JPH0853365A - 経口用トロンビン製剤 - Google Patents
経口用トロンビン製剤Info
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- JPH0853365A JPH0853365A JP6186938A JP18693894A JPH0853365A JP H0853365 A JPH0853365 A JP H0853365A JP 6186938 A JP6186938 A JP 6186938A JP 18693894 A JP18693894 A JP 18693894A JP H0853365 A JPH0853365 A JP H0853365A
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- JP
- Japan
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- thrombin
- oral
- preparation
- glycine
- gelatin
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 トロンビン、ゼラチン、グリシン及び食塩を
含有する経口用トロンビン製剤。 【効果】 保存安定性に優れ、溶解度が高く、経済的に
製造することができる。
含有する経口用トロンビン製剤。 【効果】 保存安定性に優れ、溶解度が高く、経済的に
製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は上部消化管出血等の止血
に有用であり、しかも、安定で溶解性に優れる経口用ト
ロンビン製剤に関する。
に有用であり、しかも、安定で溶解性に優れる経口用ト
ロンビン製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】トロンビンは分子量３９０００の血液凝
固因子で、フィブリノーゲンに直接作用してフィブリン
に転化する作用を有する蛋白分解酵素である。トロンビ
ンはヒト又はウシ由来の血液から抽出したプロトロンビ
ンにカルシウムイオン存在下で、トロンボプラスチンを
作用させて調製し、滅菌してバイアルに充填し凍結乾燥
したものが製剤化されている。しかしながら、このよう
な従来のトロンビン製剤は、室温条件下では不安定であ
り、活性が低下するので、１０℃以下に保存することと
されてきた（日本薬局方第１２改正）。また、この製剤
は、出血局所に散布したり、水溶液を注入することによ
って投与されている。
固因子で、フィブリノーゲンに直接作用してフィブリン
に転化する作用を有する蛋白分解酵素である。トロンビ
ンはヒト又はウシ由来の血液から抽出したプロトロンビ
ンにカルシウムイオン存在下で、トロンボプラスチンを
作用させて調製し、滅菌してバイアルに充填し凍結乾燥
したものが製剤化されている。しかしながら、このよう
な従来のトロンビン製剤は、室温条件下では不安定であ
り、活性が低下するので、１０℃以下に保存することと
されてきた（日本薬局方第１２改正）。また、この製剤
は、出血局所に散布したり、水溶液を注入することによ
って投与されている。
【０００３】これに対し、特開平３−２５５０３５号公
報には、止血成分としてトロンビンを含有し、安定化剤
としてゼラチン、アルブミン及びグリシンから選ばれた
１種以上及び賦形剤として糖又は糖アルコールを含む溶
解性に優れた安定な経口用トロンビン製剤が開示されて
いる。
報には、止血成分としてトロンビンを含有し、安定化剤
としてゼラチン、アルブミン及びグリシンから選ばれた
１種以上及び賦形剤として糖又は糖アルコールを含む溶
解性に優れた安定な経口用トロンビン製剤が開示されて
いる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この経
口用トロンビン製剤は、溶解性において未だ充分満足で
きるレベルではなく、さらに凍結乾燥工程を経て製造さ
れるため、費用と時間がかかり、経済的でないという欠
点があった。従って本発明の目的は、室温下でも安定に
保存でき、溶解性に優れ、かつ凍結乾燥を必要とせず経
済的に製造し得る経口用トロンビン製剤を提供すること
にある。
口用トロンビン製剤は、溶解性において未だ充分満足で
きるレベルではなく、さらに凍結乾燥工程を経て製造さ
れるため、費用と時間がかかり、経済的でないという欠
点があった。従って本発明の目的は、室温下でも安定に
保存でき、溶解性に優れ、かつ凍結乾燥を必要とせず経
済的に製造し得る経口用トロンビン製剤を提供すること
にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者らは鋭意研究を行ったところ、トロンビン、ゼラチ
ン、グリシン及び食塩を組み合わせることにより、さら
に溶解性に優れ経口投与が容易で、室温でも長期間安定
な経口用トロンビン固形製剤が経済的に調製できること
を見出し本発明を完成した。
者らは鋭意研究を行ったところ、トロンビン、ゼラチ
ン、グリシン及び食塩を組み合わせることにより、さら
に溶解性に優れ経口投与が容易で、室温でも長期間安定
な経口用トロンビン固形製剤が経済的に調製できること
を見出し本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、トロンビン、ゼラチ
ン、グリシン及び食塩を含有する経口用トロンビン製剤
を提供するものである。
ン、グリシン及び食塩を含有する経口用トロンビン製剤
を提供するものである。
【０００７】本発明で使用されるトロンビンとしては、
生物活性又は生理活性を有するものであれば特に限定さ
れず、例えば血漿蛋白を分画して得られるもの等が挙げ
られる。具体的には、ウシ又はヒトの血漿から精製した
プロトロンビンに、カルシウムイオンの存在下でトロン
ボプラスチンを作用させて調製したものを使用すること
ができる。また、トロンビンは市販の薬局方収載品を使
用してもよい。
生物活性又は生理活性を有するものであれば特に限定さ
れず、例えば血漿蛋白を分画して得られるもの等が挙げ
られる。具体的には、ウシ又はヒトの血漿から精製した
プロトロンビンに、カルシウムイオンの存在下でトロン
ボプラスチンを作用させて調製したものを使用すること
ができる。また、トロンビンは市販の薬局方収載品を使
用してもよい。
【０００８】本発明で用いるゼラチンの量は、トロンビ
ン１万単位あたり、５〜４０mg、特に１０〜３０mgとす
ることが好ましい。ゼラチンの量が４０mgを超えると溶
解性が悪くなるため好ましくなく、５mg未満であると充
分な保存安定性が得られない。
ン１万単位あたり、５〜４０mg、特に１０〜３０mgとす
ることが好ましい。ゼラチンの量が４０mgを超えると溶
解性が悪くなるため好ましくなく、５mg未満であると充
分な保存安定性が得られない。
【０００９】本発明におけるグリシンの使用量は、トロ
ンビン１万単位あたり、６００〜９５０mg、特に８００
〜９００mg程度とすることが好ましい。グリシンの量は
多量でもあまり悪影響はないが、経済的な観点から上記
範囲が好ましい。また、食塩の使用量は、トロンビン１
万単位あたり、５０〜３００mg、特に１００〜２００mg
が好ましい。この量が５０mg未満であると溶解性が劣る
ことがあり、３００mgを超えて使用しても服用感の点で
好ましくない。
ンビン１万単位あたり、６００〜９５０mg、特に８００
〜９００mg程度とすることが好ましい。グリシンの量は
多量でもあまり悪影響はないが、経済的な観点から上記
範囲が好ましい。また、食塩の使用量は、トロンビン１
万単位あたり、５０〜３００mg、特に１００〜２００mg
が好ましい。この量が５０mg未満であると溶解性が劣る
ことがあり、３００mgを超えて使用しても服用感の点で
好ましくない。
【００１０】本発明のトロンビン製剤の剤形は特に限定
されないが、従来のトロンビン製剤は凍結乾燥品をバイ
アルに分注したものであり、その取り扱い上、注射剤と
混用される恐れがあり、実際に注射剤と混用され、患者
が死亡した例が「国内医薬品副作用」に報告されてい
る。従って、病棟業務上での使用に際して充分配慮する
必要があった。従って、かかる問題点を解決するため、
本発明の剤形としては、粉末、細粒剤、顆粒剤、カプセ
ル剤又は錠剤等、好ましくは、粉末、細粒剤、顆粒剤と
するのが望ましい。
されないが、従来のトロンビン製剤は凍結乾燥品をバイ
アルに分注したものであり、その取り扱い上、注射剤と
混用される恐れがあり、実際に注射剤と混用され、患者
が死亡した例が「国内医薬品副作用」に報告されてい
る。従って、病棟業務上での使用に際して充分配慮する
必要があった。従って、かかる問題点を解決するため、
本発明の剤形としては、粉末、細粒剤、顆粒剤、カプセ
ル剤又は錠剤等、好ましくは、粉末、細粒剤、顆粒剤と
するのが望ましい。
【００１１】本発明の経口トロンビン製剤を製造するに
は、常法により上記成分等を混合、押出し造粒等すれば
よい。
は、常法により上記成分等を混合、押出し造粒等すれば
よい。
【００１２】
【発明の効果】本発明の経口用トロンビン製剤は、室温
で長期間保存してもトロンビン活性を維持し、溶解度が
高く、容易に経口投与が可能である。さらに製造におい
ては、凍結乾燥は必要でなく、混合練合法等で調製でき
るため経済的である。従って、本発明の経口用トロンビ
ン製剤は、上部消化管出血の止血剤として有用である。
で長期間保存してもトロンビン活性を維持し、溶解度が
高く、容易に経口投与が可能である。さらに製造におい
ては、凍結乾燥は必要でなく、混合練合法等で調製でき
るため経済的である。従って、本発明の経口用トロンビ
ン製剤は、上部消化管出血の止血剤として有用である。
【００１３】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。
【００１４】以下、実施例１〜５、参考例１、２にて各
々に示すそれぞれの組成及び製法で経口用トロンビン製
剤を得た。なお、以下の実施例で用いたトロンビン１万
単位は、すべて１５mgである。 実施例１
々に示すそれぞれの組成及び製法で経口用トロンビン製
剤を得た。なお、以下の実施例で用いたトロンビン１万
単位は、すべて１５mgである。 実施例１
【００１５】
【表１】
【００１６】（製法）トロンビン、グリシン、食塩を規
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 実施例２
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 実施例２
【００１７】
【表２】
【００１８】（製法）トロンビン、グリシン、食塩を規
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 実施例３
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 実施例３
【００１９】
【表３】
【００２０】（製法）トロンビン、グリシン、食塩を規
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 実施例４
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 実施例４
【００２１】
【表４】
【００２２】（製法）トロンビン、グリシン、食塩を規
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 実施例５
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 実施例５
【００２３】
【表５】
【００２４】（製法）トロンビン、グリシン、食塩を規
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 参考例１
定量混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラ
チン溶液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。 参考例１
【００２５】
【表６】
【００２６】トロンビン、グリシン、食塩を規定量混合
攪拌し、混合攪拌下に蒸留水を添加し、混合練合し、造
粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒
剤を得た。 参考例２
攪拌し、混合攪拌下に蒸留水を添加し、混合練合し、造
粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒
剤を得た。 参考例２
【００２７】
【表７】
【００２８】（製法）トロンビン、グリシンを規定量混
合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶
液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。乾燥機
にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶
液を規定量添加し、混合練合し、造粒物を得た。乾燥機
にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
【００２９】試験例１． 製剤の溶解性： 実施例１〜５及び参考例１、２の各製剤約１ｇを各々１
００mlビーカーにとり、これに生理食塩液を各々５０ml
加え、緩やかに攪拌した場合の溶解時間（ビーカー底部
に粉体の存在が認められなくなるまでの時間）及び得ら
れた溶液の性状を観察した。結果を表８に示す。
００mlビーカーにとり、これに生理食塩液を各々５０ml
加え、緩やかに攪拌した場合の溶解時間（ビーカー底部
に粉体の存在が認められなくなるまでの時間）及び得ら
れた溶液の性状を観察した。結果を表８に示す。
【００３０】
【表８】
【００３１】表８によって、明らかなように、ゼラチン
及び食塩をトロンビン１万単位あたり、それぞれ４０mg
以下及び５０mg以上の添加によって、溶解性に優れた製
剤が調製できる。
及び食塩をトロンビン１万単位あたり、それぞれ４０mg
以下及び５０mg以上の添加によって、溶解性に優れた製
剤が調製できる。
【００３２】試験例２ 安定化剤ゼラチンの効果の実
験 実施例１〜３及び参考例１の製剤各約１ｇを密封した容
器に入れ、６０℃の条件下で、最長２８日間放置し、各
製剤のトロンビン活性の低下を測定することによって、
安定化剤ゼラチンの有無による比較実験を試みた。トロ
ンビン活性は日本薬局方第１２改正に準じて測定し、放
置前の製剤のトロンビン活性の値を１００とし、放置後
のもののトロンビン活性の値を求めた。結果を表９に示
す。
験 実施例１〜３及び参考例１の製剤各約１ｇを密封した容
器に入れ、６０℃の条件下で、最長２８日間放置し、各
製剤のトロンビン活性の低下を測定することによって、
安定化剤ゼラチンの有無による比較実験を試みた。トロ
ンビン活性は日本薬局方第１２改正に準じて測定し、放
置前の製剤のトロンビン活性の値を１００とし、放置後
のもののトロンビン活性の値を求めた。結果を表９に示
す。
【００３３】
【表９】
【００３４】数値は放置前のトロンビン活性を１００と
した場合の放置後のトロンビン活性を示している。表９
によって、明らかなように、安定化剤ゼラチンのトロン
ビン１万単位あたり５〜４０mgの添加によって、６０℃
の苛酷な条件下でも顕著な安定化効果が得られた。
した場合の放置後のトロンビン活性を示している。表９
によって、明らかなように、安定化剤ゼラチンのトロン
ビン１万単位あたり５〜４０mgの添加によって、６０℃
の苛酷な条件下でも顕著な安定化効果が得られた。
【００３５】試験例３ 長期安定性の実験 実施例１の製剤約１ｇをアルミ箔とセロファン及びポリ
エチレンをラミネートしたものよりなる袋に入れ、ビー
トシールしたものを４０℃・相対湿度７５％及び室温条
件下で、最長６箇月間保存し、製剤のトロンビン活性を
測定した。トロンビン活性の測定は、試験例２と同様に
実施した。結果を表１０に示す。
エチレンをラミネートしたものよりなる袋に入れ、ビー
トシールしたものを４０℃・相対湿度７５％及び室温条
件下で、最長６箇月間保存し、製剤のトロンビン活性を
測定した。トロンビン活性の測定は、試験例２と同様に
実施した。結果を表１０に示す。
【００３６】
【表１０】
【００３７】数値は放置前のトロンビン活性を１００と
した場合の放置後のトロンビン活性を示している。表１
０によって、明らかなように、本発明製剤は４０℃・相
対湿度７５％の条件下でも３年間は安定であると予測す
ることができる安定性に優れた製剤である。
した場合の放置後のトロンビン活性を示している。表１
０によって、明らかなように、本発明製剤は４０℃・相
対湿度７５％の条件下でも３年間は安定であると予測す
ることができる安定性に優れた製剤である。
【００３８】 試験例４ 製剤の溶解性及び溶液状態での安定性 実施例１の製剤約１ｇを各々１００mlビーカーにとり、
これに蒸留水、生理食塩液、リン酸緩衝液及び牛乳を各
々５０ml加え、緩やかに攪拌した場合の溶解時間（ビー
カー底部に粉体の存在が認められなくなるまでの時間）
及び得られた溶液の性状を観察した。さらに、これらの
溶液を室温に放置し、６時間までの各溶液のトロンビン
活性を測定した。トロンビン活性の測定は、試験例２と
同様に実施した。結果を表１１に示す。
これに蒸留水、生理食塩液、リン酸緩衝液及び牛乳を各
々５０ml加え、緩やかに攪拌した場合の溶解時間（ビー
カー底部に粉体の存在が認められなくなるまでの時間）
及び得られた溶液の性状を観察した。さらに、これらの
溶液を室温に放置し、６時間までの各溶液のトロンビン
活性を測定した。トロンビン活性の測定は、試験例２と
同様に実施した。結果を表１１に示す。
【００３９】
【表１１】
【００４０】数値は放置前のトロンビン活性を１００と
した場合の放置後のトロンビン活性を示している。表１
１から明らかなように、本発明の製剤の溶解性は良好
で、不溶性の沈殿物はなく、服用性に優れている。さら
に、製剤を溶解した溶液中のトロンビン活性は長時間安
定であり、有効性に優れている。
した場合の放置後のトロンビン活性を示している。表１
１から明らかなように、本発明の製剤の溶解性は良好
で、不溶性の沈殿物はなく、服用性に優れている。さら
に、製剤を溶解した溶液中のトロンビン活性は長時間安
定であり、有効性に優れている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｊ 47/42 Ｊ (72)発明者 岩佐 曜 千葉県四街道市鹿渡886−16
Claims (3)
- 【請求項１】 トロンビン、ゼラチン、グリシン及び食
塩を含有する経口用トロンビン製剤。 - 【請求項２】 トロンビン並びにトロンビン１万単位に
対してそれぞれゼラチン５〜４０mg、グリシン６００〜
９５０mg及び食塩５０〜３００mgを含有する経口用トロ
ンビン製剤。 - 【請求項３】 剤形が粉末、細粒剤、顆粒剤、カプセル
剤又は錠剤である請求項１又は２記載の経口用トロンビ
ン製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6186938A JPH0853365A (ja) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | 経口用トロンビン製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6186938A JPH0853365A (ja) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | 経口用トロンビン製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0853365A true JPH0853365A (ja) | 1996-02-27 |
Family
ID=16197354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6186938A Pending JPH0853365A (ja) | 1994-08-09 | 1994-08-09 | 経口用トロンビン製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0853365A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997044015A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Andaris Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
-
1994
- 1994-08-09 JP JP6186938A patent/JPH0853365A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997044015A1 (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Andaris Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
| US6113948A (en) * | 1996-05-17 | 2000-09-05 | Quadrant Healthcare | Microparticles and their use in wound therapy |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040330 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040727 |