数回に分けて又は連続的注入により適用される。局 所適用のための好適な製剤は、一般に活性成分０．００１〜２０重量％、より有 利には、０．０５〜５重量％を含有する。経口適用が有利である。 式Ｉの化合物を治療に有効な量で含有する医薬組成物は、リウマチ性疾患、例 えば、リウマチ性関節炎及び骨関節炎を治療するために使用することができる。 このような治療において、１日当たりに適用される式Ｉの化合物の量は、０．１ 〜６０００ｍｇの範囲内に ある。 もう一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物（第２の場合の化合物を包 含）を、リウマチ性疾患、例えばリウマチ性関節炎及び骨関節炎の治療に使用す るための医薬品の製造に使用することを提供する。 次に、式Ｉの化合物の製造法を記載する。これらの方法は、本発明のもう一つ の態様を構成する。 式Ｉの化合物は、当業者に公知の官能基変性により、式Ｉの他の化合物に変換 することができる。例えば、カルボン酸は、アミンと反応してアミドを、又はア ルコールと反応してエステルを生じる。 式中のＲ₁がカルボキシＣ₂〜Ｃ₄−アルキル基を表す式Ｉの化合物は、式中の Ｒ₁がカルボキシＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基を表す式Ｉの化合物を、触媒、例えば パラジウムの存在下に、還元剤、例えば水素を用いて還元することにより製造す ることができる。 式中のＲ₁がヒドロキシ基を表す式Ｉの化合物は、式中のＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基を表す式Ｉの化合物を、塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて加水分 解することにより製造することができる。 式中のＲ₄がα−ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表す式Ｉの化合物は、式 中のＲ₄がＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシ基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイル基を表す式Ｉの 化合物を当業者に公知の方法で、例えばリチウムアルミニウムヒドリド又はリチ ウムトリエチルボロヒドリ ドを用いて還元することにより製造することができる。 式中のＲ₂がヒドロキシ基を表す式Ｉの化合物は、式中のＲ₂がＣ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基である式Ｉの化合物を、脱アルキル化剤、例えば塩化アルミニウムと反 応させることにより製造することができる。 式中のＲ₄がカルボキシ基を表す式Ｉの化合物は、式中のＲ₄がＣ₂〜Ｃ₆−アル コキシカルボニル基を表す式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法で、例えば酸、 例えば塩酸を用いて、又は塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて加水分解する ことにより製造することができる。 式中のＲ₁がω−ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表す式Ｉの化合物は、式中 のＲ₁がＣ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル基又はＣ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニ ルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法で、例えば リチウムアルミニウムヒドリド又はリチウムトリエチルボロヒドリドを用いて還 元することにより製造することができる。 式中のＲ₁がカルボキシビニル基を表す式Ｉの化合物は、式中のＲ₁がメチルを 表す式Ｉの化合物をグリオキシル酸と共に、場合により、例えば、触媒、例えば トリフルオロ酢酸の存在下で、一緒に加熱して反応させすることにより製造する ことができる。 式中のＲ₂が置換アルカノイルオキシを表す式Ｉの化合物は、式中のＲ₂がヒド ロキシを表す式Ｉの化合 物を、当業者に公知の方法でアシル化することにより製造することができる。 式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ ［式中、Ｒ₂₅は、ハロゲン、例えば臭素、塩素、メルカプト又はメチルチオを包 含する離脱しうる基を表す］の化合物と式ＩＶ： の化合物又はその塩とを、場合により不活性有機液体（これは、有利に反応成分 の溶媒である；例えばアルコール又はエーテル）の存在下に、０〜１５０℃、有 利に３０〜１２０℃の範囲の温度で、大気圧で、場合によっては、酸、例えば塩 酸の存在下に、又は塩基、例えば炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムの存在下 に加熱することにより製造することができる。 式中のＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表す式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩ： ［式中、Ｒ₂₀は、離脱しうる基、例えばハロゲンを表す］の化合物をアルカリ金 属Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシドと共に、場合によっては、不活性有機液体（これは反 応成分の溶媒、例えばアルコールであるのが有利である）の存在下に、５０〜２ ５０℃、有利に１５０〜２００℃の範囲の温度で、有利に、密閉された容器中で 減圧下に加熱することにより製造することができる。 式中のＲ₁がヒドロキシを表す式Ｉの化合物は、式中のＲ₂₀が離脱しうる基、 例えばハロゲンを表す式ＸＶＩＩの化合物から、不活性有機液体の存在下でアル カリ金属ヒドロキシドとの反応により、又は酸又は塩基水溶液を用い０〜２００ ℃の範囲の温度での加水分解により、Ｒ₂₀をヒドロキシ基で置換することにより 製造することができる。 式中のＲ₂₅がハロゲンを表す式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ： の化合物とハロゲン化剤、例えばオキシ塩化燐又はオキシ臭化燐との、０〜１５ ０℃、有利に２０〜１００℃の温度で、場合により不活性有機液体（これは有利 には反応成分の溶媒である）の存在下での反応により製造することができる。式 中のＲ₂₅がメルカプト又はメチルチオを表す式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物 から、当業者に公知の方法で製造することができる。 式中のＲ₁が水素を表す式Ｖの化合物は、式ＶＩ： の化合物の熱的脱カルボキシル化により、例えば適当な有機液体、例えばジフェ ニルエーテル、キノリン又は液体ペトロラタム中、１００〜３５０℃の範囲の温 度で加熱することにより製造することができる。 式中のＲ₁が水素以外の置換基を表す式Ｖの化合物は、式ＶＩＩ： ［式中Ｒ₁は水素以外の置換基を表す］の化合物を、適当な溶媒、例えばジフェ ニルエーテル又は液体ペトロラタムの存在下に、１５０〜３５０℃の範囲の温度 で加熱することにより製造することができる。 式中のＲ₄が水素を表す式Ｖの化合物は、式中のＲ₄がＣＯＯＲ₁₆を表し、Ｒ₁₆ が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す式Ｖの化合物を、密閉容器中で、水酸化 ナトリウム水溶液と共に加熱するか、又は式中のＲ₁₆が水素を表す式Ｖの化合物 を、場合により、有機液体例えばキノリン又は液体ペトロラタムの存在下で熱的 に脱カルボキシル化することにより製造することができる。 式ＶＩの化合物は、式中のＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表す式Ｖの化合物を 、例えば二酸化セレニウムを用いて酸化するか、又は式中のＲ₁がカルボキシビ ニル基を表す式Ｖの化合物を、例えば過マンガン酸カリを用いて酸化することに より製造することができる。 式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ： 「式中、Ｒ₁₇はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す］の化合物を、適当な溶媒、例えば ジフェニルエーテル又は液体ペトロラタムの存在下に、１５０〜３５０℃の範囲 の温度で加熱することにより、又は式ＶＩＩＩの化合物を、ポリ燐酸の存在下に オキシ塩化燐と反応させることにより製造することができる。 式中のＲ₁が水素以外の前記のような置換基を表す式ＶＩＩＩの化合物は、有 機液体、例えばジフェニルエーテル又は液体ペトロラタムの存在下に、１５０〜 ３５０℃の範囲の温度で加熱されて、式Ｖの化合物を生じさせることができる。 式中のＲ₅が水素を表す式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸ： の化合物と式Ｘ： ［式中、Ｒ₁₇又はＲ₁₈は、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す］の化合物又 は式ＸＩ： ［式中Ｒ₁₇は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す］の化合 物又はその塩、例えばナトリウム塩とを、適当な溶媒、例えばエタノールの存在 下に、５０〜２００℃の範囲の温度で反応させることにより製造することができ る。 式中のＲ₅が水素を表す式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物とトリ（Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキル）オルトホルメート及び式Ｒ₄ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₁₇の化合物とを、例え ば、場合により、溶媒、例えば無水酢酸及び／又はルイス酸触媒、例えば塩化亜 鉛の存在下に加熱して反応させることにより製造することができる。 式ＩＸ、Ｘ及びＸＩの化合物は、当業者に公知の方法で製造することができる 。 式ＸＩＩ： Ｏ₂Ｎ−Ｒ₁₀ （ＸＩＩ） の化合物を、還元鉄粉末及び希酸の存在下に加熱して還元するか、又は触媒、例 えばパラジウムの存在下に水素化することにより、式中のＲ₉が水素を表す式Ｉ Ｖの化合物を製造することができる。 式ＸＩＩの化合物は、当業者に公知の方法で製造することができる。 式ＸＶＩＩの化合物は、式IIIの化合物と式ＩＶ： の化合物とから式Ｉの化合物を製造するために記載したと同じ条件を用いて、式 ＸＶＩＩＩ： ［式中、Ｒ₂₁はハロゲン、例えば塩素又は臭素を表す］の化合物と式ＩＶの化合 物とを反応させることにより製造することができる。 式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物の製造のために記載の方法と同様 な方法で製造することができる。 式ＩＩＩ−Ｘを包含する特定の中間化合物は、新規化合物であると信じられる 。ここで、全ての新規化合物も本発明のもう一つの態様を構成する。 本発明の化合物の治療学的活性を、試験用に抗原−誘発された関節炎を有する ハツカネズミへの化合物の経口投与を含む試験により証明した。該化合物は、次 の試験で、活性を示した： メスのＢＡＬＢ／ｃマウス（生後８週間）を使用した：各対照群は、３５、６ ０又は８０匹のマウスを有し、かつ各試験群は、１３、１５又は２０匹のマウス をそれぞれ有した。マウスを、無菌塩化ナトリウム水溶液（０．０５ｍｌ；０． １５モル）中のメチル化されたウシ血清アルブミン（bovine serum albmin（ｍ −ＢＳＡ）；０．１ｍｇ）の溶液及び全ミコバクテリウム（Mycobacterium；０ ．０７５ｍｇ）を含有する完 全アジュバント（０．０５ｍｌ）からなるエマルジョン（０．１ｍｌ）を脇腹に 皮下注射することにより感作した。同時に、それぞれのマウスに、腹腔内に、熱 殺菌された百日咳菌(Bordetella Pertussis)の水性懸濁液（０．０５ｍｌ；菌２ ×１０⁹）を注射した。同様の注射を、７日後に投与した。更に１４日後に、そ れぞれのマウスの左膝関節に、塩化ナトリウム水溶液（０．０１ｍｌ；０．１５ モル）中のｍ−ＢＳＡ（０．１ｍｇ）の溶液を注射した（関節内攻撃）。この方 法は、攻撃された関節に限定される慢性のびらん性関節炎を誘発する。 該試験化合物を、ＴＷＥＥＮ（登録商標；１．５％ｗ／ｖ）を含有するカルボ キシメチルセルロース水溶液（０．２５％ｗ／ｖ）の賦形剤中に、投薬量を変動 させて懸濁させ、かつ０．１ｍｌを、それぞれの試験用マウスに、胃内挿管法に より投与した。対照用マウスに、試験化合物不含の賦形剤を投与した。投与を、 関節内攻撃後の１４日目に初め、毎日、２８日間行った。４２日後、この試験を 終了し、かつ動物を、二酸化炭素の濃度を上昇させることにより殺し、かつ関節 炎後脚を切除した。 大腿骨及び脛骨を、それらの長さの中ほどで切断し、かつ膝関節から皮膚及び 筋組織を除いた。関節炎の関節を、穴のあけられたプラスチックホルダー中に置 き、かつ１０％ホルモル(formol)生理的食塩水中に少なく とも４８時間固定した。次いで、これらを５％ギ酸中で、７２時間、継続的な撹 拌下に脱石灰し（初めの２４時間後にギ酸を取換える）、水中で洗浄し、アルコ ール中で脱水し、かつパラフィンろう中に封埋した。これらの関節を、矢状面(s agittal plane)で５μｍに切断し、かつVan Gieson染料で着色した。それぞれの 関節を、２レベルで切断した。 関節炎の重度を、調製された切断部の試験により評価した。滑膜炎及びパンヌ ス形成を、熟練した技師により、滑内膜細胞肥大及び肥厚、リンパ球、形質球、 単球／大食球、線維芽細胞及び多形核（ＰＭＮ）白血球による滑膜の浸潤及びパ ンヌス形成の程度に依り、０〜５段階に分けた。軟骨及び骨のびらんも、熟練し た技師により０〜５段階に分け、そのスコアは、びらんの深さと同様に、びらん 関節表面の割合を反映している。合わせたデータを用いて、この薬の効果を、対 照群のそれと比べた、滑膜炎及びびらんの平均スコアの百分率変化として表した 。次いで、データを、Mann-Whitney U-testを用いて分析した。 １００ｍｇ／ｋｇ又はそれ未満の投薬量で、びらん又は滑膜炎の統計的に充分 な抑制をもたらすこれらの化合物は、活性と考えうる。得られた結果を、例中に 示した。 組織学的評価に代わる方法として、画像分析システムを用いての脛骨骨端の細 断標本の分析を、硬組織び らんの程度を評価するために使用することができる。活性化合物は、これらのび らんをかなり減少させるものである。 本発明を、次の本発明を制限しない例により詳述する、その際、部及びパーセ ンテージは重量により、かつ混合された溶剤の組成は、容量による。新規の化合 物を、元素分析及び１つ以上の次の分光学的技術により特性決定した；核磁気共 鳴、赤外及び質量分光法。 例中で、次の略語を使用する：ＩＭＳ＝工業用メチル化エタノール、ＤＭＦ＝Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。 他に記載のないかぎり、例中で使用される出発物質は、市販のものを入手する ことができ、かつthe Fine Chemicals Directoryを参照することにより得ること ができる。 出発物質の製造 例Ａ１ ａ）２−クロロ−５−ニトロピリジン（３０．０ｇ）を、無水エタノール（２ ５０ｍｌ）中のナトリウム金属（４．４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下に添加した 。この混合物を、還流下に４時間沸騰させ、次いでやや冷却し、かつ濾過した。 濾液を氷中で冷却し、かつ濾過すると、２−エトキシ−５−ニトロピリジンが得 られた；融点８５〜８８℃。 ｂ）ＩＭＳ（２５０ｍｌ）中の２−エトキシ−５− ニトロピリジン（１２．０ｇ）を室温、大気圧下、１０％パラジウム炭（０．５ ｇ）上で水素化した。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発させると、油状物が得られ た。油状物を、エーテル中に溶かし、濾過し、かつ蒸発させた。この油状物の少 量の試料を、エーテル中に溶かし、かつこの溶液を塩化水素ガスで飽和させた。 この混合物を濾過すると、５−アミノ−２−エトキシピリジンジヒドロクロリド が得られた；融点２０３〜２０７℃。油状物の残りを、下記のｃ）で使用した。 ｃ）５−アミノ−２−エトキシピリジン（９．２５ｇ）及びジエチルエトキシ メチレンマロネート（１４．５ｇ）を、９５℃に１時間加熱した。氷上で冷却す ると、すぐに油状物が固体化した。この固体を、石油エーテル（沸点６０〜８０ ℃）中で粉砕し、かつ濾過すると、ジエチル２−（６−エトキシ−３−ピリジル アミノメチレン）マロネートが得られた；融点６８〜７１℃。 ｄ）上記ｃ）のマロン酸塩（１６．４ｇ）を、ジフェニルエーテル（１００ｍ ｌ）に、２５０℃で、撹拌下に５分に渡り添加した。更に、加熱を１０分間続け 、次いでこの混合物を室温まで冷却した。石油エーテル（沸点６０〜８０℃：１ ００ｍｌ）を添加し、かつ生成物を濾過により集めると、エチル６−エトキシ− ４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた；融 点２７５〜２７８℃。 例Ａ２ エチル４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキ シレートを、例Ａ１中に記載の方法と同様の方法で製造した。 例Ａ３ ａ）２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．４８ｇ）を、少しずつ、ＤＭＦ（ １４０ｍｌ）中のナトリウムフェノキシド三水和物（４．８０ｇ）の混合物に、 撹拌下に、室温で、窒素下に添加した。次いで、この混合物を、６０℃で２時間 、次いで９０℃で３時間加熱した。この混合物を１８時間に渡り冷却した。この 混合物を、氷水中に注ぎ、かつジクロロメタンで抽出すると、残留物が得られ、 これを、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）中で、室温で３０分間撹拌し、次い で濾過すると、５−ニトロ−２−フェノキシピリジンが得られた；融点８４〜８ ６℃。 ｂ）ａ）からの生成物（１４．９ｇ）を、室温で、ＩＭＳ（３００ｍｌ）中で 、１０％パラジウム炭（０．５ｇ）を触媒として用いて水素化した。触媒を、濾 過により除去し、かつ濾液を蒸発させると、油状物が得られ、これは放置すると 固体化した。少量の試料（１．０３ｇ）を、エーテル（５０ｍｌ）中に溶かし、 かつこの溶液を、濾過して少量の不溶性物質を除去した。濾液を、塩化水素ガス で飽和させ、次いで濾過すると、５−アミノ−２−フェノキシピリジンヒドロク ロリド が得られた；融点１９２〜１９５℃。 ｃ）５−アミノ−２−フェノキシピリジン（１０．４９ｇ）及びジエチルエト キシメチレンマロネート（１２．２ｇ）の混合物を、還流下に、２．５時間沸騰 させた。混合物を、室温まで冷却し、かつ水（５０ｍｌ）を添加した。混合物を 、ジクロロメタンで抽出すると、ジエチル２−（６−フェノキシ−３−ピリジル アミノメチレン）マロネートが、油状物として得られた。 ｄ）エタノール（２５ｍｌ）中のｃ）からのマロン酸塩（１８．８ｇ）の溶液 を、ジフェニルエーテル（１００ｍｌ）に２５０〜２６０℃で、３０分に渡り、 撹拌下に、生じたエタノールを蒸発させながら添加した。この添加の後に、混合 物を１０分間沸騰させ、次いで室温まで冷却した。石油エーテル（沸点６０〜８ ０℃；１００ｍｌ）を添加した。この混合物を濾過すると、エチル４−ヒドロキ シ−６−フェノキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた ；融点２５４〜７℃（分解）。 例Ａ４ ａ）メチルマロン酸ジエチル（５２．２ｇ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中 のソーダアミド（１１．７ｇ）の懸濁液に、撹拌下に、室温で、窒素下に滴加し た。この混合物を、還流下に、１時間沸騰させ、次いで無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ ）中の２−クロロ−５−ニ トロピリジン（４７．７ｇ）の溶液を、慎重に撹拌下に滴加した。この滴加の後 に、混合物を、還流下に３時間沸騰させ、次いで冷却し、かつ蒸発させて溶剤の 約８０％を除去した。残留物を、水（１ｌ）中に注ぎ、かつエーテルで抽出する と、油状物が得られ、これを放置すると、一部、結晶化した。残留物、濃硫酸（ ５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）の混合物を、還流下に４時間沸騰させ、次いで氷 水中で冷却させ、かつ濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和した。この混合物 を、室温で６４時間放置し、次いで濾過すると、固体が得られ、これを連続的に ジクロロメタンで、ソックスレー抽出器中で抽出した。このジクロロメタンを冷 却し、乾燥させ、かつ蒸発させた。残留物を濾過し、かつ濾液を真空下に蒸留す ると、２−エチル−５−ニトロピリジンが得られた；沸点８２〜９２℃（１ｍｍ Ｈｇ）。 ｂ）２−エチル−５−ニトロピリジン（１６．３ｇ）を、ＩＭＳ（２００ｍｌ ）中に溶かし、かつ室温で、１気圧下に、１０％パラジウム炭（０．５ｇ）を触 媒として用いて水素化した。この混合物を、濾過して触媒を除去し、かつ濾液を 蒸発させると、５−アミノ−２−エチルピリジンが、油状物として得られた。 ｃ）５−アミノ−２−エチルピリジン（１７．６ｇ）及びジエチルエトキシメ チレンマロネート（２３．２５ｇ）の混合物を、水蒸気浴上で２．５時間加熱し た。この混合物を氷中で冷却した。生じた固体を、石油エ ーテル（沸点６０〜８０℃）中で粉砕し、次いで濾過すると、ジエチル２−（６ −エチル−３−ピリジルアミノメチレン）マロネートが得られた；融点５５〜５ ７℃。 ｄ）ｃ）からのマロン酸塩（１７．６ｇ）を、少しづつ５分間に渡り、沸騰ジ フェニルエーテル（１００ｍｌ）に、２５０〜２６０℃で、撹拌下に、生じたエ ーテルを蒸発させながら添加した。この添加の後、加熱を１０分間続け、次いで 混合物を冷却した。混合物を、石油エーテル（沸点６０〜８０℃；１２５ｍｌ） で希釈し、かつ濾過すると、エチル６−エチル−４−ヒドロキシ−１，５−ナフ チリジン−３−カルボキシレートが得られた；融点２６２〜２６４℃。（この化 合物は、約２０％の異性体１，７−ナフチリジンを含有したが、更なる精製をせ ずに使用した）。 例Ａ５ エチル３−エトキシ−８−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カ ルボキシレートを、Chem．Pharm．Bull.１９７４，２２（８），１８６４中の記 載と同様に製造した。 例Ａ６ ａ）ナトリウム金属（４６．２ｇ）を、無水エタノール（１ｌ）中に、撹拌下 、窒素下に溶かした。３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２００ｇ：Ｃ．Ａ ．４８，Ｐ４５９７ｈ中の記載と同様に製造）を添加し た。この混合物を室温で、３０分間撹拌し、次いで、無水エタノール（１００ｍ ｌ）中のブロモエタン（１５０ｍｌ）の溶液を添加した。この混合物を、還流下 に５時間沸騰させ、次いで冷却し、かつ濾過した。濾液を蒸発させ、かつ残留物 を、ジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を分離し、かつ水相をジク ロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、かつ蒸発させた。残留 物を蒸留すると、３−エトキシ−２−メチル−ピリジンが得られた；沸点８０〜 ８４℃（２０ｍｍＨｇ）。 ｂ）３−エトキシ−２−メチルピリジン（１３２．５ｇ）を、濃硫酸（５３０ ｍｌ）に、撹拌下及び混合物１０℃未満の冷却の保持下に滴加した。濃硝酸（８ １ｍｌ）及び濃硫酸（９７ｍｌ）の混合物を、４時間に渡り、温度５℃未満の保 持下に滴加した。反応混合物を、徐々に室温まで加熱し、次いで少量づつ、氷／ 水（２．５１）を添加した。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、かつ真空下 、５０℃で乾燥させると、３−エトキシ−２−メチル−６−ニトロピリジンが得 られた；融点８２〜８４℃。 ｃ）上記のニトロピリジン（１７６ｇ）、ＩＭＳ（１．６１）、還元鉄粉末（ １７９ｇ）及び水（３５０ｍｌ）を、還流下に沸騰させた。濃塩酸（６７ｍｌ） を、慎重に２０分に渡り滴加する間、加熱を止めた。この混合物を還流下に１． ７５時間沸騰させ、次いで、 冷却し、かつ濾過助剤を介して濾過した。濾液を、減圧下に蒸発させた。水を、 残留物に添加し、かつ混合物を、水酸化ナトリウム５モルで塩基性にした。抽出 工程（ジクロロメタン）により、５−エトキシ−６−メチルピリジン−２−アミ ンが得られた；融点９３〜９６℃。 ｄ）ＩＭＳ（１９０ｍｌ）中の前記ｃ）からのアミン（１３８ｇ）及びジエチ ルエトキシメチレンマロネート（１９６ｇ）の混合物を、還流下に３時間沸騰さ せた。混合物を、冷却し、かつ濾過すると、ジエチル２−（５−エトキシ−６− メチルピリド−２−イルアミノメチレン）マロネートが得られた；融点１３２〜 １３８℃。 ｅ）前記ｄ）からのマロン酸塩（１１８．３ｇ）を、沸騰ジフェニルエーテル （１．５ｌ）に、１０分間に渡り、撹拌下に添加し、この間、生じたエタノール は、下方蒸留により除去された。この混合物を、還流下に１．５時間沸騰させ、 次いで冷却し、かつ石油エーテル（沸点６０〜８０℃：１．５ｌ）で希釈した。 固体を、濾過により集め、かつ石油エーテル（沸点６０〜８０℃）で洗浄すると 、エチル６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン− ３−カルボキシレートが得られた；融点２５５〜２５８℃。 ｆ）エチル６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボキシレート （７．５ｇ）、水酸化ナトリウム片（１．２ｇ）及び水（２０ｍｌ）の混合物を 、１８０℃に、撹拌下に、密閉された反応容器中で１６時間加熱した。混合物を 、室温に冷却し、濾過し、かつ残留物を水で洗浄すると、乾燥後に、６−エトキ シ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−オールが得られた；融点２７８〜 ２８２℃（分解）。 例Ａ７ ａ）６−エトキシピリジン−２−アミン（８．０ｇ）及びジエチルエトキシメ チレンマロネート（１２．５ｇ）の混合物を、９５℃に、真空下に３時間加熱し 、次いで９５℃に、大気圧下に、１８時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、 石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で希釈し、かつ濾過すると、ジエチル（６− エトキシ−２−ピリジルアミノ）メチレンマロネートが得られた；融点５８〜６ ０℃。 ｂ）ａ）からのマロン酸塩（１５．３ｇ）を、ジフェニルエーテル（５０ｍｌ ）中に溶かし、かつ沸騰ジフェニルエーテル（７５ｍｌ）に滴加した。この混合 物を、還流下に４５分沸騰させ、次いで冷却し、かつ石油エーテル（沸点６０〜 ８０℃）で希釈した。この混合物を濾過すると、エチル７−エトキシ−４−ヒド ロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた；融点１７５ 〜１７９℃。 例Ａ８ エチル４−ヒドロキシ−７−メチル−６−プロポキシ−１，８−ナフチリジン −３−カルボキシレート（融点２３１〜２３５℃）を、３−ヒドロキシ−２−メ チルピリジンから、例６ｅと同様の方法で製造した。 例Ａ９ エチル４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシ レートを、Aust．J．Chem.,1984,1065中の記載と同様に製造した。 例Ｂ１ エチル６−エトキシ−４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキ シレート（３．０ｇ）を、オキシ塩化リン（２５ｍｌ）に、撹拌下に、室温で添 加した。この混合物を、５０℃に４５分加熱した。混合物を、１０℃に冷却し、 かつ氷／水に、５℃未満で添加した。次いで、この混合物を、濃アンモニア水溶 液（比重０．８８）で、５℃未満で塩基性にした。混合物を、ジクロロメタンで 抽出すると、エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カ ルボキシレートが得られた；融点６１〜６４℃。 例Ｂ２ エチル４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキ シレート（２．４８ｇ）及びオキシ塩化リン（２５ｍｌ）の混合物を撹拌し、か つ５０〜５５℃に３０分間加熱した。混合物を、例Ｂ１中の記載と同様に処理す ると、エチル４−クロロ− ６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた；融点 ９８〜１００℃。 例Ｂ３ エチル４−ヒドロキシ−６−フェノキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボ キシレート（３．０ｇ）及びオキシ塩化リン（２５ｍｌ）の混合物を、５０℃に １時間加熱し、次いで例Ｂ１中の記載と同様に処理すると、エチル４−クロロ− ６−フェノキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた；融 点１３３〜１３７℃。 例Ｂ４ エチル６−エチル−４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシ レート（３．０ｇ）及びオキシ塩化リン（２５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ４ ０〜５０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、次いで例Ｂ１中の記載 と同様に処理すると、エチル４−クロロ−６−エチル−１，５−ナフチリジン− ３−カルボキシレートが得られた；融点９４〜９６℃。 例Ｂ５ エチル３−エトキシ−８−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カ ルボキシレート（２，５ｇ）を、オキシ塩化リン（５０ｍｌ）の撹拌溶液に、撹 拌下に添加した。この混合物を、５０℃に３時間加熱し、次いで例Ｂ１中の記載 と同様に処理すると、エチル８−クロロ−３−エトキシピリド［２，３−ｂ］ピ ラジ ン−７−カルボキシレートが得られ、これを直接、使用した。 例Ｂ６ エチル６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン− ３−カルボキシレート（２．５ｇ）を、オキシ塩化リン（２０ｍｌ）に、撹拌下 に室温で添加した。この混合物を４０℃に加熱し、かつこの温度を１時間保持し 、次いで１０℃に冷却した。混合物を過剰の氷／水に添加し、かつ温度５℃未満 に保持しながら、混合物を、アンモニア水溶液（比重０．８８）で塩基性にした 。この生成物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を 減圧下に、室温で蒸発させると、エチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル −１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた；融点＞２５０℃。 例Ｂ７ 例Ｂ１と同様の方法で、６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン− ４−オール（２．１５ｇ）及びオキシ塩化リン（２５ｍｌ）を、６０℃に１時間 加熱すると、５−クロロ−３−エトキシ−２−メチル−１，８−ナフチリジンが 得られた；融点１６４℃。 例Ｂ８ 例Ｂ１と同様の方法で、エチル７−エトキシ−４−ヒドロキシ−１，８−ナフ チリジン−３−カルボキシレート（８．８ｇ）及びオキシ塩化リン（５０ｍｌ） を、８０℃に２５分間加熱すると、エチル４−クロロ−７−エトキシ−１，８− ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた；融点７２〜７５℃。 例Ｂ９ ａ）エチル６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボキシレート（５．０ｇ）及びアンモニア（８０ｍｌ）で飽和され たエタノールの混合物を撹拌し、密閉容器中で２１０℃（外部温度）に２０時間 加熱した。混合物を冷却し、かつ濾過すると、固体が得られた。濾液を、減圧下 に蒸発させ、かつ残留物をエーテル、次いで水で洗浄すると、固体の第２収拾物 が得られた。¹Ｈｎｍｒは、両方の収拾物が６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７ −メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドを、少量の出発物質と共 に含有することを示した。両方の収拾物を合わせ、かつｂ）で使用した。 ｂ）ａ）からの合わせた固体を、オキシ塩化リン（４０ｍｌ）に室温で、撹拌 下に添加した。次いで、この混合物を、水蒸気浴上で、撹拌下に１．５時間加熱 し、次いで１０℃に冷却した。次いで、混合物を、例Ｂ１中の記載と同様に処理 すると、４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３− カルボニトリルが得られ、これは、多少のエステルを含有したが、更なる精製を せずに使用した。 例Ｂ１０ 例Ａ８の生成物から、エチル４−クロロ−７−メチル−６−プロポキシ−１， ８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（融点１００〜１０６℃）を、例Ｂ６ の方法と同様に製造した。 例Ｂ１１ ５−クロロ−２−メチル−１，８−ナフチリジンを、Aust．J．Chem.，1984，37 、1065中の記載と同様に製造した。 例Ｂ１２ ａ）エチル６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ）、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２００ ｍｌ）、ＩＭＳ（６４ｍｌ）及び水（６４ｍｌ）の混合物を、還流下に２時間沸 騰させた。混合物を、室温まで冷却し、次いで濾過した。残留物を、水中に溶か し、氷酢酸でｐＨ５に酸性化し、かつ濾過した。残留物を、温ＩＭＳと一緒に粉 砕し、冷却し、かつ濾過すると、６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル− １，８−ナフチリジン−３−カルボン酸が得られた；融点２５９〜２６１℃。 ｂ）６−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３ −カルボン酸（８．７ｇ）を、オキシ塩化リン（７５ｍｌ）に、撹拌下に室温で 添加した。この混合物を、６０℃（内部温度）で４５分間加熱し、次いで１０℃ に冷却した。混合物を、ア ンモニア水溶液（比重０．８８）に、１０℃で４時間に渡り滴加した。混合物を 濾過し、かつ得られた固体を、無水エタノールで洗浄した（７×１００ｍｌ）。 合わせた洗浄物を減圧下に蒸発させると、４−クロロ−６−エトキシ−７−メチ ル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドが得られ、これを更なる精製を せずに使用した。 例Ｂ１３ 例Ａ９の生成物から、エチル４−クロロ−７−メチル−１，８−ナフチリジン −３−カルボキシレート（融点８９〜９０℃）を、例Ｂ６と同様の方法で製造し た。 例Ｃ１ ａ）４−ニトロフェノキシ酢酸（１０．２ｇ）を、塩化チオニル（５０ｍｌ） に添加し、かつこの混合物を、還流下に１．５時間沸騰させた。過剰の塩化チオ ニルを留去し、かつ残留物をトルエンと一緒に加熱し（２×５０ｍｌ）、トルエ ンを留去すると、油状物が残留し、これを冷却すると固体化した。この酸性塩化 物を少量づつ、無水エタノール（５０ｍｌ）及び濃アンモニア水溶液（５０ｍｌ ；比重０．８８０）の撹拌混合物に、１０〜１５℃で添加した。この混合物を、 １０〜１５℃で４５分間撹拌し、次いで室温まで加温した。混合物を濾過すると 、４−ニトロフェノキシアセトアミドが得られた；融点１５３〜１５５℃。 ｂ）ａ）からの生成物（８．３ｇ）を、ＩＭＳ（２５０ｍｌ）中に懸濁させ、 かつ室温、１気圧で、パラジウム炭（０．５ｇ）を触媒として用いて水素化した 。触媒を濾別し、かつ濾液を蒸発乾固させた。残留物を、石油エーテル（沸点６ ０〜８０℃）と一緒に粉砕し、かつ濾過すると、４−アミノフェノキシアセトア ミドが得られた；融点１２３４〜１２５℃。 例Ｃ２ ５−アミノサリチル酸（１５ｇ）、無水エタノール（２５０ｍｌ）及び濃硫酸 （７．５ｍｌ）の混合物を、還流下、撹拌下に８．５時間沸騰させた。この反応 混合物を、蒸発乾固させた。水（２０ｍｌ）を残留物に添加し、かつこの混合物 を濾過した。濾液を、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、かつ固体を濾過により集 めた。固体を、ジクロロメタン中に抽出し、かつ抽出物を、蒸発乾固させた。残 留物を、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と一緒に粉砕し、かつ濾過すると、 サリチル酸エチル５−アミノが得られた；融点４４℃。 例Ｃ３ ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の４−アミノフェノール（２７．３ｇ）を３０分間に 渡り、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１０．０ｇ；鉱油中の６０ ％分散液）の撹拌懸濁液に、撹拌下、窒素下に滴加した。水素発生が終了したら 、２−ブロモピリジン（３９．５ｇ）を添加し、かつ生じた溶液を、１２０ ℃で６時間加熱した。ＤＭＦを、減圧下に除去し、残留物を、水（２５０ｍｌ） 中に溶かし、かつこの混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物 を水、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いで再び水、かつ２Ｍ塩酸で洗浄した。こ の酸性抽出物を、塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出すると、油状物が得ら れ、これを放置すると固体化した。この固体を、石油エーテル（沸点４０〜６０ ℃）／酢酸エチル（１０：１）中で粉砕すると、４−（２−ピリジルオキシ）ア ニリンが得られた；融点６４〜６７℃。 例Ｃ４ ａ）水素化ナトリウム（１．５３ｇ；鉱油中６０％分散液）を、少量づつＤＭ Ｆ（４０ｍｌ）及びトルエン（８０ｍｌ）中の１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプ ロピリデン−Ｄ−グルコフラノース（１０．０ｇ）の溶液に、撹拌下、窒素下に 添加した。この混合物を、還流下に１５分間沸騰させ、次いで冷却し、かつ４− フルオロニトロベンゼン（５．４ｇ）を添加した。生じた溶液を、還流下に５時 間沸騰させた。混合物を冷却し、かつ水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ 、かつ減圧下に蒸発させた。残留物を、ＩＭＳから再結晶させると、１，２：５ ，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グル コフラノースが得られた；融点１２２〜１２６℃。 ｂ）１からの生成物（５．０ｇ）を、無水エタノー ル（３００ｍｌ）中で、炭上の１０％パラジウム（１５０ｍｇ）の存在下、大気 圧下で水素化した。この反応混合物を、濾過して触媒を除去し、かつ濾液を減圧 下に濃縮させると、３−Ｏ−（４−アミノフェニル）−１，２：５，６−ジ−Ｏ −イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースが得られ、これを更なる精製をせず に使用した。 本発明の例の製造 例１ エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（３．１ｇ）、４−メトキシアニリン（１．３６ｇ）及びＩＭＳ（４０ｍｌ ）の混合物を、還流下に４時間沸騰させた。混合物を、蒸発乾固させた。残留固 体を、エーテル中で粉砕し、次いで濾過した。固体を、ジクロロメタン中に溶か し、かつカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上で、ジクロロメタン、次い でエーテル、次いで酢酸エチル、次いでＩＭＳを移動相として用いて精製した。 得られた３つのフラクションを、ＩＭＳ（３０ｍｌ）中に溶かし、次いでこの溶 液を、塩化水素ガスで飽和させた。エーテルを添加し、かつこの混合物を、約４ ℃に３日間放置した。混合物を濾過すると、エチル６−エトキシ−４−（４−メ トキシアニリノ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート ヒドロクロ リド ヒドレートが得られた；融点１３０〜１３３℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（３／３）。 例２ エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（１７．９５ｇ）、４−メトキシアニリン（８，２９ｇ）、無水炭酸カリウ ム（１８．６ｇ）及びＴＨＦ（２５０ｍｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌し た。混合物を蒸発乾固させ、かつ水を、残留物に添加した。この混合物を、ジク ロロメタンで抽出すると固体が得られ、これをＩＭＳ（５０ｍｌ）中に溶かした 。この溶液を、塩化水素ガスで飽和させ、その間、この混合物を氷中で冷却した 。エーテルを添加すると、沈殿物が生じた。固体を、濾過により集めると、エチ ル６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−１，５−ナフチリジン−３− カルボキシレート ヒドロクロリドが得られた；融点１６０〜１６２℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（３／３）。 例３ エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（２．４１ｇ）、４−（２−ジエチルアミノ）エトキシアニリン（２．０４ ｇ）、無水炭酸カリウム（２．４９ｇ）及びＴＨＦ（７０ｍｌ）の混合物を室温 で、７２時間撹拌した。混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させると、油状物が得 られ、これを放置すると、固体化した。この固体を、 エーテル中で粉砕し、かつ濾過した。濾液を蒸発させ、かつ残留物をクロマトグ ラフィにより、シリカ上で精製し、その際、酢酸エチルを移動相として使用して 不純物を除去し、続いてジクロロメタン：ＩＭＳ（９；１）を移動相として使用 して生成物を溶離した。生成物が、油状物として得られ、これをＩＭＳ（２５ｍ ｌ）中に溶かした。溶液を、冷却下に塩化水素ガスで飽和させた。エーテルを添 加すると、結晶化した。固体を、濾過により集めると、エチル６−エトキシ−４ −［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノ］−１，５−ナフチリジン− ３−カルボキシレート ジヒドロクロリドが得られた；融点１８８〜１８９℃。 例４ エチル４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（１．６８ｇ）、４−メトキシアニリン（０．７８ｇ）、無水ＴＨＦ（５０ ｍｌ）及び無水炭酸カリウム（１．７４ｇ）の混合物を、室温で７時間撹拌した 。更に、４−メトキシアニリン（０．４ｇ）及び無水炭酸カリウム（０．９ｇ） を添加し、かつこの混合物を室温で３２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、 かつ残留物を水（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物を、ジクロロメタン中で 抽出すると、油状物が得られ、これは固体化した。固体を、カラムクロマトグラ フィーにより、シリカ上で、酢酸エチルを移動相として使用して精製すると、エ チル６ −メトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−１，５−ナフチリジン−３−カル ボキシレートが得られた；融点１１５〜１１７℃。 例５ エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（３．３０ｇ）、４−（２−ピリジルオキシ）−アニリン（２．２５ｇ）、 無水炭酸カリウム（３．４３ｇ）及びＴＨＦ（９０ｍｌ）の混合物を、室温で７ ２時間撹拌した。混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発乾固させると、残留物が得ら れ、これをＩＭＳ（５０ｍｌ）中に溶かした。この溶液を、氷中での冷却下に塩 化水素ガスで飽和させた。混合物を濾過し、かつ集められた固体を廃棄した。濾 液を氷中で冷却し、かつエーテルで希釈した。この混合物を濾過し、かつ集めら れた固体を温ＩＭＳ中に溶かし、かつエーテルで再沈殿させた。この混合物を再 び濾過し、かつ濾液を蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ ーにより、シリカ上で、ジクロロメタン：ＩＭＳ（１９：１）を移動相として使 用して精製した。得られた固体をＩＭＳから再結晶させると、エチル６−エトキ シ−４−［４−（２−ピリジルオキシ）アニリノ］−１，５−ナフチリジン−３ −カルボキシレートが得られた；融点１４８〜１５１℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで、活性（１／１）。 例６ エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（２．１ｇ）、２−エトキシ−５−アミノピリジン（１．０８ｇ）、無水炭 酸カリウム（２．１７ｇ）及びＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合物を、室温で４８時間 撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、かつ水を残留物に添加した。この混合物 をジクロルメタンで抽出すると、油性の固体が得られた。固体をＩＭＳ（２０ｍ ｌ）中に溶かし、かつ溶液を、氷中での冷却下に塩化水素ガスで飽和させた。エ ーテルを添加すると、沈殿物が生じた。この混合物を濾過すると、エチル６−エ トキシ−４−（２−エトキシ−５−ピリジルアミノ）−１，５−ナフチリジン− ３−カルボキシレート ヒドロクロリドが得られた；融点１８７〜１８９℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで、活性（１／１）。 例７ エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（２．４ｇ）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）アニリン（１．４ｇ）、無 水炭酸カリウム（２．４９ｇ）及びＴＨＦ（７０ｍｌ）の混合物を、室温で３日 間撹拌した。混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発乾固させた。残留物を、エーテル 中で粉砕し、かつ濾過した。残留物を、ジクロロメタン中に溶かし、かつクロマ トグラフィーにより、シ リカ上で精製した。生成物フラクションを合わせ、ＩＭＳ（１５０ｍｌ）中に溶 かし、かつ塩化水素ガスで飽和させた。この混合物を氷中で冷却し、かつエーテ ルで希釈すると沈殿物が生じた。混合物を濾過すると、エチル６−エトキシ−４ −［４−（２−ヒドロキシエトキシ）アニリノ］−１，５−ナフチリジン−３− カルボキシレートヒドロクロリドが得られた；融点１７７〜１７８℃。 例８ エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（０．８６ｇ）、４−アミノフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（０． ８４ｇ）及びＩＭＳ（３０ｍｌ）の混合物を、還流下に１時間沸騰させた。混合 物を氷中で冷却し、次いで濾過すると、エチル６−エトキシ−４−［４−（β− Ｄ−ガラクトピラノシル）アニリノ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシ レート ヘミヒドロクロリドが得られた；融点１８９〜１９１℃。 例９ エチル４−クロロ−６−フェノキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシ レート（３．０ｇ）、４−メトキシアニリン（１．１６ｇ）、炭酸カリウム（２ ．６５ｇ）及びＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。この 反応混合物を、例２中の記載と同様に処理すると、エチル４−（４−メトキシア ニ リノ）−６−フェノキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート ヒド ロクロリドが得られた；融点１９１〜１９３℃。 例１０ ４，７−ジクロロ−１，５−ナフチリジン（０．６５ｇ）、４−メトキシアニ リン（０．４０ｇ）及びＩＭＳ（２５ｍｌ）の混合物を、還流下に５時間沸騰さ せた。混合物を、約５ｍｌに濃縮させ、次いでエーテルを添加すると沈殿物が生 じた。酢酸エチルを添加し、かつ固体を濾過により集めると、７−クロロ−４− （４−メトキシアニリノ）−１，５−ナフチリジンヒドロクロリド ヒドレート が得られた；融点２３０〜２３３℃。 例１１ エチル４−クロロ−６−エチル−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレー ト（２．１ｇ）、４−メトキシアニリン（１．０ｇ）及びＩＭＳ（５０ｍｌ）の 混合物を、還流下に２．５時間沸騰させた。混合物を、減圧下に蒸発させると、 油状物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上 で、ジクロロメタン／ＩＭＳ（１９：１）を移動相として用いて精製すると、生 成物が油状物として得られ、これをメタノール（１５ｍｌ）中に溶かした。この 溶液を、塩化水素ガスで飽和させ、次いでエーテルで、冷却下に希釈した。固体 を、濾過により集めると、エチ ル６−エチル−４−（４−メトキシアニリノ）−１，５−ナフチリジン−３−カ ルボキシレートが得られた；融点１４５〜１４８℃。 例１２ エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（２．０ｇ）、無水エタノール（３０ｍｌ）及び４−（２，３−ジヒドロキ シプロポキシ）アニリン（１．３８ｇ）の混合物を、還流下に１時間沸騰させた 。反応混合物を、温時濾過し、かつ濾液を蒸発乾固させた。残留物を、ジクロロ メタンと一緒に粉砕し、かつ濾過した。濾液を蒸発乾固させ、かつ残留物を、カ ラムクロマトグラフィーにより、シリカ上で、酢酸エチルを移動相として使用し て精製すると、エチル６−エトキシ−４−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポ キシ）アニリノ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得られた； 融点１４３〜１４５℃。 例１３ エタノール（４０ｍｌ）中のエチル８−クロロ−３−エトキシピリド［２，３ −ｂ］−ピラジン−７−カルボキシレート（２．３２ｇ）及び４−メトキシアニ リン（１．０ｇ）の混合物を、還流下に１時間沸騰させた。この混合物を冷まし 、かつ溶剤を、減圧下に除去した。残留物を、温酢酸エチルと一緒に粉砕し、か つ濾過すると、固体が得られ、これを酢酸エチルから 再結晶させると、固体が得られ、これをクロマトグラフィーにより、シリカ上で 精製すると、エチル３−エトキシ−８−（４−メトキシアニリノ）−ピリド［２ ，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシレート セスキヒドロクロリド ヒドレー トが得られた：融点１４３〜１４５℃。 例１４ エチル４−クロロ−６−エトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（２．０ｇ）、５−アミノサリチル酸エチル（１．３７ｇ）及び無水アルコ ール（３０ｍｌ）の混合物を、還流下に３時間沸騰させ、次いで室温まで冷却し た。混合物を濾過すると、固体が得られ、これをＩＭＳから再結晶させると、エ チル５−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル−１，５−ナフチリジン−４ −イルアミノ）サリチレート ヒドロクロリドが得られた；融点２０４〜２０６ ℃。 例１５ ａ）５−クロロ−３−エトキシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン（５．０ ｇ）、４−メトキシアニリン（２．７７ｇ）及びＩＭＳ（４０ｍｌ）の混合物を 、還流下に２．５時間沸騰させた。この混合物を冷却し、かつ濾過した。得られ た固体を、沸騰ＩＭＳ（５０ｍｌ）中に溶かし、かつ５Ｍ水酸化ナトリウム溶液 （４．０ｍｌ）を添加した。この混合物を、還流下に１時間 加熱し、次いで冷却し、かつ水（１００ｍｌ）を添加した。この混合物を濾過す ると、３−エトキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチル−１，８−ナ フチリジン ヒドレートが得られた；融点２２８〜２３１℃。 ｂ）ａ）からの生成物（２．０ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に懸濁 させ、かつジクロロメタン（３７．５ｍｌ）中の無水塩化アルミニウム（４．３ ｇ）の懸濁液に、撹拌下に室温で添加した。この混合物を、２４時間撹拌し、次 いで、更に塩化アルミニウム（４．３ｇ）を添加し、かつこの混合物を、更に２ ４時間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ、かつ１０分間撹拌した。固体を、濾過によ り集め、充分にエーテルで洗浄し、乾燥させ、次いでＩＭＳから再結晶させると 、３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチル−１，８−ナフ チリジンが得られた；融点１６９〜１７４℃。 ｃ）アセトキシアセチルクロリド（１．０ｍｌ）を、ｂ）からの生成物（２． ２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．０ｇ）及びジクロロメタン（７５ｍｌ ）の撹拌混合物に、室温で滴加した。混合物を、還流下に２時間沸騰させ、次い で冷却し、かつ濾過した。生成物を、ＩＭＳ中に溶かし、次いで冷却し、かつエ ーテルで沈殿させた。生成物を、濾過により集め、ＩＭＳ中に溶かし、温時濾過 し、次いでエーテルで沈殿さ せると、５−（４−メトキシアニリノ）−２−メチル−１，８−ナフチリジン− ３−イル アセトキシアセテートが得られた；２１３〜２１６℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで、活性（１／１）。 例１６ ａ）エタノール（５０ｍｌ）中のエチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチ ル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３．５ｇ）及び４−メトキ シアニリン（１．５ｇ）の混合物を、還流下に１．５時間沸騰させた。混合物を 、半分の容量に濃縮させ、冷却し、かつエーテルを添加した。固体を、濾過によ り集めると、エチル６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７−メチル −１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート ヒドロクロリドが得られた； 融点２６０〜２６２℃。 ｂ）ａ）からの生成物（４．７６ｇ）、グリオキシル酸（１．７３ｇ）及び氷 酢酸（５０ｍｌ）の混合物を、還流下に２４時間沸騰させた。混合物を冷却し、 かつ固体を濾過により集めた。濾液を、濃塩酸で酸性にし、かつ濾過すると、固 体の第２収拾物が得られた。これらの２つの固体収拾物を合わせ、水中で撹拌し 、かつ混合物を、重炭酸ナトリウムで塩基性にした。この混合物のＰＨを、濃塩 酸でｐＨ６に調整し、かつ混合物を、酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出 した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ、 かつ蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと一緒に粉砕し、次いで濾過すると、３ −［３−エトキシ−６−エトキシカルボニル−５−（４−メトキシアニリノ）− １，８−ナフチリジン−２−イル］アクリル酸ヘミヒドロクロリドが得られた； 融点２５９〜２６１℃。 ｃ）ｂ）からの生成物（４．０ｇ）、トリエチルアミン（１．４５ｇ）及びＤ ＭＦ（３００ｍｌ）の混合物を、氷浴中で撹拌し、かつクロロギ酸エチル（モル 等量）と共に擦した。この溶液を、０℃で１時間撹拌し、次いで濃アンモニア水 溶液（３ｍｌ；比重０．８８）を添加した。この混合物を、ジクロロメタン及び 重炭酸ナトリウム水溶液で振出した。有機抽出物を分離し、重炭酸ナトリウム溶 液、水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させると、液体及び固体が得られた。この 混合物を、エーテルと共に擦すると、固体が得られ、これを、クロマトグラフィ ーにより、シリカ上で、徐々にメタノールの量を増加させながらジクロロメタン を用いて精製すると、固体が得られ、これを、エタノール／ジクロロメタンから 再結晶させると、エチル７−（２−カルバモイルビニル）−６−エトキシ−４− （４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートが得 られた；融点２３８〜２４２℃。 例１７ エチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１， ８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２．４ｇ）、５−アミノ−２−エト キシピリジン（１．１５ｇ）及びＩＭＳ（５０ｍｌ）の混合物を、還流下に１． ５時間沸騰させた。混合物を冷却し、かつ濾過すると、エチル６−エトキシ−４ −（２−エトキシ−５−ピリジルアミノ）−７−メチル−１，−ナフチリジン− ３−カルボキシレート ヒドロクロリドが得られた；融点２２１〜２２３℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例１８ ５−クロロ−３−エトキシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン（２．０ｇ） 、５−アミノピリジン−２−オール（１．０ｇ）及びＩＭＳ（２０ｍｌ）の混合 物を、還流下に２時間沸騰させた。この混合物を冷却し、かつ濾過すると、５− （３−エトキシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン−５−イルアミノ）ピリジ ン−２−オール ヒドロクロリド セスキヒドレートが得られた；融点２９５〜 ３００℃。 例１９ ５−クロロ−３−エトキシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン（２．０ｇ） 、５−アミノ−２−エトキシピリジン（１．２５ｇ）及びＩＭＳ（２０ｍｌ）の 混合物を、還流下に２時間沸騰させた。この混合物を冷却し、かつ濾過すると、 ３−エトキシ−５−（２−エトキシ−５−ピリジルアミノ）−２−メチル−１， ８−ナフチリジン ヒドロクロリド ジヒドレートが得られた；融点１８４〜１ ８７℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（２／３）。 例２０ エチル４−クロロ−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（１．６ｇ）及び５−アミノ−２−エトキシピリジン（０．８ｇ）及びＩＭ Ｓ（５０ｍｌ）の混合物を、還流下に２時間沸騰させた。この混合物を冷却し、 かつエーテル（２００ｍｌ）を添加した。この混合物を濾過すると、エチル７− エトキシ−４−（２−エトキシ−５−ピリジルアミノ）−１，８−ナフチリジン −３−カルボキシレート ヒドロクロリドが得られた；融点１８０〜１８５℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例２１ ５−クロロ−３−エトキシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン（０．９８ｇ ）、６−アミノ−２−エトキシピリジン（０．６ｇ）、ＩＭＳ（２５ｍｌ）及び 濃塩酸（２滴）の混合物を、還流下に１８時間沸騰させた。この混合物を冷却し 、かつ濾過すると、３−エトキシ−５−（６−エトキシ−２−ピリジルアミノ） −２−メチル−１，８−ナフチリジン ヒドロクロリドが得られた；融点＞２５ ０℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例２２ エチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３− カルボキシレート（１．３ｇ）、６−アミノ−２−エトキシピリジン（０．６８ ｇ）、ＩＭＳ（２５ｍｌ）及び濃塩酸（２滴）の混合物を、還流下に１８時間沸 騰させた。この混合物を冷却し、かつ濾過すると、エチル６−エトキシ−４−（ ６−エトキシ−２−ピリジルアミノ）−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３ −カルボキシレート セスキヒドロクロリド ヒドレートが得られた；融点１９ ５〜２００℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例２３ ４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボ ニトリル（２．６６ｇ）、４−メトキシアニリン（１．３５ｇ）及びＩＭＳ（５ ０ｍｌ）の混合物を、還流下に２．５時間沸騰させた。混合物を氷中で冷却し、 かつ沈殿物を濾過により集めた。この固体を、ＩＭＳ（５０ｍｌ）中で５Ｍ水酸 化ナトリウム溶液（１．２ｍｌ）と一緒に、還流下に３０分沸騰させた。この混 合物を冷却し、かつ蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによ り、シリカ上で、ジクロロメタン／ＩＭＳ（１９：１）を移動相として用いて精 製すると、固体が得られ、これをＩＭＳ（１５ｍｌ）中で粉砕し、かつ濾過する と、６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−７− メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルが得られた；融点１９０〜 １９２℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例２４ エチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３− カルボキシレート（２．０ｇ）、４−アミノフェノキシアセトアミド（１．１３ ｇ）及び無水エタノール（３０ｍｌ）の混合物を、還流下に１時間沸騰させ、次 いで室温まで冷却した。この混合物を濾過すると、エチル４−［４−（カルバモ イルメトキシ）アニリノ］−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン −３−カルボキシレート ヒドロクロリドが得られた；融点２１５〜２１７℃。 例２５ エチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３− カルボキシレート（２．０ｇ）、５−アミノピリミジン−２，４−ジオール（０ ．８６ｇ）及びＩＭＳ（２５ｍｌ）の混合物を、還流下に３時間沸騰させた。こ の混合物を、約１５ｍｌまで濃縮させ、次いで０℃に冷却した。この混合物を濾 過すると、エチル４−（２，４−ジヒドロキシ−５−ピリミジニルアミノ）−６ −エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート ヘミ ヒドロクロリド ジヒドレートが得られた；融点２５０℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例２６ ５−クロロ−２−メチル−１，８−ナフチリジン（１．８ｇ）、５−アミノ− ２−（ピリジ−３−イルオキシ）ピリジン（１．８７ｇ）及びＩＭＳ（３５ｍｌ ）の混合物を、還流下に５時間沸騰させた。この混合物を、室温まで冷却させ、 かつ濾過すると、固体が得られ、これをＩＭＳから再結晶させると、２−メチル −５−［２−（ピリジ−３−イルオキシ）ピリジ−５−イルアミノ］−１，８− ナフチリジン ヒドロクロリド２．５ヒドレートが得られた；融点２３５〜２３ ７℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで限界活性（１／１）。 例２７ エチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３− カルボキシレート（２．３ｇ）、５−アミノ−２−フェノキシピリジン（１．５ ２ｇ）及びＩＭＳ（５０ｍｌ）の混合物を、還流下に２時間沸騰させた。混合物 を氷中で冷却し、かつ濾過すると、エチル６−エトキシ−７−メチル−４−（２ −フェノキシ−５−ピリジルアミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシ レート ヒドロクロリドが得られた；融点２２０〜２２１℃。 例２８ エチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３− カルボキシレート（３．１ｇ） 、４−アミノフェノキシ酢酸ヒドロクロリド（２．１７ｇ；水素及び１０％パラ ジウム炭を用いて、例Ｃ１と同様の方法で、４−ニトロフェノキシ酢酸を還元し 、５Ｍ塩酸で処理し、次いで蒸発させることにより製造）及び無水エタノール（ ３０ｍｌ）の混合物を、還流下に４時間沸騰させた。この混合物を室温に冷却し 、かつ濾過すると、エチル４−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル−７− メチル−１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェノキシアセテート ヒド ロクロリドが得られた；融点１９２〜１９４℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例２９ エチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３− カルボキシレート（２．０ｇ）、無水エタノール（３０ｍｌ）及び５−アミノサ リチル酸エチル（１．２３ｇ）の混合物を、還流下に１時間沸騰させた。この混 合物を室温に冷却し、かつ濾過すると、固体が得られ、これをＩＭＳから再結晶 させると、エチル５−（６−エトキシ−３−エトキシカルボニル−７−メチル− １，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）サリチレート ヒドロクロリドが得ら れた；融点２０８〜２１０℃。 例３０ 最小量のＩＭＳ中の３−Ｏ−（４−アミノフェニル）−１，２：５，６−ジ−Ｏ −イソプロピリデン−Ｄ− グルコフラノース（２．２２ｇ）の溶液を、ＩＭＳ（４０ｍｌ）中のエチル４− クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート（１．８７ｇ）の溶液に添加した。この混合物を、還流下に１８時間沸騰さ せた。この混合物を、減圧下に蒸発乾涸させ、かつ固体残留物を、エタノール／ エーテルから再結晶させると、３−Ｏ−［４−（６−エトキシ−３−エトキシカ ルボニル−７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェニル］− １，２−Ｏ−イソプロピリデングルコフラノースヒドロクロリドが得られた；融 点１５３〜１５９℃。 例３１ 最小量のエタノール中のｐ−アミノフェニル ガラクトピラノシド（１．８３ ｇ）の溶液を、無水エタノール（４０ｍｌ）中のエチル４−クロロ−６−エトキ シ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ）の 溶液に添加した。この混合物を、還流下に１８時間沸騰させ、次いで冷却し、か つエーテルと共に擦すると、油状物が生じた。上澄溶液を、この油状物からデカ ンテーションにより除き、かつ溶液を更なるエーテルと共に擦すると、固体が生 じ、これを濾過により集めると、エチル６−エトキシ−４−［４−（β−Ｄ−ガ ラクトピラノシル）アニリノ］−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カル ボキシレートヒドロクロリドが得られた；融点１５０ 〜１５３℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／２）。 例３２ ＩＭＳ（５０ｍｌ）中の４−アミノフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ ２．０８ｇ）の溶液を、ＩＭＳ（３０ｍｌ）中の５−クロロ−３−エトキシ−２ −メチル−１，８−ナフチリジン（１．７ｇ）の溶液に添加した。この混合物を 、還流下に１８時間沸騰させた。この混合物を冷却させ、かつ濾過すると、４− （６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェニ ル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド ヒドロクロリドが得られた；融点２２３〜２ ２５℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例３３ 最小量のＩＭＳ中の３−Ｏ−（４−アミノフェニル−１，２：５，６−ジ−Ｏ −イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース（３．１５ｇ）の溶液を、ＩＭＳ（ ４０ｍｌ）中の５−クロロ−３−エトキシ−２−メチル−１，８−ナフチリジン （２．０ｇ）の溶液に添加した。この混合物を、還流下に１８時間沸騰させ、次 いで減圧下に、その当初容量の約７５％まで濃縮させた。この溶液を、エーテル と共に擦する擦すると、沈殿物が生じた。固体を、濾過により集め、かつＩＭＳ ／エーテルから再結晶させると、３−Ｏ−［４− （６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェニ ル］−１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース ヒ ドロクロリドが得られた；融点２５１〜２５４℃。 例３４ ＩＭＳ（４０ｍｌ）中の４−アミノフェニル−β−Ｄ−ラクトピラノシド（１ ．０ｇ）の懸濁液を、ＩＭＳ（２０ｍｌ）中のエチル４−クロロ−６−エトキシ −７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（０．６８ｇ）の 溶液に添加した。この混合物を、還流下に１８時間沸騰させ、次いで冷却し、か つエーテルと共に擦した。固体を濾過により集めると、エチル６−エトキシ−４ −［４−（β−Ｄ−ラクトピラノシル）アニリノ］−７−メチル−１，８−ナフ チリジン−３−カルボキシレート ヒドロクロリド ジヒドレートが得られた； 融点１８０〜１８３℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例３５ 最小量のＩＭＳ中の４−アミノフェニル−β−Ｄ−ラクトピラノシド（１．０ ｇ）の溶液を、ＩＭＳ（４０ｍｌ）中の４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル −１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．６１ｇ：例Ｂ９ａの生成物 から、例Ｂ６と同様の方法で製造）の溶液に添加した。この混合物を、還流下に ３．５時間沸騰させ、次いで冷却し、かつエーテルと 共に擦した。固体を濾過により集めると、６−エトキシ−４−［４−（β−Ｄ− ラクトピラノシル）アニリノ］−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カル ボキサミド ヒドロクロリド セスキヒドレートが得られた；融点１７６〜１８ ０℃。 例３６ エチル４−クロロ−７−メチル−６−プロポキシ−１，８−ナフチリジン−３ −カルボキシレート（１．３ｇ）、４−アミノフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラ ノシド（１．１７ｇ）及びＩＭＳ（４０ｍｌ）の混合物を、還流下に４時間沸騰 させた。この混合物を、室温まで一晩冷却し、次いで氷中で冷却し、かつエーテ ルを添加すると、沈殿物が生じた。固体を、濾過により集め、かつ温ＩＭＳ（７ ５ｍｌ）中に溶かし、氷中で冷却し、かつエーテルを用いて沈殿させた。固体を 、濾過により集め、かつ結晶化工程を繰り返した。得られた固体を、クロマトグ ラフィーにより、シリカ上で、ジクロロメタン／ＩＭＳ（４：１）を移動相とし て用いて精製すると、エチル４−［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）アニリ ノ］−７−メチル−６−プロポキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート ヒドロクロリド セスキヒドレートが得られた；融点１４８〜５２℃（分 解）。 例３７ ２−メチル−５−クロロ−１，８−ナフチリジン （２．０ｇ）、４−（２−ピリジルオキシ）アニリン（２．１ｇ）及びＩＭＳ（ ５０ｍｌ）の混合物を、還流下に３．５時間沸騰させた。この混合物を冷却し、 かつ濾過すると、固体が得られた。固体をＩＭＳ（７７０ｍｌ）中に懸濁させ、 かつ混合物を氷浴中で冷却する間、塩化水素ガスを吹き込み、この混合物に導通 させた。次いで、この混合物を、全ての固体が溶けるまで加温し、次いで氷浴中 で冷却し、かつ更なる塩化水素ガスを、吹き込み導通させた。０℃に、３分間保 持した後に、酢酸エチル（約１５０ｍｌ）を添加し、かつ沈殿物を濾過により集 めると、２−メチル−５−［４−（２−ピリジルオキシ）アニリノ］−１，８− ナフチリジン ヒドロクロリド ヒドレートが得られた；融点２９９〜３０５℃ 。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／２）。 例３８ ＩＭＳ（５０ｍｌ）中のエチル４−クロロ−７−メチル−１，８−ナフチリジ ン−３−カルボキシレート（２．４９ｇ）及び４−（２−ピリジルオキシ）アニ リン（１．８５ｇ）の混合物を、還流下に１時間沸騰させた。この混合物を、室 温に一晩放置し、次いで減圧下に蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと共に擦し 、かつ濾過すると、固体が得られ、これを、エタノール／酢酸エチルから再結晶 させた。固体を、ＩＭＳ中に溶かし、かつ塩化水素ガスを吹き込み、溶液に、冷 却 下に導通させた。次いで、溶剤を減圧下に蒸発させ、かつ残留物をエタノール／ 酢酸エチルから再結晶させると、エチル７−メチル−４−［４−（２−ピリジル オキシ）アニリノ］−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート ヒドロク ロリドが得られた；融点２０７〜２０８℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（２／２）。 例３９ ４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−カルボ キシレート（１．６ｇ）及び４−（２−ピリジルオキシ）アニリン（１．０ｇ） 及びＩＭＳ（５０ｍｌ）の混合物を、還流下に１時間沸騰させ、次いで室温に一 晩放置した。この混合物を、減圧下に蒸発させ、かつ残留物を、酢酸エチル／Ｉ ＭＳから再結晶させると、固体が得られ、これをＩＭＳ中に加温下に溶かすと、 溶液が得られた。この溶液を氷浴中で冷却し、かつ塩化水素ガスを吹き込み、混 合物に導通させた。固体を、濾過により集めると、エチル６−エトキシ−７−メ チル−４−［４−（２−ピリジルオキシ）アニリノ］−１，８−ナフチリジン− ３−カルボキシレート ジヒドロクロリドが得られた；融点２２３〜２２４℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例４０ ＩＭＳ（５０ｍｌ）中の５−クロロ−３−エトキシ −２−メチル−１，８−ナフチリジン（２．０ｇ）及び４−（２−ピリジルオキ シ）アニリン（１．６７ｇ）の混合物を、還流下に３時間沸騰させ、次いで室温 に一晩放置した。混合物を、減圧下に蒸発させ、かつ残留物を、ＩＭＳから再結 晶させると、固体が得られ、これを温ＩＭＳ中に溶かし、次いで塩化水素ガスを 、泡として導通させる間、氷浴中で冷却した。この混合物を蒸発乾涸させ、かつ 残留物をＩＭＳから再結晶させると、３−エトキシ−２−メチル−５−［４−（ ２−ピリジルオキシ）アニリノ］−１，８−ナフチリジン ジヒドロクロリド トリヒドレートが得られた；融点２４４〜２４７℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで限界活性（１／１）。 例４１ ａ）メチルｐ−ニトロフェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グ ルコウロネート（２．０ｇ）、エタノール（７０ｍｌ）及び酸化白金触媒（０． １２５ｇ）の混合物を、撹拌下に、水素３気圧下に水素化した。この混合物を濾 過し、かつ濾液を減圧下に濃縮させると、メチル（ｐ−アミノフェニル−２，３ ，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネートが得られた 。 ｂ）少量のＩＭＳ中のメチル（ｐ−アミノフェニル−２，３，４−トリ−Ｏ− アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート（１．５ｇ）を、ＩＭＳ（４ ０ｍｌ）中のエチル４−クロロ−６−エトキシ−７−メチル−１，８−ナフチリ ジン−３−カルボキシレート（１．０５ｇ）の溶液に添加した。この混合物を、 還流下に１８時間沸騰させ、次いで室温に冷却した。混合物を濾過した。濾液を 、エーテルで希釈し、次いで濾過すると、メチル［４−（６−エトキシ−３−エ トキシカルボニル−７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イルアミノ）−フ ェニル−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド］ウロネ ート ヒドロクロリド ヘミヒドレートが得られた；融点２００〜２０４℃。 次のものを、前記の例中に記載の方法と同様の方法により製造した。 例４２ エチル４−（４−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−１，５−ナフチリジ ン−３−カルボキシレート ヒドロクロリド；融点２０５〜２０７℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／１）。 例４３ ４−（６−メトキシ−２−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ） −２−メチルフェノール；融点２６２〜２６４℃。 例４４ ４−［４−（２−ブトキシ）アニリノ］−６−メトキシ−２−メチル−１，５ −ナフチリジン ヒドロク ロリド ヒドレート；融点１５１〜１５３℃。 ３０ｍｇ／ｋｇで活性（１／２）。 調剤学的実施例 例Ｕ カプセルの製造において、活性化合物１０重量部及びラクトース２４０重量部 を解凝集させ、かつ混合した。混合物を、硬質ゼラチンカプセル中に充填し、そ の際、それぞれのカプセルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。 例Ｖ 錠剤を、次の成分から製造する。 重量部 活性成分 １０ ラクトース １９０ トウモロコシでん粉 ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性成分、ラクトース及びでん粉の一部を解凝集させ、混合し、かつ生じた混 合物を、エタノール中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒状にする。無 水顆粒状物を、ステアリン酸マグネシウム及びでん粉の残りと混合する。次いで 、混合物を打錠機中で圧縮すると、活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤が得られ る。 例Ｗ 錠剤を、前記の例の方法により製造する。錠剤を、慣用の方法で、エタノール ：ジクロロメタン（１：１）中の酢酸フタル酸セルロース２０％及びフタル酸ジ エチル３％の溶液を用いてエンテリックコーティングする。 例Ｘ 坐薬の製造において、活性化合物１００重量部を、坐薬基材としての半合成グ リセリド１３００重量部中に添加し、この混合物を、それぞれ活性成分１００ｍ ｇを含有する坐薬に成形した。 例Ｙ カプセルの製造において、活性化合物５０重量部、ラクトース３００重量部及 びステアリン酸マグネシウム３重量部を解凝集させ、かつ混合した。この混合物 を、硬ゼラチンカプセル中に充填し、その際、それぞれのカプセルは、活性成分 ５０ｍｇを含有する。 例Ｚ 薬剤が均一に分配されるまで、活性化合物を、充分な均質化を介して基材中に 混入する。この軟膏を、ねじキャップの蓋を有する琥珀色の１０ｇ瓶に詰める。 活性化合物 ０．１ｇ 白色軟パラフィン １０ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 8314−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/70 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１３ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１３ Ｃ０７Ｈ 15/203 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 15/203 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 レスリー，ブルース ウィリアム イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エーエー セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 内 (72)発明者 ミラー，トーマス カー イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エーエー セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 内 (72)発明者 モーリー，クリストファー イギリス国 エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ［式中、Ａ又はＢの一方は、Ｎを表し、他方は、Ｃ−Ｒ₃を表し； Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基 、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、 ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシ カルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基又はカルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−ア ルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒ ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル オキシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アル キル基、ハロゲン又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ、ベンジ ルオキシカルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル基、ベンゾイ ル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基 で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上のヒドロキシ 基で、又は式−ＮＲｘＲｙのアミノ基（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水 素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲｘとＲｙは、これらに結合してい る窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成 する）により置換されている｝、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基又は 式−ＣＯＮＲａＲｂのカルバモイル基｛ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水 素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により式−ＮＲｃＲｄのアミノ基で置換され、 ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又 はＲｃとＲｄはこれらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モ ルホリン環又はピペリジン環を形成する）を表すか、又はＲａとＲｂは、これら に結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリ ジン環を形成する｝を表し； Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、水素又は Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している窒素 原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する） 、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイル基（ ここで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか、 又はＲ₁₄とＲ₁₅は、それらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環 、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜 Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロ ゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキ ルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はアリールアルキル基（場合 によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換され ている）、ピリジル基（場合により１個以上の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されている）を表すか ； 又はＲ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジ サッカライド基（場合によリ、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステ ル化；エステル化又はアセタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す； 但し、第１の場合： Ｒ₁が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜Ｃ₄ −アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基、 ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆ −アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロ ゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカル ボニル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基を表し； Ｒ₂が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル カノイルオキシ基又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲ ン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル基、ベンゾイル基（場合に よりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されて いる）、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒド ロキシアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基を表し； Ｒ₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀が式（１）の基： を表し、ここで、 Ｒ₆が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキシ 、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は独立して、水 素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合してい る窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成 する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基（ 場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換 されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はベンジル基 （場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置 換されている）を表し； Ｒ₇が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基、カルボキシ基、又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₈が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₉が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し、 ＢがＮを表す場合には、 Ａは、ＣＲ₃（ここでＲ₃は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である）以外のもので あり、 第２の場合： ＡがＮを表し、ＢがＣＨを表し、Ｒ₁がハロゲン又はハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆ −アルキル基を表し、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₉がそれぞれ水素を表す場合には、Ｒ₁₀ は、４−ヒドロキシフェニル以外のものである］の 化合物及び薬物学的に認容性のその塩。 ２．式ＩＩａ： ［式中、 Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基 、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、 ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシ カルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基又はカルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−ア ルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒ ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これはＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオ キシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキ ル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄は、水素、カルバモイル、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシ カボニル基又はシアノを表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して 、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合し ている窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を 形成する）、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバ モイル基（ここで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基 を表すか、又はＲ₁₄とＲ₁₅は、それらに結合している窒素原子と一緒になってピ ロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）により置換されている ｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキ ル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シ クロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はアリールアルキル基（場合によりＣ₁〜 Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又は Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、ピリジル基（場合により１個以上 の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒドロキシ又はハ ロゲンで置換されている）を表すか； 又はＲ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジ サッカライド基（場合によリ、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステ ル化；エステル化又はアセタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す］で表される、請求の範 囲１に記載の化合物。 ３．式中の Ｒ₁は、水素又は塩素を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基又はフェノキ シを表し； Ｒ₄は、水素、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニル基を表し； Ｒ₁₀は、４−メトキシフェニル、４−（２−ピリジルオキシフェニル）、２− エトキシ−５−ピリジル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、［４−（ β−Ｄ−ガラクトピラノシル）フェニル、４−（２，３−ジヒドロキシプロポキ シ）フェニル又は３−エト キシカルボニル−４−ヒドロキシフェニルを表す、請求の範囲２に記載の化合物 。 ４．式ＩＩｂ： ［式中、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基又はカ ルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基又はアセトキシアセトキシを表し；Ｒ₄は 水素、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ又はカルバモイルを表し； Ｒ₄は、水素、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ又はカルバモイルを 表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂ Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アル キル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している窒素原子と一緒にな ってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）、Ｃ₂〜Ｃ₇−ア ルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイル基（ここで、Ｒ₁₄及 びＲ₁₅は、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか、又はＲ₁₄とＲ₁₅ はそれらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又 はピペリジン環を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化 水素基、フェニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基で置換された）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル 基又はアリールアルキル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換された）、ピリジル基（場合により１個以上の次の 基Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒドロキシ又はハロゲンで 置換された）を表すか； 又はＲ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジ サッカライド基（場合によリ、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステ ル化；エステル化又はアセタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲ ン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カル ボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表 す］で表される、請求の範囲１に記載の化合物。 ５．式中の Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基を表し； Ｒ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表し； Ｒ₄は、シアノ、カルバモイル又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニル基を表し； Ｒ₁₀は、４−メトキシフェニル、６−エトキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキシ −３−ピリジル、６−エトキシ−２−ピリジル、４−（カルバモイルメトキシ） フェニル、２，４−ジヒドロキシ−５−ピリミジニル、２−（ピリジ−３−イル オキシ）ピリジ−５−イル、２−フェノキシ−５−ピリジル、４−（エトキシカ ルボニルメトキシ）フェニル、３−エトキシ−カルボニル−４−ヒドロキシフェ ニル、４−（２−ピリジルオキシ）フェニル、４−（β−Ｄ−ラクトピラノシル ）フェニル又は４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−フェニルを表す、請求の 範囲４に記載の化合物。 ６． 式ＩＩｃ： ［式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表し ； Ｒ₂は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表し； Ｒ₄は水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニル基を表す］で表される、請求の 範囲１に記載の化合物。 ７．式中の Ｒ₁は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₂は、水素、メトキシ、エトキシ又はプロポキシを表し； Ｒ₄は、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキシカルボ ニルを表す、請求の範囲６に記載の化合物。 ８．式ＩＩｄ： ［式中、 Ｒ₁は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表し； Ｒ₄は、水素又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシカルボニル基を表し、 Ｒ₆は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す］で表される、式Ｉの化合物。 ９．式中、 Ｒ₁は、水素、メチル、エチル又はエトキシを表し； Ｒ₂は、水素、メトキシ、エトキシ又はプロポキシを表し； Ｒ₄は、水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキシカルボ ニルを表し； Ｒ₆は、水素、メチルエチル又はプロピルを表す、請求の範囲８に記載の化合物 。 １０．次の化合物： エチル６−エトキシ−４−（４−メトキシアニリノ）−１，５−ナフチリジン− ３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）アニリノ］−１， ５−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル６−エトキシ−４−［４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）アニリノ］− １，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート、 エチル７−（２−カルバモイルビニル）−６−エトキ シ−４−（４−メトキシアニリノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレ ート、 エチル７−エトキシ−４−（２−エトキシ−５−ピリジルアミノ）−１，８−ナ フチリジン−３−カルボキシレート、 エチル７−メチル−４−［４−（２−ピリジルオキシ）−アニリノ］−１，８− ナフチリジン−３−カルボキシレート 及びこれらの薬物学的に認容性の塩から選択された、請求の範囲１に記載の化合 物。 １１．式Ｉ： ［式中、Ａ又はＢの一方は、Ｎを表し、他方は、Ｃ−Ｒ₃を表し； Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基 、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、 ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ 基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基又は カルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒ ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル オキシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アル キル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ、ベンジ ルオキシカルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル基、ベンゾイ ル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基 で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上のヒドロキシ 基で又は式−ＮＲｘＲｙのアミノ基（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素 又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲｘとＲｙは、これらに結合している 窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成す る）により置換されている｝、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基又は式 −ＣＯＮＲａＲｂのカルバモイル基｛ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水 素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により、式−ＮＲｃＲｄのアミノ基で置換され 、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか 、又はＲｃとＲｄは、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン 環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）を表すか、又はＲａとＲｂは、 これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又は ピペリジン環を形成する｝を表し； Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は独立して水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している窒素原 子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）、 Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイル基（こ こで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、独 立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか、又はＲ₁₄とＲ₁₅はそれらに結 合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン 環を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェ ニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 基で置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はア リールアルキル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシ基で置換されている）、ピリジル基（場合により１個以上の次の基： Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒドロキシ又はハロゲンで置 換されている）を表すか； 又はＲ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジ サッカライド基（場合によリ、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステ ル化；エステル化又はアセタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す； 但し、 Ｒ₁が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒド ロキシ、カルボキシＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル Ｃ₂〜Ｃ₄−アルケニル基、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜 Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基 、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基を表 し； Ｒ₂が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル カノイルオキシ基又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲ ン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキカノイ基、ベンゾイル基（場合に よりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されて いる）、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒド ロキシアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基を表し； Ｒ₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀が式（１）の基： を表し、ここで、 Ｒ₆が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキシ 、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、 水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合して いる窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形 成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基 （場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置 換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はベンジル 基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で 置換されている）を表し； Ｒ₇が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基、カルボキシ基、又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₈が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₉が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し、 ＢがＮを表す場合には、 ＡはＣＲ₃（ここでＲ₃は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である）以外のものであ る］の化合物及び薬物学的に認容性のその塩の治療に有効な量を薬物学的に認容 性の希釈剤又は担持剤と共に含有する、薬物学的組成物。 １２．式Ｉ： ［式中、Ａ又はＢの一方は、Ｎを表し、他方は、Ｃ−Ｒ₃を表し； Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基 、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、 ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシ カルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基又はカルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−ア ルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これは 、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（ 場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換 されている）を表し； Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ、ベンジ ルオキシカルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキノイル基、ベンゾイ ル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基 で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上のヒドロキシ 基で又は式−ＮＲｘＲｙのアミノ基（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素 又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲｘとＲｙは、これらに結合している 窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成す る）により置換されている｝、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基又は式 −ＣＯＮＲａＲｂのカルバモイル基｛ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素 、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により、式−ＮＲｃＲｄのアミノ基で置換され、 ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、 又はＲｃとＲｄは、これらに結合している窒素原子と 一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）を表す か、又はＲａとＲｂは、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジ ン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する｝を表し； Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は独立して水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基を表すか又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している窒素原子 と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）、Ｃ₂ 〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイル基（ここ で、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか、又は Ｒ₁₄とＲ₁₅はそれらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モル ホリン環又はピペリジン環 を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニ ル基（場合により、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 基で置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はア リールアルキル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシ基で置換されている）、ピリジル基（場合により１個以上の次の基： Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒドロキシ又はハロゲンで置 換されている）を表すか； 又はＲ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジ サッカライド基（場合により、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステ ル化；エステル化又はアセタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す； 但し、 Ｒ₁が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜Ｃ₄ −アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基、 ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜 Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基 、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基を表 し； Ｒ₂が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル カノイルオキシ基又はフェノキシ基（場合により、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロ ゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキカノイ基、ベンゾイル基（場合に よりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されて いる）、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒド ロキシアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基を表し； Ｒ₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀が式（１）の基： を表し、ここで、 Ｒ₆が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキシ 、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、 水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合して いる窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形 成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基 （場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置 換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はベンジル 基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で 置換されている）を表し； Ｒ₇が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基、カルボキシ基、又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₈が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基又はＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₉が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し、 ＢがＮを表す場合には、 Ａは、ＣＲ₃（ここでＲ₃は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である）以外のもので ある］の化合物及び薬物学的に認容性のその塩の医薬品としての使用。 １３．式Ｉ： ［式中、Ａ又はＢの一方は、Ｎを表し、他方は、Ｃ−Ｒ₃を表し； Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基 、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、 ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシ カルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基又はカルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−ア ルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒ ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル オキシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アル キル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカル ボニル基、シアノ、ベンジルオキシカルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキ ル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア ルカノイル基、ベンゾイル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又は Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合によ り１個以上のヒドロキシ基で、又は式−ＮＲｘＲｙのアミノ基（ここで、Ｒｘ及 びＲｙは、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲｘとＲｙは 、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又 はピペリジン環を形成する）で置換されている｝、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア ルキルチオ基又は式−ＣＯＮＲａＲｂのカルバモイル基｛ここで、Ｒａ及びＲｂ は、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により式−ＮＲｃＲｄのアミノ 基で置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル 基を表すか、又はＲｃとＲｄはこれらに結合している窒素原子と一緒になってピ ロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）を表すか、又はＲａと Ｒｂは、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリ ン環又はピペリジン環を形成する｝を表し； Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、水素又は Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している窒素 原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する） 、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイル基（ ここで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか、 又はＲ₁₄とＲ₁₅は、それらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環 、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜 Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロ ゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキ ルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はアリールアルキル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキ ル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、ピリジル基（ 場合により１個以上の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されている）を表すか ； 又はＲ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジ サッカライド基（場合によリ、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステ ル化；エステル化又はアヤタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す； 但し、 Ｒ₁が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜Ｃ₄ −アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基、 ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆ −アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロ ゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカル ボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基を表し； Ｒ₂が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル カノイルオキシ基又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲ ン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキカノイ基、ベンゾイル基（場合に よりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されて いる）、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒド ロキシアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基を表し； Ｒ₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀が式（１）の基： を表し、ここで、 Ｒ₆が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキシ 、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は独立して水素 又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している 窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成す る）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基（場 合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換さ れている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はベンジル基（ 場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換 されている）を表し； Ｒ₇が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基、カルボキシ基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₈が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₉が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し、 ＢがＮを表す場合には、 Ａは、ＣＲ₃（ここでＲ₃は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である）を表さない］ の化合物及び薬物学的に認容性のその塩のリウマチ性疾患の治療のための使用。 １４．式Ｉ： ［式中、Ａ又はＢの一方は、Ｎを表し、他方は、Ｃ− Ｒ₃を表し； Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基 、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、 ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−ナルコキシ カルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基又はカルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−ア ルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒ ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル オキシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アル キル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ、ベンジ ルオキシカルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキノイル基、ベンゾイ ル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基 で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合に より１個以上のヒドロキシ基で又は式−ＮＲｘＲｙのアミノ基（ここで、Ｒｘ及 びＲｙは、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲｘとＲｙは 、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又 はピペリジン環を形成する）により置換されている｝、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキルチオ基又は式−ＣＯＮＲａＲｂのカルバモイル基｛ここで、Ｒａ及び Ｒｂは、独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により、式−ＮＲｃＲｄの アミノ基で置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₄− アルキル基を表すか、又はＲｃとＲｄは、これらに結合している窒素原子と一緒 になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）を表すか、 又はＲａとＲｂは、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環 、モルホリン環又はピペリジン環を形成する｝を表し； Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、水素又は Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している窒素 原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する） 、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイル基（ ここで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか、 又はＲ₁₄とＲ₁₅は、それらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環 、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜 Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロ ゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキ ルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はアリールアルキル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキ ル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、ピリジル基（ 場合により１個以上の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基 、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されている）を表すか； 又はＲ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジ サッカライド基（場合によリ、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステ ル化；エステル化又はアセタール化により誘導体化さ れた）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す； 但し、 Ｒ₁が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜Ｃ₄ −アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基、 ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆ −アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロ ゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカル ボニル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基を表し； Ｒ₂が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル カノイルオキシ基又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲ ン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル 基、ベンゾイル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄− アルコキシ基で置換されている）、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カル ボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基を表 し； Ｒ₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀が式（１）の基： を表し、ここで、 Ｒ₆が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキシ 、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、 水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合して いる窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形 成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基 （場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置 換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はベンジル 基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で 置換されている）を表し； Ｒ₇が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基、カルボキシ基、又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₈が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₉が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し、 ＢがＮを表す場合には、 ＡはＣＲ₃（ここでＲ₃は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である）以外のものであ る］の化合物及び薬物学的に認容性のその塩を、リウマチ性疾患の治療に使用す るための医薬品の製造に使用すること。 １５．式Ｉ： ［式中、Ａ又はＢの一方は、Ｎを表し、他方は、Ｃ−Ｒ₃を表し； Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基 、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルコキシカルボニ ルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆ −アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルカノイルアミノ基又はカルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒ ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル オキシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アル キル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ、ベンジ ルオキシカルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル基、ベンゾイ ル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基 で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上のヒドロキシ 基で、又は式−ＮＲｘＲｙのアミノ基（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して水素 又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲｘとＲｙは、これらに結合している 窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成す る）で置換されている｝、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキルチオ基又は式−ＣＯＮＲａＲｂのカルバモイル基｛ここで、Ｒａ及びＲ ｂは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により式−ＮＲｃＲｄのア ミノ基で置換され、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−ア ルキル基を表すか、又はＲｃとＲｄは、これらに結合している窒素原子と一緒に なってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）を表すか、又 はＲａとＲｂは、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、 モルホリン環又はピペリジン環を形成する｝を表し； Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、水素又は Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している窒素 原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する） 、 Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイル基（こ こで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか、又はＲ₁₄ とＲ₁₅は、それらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モル ホリン環又はピペリジン環を形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂− 脂環式炭化水素基、フェニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又 はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基又はアリールアルキル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基 、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、ピリジル基（場合 により１個以上の次の基：Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒ ドロキシ又はハロゲンで置換されている）を表すか； 又はＲ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジ サッカライド基（場合により、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステ ル化；エステル化又はアセタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す； 但し、 Ｒ₁が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜Ｃ₄ −アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基、 ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆ −アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロ ゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカル ボニル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基を表し； Ｒ₂が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル カノイルオキシ基又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲ ン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル基、ベンゾイル基（場合に よりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されて いる）、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒド ロキシアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基を表し； Ｒ₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀が式（１）の基： を表し、ここで、 Ｒ₆が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキシ 、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、 水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合して いる窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形 成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基 （場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置 換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はベンジル 基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で 置換されている）を表し； Ｒ₇が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基、カルボキシ基、又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₈が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₉が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し、 ＢがＮを表す場合には、 Ａは、ＣＲ₃（ここでＲ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である）以外のもの である］の化合物及び薬物学的に認容性のその塩の治療に有効な量を適用するこ とよりなる、リウマチ性疾患の治療法。 １６．式Ｉ： ［式中、Ａ又はＢの一方は、Ｎを表し、他方は、Ｃ−Ｒ₃を表し； Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜 Ｃ₄−アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基 、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜 Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、 ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシ カルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基又はカルバモイルＣ₂〜Ｃ₄−ア ルケニル基を表し； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基（これは 、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイルオキシ基で置換されていてよい）又はフェノキシ基（ 場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換 されている）を表し； Ｒ₃は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、シアノ、ベンジ ルオキシカルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル基、ベンゾイ ル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で 置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上のヒドロキシ基 で、及び又は１個の式−ＮＲｘＲｙのアミノ基（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立 して、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲｘとＲｙは、これらに結 合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン 環を形成する）で置換されている｝、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基 又は式−ＣＯＮＲａＲｂのカルバモイル基｛ここで、Ｒａ及びＲｂは、独立して 、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により式−ＮＲｃＲｄのアミノ基で置換さ れ、ここで、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す か、又はＲｃとＲｄは、これらに結合している窒素原子と 一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する）を表す か、又はＲａとＲｂは、これらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジ ン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する｝を表し； Ｒ₅は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₉は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀は、式１、２又は３の基： を表し、ここで、 Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキ シ、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、水素又は Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合している窒素 原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形成する） 、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基又は式ＣＯＮＲ₁₄Ｒ₁₅のカルバモイル基（ ここで、Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表すか、又は Ｒ₁₄とＲ₁₅はそれらに結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環、モル ホリン環又はピペリジン環を 形成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル 基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で 置換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はアリー ルアルキル基（場合によリＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシ基で置換されている）、ピリジル基（場合により１個以上の次の基：Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ヒドロキシ又はハロゲンで置換 されている）を表すか； 又はＲ₁₀が式（１）の基を表す場合には、ＯＲ₆は、モノサッカライド基又はジ サッカライド基（場合によリ、１以上の次の方法：酸化；酸化に引き続くエステ ル化；エステル化又はアセタール化により誘導体化された）を表し； Ｒ₇及びＲ₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル コキシ基又はＣ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基を表す； 但し、 Ｒ₁が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシＣ₂〜Ｃ₄ −アルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₂〜Ｃ₄−アルケニル基、 ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシＣ₁〜 Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基 、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルカノイルアミノ基を表 し； Ｒ₂が水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル カノイルオキシ基又はフェノキシ基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲ ン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されている）を表し； Ｒ₄が水素、ハロゲン、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ ルボニル基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基で置換されている）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキカノイ基、ベンゾイル基（場合に よりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置換されて いる）、カルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒド ロキシアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基を表し； Ｒ₅が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し； Ｒ₁₀が式（１）の基： を表し、ここで、 Ｒ₆が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基｛場合により１個以上の次の基：ヒドロキシ 、ハロゲン、式−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミノ基（ここで、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、独立して、 水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表すか、又はＲ₁₂とＲ₁₃は、それらに結合して いる窒素原子と一緒になってピロリジン環、モルホリン環又はピペリジン環を形 成する）により置換されている｝、Ｃ₃〜Ｃ₁₂−脂環式炭化水素基、フェニル基 （場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で置 換されている）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はベンジル 基（場合によりＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基で 置換されている）を表し； Ｒ₇が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基、カルボキシ基、又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₈が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル基又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表し； Ｒ₉が水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表し、 ＢがＮを表す場合には、 Ａは、ＣＲ₃（ここでＲ₃は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である）以外のもので あり， かつ、ＡがＮを表し、ＢがＣＨを表す第２の場合には、 Ｒ₁は、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表し； Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₉が水素を表す場合には、Ｒ₁₀は、４−ヒドロキシフェニル 以外のものを表す］の化合物及びその薬物学的に認容性の塩を製造するために、 （ａ）式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ₂₅は、離脱しうる基を表す］の化合物と式ＩＶ： の化合物又はその塩とを、有利に反応成分の溶媒である不活性有機液体の場合に よる存在下に、０〜１５０℃の範囲の温度、有利に３０〜１２０℃の範囲の温度 で、大気圧で、場合によっては酸又は塩基の存在下に反応させるか、又は （ｂ）式ＸＶＩＩ： ［式中、Ｒ₂₅は、離脱しうる基を表す］の化合物とア ルカリ金属Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシドとを、有利に反応成分の溶媒である不活性有 機液体の場合による存在下に、５０〜２５０℃、有利に１５０〜２００℃の範囲 の温度で、有利に密閉容器中で、圧力下に、加熱することにより反応させて、式 中のＲ₁がＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基を表す式Ｉの化合物を生じさせるか、又は（ ｃ）式中のＲ₂₀が離脱しうる基を表す式ＸＶＩＩの化合物から、不活性有機液体 の存在下でのアルカリ金属ヒドロキシドとの反応で、又は０〜２００℃の範囲の 温度で酸又は塩基水溶液を用いる加水分解によりＲ₂₀を置換することにより、式 中のＲ₂₀がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を生じさせることを特徴とする、式Ｉ の化合物及びその薬物学的に認容性の塩の製法。