JPH0418032A - 組織プラスミノーゲンアクチベーター若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 - Google Patents
組織プラスミノーゲンアクチベーター若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤Info
- Publication number
- JPH0418032A JPH0418032A JP2227936A JP22793690A JPH0418032A JP H0418032 A JPH0418032 A JP H0418032A JP 2227936 A JP2227936 A JP 2227936A JP 22793690 A JP22793690 A JP 22793690A JP H0418032 A JPH0418032 A JP H0418032A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- thrombolytic agent
- acid
- agent according
- salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、組織ブラスミノーゲンアクチベータ−（ｔ−
ＰＡ）若しくはその誘導体を活性主成分として含有する
血栓溶解剤に関する。
ＰＡ）若しくはその誘導体を活性主成分として含有する
血栓溶解剤に関する。
Ｃ従来の技術］
ｔ−ＰＡは従来から知られていたウロキナーゼとは異な
り、フィブリンとの親和性が高く、血栓溶解作用におい
ても優れ、特に−末鎖ｔ−ＰＡはその副作用も少ない点
から、医薬品として使用しつる新たなプラスミノーゲン
活性化因子として注目されている。近年、このｔ−ＰＡ
を細胞培養技術、あるいは遺伝子組換え技術を応用し、
大量に生産する方法が開発され、血栓溶解剤として医療
に現実に応用することが可能となった。
り、フィブリンとの親和性が高く、血栓溶解作用におい
ても優れ、特に−末鎖ｔ−ＰＡはその副作用も少ない点
から、医薬品として使用しつる新たなプラスミノーゲン
活性化因子として注目されている。近年、このｔ−ＰＡ
を細胞培養技術、あるいは遺伝子組換え技術を応用し、
大量に生産する方法が開発され、血栓溶解剤として医療
に現実に応用することが可能となった。
しかし、このｔ−ＰＡは、等電点を６〜８に有する蛋白
質で、その等電点付近のｐＨではきわめて溶解性が低い
ため、医薬品として製剤化するためには、このｔ−ＰＡ
の溶解性に関する問題点を解決する必要があった。その
ため、ｔ−ＰＡに関する製剤については、その溶解性向
上を目的として現在までに多くの報告がなされ、幾多の
知見が得られている。
質で、その等電点付近のｐＨではきわめて溶解性が低い
ため、医薬品として製剤化するためには、このｔ−ＰＡ
の溶解性に関する問題点を解決する必要があった。その
ため、ｔ−ＰＡに関する製剤については、その溶解性向
上を目的として現在までに多くの報告がなされ、幾多の
知見が得られている。
一般的に蛋白質の溶解性を向上させる方法としては、（
１）蛋白質の等電点付近のｐＨを避け、等電点よりも酸
性あるいはアルカリ性のｐＨで蛋白質を溶解させる方法
、（２）等電点付近のｐＨにおいて、塩濃度あるいはイ
オン強度を上昇させ蛋白質を溶解させる方法、（３）そ
の蛋白質に特異的な溶解助剤を添加することにより蛋白
質を溶解させる方法等が知られている。
１）蛋白質の等電点付近のｐＨを避け、等電点よりも酸
性あるいはアルカリ性のｐＨで蛋白質を溶解させる方法
、（２）等電点付近のｐＨにおいて、塩濃度あるいはイ
オン強度を上昇させ蛋白質を溶解させる方法、（３）そ
の蛋白質に特異的な溶解助剤を添加することにより蛋白
質を溶解させる方法等が知られている。
ｔ−ＰＡの溶解性および安定性を向上させることを目的
としたｔ−ＰＡ製剤処方に関する知見としては、（１）
ｔ−ＰＡの等電点を避け、酸性のｐＨを用いることを特
徴とする製剤（例えば、特開昭６２−２６２３４、特開
昭６２−３６３３２）、（２）ｔ−ＰＡの安定化剤のみ
を添加し、特に溶液助剤は加えずに比較的高濃度の塩を
含む溶液で希釈することによって溶解性を高めることを
特徴とする製剤（例えば、特開昭６２−２９２７２９）
、（３）塩基性アミノ駿（例えば、アルギニン）等の溶
解助剤を添加することによって溶解性を高めることを特
徴とする製剤（例えば、特開昭６２−８１３２６、特開
昭６２−１２０３２１、特開昭６２−１６４６３２）が
知られている。
としたｔ−ＰＡ製剤処方に関する知見としては、（１）
ｔ−ＰＡの等電点を避け、酸性のｐＨを用いることを特
徴とする製剤（例えば、特開昭６２−２６２３４、特開
昭６２−３６３３２）、（２）ｔ−ＰＡの安定化剤のみ
を添加し、特に溶液助剤は加えずに比較的高濃度の塩を
含む溶液で希釈することによって溶解性を高めることを
特徴とする製剤（例えば、特開昭６２−２９２７２９）
、（３）塩基性アミノ駿（例えば、アルギニン）等の溶
解助剤を添加することによって溶解性を高めることを特
徴とする製剤（例えば、特開昭６２−８１３２６、特開
昭６２−１２０３２１、特開昭６２−１６４６３２）が
知られている。
［発明が解決しようとする課題〕
しかしながら、これらのｔ−ＰＡ製剤処方は、各々異な
った方法でｔ−ＰＡの溶解性を向上させているが、製剤
として必ずしも好ましくない以下のような欠点がある。
った方法でｔ−ＰＡの溶解性を向上させているが、製剤
として必ずしも好ましくない以下のような欠点がある。
即ち、（１）注射剤として用いる製剤のｐＨは血液のｐ
Ｈ（ｐＨ７，４）に近いことが望ましく、また酸性の溶
液の場合溶血を引き起こす恐れもあるため酸性の製剤処
方に比べ、中性の製剤処方がより好ましい、（２）高塩
濃度の溶液は浸透圧比が高（注射剤として好ましくない
。また、予め多量の塩を添加して凍結乾燥製剤とする処
方では、一般に用いられている生理食塩水で希釈した場
合、著しく浸透圧比が高くなる。さらに、ｔ−ＰＡが薬
剤として使用される状況を考慮した場合、高用量のナト
リウムイオンを投与することは好ましくない、（３）現
在ｔ−ＰＡの溶解助剤として知られている化合物は、■
いずれも単独に添加するのみでは、充分なｔ−ＰＡの溶
解性が得られず、ある程度塩濃度を上げる必要がある、
■凍結乾燥製剤を復水後、低塩濃度希釈液である一定倍
率以上に希釈すると、溶解助剤も同時に希釈される結果
、その溶解補助効果が低下し、ｔ−ＰＡが析出する場合
がある。その結果、例えば、塩濃度の高い注射用輸液で
ある生理食塩水にはよ（溶解するが、塩濃度が低くかつ
注射用輸液として一般的に用いられている５％グルコー
ス溶液には溶解しに（いという不便を生じる。ｔ−ＰＡ
を投与する状況は一般的に緊急を要する状況であり、輸
液を選択できない可能性もあることを考慮すると、従来
一般的に用いられている生理食塩水および５％グルコー
ス溶液の両方で、広いｔ−ＰＡ濃度範囲にわたって良好
な溶解性が得られ、かつ塩濃度および浸透圧比が注射剤
として適当である製剤が求められていた。尚、ここで塩
濃度とは塩化ナトリウム濃度を主に意味するが、この他
臨床的に用いられつるアミノ酸や他の化合物が塩である
場合にそれらに由来する塩等の濃度を含んでいる。
Ｈ（ｐＨ７，４）に近いことが望ましく、また酸性の溶
液の場合溶血を引き起こす恐れもあるため酸性の製剤処
方に比べ、中性の製剤処方がより好ましい、（２）高塩
濃度の溶液は浸透圧比が高（注射剤として好ましくない
。また、予め多量の塩を添加して凍結乾燥製剤とする処
方では、一般に用いられている生理食塩水で希釈した場
合、著しく浸透圧比が高くなる。さらに、ｔ−ＰＡが薬
剤として使用される状況を考慮した場合、高用量のナト
リウムイオンを投与することは好ましくない、（３）現
在ｔ−ＰＡの溶解助剤として知られている化合物は、■
いずれも単独に添加するのみでは、充分なｔ−ＰＡの溶
解性が得られず、ある程度塩濃度を上げる必要がある、
■凍結乾燥製剤を復水後、低塩濃度希釈液である一定倍
率以上に希釈すると、溶解助剤も同時に希釈される結果
、その溶解補助効果が低下し、ｔ−ＰＡが析出する場合
がある。その結果、例えば、塩濃度の高い注射用輸液で
ある生理食塩水にはよ（溶解するが、塩濃度が低くかつ
注射用輸液として一般的に用いられている５％グルコー
ス溶液には溶解しに（いという不便を生じる。ｔ−ＰＡ
を投与する状況は一般的に緊急を要する状況であり、輸
液を選択できない可能性もあることを考慮すると、従来
一般的に用いられている生理食塩水および５％グルコー
ス溶液の両方で、広いｔ−ＰＡ濃度範囲にわたって良好
な溶解性が得られ、かつ塩濃度および浸透圧比が注射剤
として適当である製剤が求められていた。尚、ここで塩
濃度とは塩化ナトリウム濃度を主に意味するが、この他
臨床的に用いられつるアミノ酸や他の化合物が塩である
場合にそれらに由来する塩等の濃度を含んでいる。
本発明の目的は高塩濃度においても低塩濃度においても
広いｔ−ＰＡ濃度範囲にわたってｔ−ＰＡの溶解性が高
められた血栓溶解剤を提供することにある。本発明の他
の目的は、特に中性付近でｔ−ＰＡの溶解性が高められ
た血栓溶解剤を提供することにある。本発明のさらに他
の目的は安定性が高められたｔ−ＰＡの製剤を提供する
ことにある。
広いｔ−ＰＡ濃度範囲にわたってｔ−ＰＡの溶解性が高
められた血栓溶解剤を提供することにある。本発明の他
の目的は、特に中性付近でｔ−ＰＡの溶解性が高められ
た血栓溶解剤を提供することにある。本発明のさらに他
の目的は安定性が高められたｔ−ＰＡの製剤を提供する
ことにある。
本発明者等は上記問題を解決するために、種々の検討を
行った結果、ｔ−ＰＡに陰イオン性のポリマー即ちポリ
アニオンまたはその塩とアミン化合物またはその塩とを
含有させること、あるいはｔ−ＰＡにポリアニオンまた
はその塩とアミン化合物と酸またはその塩とを含有させ
ることによって、ｔ−ＰＡが高塩濃度の溶液にも、低塩
濃度の溶液のどちらにも溶解される事実を見出し、本発
明を完成するに到った。
行った結果、ｔ−ＰＡに陰イオン性のポリマー即ちポリ
アニオンまたはその塩とアミン化合物またはその塩とを
含有させること、あるいはｔ−ＰＡにポリアニオンまた
はその塩とアミン化合物と酸またはその塩とを含有させ
ることによって、ｔ−ＰＡが高塩濃度の溶液にも、低塩
濃度の溶液のどちらにも溶解される事実を見出し、本発
明を完成するに到った。
即ち、本発明は、ｔ−ＰＡ若しくはその誘導体とポリア
ニオン若しくはその塩とアミン化合物若しくはその塩を
含有することを特徴とする血栓溶解剤、あるいはｔ−Ｐ
Ａ若しくはその誘導体とポリアニオン若しくはその塩と
アミン化合物と酸若しくはその塩を含有することを特徴
とする血栓溶解剤を提供するものである。
ニオン若しくはその塩とアミン化合物若しくはその塩を
含有することを特徴とする血栓溶解剤、あるいはｔ−Ｐ
Ａ若しくはその誘導体とポリアニオン若しくはその塩と
アミン化合物と酸若しくはその塩を含有することを特徴
とする血栓溶解剤を提供するものである。
本発明によれば、従来の技術では達成できなかった、ｔ
−ＰＡの等電点である中性付近において、低塩濃度およ
び高塩濃度の希釈液あるいは注射用輸液、例えば従来一
般的に用いられている注射用蒸留水、５％グルコース液
、生理食塩水のいずれでも、きわめて広いｔ−ＰＡ濃度
範囲で良好な溶解性を有する、すなわち希釈倍率の限界
がほとんどな（、また凍結乾燥状態においても溶液状態
においても安定かつ高濃度のｔ−ＰＡ製剤溶液の実現が
達成される。
−ＰＡの等電点である中性付近において、低塩濃度およ
び高塩濃度の希釈液あるいは注射用輸液、例えば従来一
般的に用いられている注射用蒸留水、５％グルコース液
、生理食塩水のいずれでも、きわめて広いｔ−ＰＡ濃度
範囲で良好な溶解性を有する、すなわち希釈倍率の限界
がほとんどな（、また凍結乾燥状態においても溶液状態
においても安定かつ高濃度のｔ−ＰＡ製剤溶液の実現が
達成される。
従って、本発明は特に、ｐＨが中性付近にあるｔ−ＰＡ
の製剤として好適である。
の製剤として好適である。
本発明に用いられるｔ−ＰＡ若しくはその誘導体として
はｔ−ＰＡ活性を有意に示すものであれば、いかなるも
のも使用でき、その産生手段を問わない。例えば、ヒト
または動物細胞から抽出、精製して得たｔ−ＰＡ、ヒト
または動物組織由来の細胞を培養し、その細胞あるいは
細胞培養液から抽出、精製して得たｔ−ＰＡ、組換え体
技術を応用して、ｔ−ＰＡ遺伝子の塩基配列または発現
した際にｔ−ＰＡ活性を示すように、ｔ−ＰＡ遺伝子の
塩基配列を公知の組換えＤＮＡ技術を応用して改変した
塩基配列を組み込んだ細胞を培養し、その細胞あるいは
細胞培養液から抽出、精製して得たｔ−ＰＡ及びその誘
導体、精製して得たｔ−ＰＡ及びその誘導体を更に化学
的に修飾したｔ−ＰＡ誘導体を例示することができる。
はｔ−ＰＡ活性を有意に示すものであれば、いかなるも
のも使用でき、その産生手段を問わない。例えば、ヒト
または動物細胞から抽出、精製して得たｔ−ＰＡ、ヒト
または動物組織由来の細胞を培養し、その細胞あるいは
細胞培養液から抽出、精製して得たｔ−ＰＡ、組換え体
技術を応用して、ｔ−ＰＡ遺伝子の塩基配列または発現
した際にｔ−ＰＡ活性を示すように、ｔ−ＰＡ遺伝子の
塩基配列を公知の組換えＤＮＡ技術を応用して改変した
塩基配列を組み込んだ細胞を培養し、その細胞あるいは
細胞培養液から抽出、精製して得たｔ−ＰＡ及びその誘
導体、精製して得たｔ−ＰＡ及びその誘導体を更に化学
的に修飾したｔ−ＰＡ誘導体を例示することができる。
ｔ−ＰＡ遺伝子の塩基配列の改変によるｔ−ＰＡ誘導体
としては、一部のアミノ酸あるいはポリペプチドを欠失
あるいは置換した変異体、他の蛋白質とのハイブリッド
体を例示することができる。
としては、一部のアミノ酸あるいはポリペプチドを欠失
あるいは置換した変異体、他の蛋白質とのハイブリッド
体を例示することができる。
（たとえばり、 Ｈａｎｓｅｎ ｅｔａｌ、 （１９８
８）Ｊ、 Ｂｉｏｌ、ｃｈｅｍ、 ）ｔ−ＰＡ遺伝子の
塩基配列または発現した際にｔ−ＰＡ活性を示すように
ｔ−ＰＡ遺伝子の塩基配列を公知組換えＤＮＡ技術を応
用して改変した塩基配列を組み込む細胞として、大腸菌
、枯草菌、酵母等の微生物、あるいは、チャイニーズハ
ムスター、マウス等の動物細胞をその例として挙げるこ
とができる。
８）Ｊ、 Ｂｉｏｌ、ｃｈｅｍ、 ）ｔ−ＰＡ遺伝子の
塩基配列または発現した際にｔ−ＰＡ活性を示すように
ｔ−ＰＡ遺伝子の塩基配列を公知組換えＤＮＡ技術を応
用して改変した塩基配列を組み込む細胞として、大腸菌
、枯草菌、酵母等の微生物、あるいは、チャイニーズハ
ムスター、マウス等の動物細胞をその例として挙げるこ
とができる。
また、本発明に用いられるｔ−ＰＡは、−水銀ｔ−ＰＡ
であっても二本鎖ｔ−ＰＡであっても、またそれらの混
合物であっても差し支えない。以下、特記しない限り、
−水銀、二本鎖ｔ−ＰＡ及びｔ−ＰＡ誘導体を含めｔ−
ＰＡという。
であっても二本鎖ｔ−ＰＡであっても、またそれらの混
合物であっても差し支えない。以下、特記しない限り、
−水銀、二本鎖ｔ−ＰＡ及びｔ−ＰＡ誘導体を含めｔ−
ＰＡという。
本発明において血栓溶解剤が水溶液であるときは、その
ｐＨ領域は、弱酸性、中性、弱アルカリ性、アルカリ性
領域であり、好ましくは、ｐＨ５〜９さらに好ましくは
、ｐＨ６〜８である。しかし、これらの水溶液のｐＨ領
域は、用いられる個々のポリアニオン、アミン化合物お
よびそれらの塩によって規定されるものであるから、本
発明の本質が水溶液のｐＨにより規定されるものではな
い。
ｐＨ領域は、弱酸性、中性、弱アルカリ性、アルカリ性
領域であり、好ましくは、ｐＨ５〜９さらに好ましくは
、ｐＨ６〜８である。しかし、これらの水溶液のｐＨ領
域は、用いられる個々のポリアニオン、アミン化合物お
よびそれらの塩によって規定されるものであるから、本
発明の本質が水溶液のｐＨにより規定されるものではな
い。
本発明において用いられるポリアニオンとしては、その
陰イオン性残基としてカルボキシル基、カルホキジメチ
ル基、硫酸基、リン酸基等を用いることかできる。一方
、ポリアニオンのポリマー骨格としては、糖アルコール
、セルロース、アミロース等のｍｇｎ、アミノ酸類、核
酸塩基類を挙げることができ、ポリアニオンとして分子
９１，０００〜１，０００，０００程度のものがよい。
陰イオン性残基としてカルボキシル基、カルホキジメチ
ル基、硫酸基、リン酸基等を用いることかできる。一方
、ポリアニオンのポリマー骨格としては、糖アルコール
、セルロース、アミロース等のｍｇｎ、アミノ酸類、核
酸塩基類を挙げることができ、ポリアニオンとして分子
９１，０００〜１，０００，０００程度のものがよい。
これらの陰イオン性残基とポリマー骨格とを組み合わせ
たポリアニオンとしては、例えばカルボキシメチルアミ
ロース、カルボキシメチルセルロースのようなカルボキ
シメチルイオン交換体、アルギン酸のような酸性多糖類
、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイ
チン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｂ、コンドロイチン硫
酸Ｃ、コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅ、
ヘパリン５ケラト硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリチン硫酸
のような硫酸ムコ多糖類、ポリし一グルタミン酸酸性の
ようなポリアミノ酸、核酸等を例示できる。また、これ
らのポリアニオンの塩としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等を用いることがてきる。
たポリアニオンとしては、例えばカルボキシメチルアミ
ロース、カルボキシメチルセルロースのようなカルボキ
シメチルイオン交換体、アルギン酸のような酸性多糖類
、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイ
チン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｂ、コンドロイチン硫
酸Ｃ、コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅ、
ヘパリン５ケラト硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリチン硫酸
のような硫酸ムコ多糖類、ポリし一グルタミン酸酸性の
ようなポリアミノ酸、核酸等を例示できる。また、これ
らのポリアニオンの塩としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等を用いることがてきる。
これらのポリアニオンまたはその塩は単独で使用しても
、また二種以上併用してもよい。
、また二種以上併用してもよい。
ポリアニオンあるいはその塩の闇としては、溶解させる
べきｔ−ＰＡ’１ｍｇ当り好ましくは２５μｇ以上、よ
り好ましくは、１００μｇ以Ｆ、１１００ＩＩ１以下で
ある。少なすぎねば低塩濃度におけるｔ−ＰＡの溶解性
が不充分となり、多すぎればポリアニオン自体の溶解性
に問題を生じる。
べきｔ−ＰＡ’１ｍｇ当り好ましくは２５μｇ以上、よ
り好ましくは、１００μｇ以Ｆ、１１００ＩＩ１以下で
ある。少なすぎねば低塩濃度におけるｔ−ＰＡの溶解性
が不充分となり、多すぎればポリアニオン自体の溶解性
に問題を生じる。
本発明に用いられるアミン化合物としては２例えば、モ
ノエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノ
ールアミンのようなエタノールアミン類、アルギニン、
リジン、ヒスチジンのような塩基性アミノ酸、ポリエチ
レンイミンのようなアミンポリマー、その他トリスヒド
ロキシメチルアミノメタン等を例示できる。また、これ
らのアミン化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等を用いることができる。
ノエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノ
ールアミンのようなエタノールアミン類、アルギニン、
リジン、ヒスチジンのような塩基性アミノ酸、ポリエチ
レンイミンのようなアミンポリマー、その他トリスヒド
ロキシメチルアミノメタン等を例示できる。また、これ
らのアミン化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等を用いることができる。
これらのアミン化合物またはその塩は単独で使用しても
、また二種以上併用してもよい。
、また二種以上併用してもよい。
ト記アミン化合物の塩か容易に人手可能であり、取りあ
つかいに問題がなければ、アミン化合物の塩を用いるこ
とか好ましいか、例えば塩基性アミノ酸のリン酸塩や硫
酸塩あるいはポリエチレンイミンやトリスヒドロキシメ
チルアミノメタンの塩のように、人手が困難であったり
、吸湿性等その取り扱いが困難である場合には、塩でな
いアミン化合物と次に説明する酸またはその塩を併用さ
せるとよい。
つかいに問題がなければ、アミン化合物の塩を用いるこ
とか好ましいか、例えば塩基性アミノ酸のリン酸塩や硫
酸塩あるいはポリエチレンイミンやトリスヒドロキシメ
チルアミノメタンの塩のように、人手が困難であったり
、吸湿性等その取り扱いが困難である場合には、塩でな
いアミン化合物と次に説明する酸またはその塩を併用さ
せるとよい。
アミン化合物またはその塩類の量としては、溶解させる
べきｔ−ＰＡｌｍｇ当り２０ ｕ ｍｏｌｅ 〜１０μ
ｍｏｌｅ 、好ましくは５０μｌｌ１ｏｌｃ〜５００μ
ｌｌ１ｏｌｅの範囲である。少なすぎれば高塩濃度にお
けるｔ−ＰＡの溶解性か不充分となり、多すぎればアミ
ン化合物のもつ毒性等の生理作用から製剤として好まし
くない。
べきｔ−ＰＡｌｍｇ当り２０ ｕ ｍｏｌｅ 〜１０μ
ｍｏｌｅ 、好ましくは５０μｌｌ１ｏｌｃ〜５００μ
ｌｌ１ｏｌｅの範囲である。少なすぎれば高塩濃度にお
けるｔ−ＰＡの溶解性か不充分となり、多すぎればアミ
ン化合物のもつ毒性等の生理作用から製剤として好まし
くない。
本発明に用いられる酸は、特に塩でないアミノ化合物を
用いた場合に有効であり、シュウ酸、塩酸、硫酸、リン
酸、ピロリン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、グルコン酸、グルタル酸、乳酸、アジピン酸、ア
スコルビン酸等を例示できる。またこれらの酸の塩とし
ては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等を用
いることができる。
用いた場合に有効であり、シュウ酸、塩酸、硫酸、リン
酸、ピロリン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、グルコン酸、グルタル酸、乳酸、アジピン酸、ア
スコルビン酸等を例示できる。またこれらの酸の塩とし
ては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等を用
いることができる。
これらの酸あるいはその塩の種類としては、多価の酸あ
るいはその塩かより好ましく、なかでも硫酸、リン酸、
ピロリン酸、クエン酸及びそれらの塩が好ましい。
るいはその塩かより好ましく、なかでも硫酸、リン酸、
ピロリン酸、クエン酸及びそれらの塩が好ましい。
これらの酸およびその塩類は単独で使用しても、また二
種具Ｆ併用してもよい。
種具Ｆ併用してもよい。
酸およびその塩類の量としては、溶解させるべきｔ−Ｐ
Ａｌｍｇ当り好ましくは２０ 、ｃｚｍｏｌｅ〜１０ｍ
ｍｏｌｅ 、好ましくは５０ μｍｏｌｅ〜５００４
ｍｏｌｅの範囲である。少なすぎれば低塩濃度でのｔ−
ＰＡ溶解性が不充分となり、多すぎわばポリアニオンの
ｔ−ＰＡ溶解性向上効果が不充分となるとともに注射剤
としての塩濃度、浸透圧が高くなりすぎとなる。
Ａｌｍｇ当り好ましくは２０ 、ｃｚｍｏｌｅ〜１０ｍ
ｍｏｌｅ 、好ましくは５０ μｍｏｌｅ〜５００４
ｍｏｌｅの範囲である。少なすぎれば低塩濃度でのｔ−
ＰＡ溶解性が不充分となり、多すぎわばポリアニオンの
ｔ−ＰＡ溶解性向上効果が不充分となるとともに注射剤
としての塩濃度、浸透圧が高くなりすぎとなる。
本発明に使用できるポリアニオンおよびその塩類、アミ
ン化合物およびその塩類、酸およびその塩類以外の塩類
（例えばＮａＣｌ１等の塩そのもの、あるいは、アミノ
酸や後述するＥＤＴ八等への添加物か塩である場合子わ
らに由来する塩、または後述のｐＨｊ１５１整のために
用いられる酸またはアルカリに由来する塩等）の量は、
ｔ−ＰＡ投与時の塩濃度、浸透圧比を考慮した場合、ｔ
−Ｐ Ａ １ ｍｇ当り、好ましくは２００μｍｏｌ
ｅ以下、さらに好ましくは、１０μｍｏｌｅ以下である
が、本発明の木質がら言えば特に制限は無い。
ン化合物およびその塩類、酸およびその塩類以外の塩類
（例えばＮａＣｌ１等の塩そのもの、あるいは、アミノ
酸や後述するＥＤＴ八等への添加物か塩である場合子わ
らに由来する塩、または後述のｐＨｊ１５１整のために
用いられる酸またはアルカリに由来する塩等）の量は、
ｔ−ＰＡ投与時の塩濃度、浸透圧比を考慮した場合、ｔ
−Ｐ Ａ １ ｍｇ当り、好ましくは２００μｍｏｌ
ｅ以下、さらに好ましくは、１０μｍｏｌｅ以下である
が、本発明の木質がら言えば特に制限は無い。
次に本発明の血栓溶解剤を水溶液として得る場合は、例
えば、ます等電点を避けたｐＨ領域でｔ−ＰＡを溶解し
たｔ−ＰＡ溶液に、ポリアニオンまたはその塩と、アミ
ン化合物またはその塩あるいはアミン化合物と酸または
その塩を含み、ｐＨを予め中性付近に調整した溶液を添
加することによって、ｔ−ＰＡを含む水溶液を調製すれ
ばよい。また、萌−記ｔ−ＰＡ溶液にポリアニオンまた
はその塩とアミン化合物またはその塩を固形のまま、さ
らに酸またはその塩を加えて溶解し、その後必要に応し
て塩酸、硫酸等の酸または水酸化ナトリウム等のアルカ
リを添加することによってｐＨを中性付近に調整しなお
すという方法でもｔ−ＰＡ水溶液を得る。また、ｔ−Ｐ
Ａを除く他の成分を蒸留水に溶解し、ｐｔ＋を調整した
後、ｔ−ＰＡを加え、希釈度を調整してもｔ−ＰＡ水溶
液が得られる。
えば、ます等電点を避けたｐＨ領域でｔ−ＰＡを溶解し
たｔ−ＰＡ溶液に、ポリアニオンまたはその塩と、アミ
ン化合物またはその塩あるいはアミン化合物と酸または
その塩を含み、ｐＨを予め中性付近に調整した溶液を添
加することによって、ｔ−ＰＡを含む水溶液を調製すれ
ばよい。また、萌−記ｔ−ＰＡ溶液にポリアニオンまた
はその塩とアミン化合物またはその塩を固形のまま、さ
らに酸またはその塩を加えて溶解し、その後必要に応し
て塩酸、硫酸等の酸または水酸化ナトリウム等のアルカ
リを添加することによってｐＨを中性付近に調整しなお
すという方法でもｔ−ＰＡ水溶液を得る。また、ｔ−Ｐ
Ａを除く他の成分を蒸留水に溶解し、ｐｔ＋を調整した
後、ｔ−ＰＡを加え、希釈度を調整してもｔ−ＰＡ水溶
液が得られる。
ｔ−ＰＡ水溶液中のｔ−ＰＡ濃度には特に制限はなく
１０〜０．００１ ｒａｇ／ｌａｎ （又ハロ、ｏａａ
、ａｏａ 〜６００／ｆｌｌｆｆｉ）の範囲で安定的に
溶解するが、注射用輸液等の用途を勘案すれば通常５〜
０．５ ｒｎｇ／ｍｆｌ （又は３．０００，０００〜
３００，０００ ＴＯ／ｍｊｌ ）程度がよい。このｔ
−ＰＡ水溶液を用いれば、これを高塩濃度である生理食
塩水等又低温濃度である５％グルコース溶液等、臨床上
用いられつるいかなる希釈濃度としても良好な溶解性を
維持できる。即ち、Ｈｔ−ＰＡ水溶液を用いれば、塩濃
度に関係せず適当な浸透圧比を有し所望のｔ−ＰＡｆｉ
度を有する薬液を容易に調製し得る。
１０〜０．００１ ｒａｇ／ｌａｎ （又ハロ、ｏａａ
、ａｏａ 〜６００／ｆｌｌｆｆｉ）の範囲で安定的に
溶解するが、注射用輸液等の用途を勘案すれば通常５〜
０．５ ｒｎｇ／ｍｆｌ （又は３．０００，０００〜
３００，０００ ＴＯ／ｍｊｌ ）程度がよい。このｔ
−ＰＡ水溶液を用いれば、これを高塩濃度である生理食
塩水等又低温濃度である５％グルコース溶液等、臨床上
用いられつるいかなる希釈濃度としても良好な溶解性を
維持できる。即ち、Ｈｔ−ＰＡ水溶液を用いれば、塩濃
度に関係せず適当な浸透圧比を有し所望のｔ−ＰＡｆｉ
度を有する薬液を容易に調製し得る。
また凍結乾燥製剤として得る場合は、例えば、上記いず
れかの方法で調製したｔ−ＰＡ水溶液を除菌フィルター
で濾過した後、バイアル、アンプル等の密封できる容器
に分注し凍結乾燥する方法を用いることができる。
れかの方法で調製したｔ−ＰＡ水溶液を除菌フィルター
で濾過した後、バイアル、アンプル等の密封できる容器
に分注し凍結乾燥する方法を用いることができる。
凍結乾燥製剤中のｔ−ＰＡ含有量は０．１〜１０ｗｔ％
程度でよく、上記水溶液と同様に用いることができる。
程度でよく、上記水溶液と同様に用いることができる。
さらに必要に応じて、ｔ−ＰＡ分子の重合、容器への付
着等を防止する目的で、Ｔｗｅｅｎ ８０等の界面活性
剤、金属イオンの蛋白質に対する影響を排除する目的で
ＥＤＴＡ等のキレート剤、ｔ−ＰＡの安定化剤として、
アルブミン、ゼラチン等の蛋白質、デキストラン等の糖
類、さらにマンニトール、乳糖等の賦形剤（凍結乾燥製
剤として用いる場合有効である）、あるいは同時にこれ
ら複数の物質を添加することも何ら差し支えない。水溶
液、凍結乾燥剤のいずれを用いても、本発明によれば、
塩濃度にかかわらずｐＨ５〜９の薬液も、安定的に調製
することができ臨床場面に適用しつるのである。
着等を防止する目的で、Ｔｗｅｅｎ ８０等の界面活性
剤、金属イオンの蛋白質に対する影響を排除する目的で
ＥＤＴＡ等のキレート剤、ｔ−ＰＡの安定化剤として、
アルブミン、ゼラチン等の蛋白質、デキストラン等の糖
類、さらにマンニトール、乳糖等の賦形剤（凍結乾燥製
剤として用いる場合有効である）、あるいは同時にこれ
ら複数の物質を添加することも何ら差し支えない。水溶
液、凍結乾燥剤のいずれを用いても、本発明によれば、
塩濃度にかかわらずｐＨ５〜９の薬液も、安定的に調製
することができ臨床場面に適用しつるのである。
［実施例］
以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではない
。
本発明はこれらの実施例により限定されるものではない
。
本実施例に用いたｔ−ＰＡは、ｔ−ＰＡの構造遺伝子を
組換えＤＮＡ技術の応用により、培養細胞で発現させ、
その培養液より精製して得たｔ−ＰＡで、−本領または
二本鎖ｔ−ＰＡ、あるいはそれらの混合物である。−本
領および二本鎖ｔ−ＰＡは培養液中に含まれるこれら二
種類のｔ−ＰＡをそれぞれ特異的に精製して得たもので
あり、こ−れらの混合物は一本鎖、二本鎖ｔ−ＰＡの分
離を行わずにｔ−ＰＡを精製して得たものである。
組換えＤＮＡ技術の応用により、培養細胞で発現させ、
その培養液より精製して得たｔ−ＰＡで、−本領または
二本鎖ｔ−ＰＡ、あるいはそれらの混合物である。−本
領および二本鎖ｔ−ＰＡは培養液中に含まれるこれら二
種類のｔ−ＰＡをそれぞれ特異的に精製して得たもので
あり、こ−れらの混合物は一本鎖、二本鎖ｔ−ＰＡの分
離を行わずにｔ−ＰＡを精製して得たものである。
溶液の濁度の測定は、主として目視により行ったが、よ
り定量性を高める目的で、溶液の散乱光強度を測定し、
濁度の目安とした。本測定条件では散乱光強度が５００
以下の場合、通常目視による判定で澄明である。
り定量性を高める目的で、溶液の散乱光強度を測定し、
濁度の目安とした。本測定条件では散乱光強度が５００
以下の場合、通常目視による判定で澄明である。
溶液に溶解している蛋白質濃度の測定は簡易的にｔ−Ｐ
Ａ回収率を評価するために行ったものであるか、測定試
料を遠心した後、その上清を採取し、Ｌｏｗｒｙ法また
は紫外部吸収測定法で上清中の蛋白質濃度を定けするこ
とにより行った。特記しない限り、この結果に基づきｔ
−ＰＡ回収率を算出した。
Ａ回収率を評価するために行ったものであるか、測定試
料を遠心した後、その上清を採取し、Ｌｏｗｒｙ法また
は紫外部吸収測定法で上清中の蛋白質濃度を定けするこ
とにより行った。特記しない限り、この結果に基づきｔ
−ＰＡ回収率を算出した。
溶液に溶解しているｔ−ＰＡの活性測定は、測定試料を
遠心した後、その上清を採取し、Ｐ。
遠心した後、その上清を採取し、Ｐ。
Ｊ、 Ｇａｆｆｎｅｙ ａｎｄ Ａ、Ｄ、 （
：ｕｒｔｉｓ （１９８５） Ｔｈｒｏｍｂ。
：ｕｒｔｉｓ （１９８５） Ｔｈｒｏｍｂ。
１１ａｅｍａｓｔａｓ、５３：１０に記載の方法に基づ
き、ＷＨＯ認定のｔ−ＰＡを標準品として調製した内部
標準ｔ−ＰＡを標準品としてクロットリシスタイム法に
より行った。
き、ＷＨＯ認定のｔ−ＰＡを標準品として調製した内部
標準ｔ−ＰＡを標準品としてクロットリシスタイム法に
より行った。
参考例１
一木ｇｆｌ ｔ −Ｐ Ａの弱酸性溶液に、ｔ−ＰＡ１
ｇ＋ｇ当り０．５ Ｂのヘパリンナトリウム、あるいは
１９．５＋ｎｇのモノエタノールアミン塩酸塩と、異な
る量の食塩を添加し、同時にｐＨを中性付近（ｐＨ６，
５〜７．５）に調整した後、５％グルコース溶液で希釈
して、ｔ−ＰＡｆｉ度を０．２ ｍｇ７ＩＩｌｉｌとし
た。
ｇ＋ｇ当り０．５ Ｂのヘパリンナトリウム、あるいは
１９．５＋ｎｇのモノエタノールアミン塩酸塩と、異な
る量の食塩を添加し、同時にｐＨを中性付近（ｐＨ６，
５〜７．５）に調整した後、５％グルコース溶液で希釈
して、ｔ−ＰＡｆｉ度を０．２ ｍｇ７ＩＩｌｉｌとし
た。
その結果、第４図に示すように、ヘパリンナトリウムを
添加した試料では、食塩を添加しない場合ｔ−ＰＡは完
全に溶解し、塩濃度をトげるに従って、溶解性の低下を
反映した散乱光強度の増加が見られた。一方、モノエタ
ノールアミン塩酸塩を添加した試料ては、逆に、食塩を
添加しない場合ｔ−ＰＡはほとんど溶解せず、塩濃度を
上げるに従って、溶解性の向りを反映した散乱光強度の
減少が見られた。また、モノエタノールアミン塩酸塩を
添加した試料で、ｔ−ＰＡを完全に溶解するためには、
生理食塩水の塩濃度（０，９％あるいは１５０ｍＭ）に
近い食塩を添加する必要があることか分かった。
添加した試料では、食塩を添加しない場合ｔ−ＰＡは完
全に溶解し、塩濃度をトげるに従って、溶解性の低下を
反映した散乱光強度の増加が見られた。一方、モノエタ
ノールアミン塩酸塩を添加した試料ては、逆に、食塩を
添加しない場合ｔ−ＰＡはほとんど溶解せず、塩濃度を
上げるに従って、溶解性の向りを反映した散乱光強度の
減少が見られた。また、モノエタノールアミン塩酸塩を
添加した試料で、ｔ−ＰＡを完全に溶解するためには、
生理食塩水の塩濃度（０，９％あるいは１５０ｍＭ）に
近い食塩を添加する必要があることか分かった。
さらに、この上うなｔ−ＰＡの溶解性に対する塩の阻害
効果、あるいは促進効果は、他のポリアニオンまたはそ
の塩、あるいはアミン化合物またはその塩の単独添加に
ついても同様に観察された。
効果、あるいは促進効果は、他のポリアニオンまたはそ
の塩、あるいはアミン化合物またはその塩の単独添加に
ついても同様に観察された。
また、これらの効果はｔ−ＰＡが一本鎖であるか二本鎖
であるかにかかわらず、同様に観察された。
であるかにかかわらず、同様に観察された。
これらの結果から、ｔ−ＰＡをその等電点である中性付
近のｐＨで溶解させようとする場合、ポリアニオンまた
はその塩あるいは、アミン化合物またはその塩をそれぞ
れ単独に添加した場合は、５％グルコース溶液のような
低塩濃度希釈液あるいは注射用輸液および、生理食塩水
のような高塩濃度の希釈液あるいは注射用輸液のどちら
でも溶解可能な組成物を作ることは困難であることが明
らかになった。
近のｐＨで溶解させようとする場合、ポリアニオンまた
はその塩あるいは、アミン化合物またはその塩をそれぞ
れ単独に添加した場合は、５％グルコース溶液のような
低塩濃度希釈液あるいは注射用輸液および、生理食塩水
のような高塩濃度の希釈液あるいは注射用輸液のどちら
でも溶解可能な組成物を作ることは困難であることが明
らかになった。
参考例２〜５及び実施例１〜４
一本釦ｔ−ＰＡと二本鎖ｔ−ＰＡを１５：８５の割合で
含有する弱酸性溶液に、ポリアニオンの塩であるヘパリ
ンナトリウムまたはデキストラン硫酸ナトリウムと、ア
ミン化合物の塩であるリジン塩酸塩またはモノエタノー
ルアミン塩酸塩をそれぞわ単独に、あるいは上記ポリア
ニオンの塩とアミン化合物の塩とを同時に添加し、同時
に９１１を中性付近（ｐ）１６．５〜７．５）に調整し
ｔ−ＰＡ濃度をｄｒａｇ／１ｒｒｎとした後、生理食塩
水、あるいは５％グルコース溶液で希釈して、ｔ−ＰＡ
濃度を０．２ ｍｇ／ｍρとした。
含有する弱酸性溶液に、ポリアニオンの塩であるヘパリ
ンナトリウムまたはデキストラン硫酸ナトリウムと、ア
ミン化合物の塩であるリジン塩酸塩またはモノエタノー
ルアミン塩酸塩をそれぞわ単独に、あるいは上記ポリア
ニオンの塩とアミン化合物の塩とを同時に添加し、同時
に９１１を中性付近（ｐ）１６．５〜７．５）に調整し
ｔ−ＰＡ濃度をｄｒａｇ／１ｒｒｎとした後、生理食塩
水、あるいは５％グルコース溶液で希釈して、ｔ−ＰＡ
濃度を０．２ ｍｇ／ｍρとした。
その結果、表１に示すごと（、上記の参考例１でも見ら
れたように、（１）ポリアニオンの塩を単独で添加した
場合（参考例２．３）、ｔ−ＰＡは、５％グルコース溶
液には溶解するが、生理食塩水には溶解しないこと、（
２）アミン化合物の塩を単独で添加した場合（参考例４
，５）、ｔ−ＰＡは、生理食塩水には溶解するが、５％
グルコース溶液には溶解しないことが確かめられた。し
かし、（３）ポリアニオンの塩とアミン化合物とを同時
に添加した場合（実施例１〜４）、ｔ−ＰＡは、生理食
塩水にも、５％グルコース溶液にも溶解した。すなわち
、このようにして比較的低塩濃度においてのみｔ−ＰＡ
の溶解性を向上させるというポリアニオンの塩の利点と
、比較的高塩濃度においてのみその効果のあるアミン化
合物の利点が引き出され、低塩濃度におけるアミン化合
物の欠点および高塩濃度におけるポリアニオンの塩の欠
点が克服されることがわかった。
れたように、（１）ポリアニオンの塩を単独で添加した
場合（参考例２．３）、ｔ−ＰＡは、５％グルコース溶
液には溶解するが、生理食塩水には溶解しないこと、（
２）アミン化合物の塩を単独で添加した場合（参考例４
，５）、ｔ−ＰＡは、生理食塩水には溶解するが、５％
グルコース溶液には溶解しないことが確かめられた。し
かし、（３）ポリアニオンの塩とアミン化合物とを同時
に添加した場合（実施例１〜４）、ｔ−ＰＡは、生理食
塩水にも、５％グルコース溶液にも溶解した。すなわち
、このようにして比較的低塩濃度においてのみｔ−ＰＡ
の溶解性を向上させるというポリアニオンの塩の利点と
、比較的高塩濃度においてのみその効果のあるアミン化
合物の利点が引き出され、低塩濃度におけるアミン化合
物の欠点および高塩濃度におけるポリアニオンの塩の欠
点が克服されることがわかった。
この結果から、低塩濃度においてｔ−ＰＡの溶解補助効
果があるポリアニオンの塩と高塩濃度においてｔ−ＰＡ
の溶解補助効果があるアミン化合物の塩を同時に添加す
ることにより、ｔ−ＰＡの等電点である中性付近のｐＨ
において、塩濃度が高い生理食塩水にも、塩を含まない
グルコース溶液にも溶解できるｔ−ＰＡ水溶液を調製で
きることが明らかになった。又、塩でないポリアニオン
、アミン化合物についても同様の効果を奏することは明
らかである。
果があるポリアニオンの塩と高塩濃度においてｔ−ＰＡ
の溶解補助効果があるアミン化合物の塩を同時に添加す
ることにより、ｔ−ＰＡの等電点である中性付近のｐＨ
において、塩濃度が高い生理食塩水にも、塩を含まない
グルコース溶液にも溶解できるｔ−ＰＡ水溶液を調製で
きることが明らかになった。又、塩でないポリアニオン
、アミン化合物についても同様の効果を奏することは明
らかである。
実施例５
一水銀ｔ−ＰＡの弱酸性溶液に、コンドロイチン硫酸ナ
トリウムとモノエタノールアミン塩酸塩、あるいはコン
ドロイチン硫酸ナトリウムとアルギニンおよび硫酸とを
同時に添加し、ｔ−ＰＡ濃度を４ ｍｇ／ｍβに調整す
るとともに、ｐＨを６．０．７．５、および９．０に調
整した後、生理食塩水、あるいは５％グルコース溶液で
希釈して、ｔ−ＰＡ濃度を０．２ ｍｇ／ｍｊ２とした
。
トリウムとモノエタノールアミン塩酸塩、あるいはコン
ドロイチン硫酸ナトリウムとアルギニンおよび硫酸とを
同時に添加し、ｔ−ＰＡ濃度を４ ｍｇ／ｍβに調整す
るとともに、ｐＨを６．０．７．５、および９．０に調
整した後、生理食塩水、あるいは５％グルコース溶液で
希釈して、ｔ−ＰＡ濃度を０．２ ｍｇ／ｍｊ２とした
。
その結果、表２に示すように、いずれのｐＨにおいても
、４ ｍｇ／ｍβｔ−ＰＡ氷水溶液調製時あるいは、ｔ
−ＰＡを０．２ ｍｇ／ｍｐ！、に希釈時において、溶
液は澄明であり、散乱光強度も低く、はぼ１００％の蛋
白質が遠心上清に回収された。
、４ ｍｇ／ｍβｔ−ＰＡ氷水溶液調製時あるいは、ｔ
−ＰＡを０．２ ｍｇ／ｍｐ！、に希釈時において、溶
液は澄明であり、散乱光強度も低く、はぼ１００％の蛋
白質が遠心上清に回収された。
これらの結果から、ポリアニオンの塩とアミン化合物の
塩、あるいはポリアニオンの塩とアミン化合物および酸
とを同時に添加し、ｔ−ＰＡを溶解させる方法は（１）
比較的高濃度のｔ−ＰＡ温溶液おいても有効であること
、（２）弱酸性域から弱アルカリ性域において有効であ
ることが明らかになった。又、塩でないポリアニオン、
アミン化合物についても同様の効果を奏することも明ら
かである。
塩、あるいはポリアニオンの塩とアミン化合物および酸
とを同時に添加し、ｔ−ＰＡを溶解させる方法は（１）
比較的高濃度のｔ−ＰＡ温溶液おいても有効であること
、（２）弱酸性域から弱アルカリ性域において有効であ
ることが明らかになった。又、塩でないポリアニオン、
アミン化合物についても同様の効果を奏することも明ら
かである。
実施例６
実施例５と同様の方法で調製したｔ−ＰＡ４ｍｇ／ａ＋
ｊ２のの水溶液を凍結乾燥した後、生理食塩水あるいは
５％グルコース溶液で、復水、希釈し、ｔ−ＰＡ濃度を
０．２ ｍｇ／ｍＩ２とした。その結果、実施例５にお
ける第２表に記載した結果と同様の結果が得られた。
ｊ２のの水溶液を凍結乾燥した後、生理食塩水あるいは
５％グルコース溶液で、復水、希釈し、ｔ−ＰＡ濃度を
０．２ ｍｇ／ｍＩ２とした。その結果、実施例５にお
ける第２表に記載した結果と同様の結果が得られた。
このことから、ｔ−ＰＡにポリアニオンの塩とアミン化
合物の塩とを添加して得られる組成物あるいは、ポリア
ニオンの塩とアミン化合物および酸とを添加して１：？
られる組成物は、溶液状態においてのみならず、−１凍
結乾燥した場合にも充分なｔ−ＰＡの溶解性を与えるこ
とが分かった。
合物の塩とを添加して得られる組成物あるいは、ポリア
ニオンの塩とアミン化合物および酸とを添加して１：？
られる組成物は、溶液状態においてのみならず、−１凍
結乾燥した場合にも充分なｔ−ＰＡの溶解性を与えるこ
とが分かった。
実施例７．８
一本３ｆ’１ｔ−ＰＡと７１木鎖ｔ−ＰＡを１５ ：
８５の割合て含有する弱酸性溶液に、ｔ−ＰＡ１＋ｎｇ
当り５＋ｎｇのヘパリンナトリウムと２６．Ｉｍｇのア
ルギニンおよび１４．７１１１Ｍの硫酸（実ｈ’ｓ例７
）、あるいは５１１ｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム
とｌ ９ 、５ｍ）Ｈのエタノールアミン塩酸塩（実施
例８）を添加し、ｔ−ＰＡｆｉ度を４１１１ｇ／ｍｕに
調整するとともに、ｐｌ＋を７．５に調整した後、生理
食塩水、あるいは５％グルコース溶液で、ｔ−ＰＡｆｉ
度が２．０ Ｂ／ｍｌから５μｇ／１ｒｌＬとなるよう
に各駅した。
８５の割合て含有する弱酸性溶液に、ｔ−ＰＡ１＋ｎｇ
当り５＋ｎｇのヘパリンナトリウムと２６．Ｉｍｇのア
ルギニンおよび１４．７１１１Ｍの硫酸（実ｈ’ｓ例７
）、あるいは５１１ｇのコンドロイチン硫酸ナトリウム
とｌ ９ 、５ｍ）Ｈのエタノールアミン塩酸塩（実施
例８）を添加し、ｔ−ＰＡｆｉ度を４１１１ｇ／ｍｕに
調整するとともに、ｐｌ＋を７．５に調整した後、生理
食塩水、あるいは５％グルコース溶液で、ｔ−ＰＡｆｉ
度が２．０ Ｂ／ｍｌから５μｇ／１ｒｌＬとなるよう
に各駅した。
その結果、第１図（実施例７）および７Ｆ、２図（実施
例８）に示すように、いずれの添加物の組合せでもｔ−
ＰＡｆｉ度にかかわらず、溶液は澄明であり、散乱光強
度も充分低かった。また、ｔ−ＰＡの遠心」−清への回
収率はいずれの場合も９５％以」二であった。
例８）に示すように、いずれの添加物の組合せでもｔ−
ＰＡｆｉ度にかかわらず、溶液は澄明であり、散乱光強
度も充分低かった。また、ｔ−ＰＡの遠心」−清への回
収率はいずれの場合も９５％以」二であった。
これらのことから、ｔ−ＰＡにポリアニオンの塩とアミ
ン化合物および酸、あるいはポリアニオンの塩とアミン
化合物の塩とを添加して得られる組成物は、５％クルコ
ース溶液および生理食塩水のどちらでも、少なくとも４
Ｂ／ｍＡから５μｚ／ｌｎｌの広いｔ−ＰＡ濃度範囲に
わたって良好な溶解性を示し、実際の臨床場面において
用いられると考えられるいずれのｔ−ＰＡｆｉ度に希釈
した場合にも充分な溶解性を与えることが分かった。
ン化合物および酸、あるいはポリアニオンの塩とアミン
化合物の塩とを添加して得られる組成物は、５％クルコ
ース溶液および生理食塩水のどちらでも、少なくとも４
Ｂ／ｍＡから５μｚ／ｌｎｌの広いｔ−ＰＡ濃度範囲に
わたって良好な溶解性を示し、実際の臨床場面において
用いられると考えられるいずれのｔ−ＰＡｆｉ度に希釈
した場合にも充分な溶解性を与えることが分かった。
実施例９
より詳細な至適ｐｌ＋を求める目的で、−末鎖１−ＰＡ
の弱酸性溶液に、ｔ−ＰＡｌｍｇ当り５ｍｇのコンドロ
イチン硫酸ナトリウムと、１９．５ｍｇのモノエタノー
ルアミン塩酸塩を同時に添加し、ｐＨを調整しｔ−ＰＡ
濃度を４ｍｇ／ｍＪ２とした後、生理食塩水あるいは５
％グルコース溶液て希釈しｔ−ＰＡｔＱ度を０．２ ｍ
ｚ／ｍｌＬとした。
の弱酸性溶液に、ｔ−ＰＡｌｍｇ当り５ｍｇのコンドロ
イチン硫酸ナトリウムと、１９．５ｍｇのモノエタノー
ルアミン塩酸塩を同時に添加し、ｐＨを調整しｔ−ＰＡ
濃度を４ｍｇ／ｍＪ２とした後、生理食塩水あるいは５
％グルコース溶液て希釈しｔ−ＰＡｔＱ度を０．２ ｍ
ｚ／ｍｌＬとした。
その結果、第３図に示すようにρ１１６〜８の範囲ては
、各駅液か生理食塩水であるか、５％グルコース溶液で
あるかにかかわらず、ｔ−ＰＡは完全に溶解され、遠心
ト清へのｔ−ＰＡの回収率もほぼ１００％であった。し
かし、ｐＨが５．５より酸性である場合、ｐ１１６〜８
の場合に比較して溶解性の低下が認められた。
、各駅液か生理食塩水であるか、５％グルコース溶液で
あるかにかかわらず、ｔ−ＰＡは完全に溶解され、遠心
ト清へのｔ−ＰＡの回収率もほぼ１００％であった。し
かし、ｐＨが５．５より酸性である場合、ｐ１１６〜８
の場合に比較して溶解性の低下が認められた。
この結果および第２表に記載した結果から、ｔ−ＰＡに
、ポリアニオンの塩と、アミン化合物の塩を同時に添加
した組成物の至適ｐｌ＋は、６〜８と考えられた。
、ポリアニオンの塩と、アミン化合物の塩を同時に添加
した組成物の至適ｐｌ＋は、６〜８と考えられた。
実施例１０
ポリアニオンまたはその塩を添加せず、アミン化合物ま
たはその塩あるいはアミン化合物および酸をｔ−ＰＡに
添加した場合、塩濃度か低い状態、即ち５％グルコース
溶液で希釈倍率が高い場合にｔ−ＰＡ溶解性に問題を生
じる。塩濃度が低い状態でのポリアニオンの塩の必要量
を求める目的で、５００万ＩＩＪ（９，］ｍｇ）のｔ−
ＰＡに対して、アルギニン２８７．４ｍｇ、硫酸１６５
．１ｍｇ、 Ｔｗｃｅｎ８０１Ｂおよび異なる量のコン
ドロイチン硫酸ナトリウムを含み、リン酸ナトリウムお
よび水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した溶液を
凍結乾燥し、製剤とした。この製剤を５％グルコース溶
液で復水、希釈し、希釈した溶液の溶状を目視により観
察して、異なる濃度に希釈したｔ−ＰＡの溶解性に対す
るコンドロイチン硫酸ナトリウムの影響を調べた。
たはその塩あるいはアミン化合物および酸をｔ−ＰＡに
添加した場合、塩濃度か低い状態、即ち５％グルコース
溶液で希釈倍率が高い場合にｔ−ＰＡ溶解性に問題を生
じる。塩濃度が低い状態でのポリアニオンの塩の必要量
を求める目的で、５００万ＩＩＪ（９，］ｍｇ）のｔ−
ＰＡに対して、アルギニン２８７．４ｍｇ、硫酸１６５
．１ｍｇ、 Ｔｗｃｅｎ８０１Ｂおよび異なる量のコン
ドロイチン硫酸ナトリウムを含み、リン酸ナトリウムお
よび水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した溶液を
凍結乾燥し、製剤とした。この製剤を５％グルコース溶
液で復水、希釈し、希釈した溶液の溶状を目視により観
察して、異なる濃度に希釈したｔ−ＰＡの溶解性に対す
るコンドロイチン硫酸ナトリウムの影響を調べた。
その結果、第３表に示すように、コンドロイチン硫酸ナ
トリウム無添加の製剤では、ｔ−ＰＡを５万ＩＵ／ＩＩ
ＩＩｔ以下の濃度に希釈した場合は白濁を生した。しか
し、ｔ−ＰＡｌｍｇ当り０．０２２ ｍｇのコンドロイ
チン硫酸ナトリウムを添加することにより、白濁状態は
かなり改善され、さらにｔ−ＰＡｌｌＩｌｇ当り０ 、
ｌ １ｍｇ以十添加することにより、塩濃度が低い状
態でも十分な溶解性が得られることが分かった。
トリウム無添加の製剤では、ｔ−ＰＡを５万ＩＵ／ＩＩ
ＩＩｔ以下の濃度に希釈した場合は白濁を生した。しか
し、ｔ−ＰＡｌｍｇ当り０．０２２ ｍｇのコンドロイ
チン硫酸ナトリウムを添加することにより、白濁状態は
かなり改善され、さらにｔ−ＰＡｌｌＩｌｇ当り０ 、
ｌ １ｍｇ以十添加することにより、塩濃度が低い状
態でも十分な溶解性が得られることが分かった。
実施例１１
ポリアニオンの塩と、アミン化合物の塩を同時にｔ−Ｐ
Ａに添加した場合の、これらの添加物のｔ−ＰＡの物性
に及ぼす影響を調べる目的で、−末鎖ｔ−ＰＡの弱酸性
溶液にコンドロイチン硫酸ナトリウムと、アルギニン塩
酸塩またはモノエタノールアミン塩酸塩とを同時に添加
し、 ｐＨを調整した後、’ｌ：、 ＰＲ食塩水あるい
は５％グルコース溶液で第４表に示す濃度に希釈し、ｔ
−ＰＡの各種物性について調べた。
Ａに添加した場合の、これらの添加物のｔ−ＰＡの物性
に及ぼす影響を調べる目的で、−末鎖ｔ−ＰＡの弱酸性
溶液にコンドロイチン硫酸ナトリウムと、アルギニン塩
酸塩またはモノエタノールアミン塩酸塩とを同時に添加
し、 ｐＨを調整した後、’ｌ：、 ＰＲ食塩水あるい
は５％グルコース溶液で第４表に示す濃度に希釈し、ｔ
−ＰＡの各種物性について調べた。
その結果、クロットリシスタイム法て調へた単位蛋白質
当りのフィブリン溶解活性（第４表）、プラスミンによ
りｔ−ＰＡを処理し、二水和に切断した場合あるいはし
ない場合の合成基質（例えば、Ｓ−２２８８，Ｓ−２３
６６）分解活性、−本８ｎ含有比千、ドデシル硫酸ナト
リウムポリアクリルアミド電気泳動で見られる分解物あ
るいはｍ合体等の物性について、添加物を添加しない場
合のコントロール（添加物を添加せずに、中性付近でｔ
−ＰＡを溶解することは不可能なので、コントロールと
しては、弱酸性の溶液に溶解したｔ−ＰＡ試料を用いた
）と比較したところ、差は認められなかった。
当りのフィブリン溶解活性（第４表）、プラスミンによ
りｔ−ＰＡを処理し、二水和に切断した場合あるいはし
ない場合の合成基質（例えば、Ｓ−２２８８，Ｓ−２３
６６）分解活性、−本８ｎ含有比千、ドデシル硫酸ナト
リウムポリアクリルアミド電気泳動で見られる分解物あ
るいはｍ合体等の物性について、添加物を添加しない場
合のコントロール（添加物を添加せずに、中性付近でｔ
−ＰＡを溶解することは不可能なので、コントロールと
しては、弱酸性の溶液に溶解したｔ−ＰＡ試料を用いた
）と比較したところ、差は認められなかった。
これらの結果から、ポリアニオンの塩と、アミン化合物
の塩を同時にｔ−ＰＡに添加した場合゛ の、これらの
添加物はｔ−ＰＡの物性に影響を及ぼさないことが明ら
かになった。又、塩でないポリアニオン、アミン化合物
についても同様の効果が認められるのは明らかである。
の塩を同時にｔ−ＰＡに添加した場合゛ の、これらの
添加物はｔ−ＰＡの物性に影響を及ぼさないことが明ら
かになった。又、塩でないポリアニオン、アミン化合物
についても同様の効果が認められるのは明らかである。
実施例１２
実施例５と同様の方法で調製したｔ−ＰＡｏ、２ｍｇ／
ｍ℃の溶液を３７℃で２４時間放置した。
ｍ℃の溶液を３７℃で２４時間放置した。
その結果、放置前と比較して、溶液の濁度、遠心上清へ
のｔ−ＰＡの回収率、さらに実施例１１に示したｔ−Ｐ
Ａの物性に変化は見られなかった。
のｔ−ＰＡの回収率、さらに実施例１１に示したｔ−Ｐ
Ａの物性に変化は見られなかった。
このことから、ｔ−ＰＡにポリアニオンの塩とアミン化
合物の塩とを添加して得られる組成物、および、ポリア
ニオンの塩とアミン化合物と酸とを添加して得られる組
成物は、溶液状態において実際の臨床場面において用い
られる放置条件よりさらに厳しい条件下でも充分安定で
あり、その溶解性にも変化がないことが分かった。
合物の塩とを添加して得られる組成物、および、ポリア
ニオンの塩とアミン化合物と酸とを添加して得られる組
成物は、溶液状態において実際の臨床場面において用い
られる放置条件よりさらに厳しい条件下でも充分安定で
あり、その溶解性にも変化がないことが分かった。
実施例１３
ｔ −Ｐ Ａ
５０，０００，０００ Ｉｔノヘパリンナ
トリウム ５００ ｍｇモノエタノー
ルアミン塩酸塩 １，９５０ ｍｚＴｗｅｅｎ
８０ ２５ ｍｇａ糖５０
０ ｍｇ ｔ−ＰＡを除く−Ｆ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し
、水酸化ナトリウムを加えてｐｌ＋を７．６に調整した
倭、ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５ｍ１とし、
無菌濾過して得た溶液を２．５ｍｕずつバイアルに充填
し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
５０，０００，０００ Ｉｔノヘパリンナ
トリウム ５００ ｍｇモノエタノー
ルアミン塩酸塩 １，９５０ ｍｚＴｗｅｅｎ
８０ ２５ ｍｇａ糖５０
０ ｍｇ ｔ−ＰＡを除く−Ｆ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し
、水酸化ナトリウムを加えてｐｌ＋を７．６に調整した
倭、ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５ｍ１とし、
無菌濾過して得た溶液を２．５ｍｕずつバイアルに充填
し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
実施例１４
ｔ −Ｐ Ａ ５０，０００，００
０ ＋１ヘパリンナトリウム ５００
ｆｆ１ｇリジン塩酸塩 旧Ｏ
ｍｇＴｗｅｅｎ ８０ ２５
ｍｚ乳糖 ５００
鱈ｔ−ＰＡを除くＦ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し
、水酸化ナトリウムを加えてｐｔ＋を７．２に調整した
倭、ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５ｍ１とし、
無菌濾過して得た溶液を２．５ｍｕずつバイアルに充填
し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
０ ＋１ヘパリンナトリウム ５００
ｆｆ１ｇリジン塩酸塩 旧Ｏ
ｍｇＴｗｅｅｎ ８０ ２５
ｍｚ乳糖 ５００
鱈ｔ−ＰＡを除くＦ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し
、水酸化ナトリウムを加えてｐｔ＋を７．２に調整した
倭、ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５ｍ１とし、
無菌濾過して得た溶液を２．５ｍｕずつバイアルに充填
し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
実施例１５
ｔ −Ｐ Ａ ５０，０００，００
０ Ｉｌｌヘパリンナトリウム ５０
０ＩＩ１ｇアルギニン塩酸塩 １，０５
０ ｍｇＴｗｅｃｎ ８０
２５ ｍｇ乳糖 ５０
０ ｍｇｔ−ＰＡを除くＦ記の各成分を注射用蒸留水
に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐｌ＋を７．４に
調整した後、ｔ−ＰＡを加え四に注射用蒸留水で２５ｍ
２とし、無菌濾通して／ｊｌた溶液を２．５ｎｌ！ずつ
バイアルに充填し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した
、 実施例１６ ｔ −Ｐ Ａ ５０，０００，００
０ １０コンドロイチン硫酸ナトリウム ５００
ｍｇアルギニン塩酸塩 １，０５０
ｔｎｇ１’ｗｅｅｎ ８０
２５ Ｂマンニトール
５００ ｍｇｔ−ＰＡを除くノー記の各成
分を注射用蒸ｆｆ（水に溶解し、水酸化ナトリウムを加
えてｐｌ＋を７．０に調整した後、ｔ−ＰＡを加え史に
注射用蒸留水で２５＋ｍＱとし、無菌濾過して得た溶液
を２．５ｍ１１．ずつバイアルに充填し、凍結乾燥して
血栓溶解剤を：Ａ製した。
０ Ｉｌｌヘパリンナトリウム ５０
０ＩＩ１ｇアルギニン塩酸塩 １，０５
０ ｍｇＴｗｅｃｎ ８０
２５ ｍｇ乳糖 ５０
０ ｍｇｔ−ＰＡを除くＦ記の各成分を注射用蒸留水
に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐｌ＋を７．４に
調整した後、ｔ−ＰＡを加え四に注射用蒸留水で２５ｍ
２とし、無菌濾通して／ｊｌた溶液を２．５ｎｌ！ずつ
バイアルに充填し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した
、 実施例１６ ｔ −Ｐ Ａ ５０，０００，００
０ １０コンドロイチン硫酸ナトリウム ５００
ｍｇアルギニン塩酸塩 １，０５０
ｔｎｇ１’ｗｅｅｎ ８０
２５ Ｂマンニトール
５００ ｍｇｔ−ＰＡを除くノー記の各成
分を注射用蒸ｆｆ（水に溶解し、水酸化ナトリウムを加
えてｐｌ＋を７．０に調整した後、ｔ−ＰＡを加え史に
注射用蒸留水で２５＋ｍＱとし、無菌濾過して得た溶液
を２．５ｍ１１．ずつバイアルに充填し、凍結乾燥して
血栓溶解剤を：Ａ製した。
実施例１７
ｔ −Ｐ Ａ ５０．０００，００
０ ＩＩコンドロイチン硫酸ナトリウム ２００
１１１ｇアルギニン ２，８７
４ ｍｇ硫酸 １，６１
８ ｍｇＴｗｅｅｎ ８ ０
１０ ｍｇ粒製
ゼラチン １００ Ｂｔ−ＰＡ
を除くＦ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナ
トリウムを加えてｐＨを７．０に調整した後、ｔ−ＰＡ
を加え更に注射用蒸留水で２５１２とし、無菌ｆｆ通し
て得た溶液を２．５ｍｌずつバイアルに充填し、凍結乾
燥して血栓溶解剤を調製した。
０ ＩＩコンドロイチン硫酸ナトリウム ２００
１１１ｇアルギニン ２，８７
４ ｍｇ硫酸 １，６１
８ ｍｇＴｗｅｅｎ ８ ０
１０ ｍｇ粒製
ゼラチン １００ Ｂｔ−ＰＡ
を除くＦ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナ
トリウムを加えてｐＨを７．０に調整した後、ｔ−ＰＡ
を加え更に注射用蒸留水で２５１２とし、無菌ｆｆ通し
て得た溶液を２．５ｍｌずつバイアルに充填し、凍結乾
燥して血栓溶解剤を調製した。
実施例１８
ｔ −Ｐ Ａ ５０，０００，０（
ｔｏ Ｉｔｌコンドロイチン硫酸ナトリウム ２
ｏｏ ｍｇリジン塩酸塩 １．５
９３ Ｂ硫酸ナトリウム ７１０
Ｂ’ｒｗｃｅｎ ８０
１０ ｍｇ精製ゼラチン ＋０
０ ｍｇｔ−ＰＡを除くト記の各成分を注射用蒸留水
に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを６．０に調
整した後、ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５１１
ＩＫとし、無菌濾過して得た溶液を２．５Ｉずつバイア
ルに充填し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
ｔｏ Ｉｔｌコンドロイチン硫酸ナトリウム ２
ｏｏ ｍｇリジン塩酸塩 １．５
９３ Ｂ硫酸ナトリウム ７１０
Ｂ’ｒｗｃｅｎ ８０
１０ ｍｇ精製ゼラチン ＋０
０ ｍｇｔ−ＰＡを除くト記の各成分を注射用蒸留水
に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを６．０に調
整した後、ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５１１
ＩＫとし、無菌濾過して得た溶液を２．５Ｉずつバイア
ルに充填し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
実施例１９
ｔ −Ｐ Ａ ５０，０００，００
０ １１Ｊコンドロイチン硫酸ナトリウム ５００Ｉ
Ｉ１ｇモノエタノールアミン塩酸塩 １，９５０
ＢＴｗｅｅｎ ８０ ２５
Ｂマンニトール ５００１ｎｇ
ｔ−ＰＡを除く１−記の各成分を注射用蒸留水に溶解し
、水酸化ナトリウムを加えてｐ＋＋を７．２に調整した
後、ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５ｍ！とじ、
無菌′６Ｊｉ通して得た溶液を２．５ｍｊ２ずつバイア
ルに充填し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
０ １１Ｊコンドロイチン硫酸ナトリウム ５００Ｉ
Ｉ１ｇモノエタノールアミン塩酸塩 １，９５０
ＢＴｗｅｅｎ ８０ ２５
Ｂマンニトール ５００１ｎｇ
ｔ−ＰＡを除く１−記の各成分を注射用蒸留水に溶解し
、水酸化ナトリウムを加えてｐ＋＋を７．２に調整した
後、ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５ｍ！とじ、
無菌′６Ｊｉ通して得た溶液を２．５ｍｊ２ずつバイア
ルに充填し、凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
実施例２０
ｔ−ＰＡ５０，０００，０００Ｈノ
デギストラン硫酸ナトリウム ２５ Ｂモノエ
タノールアミン塩酸塩 １，９５０ ＢＴｗｅｃ
ｎ ８０ ２５ Ｂマンニ
トール ５００ １１１ｇｔ−ＰＡ
を除くＦ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナ
トリウムを加えてｐＨを７．２に調整した後、ｔ−ＰＡ
を加え更に注射用蒸留水で２５１１１１とし、無菌濾過
して得た溶液を２５ｍｋずつバイアルに充填し、凍結乾
燥して血栓溶解剤を調製した。
タノールアミン塩酸塩 １，９５０ ＢＴｗｅｃ
ｎ ８０ ２５ Ｂマンニ
トール ５００ １１１ｇｔ−ＰＡ
を除くＦ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナ
トリウムを加えてｐＨを７．２に調整した後、ｔ−ＰＡ
を加え更に注射用蒸留水で２５１１１１とし、無菌濾過
して得た溶液を２５ｍｋずつバイアルに充填し、凍結乾
燥して血栓溶解剤を調製した。
実施例２１
ｔ −Ｐ Ａ ５０．０００，００
０ １０デキストラン硫酸ナトリウム ２５
ｍｇリジン塩酸塩 ９１（ｌ
ＢＴｗｅｅｎ ８０ ２５
Ｂマンニトール ５００ ｍｇｔ
−ＰＡを除くＦ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し、水
酸化ナトリウムを加えてｐ＋＋を７，０に調整した後、
ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５ｍ１とし、無菌
濾過して得た溶液を２．５ｍｌずつバイアルに充填し、
凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
０ １０デキストラン硫酸ナトリウム ２５
ｍｇリジン塩酸塩 ９１（ｌ
ＢＴｗｅｅｎ ８０ ２５
Ｂマンニトール ５００ ｍｇｔ
−ＰＡを除くＦ記の各成分を注射用蒸留水に溶解し、水
酸化ナトリウムを加えてｐ＋＋を７，０に調整した後、
ｔ−ＰＡを加え更に注射用蒸留水で２５ｍ１とし、無菌
濾過して得た溶液を２．５ｍｌずつバイアルに充填し、
凍結乾燥して血栓溶解剤を調製した。
これら実施例１３〜２１に示した製剤はすべて白色の良
好な凍結乾燥製剤であり、５％グルコース溶液あるいは
生理食塩水に速やかに完全に溶解し、そのρＮは約７と
中性であり、ｔ−ＰＡ濃度５０万ＩＩ／ｍｊｌｊに復水
時の浸透圧比は約２と注射剤として適当であった。
好な凍結乾燥製剤であり、５％グルコース溶液あるいは
生理食塩水に速やかに完全に溶解し、そのρＮは約７と
中性であり、ｔ−ＰＡ濃度５０万ＩＩ／ｍｊｌｊに復水
時の浸透圧比は約２と注射剤として適当であった。
さらにｔ−ＰＡ濃度３０万ＩＩ／ｍＩＬ、１００万１１
１／ｍＪＺ、２万Ｉｌｌ／ｍｌと段階的に２５００１０
／ｍｕまで希釈した。このとき、希釈液が５％グルコー
ス溶液あるいは生理食塩水であるかにかかわらず、いず
れのｔ−ＰＡ濃度においても譲状は良好であり、室温で
６時間は、溶状、活性、ｔ−ＰＡの分子量に変化は認め
られず安定であった。
１／ｍＪＺ、２万Ｉｌｌ／ｍｌと段階的に２５００１０
／ｍｕまで希釈した。このとき、希釈液が５％グルコー
ス溶液あるいは生理食塩水であるかにかかわらず、いず
れのｔ−ＰＡ濃度においても譲状は良好であり、室温で
６時間は、溶状、活性、ｔ−ＰＡの分子量に変化は認め
られず安定であった。
また、これらの凍結乾燥製剤を４０℃３力月間保存した
後も、外観、復水後の溶状、活性、ｔ−ＰＡの分子量に
変化は認められず安定であった。
後も、外観、復水後の溶状、活性、ｔ−ＰＡの分子量に
変化は認められず安定であった。
以上の参考例、実施例により明らかなように本発明の範
囲外では、低塩濃度および高塩濃度のどちらの条件でも
溶解可能なｔ−ＰＡ製剤を調製することはきわめて困難
である。これに対し、本発明によれば、ｔ−ＰＡの等電
点である中性付近において、塩濃度を上げることなく、
ｔ−ＰＡを溶解させることができ、さらに、高塩濃度の
溶液を用いてもｔ−ＰＡを溶解させうるという点で、従
来の技術を凌駕している。
囲外では、低塩濃度および高塩濃度のどちらの条件でも
溶解可能なｔ−ＰＡ製剤を調製することはきわめて困難
である。これに対し、本発明によれば、ｔ−ＰＡの等電
点である中性付近において、塩濃度を上げることなく、
ｔ−ＰＡを溶解させることができ、さらに、高塩濃度の
溶液を用いてもｔ−ＰＡを溶解させうるという点で、従
来の技術を凌駕している。
第１図は、ｔ−ＰＡにヘパリンナトリウムとアルキニン
および硫酸を添加しｐＨを７．５に調整した溶液を異な
るｔ−ＰＡ濃度に希釈した場合の濁度（散乱光強度）を
示す図である（実施例７）。 第２図は、ｔ−ＰＡにコンドロイチン硫酸ナトリウムと
エタノールアミン塩酸塩を添加したｐＨを７．５に調整
した溶液を異なるｔ−ＰＡ濃度に希釈した場合の濁度（
散乱光強度）を示す図である（実施例８）。 第３図は、コンドロイチン硫酸ナトリウムとモノエタノ
ールアミン塩酸塩を添加した溶液中でのｔ−ＰＡの溶解
性に対するｐＨの効果を示す図である（実施例９）。図
に示したｐＨは、ｔ−ＰＡを、生理食塩水あるいは５％
グルコース溶液て０．２ｍｇ／ｍｌに希釈した時の実測
値を示す。 第４図は、ヘパリンナトリウムあるいはモノエタノール
アミン塩酸塩を添加した溶液中での、ｔ−ＰＡの溶解性
に対する塩濃度の効果を示す図である（参考例１）。図
に示したＮａＣｕ濃度は散乱光強度測定時の濃度を示す
。 特許出願人 三井東圧化学株式会社 持田製薬株式会社
および硫酸を添加しｐＨを７．５に調整した溶液を異な
るｔ−ＰＡ濃度に希釈した場合の濁度（散乱光強度）を
示す図である（実施例７）。 第２図は、ｔ−ＰＡにコンドロイチン硫酸ナトリウムと
エタノールアミン塩酸塩を添加したｐＨを７．５に調整
した溶液を異なるｔ−ＰＡ濃度に希釈した場合の濁度（
散乱光強度）を示す図である（実施例８）。 第３図は、コンドロイチン硫酸ナトリウムとモノエタノ
ールアミン塩酸塩を添加した溶液中でのｔ−ＰＡの溶解
性に対するｐＨの効果を示す図である（実施例９）。図
に示したｐＨは、ｔ−ＰＡを、生理食塩水あるいは５％
グルコース溶液て０．２ｍｇ／ｍｌに希釈した時の実測
値を示す。 第４図は、ヘパリンナトリウムあるいはモノエタノール
アミン塩酸塩を添加した溶液中での、ｔ−ＰＡの溶解性
に対する塩濃度の効果を示す図である（参考例１）。図
に示したＮａＣｕ濃度は散乱光強度測定時の濃度を示す
。 特許出願人 三井東圧化学株式会社 持田製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、組織プラスミノーゲンアクチベーター若しくはその
誘導体とポリアニオン若しくはその塩とアミン化合物若
しくはその塩を含有することを特徴とする血栓溶解剤。 ２、組織プラスミノーゲンアクチベーター若しくはその
誘導体とポリアニオン若しくはその塩とアミン化合物と
酸若しくはその塩を含有することを特徴とする血栓溶解
剤。 ３、ポリアニオンが塩、アミン化合物が塩である請求項
１に記載の血栓溶解剤。 ４、ポリアニオンが塩である請求項２に記載の血栓溶解
剤。 ５、ポリアニオンおよびその塩が、組織プラスミノーゲ
ンアクチベーターおよびその誘導体１ｍｇ当り２５μｇ
以上含有されている請求項１又は２に記載の血栓溶解剤
。 ６、アミン化合物およびその塩が、組織プラスミノーゲ
ンアクチベーターおよびその誘導体１ｍｇ当り２０μｍ
ｏｌｅ〜１０ｍｍｏｌｅ含有されている請求項１又は２
に記載の血栓溶解剤。 ７、酸およびその塩類が、組織プラスミノーゲンアクチ
ベーターおよびその誘導体１ｍｇ当り２０μｍｏｌｅ〜
１０ｍｍｏｌｅ含有されている請求項２に記載の血栓溶
解剤。 ８、ポリアニオンの陰イオン残基が、カルボキシル基、
カルボキシメチル基、硫酸基およびリン酸基からなる群
より選ばれた１種以上である請求項１若しくは２に記載
の血栓溶解剤。 ９、アミン化合物若しくはその塩がモノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ポリ
エチレンイミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン
、アルギニン、リジン、ヒスチジンまたはそれらの塩か
らなる群より選ばれた１種以上である請求項１若しくは
２に記載の血栓溶解剤。 １０、酸若しくはその塩が、シュウ酸、塩酸、硫酸、リ
ン酸、ピロリン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、グルコン酸、グルタル酸、乳酸、アジピン酸、
アスコルビン酸若しくはそれらの塩からなる群より選ば
れた１種以上である請求項２に記載の血栓溶解剤。 １１、血栓溶解剤が水溶液である請求項１〜４のいずれ
かに記載の血栓溶解剤。 １２、血栓溶解剤が凍結乾燥製剤である請求項１〜４の
いずれかに記載の血栓溶解剤。 １３、水溶液中の組織プラスミノーゲンアクチベーター
およびその誘導体が０．００１〜１０ｍｇ／ｍｌである
請求項１１に記載の血栓溶解剤。 １４、水溶液のｐＨが５〜９である請求項１３に記載の
血栓溶解剤。 １５、凍結乾燥製剤中の組織プラスミノーゲンアクチベ
ーターおよびその誘導体が０．１〜１０ｗｔ％である請
求項１２に記載の血栓溶解剤。 １６、請求項１１又は１２の血栓溶解剤を生理食塩水に
溶解して成る注射用輸液。 １７、請求項１１又は１２の血栓溶解剤を５％グルコー
ス溶液に溶解して成る注射用輸液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2227936A JP2520975B2 (ja) | 1989-09-21 | 1990-08-31 | 組織プラスミノ―ゲンアクチベ―タ―若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-243310 | 1989-09-21 | ||
| JP24331089 | 1989-09-21 | ||
| JP2227936A JP2520975B2 (ja) | 1989-09-21 | 1990-08-31 | 組織プラスミノ―ゲンアクチベ―タ―若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0418032A true JPH0418032A (ja) | 1992-01-22 |
| JP2520975B2 JP2520975B2 (ja) | 1996-07-31 |
Family
ID=17101932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2227936A Expired - Lifetime JP2520975B2 (ja) | 1989-09-21 | 1990-08-31 | 組織プラスミノ―ゲンアクチベ―タ―若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6051223A (ja) |
| EP (1) | EP0419252B1 (ja) |
| JP (1) | JP2520975B2 (ja) |
| KR (1) | KR930008908B1 (ja) |
| CN (1) | CN1041799C (ja) |
| AT (1) | ATE86867T1 (ja) |
| BR (1) | BR9004692A (ja) |
| CA (1) | CA2025317C (ja) |
| DE (1) | DE69001110T2 (ja) |
| DK (1) | DK0419252T3 (ja) |
| ES (1) | ES2054263T3 (ja) |
| FI (1) | FI104953B (ja) |
| GR (1) | GR3007396T3 (ja) |
| NO (1) | NO904119L (ja) |
| NZ (1) | NZ235298A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003527225A (ja) * | 2000-03-20 | 2003-09-16 | コラゾン テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 閉塞した脈管部位を通じる流体のフローを強化するための方法およびシステム |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207151B1 (en) * | 1989-09-21 | 2001-03-27 | Mitsui Chemicals Inc. | Aqueous solution of t-PA |
| US5272076A (en) * | 1991-06-13 | 1993-12-21 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for treatment of thromboembolic disorders using an adduct of t-PA |
| US6527979B2 (en) * | 1999-08-27 | 2003-03-04 | Corazon Technologies, Inc. | Catheter systems and methods for their use in the treatment of calcified vascular occlusions |
| EP2000540B1 (en) * | 2006-03-27 | 2014-05-14 | Tokyo University of Agriculture and Technology Tlo Co., Ltd. | Triprenyl phenol compound, process for production of triprenyl phenol compound, and thrombolysis enhancer |
| CA2876177C (en) * | 2012-06-11 | 2022-06-14 | The Cleveland Clinic Foundation | Treatment and prevention of cardiovascular disease and thrombosis |
| CN103191054B (zh) * | 2013-04-19 | 2015-05-27 | 范克 | 一种肝素钠封管注射液及其制备方法 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52145591A (en) * | 1976-05-28 | 1977-12-03 | Kanebo Ltd | Stabilization of urokinase |
| JPS5467089A (en) * | 1977-11-07 | 1979-05-30 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Urokinase composition |
| JPS5568290A (en) * | 1978-11-16 | 1980-05-22 | Kanebo Ltd | Stabilization of urokinase |
| JPS60181028A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 組織プラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の溶解補助法 |
| JPS60184026A (ja) * | 1984-03-01 | 1985-09-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 組織プラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の溶解補助方法 |
| JPS6281326A (ja) * | 1985-10-02 | 1987-04-14 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 血栓溶解剤及びその製法 |
| JPS62164632A (ja) * | 1985-12-17 | 1987-07-21 | ジエネンテク，インコ−ポレイテツド | 安定化されたヒト組織プラスミノゲン活性化因子組成物 |
| JPS63317083A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-26 | ベーリングヴエルケ・アクチエンゲゼルシヤフト | 組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液 |
| JPS6442442A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Eisai Co Ltd | Injectable composition containing modified type tpa |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2310133A2 (fr) * | 1975-05-05 | 1976-12-03 | Fabre Sa Pierre | Nouveau medicament comportant un activateur du plasminogene perfectionne |
| JPS59196824A (ja) * | 1983-04-21 | 1984-11-08 | Kowa Co | 吸着防止剤 |
| JPS60158117A (ja) * | 1984-01-30 | 1985-08-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なプラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−およびその製法ならびにこれを含有する薬剤 |
| JPS60158116A (ja) * | 1984-01-30 | 1985-08-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なプラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−およびその製法ならびにこれを含有する薬剤 |
| ZA861695B (en) * | 1985-03-06 | 1986-10-29 | Survival Technology | T-pa composition and method of getting into blood stream |
| DE3512910A1 (de) * | 1985-04-11 | 1986-10-16 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur reinigung von plasminogenaktivatoren |
| DE3512908A1 (de) * | 1985-04-11 | 1986-10-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Gewebe-plasminogenaktivator (t-pa) enthaltendes mittel |
| DE3512909A1 (de) * | 1985-04-11 | 1986-10-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur bestimmung von plasminogenaktivatoren (pa) |
| DE3687255T2 (de) * | 1985-09-10 | 1993-05-06 | Eisai Co Ltd | Einen gewebe-plasminogen-aktivator enthaltende zusammensetzung. |
| JPH0669960B2 (ja) * | 1985-11-22 | 1994-09-07 | エーザイ株式会社 | 水溶性を増加したｔＰＡ含有医薬組成物 |
| JPS62120321A (ja) * | 1985-11-20 | 1987-06-01 | Eisai Co Ltd | ｔＰＡ含有医薬組成物 |
| JPH0678241B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1994-10-05 | エーザイ株式会社 | ｔＰＡ医薬組成物 |
| JPS62292729A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Toyobo Co Ltd | ヒト子宮組織由来プラスミノ−ゲン活性化因子製剤 |
| US4857320A (en) * | 1987-02-19 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Method of enhancing the solubility of tissue plasminogen activator |
| US4898826A (en) * | 1987-12-10 | 1990-02-06 | Invitron Corporation | Method to solubilize tissue plasminogen activator |
| US4980165A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-25 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins |
| JPH06226234A (ja) * | 1993-02-01 | 1994-08-16 | Shojiro Takeuchi | 産業廃棄物の炭化処理方法 |
| JPH06236332A (ja) * | 1993-02-09 | 1994-08-23 | Oki Electric Ind Co Ltd | プログラムローディング装置 |
| JPH06259221A (ja) * | 1993-03-05 | 1994-09-16 | Tokyo Electric Co Ltd | 画面表示器を備えた情報処理装置 |
| JPH06281326A (ja) * | 1993-03-30 | 1994-10-07 | Shibaura Eng Works Co Ltd | 洗浄物の乾燥方法 |
-
1990
- 1990-08-31 JP JP2227936A patent/JP2520975B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-13 NZ NZ235298A patent/NZ235298A/xx unknown
- 1990-09-13 CA CA002025317A patent/CA2025317C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-19 FI FI904617A patent/FI104953B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 NO NO90904119A patent/NO904119L/no unknown
- 1990-09-20 BR BR909004692A patent/BR9004692A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-20 DK DK90310288.7T patent/DK0419252T3/da active
- 1990-09-20 DE DE9090310288T patent/DE69001110T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-20 ES ES90310288T patent/ES2054263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-20 AT AT90310288T patent/ATE86867T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 EP EP90310288A patent/EP0419252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-21 CN CN90107989A patent/CN1041799C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 KR KR1019900015031A patent/KR930008908B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-22 US US08/021,652 patent/US6051223A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-18 GR GR920403219T patent/GR3007396T3/el unknown
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52145591A (en) * | 1976-05-28 | 1977-12-03 | Kanebo Ltd | Stabilization of urokinase |
| JPS5467089A (en) * | 1977-11-07 | 1979-05-30 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Urokinase composition |
| JPS5568290A (en) * | 1978-11-16 | 1980-05-22 | Kanebo Ltd | Stabilization of urokinase |
| JPS60181028A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 組織プラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の溶解補助法 |
| JPS60184026A (ja) * | 1984-03-01 | 1985-09-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 組織プラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の溶解補助方法 |
| JPS6281326A (ja) * | 1985-10-02 | 1987-04-14 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 血栓溶解剤及びその製法 |
| JPS62164632A (ja) * | 1985-12-17 | 1987-07-21 | ジエネンテク，インコ−ポレイテツド | 安定化されたヒト組織プラスミノゲン活性化因子組成物 |
| JPS63317083A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-26 | ベーリングヴエルケ・アクチエンゲゼルシヤフト | 組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液 |
| JPS6442442A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Eisai Co Ltd | Injectable composition containing modified type tpa |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003527225A (ja) * | 2000-03-20 | 2003-09-16 | コラゾン テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 閉塞した脈管部位を通じる流体のフローを強化するための方法およびシステム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69001110D1 (de) | 1993-04-22 |
| AU619697B2 (en) | 1992-01-30 |
| KR910005883A (ko) | 1991-04-27 |
| NZ235298A (en) | 1992-12-23 |
| FI904617A0 (fi) | 1990-09-19 |
| EP0419252A1 (en) | 1991-03-27 |
| CN1041799C (zh) | 1999-01-27 |
| CA2025317C (en) | 1996-05-07 |
| BR9004692A (pt) | 1991-09-10 |
| EP0419252B1 (en) | 1993-03-17 |
| FI104953B (fi) | 2000-05-15 |
| NO904119D0 (no) | 1990-09-20 |
| JP2520975B2 (ja) | 1996-07-31 |
| US6051223A (en) | 2000-04-18 |
| DE69001110T2 (de) | 1993-06-24 |
| NO904119L (no) | 1991-03-22 |
| ES2054263T3 (es) | 1994-08-01 |
| GR3007396T3 (ja) | 1993-07-30 |
| ATE86867T1 (de) | 1993-04-15 |
| DK0419252T3 (da) | 1993-04-19 |
| KR930008908B1 (ko) | 1993-09-17 |
| AU6246790A (en) | 1991-03-28 |
| CA2025317A1 (en) | 1991-03-22 |
| CN1050321A (zh) | 1991-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2237551T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen toxina botulinica. | |
| RU2640922C1 (ru) | Лиофилизированный препарат ботулотоксина | |
| JPH0780782B2 (ja) | 貯蔵安定で認容性のエリトロポエチン製剤及びその製法 | |
| JP5253501B2 (ja) | 安定化トロンビン組成物 | |
| JP3143470B2 (ja) | ポリペプチド含有の皮下または筋肉内投与用医薬組成物 | |
| EP1220685B1 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| KR970005837B1 (ko) | 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA) 활성을 갖는 고농도 단백질 용액의 제조방법, t-PA 활성을 갖는 단백질 용액, 및 이러한 용액을 포함하는 섬유소 용해성 조성물 | |
| DE3617752A1 (de) | Gewebe-plasminogenaktivator, diesen enthaltende pharmazeutische formulierungen, ihre herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin | |
| DE4405426A1 (de) | Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate | |
| JPH0418032A (ja) | 組織プラスミノーゲンアクチベーター若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 | |
| KR930004598B1 (ko) | 단백질 수용액 | |
| JP2971680B2 (ja) | 組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 | |
| WO2005017139A1 (en) | Thrombin from venom of agkistrodon acutus used as drugs for the treatment of haemorrhage | |
| FI95998B (fi) | t-PA-liuotus | |
| JPH04198195A (ja) | Ｃｐｂ―ｉの安定化方法及び製剤組成物 | |
| JPH0597703A (ja) | 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 | |
| JPS62120321A (ja) | ｔＰＡ含有医薬組成物 | |
| KR100331381B1 (ko) | 우레이트옥시디아제를함유하는안정한액체조성물및그의제조를위한동결건조조성물 | |
| JPH04198196A (ja) | Ｃｐｂ―ｉの安定化方法及びこの製剤組成物 | |
| JPH1112194A (ja) | 組織プラスミノーゲン活性化因子医薬組成物 | |
| JPS6219531A (ja) | 安定なヒト型アンギオテンシン製剤 | |
| JPH05967A (ja) | 組織プラスミノーゲンアクチベーター含有製剤組成物 | |
| JPH0853365A (ja) | 経口用トロンビン製剤 |