JPH0859602A - オルト置換安息香酸誘導体 - Google Patents

オルト置換安息香酸誘導体

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JPH0859602A
JPH0859602A JP7240500A JP24050095A JPH0859602A JP H0859602 A JPH0859602 A JP H0859602A JP 7240500 A JP7240500 A JP 7240500A JP 24050095 A JP24050095 A JP 24050095A JP H0859602 A JPH0859602 A JP H0859602A
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acid
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methyl
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ロルフ・ゲリッケ
Dieter Dr Dorsch
ディーター・ドルシュ
Manfred Dr Baumgarth
マンフレート・バウムガルト
Klaus-Otto Dr Minck
クラウス−オットー・ミンク
Norbert Beier
ノルベルト・バイエル
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、オルト置換安息香酸誘導体および
その塩、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合
物を含有する医薬組成物に関するものである。 【構成】 本発明に係るオルト置換安息香酸誘導体は、
特に下記式Ｉ で表わされる化合物およびその生理学的に
無害の塩である： 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2およびＲ3は、明細書に記載の意味を
有し、そしてＱはグアニジル基である）。 【効果】 式Ｉで表わされる化合物およびその生理学的
に無害の塩は、抗不整脈作用性を示し、かつまた細胞Ｎ
ａ+／Ｈ+対向輸送体の抑制薬として作用する。さらにま
た、上記式Ｉにおいて、Ｒ1 〜Ｒ3 およびＱが、明細書
に記載の意味を有する化合物は、医薬の製造、特に細胞
Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸送体の抑制薬の製造に有用な中間体
として使用するのに適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なオルト- 置換安
息香酸誘導体およびその生理学的に無害の塩、それらの
製造方法、それらを含有する医薬組成物、特に不整脈、
狭心症及び梗塞症の治療又は予防処置に有用な医薬組成
物、並びにそれらを他の有用な医薬の製造のための中間
体として使用することに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】最も良く知られているアシルグアニジン
群の活性化合物は、アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄ
ｅ）である。この物質は、真先に、血圧降下作用および
塩分排泄作用を示すが、これらの作用は心拍不調を処置
する場合には望ましくなく、特にその抗不整脈作用は非
常に弱く現われるのみである。構造上で類似する化合物
は、例えばＥＰ０４１６４９９に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、良好
な耐容性をともない、価値ある薬理学的性質を有する新
規なオルト−置換安息香酸誘導体およびその生理学的に
無害の塩を提供することにある。また本発明の課題は、
良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞症の処置に、梗
塞症の予防に、およびまた狭心症の処置に特に適し、さ
らにまた、あらゆるタイプの病因性低酸素障害および虚
血性障害に対抗し、このような障害によって一次的にま
たは二次的に生じる障害を処置することができ、また、
予防用にも良好に適した医薬を提供することにある。
【０００４】さらに本発明の課題は、外科手術に関連し
て、時間経過にしたがい良好な状態での供給が困難にな
る臓器の保護に、臓器移植に関連して、取り除かれる臓
器の保護に、血管形成または心臓外科手術に関連して、
神経系の虚血に関連して、ショック状態の治療に関連し
て、およびまた本態性高血圧症の予防的防止に使用でき
る医薬を提供することにある。
【０００５】さらにまた本発明の課題は、細胞増殖から
発症する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併
症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の
線維症、およびまた臓器の肥大および過形成における治
療剤、さらには、これらの物質は、Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸
送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該
対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、
診断検査に使用するのに適した医薬を提供することにあ
る。さらに本発明の課題は、細胞Ｎａ+／Ｈ+対向輸送体
（ａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ）の抑制薬の合成に使用するこ
とができる中間体を提供することにある。
【０００６】
【発明の開示】本発明は、下記式Ｉで表わされるオルト
- 置換安息香酸誘導体およびその生理学的に無害の塩に
関するものである：
【化３】
【０００７】式中、Ｒ1は、Ａ、ＣＦ3 、ＣＨ2 Ｆ、Ｃ
ＨＦ2 、Ｃ2 Ｆ5 、ＣＮ、ＮＯ2 、Ｈａｌ、Ｃ≡ＣＨま
たは- Ｘ- Ｒ4であり、Ｒ2は、ＣＦ3 、- ＳＯｎ- Ｒ6
または−ＳＯ2 ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3は、ＣＮ、Ｈａ
ｌ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＳＮＲ7Ｒ8またはＣＯＮＲ7Ｒ8
であり、またはＱが- Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2ではない場合に
は、Ａであることができ、Ｑは、- Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）
2 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ- ＣＯ- Ａ、Ｏ- ＣＯ-Ｐ
ｈ、ＯＨまたはもう一種の反応性にエステル化されてい
るＯＨ基であり、あるいはＱは容易に求核置換されるこ
とができる脱離性基であり、Ｒ4は、Ｈ、Ａ、Ｃ原子５
〜７個を有するシクロアルキル、Ｃ原子６〜８個を有す
るシクロアルキルメチル、ＣＦ3 、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ
2 、ＣＨ2ＣＦ3 、Ｐｈまたは- ＣＨ2 - Ｐｈであり、
【０００８】Ｒ5は、ＨまたはＡであるか、あるいはま
たＲ4とＲ5とは一緒になって、Ｃ原子４〜５個を有する
アルキレンを表わし、このアルキレン基中に存在する１
個のＣＨ2はまた、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ- ＡまたはＮ- Ｃ
Ｈ2 - Ｐｈにより置き換えられていてもよく、Ｒ6 は、
ＡまたはＰｈであり、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ相互に
独立して、Ｈ、ＡまたはＡｃであり、Ａは、Ｃ原子１〜
６個を有するアルキルであり、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ
5であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｐｈは、フェニルであり、この基は未置換であるか、ま
たは置換基として、１個、２個または３個のＡ、ＯＡ、
ＮＲ4Ｒ5 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ3を有してお
り、Ａｃは、Ｃ原子１〜１０個を有するアルカノイル、
またはＣ原子７〜１１個を有するアロイルであり、そし
てｎは、１または２である。
【０００９】式Ｉで表わされる化合物、特にその分子中
に存在するＱが- Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2である化合物および
それらの生理学的に無害の塩が、良好な耐容性をともな
い、価値ある薬理学的性質を有することが見出された。
さらに、これらの化合物は特にアシルグアニジン群に属
するが、本願特許請求の範囲に記載されていない別種の
細胞Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸送体（ａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ）
の抑制薬の合成に使用することができる中間体として使
用するのにも適している。
【００１０】これらの新規化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+
対向輸送体の抑制薬である、すなわち細胞Ｎａ+／Ｈ+
交換メカニズム（Ｄｕｅｓｉｎｇ等による、Ｍｅｄ．Ｋ
ｌｉｎ．，８７，３７８−３８４（１９９２））を抑制
する活性を有する活性化合物であり、従って良好な抗不
整脈薬であって、酸素不足の結果として発症する不整脈
の処置に特に適している。本発明に係るアシルグアニジ
ン群に属する新規物質は、良好な心臓保護効果を示し、
従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭
心症の処置に特に適している。さらにまた、これらの物
質はあらゆるタイプの病因性低酸素障害および虚血性障
害に対抗し、このような障害によって一次的にまたは二
次的に生じる障害を処置することができる。これらの活
性化合物はまた、予防用にも良好に適している。
【００１１】これらの物質は、病因性低酸素状態または
虚血状態において予防効果を有することから、これらの
化合物はまた、外科手術に関連して、時間経過にしたが
い良好な状態での供給が困難になる臓器の保護に、臓器
移植に関連して、取り除かれる臓器の保護に、血管形成
または心臓外科手術に関連して、神経系の虚血に関連し
て、ショック状態の治療に関連して、およびまた本態性
高血圧症の予防的防止に使用することができる。
【００１２】さらにまた、これらの化合物は、細胞増殖
から発症する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合
併症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓
の線維症、およびまた臓器の肥大および過形成における
治療剤として使用することもできる。これに加えて、こ
れらの物質は、Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸送体、例えば赤血
球、血小板または白血球における当該対向輸送体の活性
増大に関連する疾患の診断において、診断検査に使用す
るのにも適している。
【００１３】本発明に係る化合物の効果は、それ自体公
知の方法、例えばN.EscobalesおよびJ.Figueroaにより
J.Membrane Biol.,120,41-49(1991)に、あるいはL. Cou
nillon、W. Scholz、 H.J.LangおよびJ. Pouyssegurによ
りMol. Pharmacol.,44,1041-1045(1993)に記載されてい
る方法を使用して確認することができる。適当な実験動
物の例には、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネ
コ、サルまたはブタがある。従って、式Ｉで表わされる
化合物、特にそのアシルグアニジン誘導体は、ヒトおよ
び動物の医療において、医薬活性化合物として使用する
ことができる。さらにまた、これらの化合物は、別の医
薬活性化合物、特に細胞Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸送体を抑制
する活性化合物を製造するための中間体として使用する
こともできる。
【００１４】前記式において、基Ａは、Ｃ原子１〜６
個、好ましくは１〜４個、特に１個、２個または３個を
有する、分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキル基であ
り、詳細には好ましくはメチルおよびエチルであり、ま
たプロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルも
好適であり、さらにまたｓｅｃ- ブチル、ｔｅｒｔ- ブ
チル、ペンチル、イソペンチル（３- メチルブチル）、
ヘキシルまたはイソヘキシル（４- メチルペンチル）も
好ましい。
【００１５】Ｒ1は好ましくは、Ａであり、Ａは特に好
ましいものとして前記した意味を有し、そしてまたＲ1
は好ましくは、ＯＡ、ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2また
はＣＮである。Ｒ2は特に好ましくは、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2
ＮＨ2またはＳＯ2ＮＡ2である。Ｒ3は好ましくは、ハロ
ゲン、特にＦであるが、ＢｒまたはＣｌも好ましい。Ｒ
3はまた、Ａ、特にメチル、ＣＮまたはＣＨＯである。
【００１６】Ｒ4およびＲ5は好ましくは、それぞれ相互
に独立して、ＨまたはＡである。Ｒ4およびＲ5が一緒に
なってアルキレンを表わす場合に、このアルキレン基は
好ましくは、非分枝鎖状であり、- （ＣＨ2）k - （こ
こでｋは４または５である）は特に好ましい。しかしな
がら、- （ＣＨ2）2- Ｏ−（ＣＨ2）2 - 、-（ＣＨ2）2
- ＮＨ- （ＣＨ2）2 - 、−（ＣＨ2）2−ＮＡ- （Ｃ
Ｈ2）2 - 、- ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ2）2 −または−ＣＨ2−ＮＡ−（ＣＨ2）2
−あるいはまた−ＣＯ−（ＣＨ2）3− 、−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）4−または−ＣＨ2−ＣＯ−（ＣＨ2）2−も好適で
ある。
【００１７】Ｐｈは好ましくは、フェニルであり、この
基は未置換であるか、あいは置換基として１個のＣｌ、
Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2またはＣＦ3を
有する。Ｒ6は好ましくは、Ａであり、特にメチルであ
り、あるいはまた未置換のフエニルも好適である。Ｒ7
およびＲ8は好ましくは、相互に独立して、Ｈである。
基Ｘは好ましくは、ＯまたはＮＨである。Ｑは特に、−
Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2であり、この場合に、当該活性化合物
は良好な薬理学的性質を有する。
【００１８】薬理学的に活性な化合物の合成に特に適す
る中間体の場合に、Ｑは、グアニジニルに加えて、特に
好ましくはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＡであり、また−
Ｃ−ＣＯ−Ａまたは−Ｃ−ＣＯ−Ｐｈも好適である。Ａ
ｃは好ましくは、Ｃ原子１〜６個を有するアルカノイ
ル、特にホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレロイルまたはカプロニルである
が、またベンゾイル、トルオイルまたは１−ナフトイル
あるいは２−ナフトイルも好適である。ｎの好適な意味
は、２である。化合物中に数個が存在する基はいずれ
も、一般に同一または相違していてもよい。
【００１９】従って、本発明は特に、前記基の少なくと
も１つが前記の好適な意味の一つを有する式Ｉで表わさ
れる化合物に関する。数種の好適群の化合物は、下記式
Ｉａ〜Ｉｈで表わすことができ、これらの式Ｉａ−Ｉｈ
は、式Ｉに相当し、下記に正確に記載されている基を除
いて、その他の基は式Ｉに関して上記されている意味を
有するものとする：
【００２０】Ｉａにおいて、Ｒ1 はＡであり、そしてＲ
2 は- ＳＯ2−ＣＨ3 または- ＳＯ2- ＮＨ2 または- Ｓ
Ｏ2 - ＮＡ2 である；Ｉｂにおいて、Ｒ1 はＡ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＮＨ2 、ＯＨまたはＯＡであり、そしてＲ2 はＳ
Ｏ2 ＣＨ3 である；Ｉｃにおいて、Ｒ1 はＡ、Ｃｌまた
はＢｒであり、そしてＲ3 はＣＮ、ＣＨＯ、Ｃｌまたは
Ｂｒである；Ｉｄにおいて、Ｒ2 はＳＯ2 - ＣＨ3 また
は-ＳＯ2ＮＨ2 または−ＳＯ2 - ＮＡ2であり、そして
Ｒ3はＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである；
【００２１】Ｉｅにおいて、Ｒ1 はＡであり、Ｒ2 は-
ＳＯ2-ＣＨ3 であり、そしてＲ3 はＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
またはＣＮである；Ｉｆにおいて、Ｒ1 はＡであり、Ｒ
2 は- ＳＯ2 - ＮＨ2 または−ＳＯ2 Ｎ（ＣＨ3）2 で
あり、そしてＲ3 はＡ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである；Ｉ
ｇにおいて、Ｒ1 はＣＨ3 またはＣ2 Ｈ5であり、Ｒ3は
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＯまたはＣＯＡであり、そしてＲ
2 は- ＳＯ2 - ＣＨ3 である；Ｉｈにおいて、Ｒ1およ
びＲ3はそれぞれ相互に独立して、Ｈａｌ、ＡまたはＣ
Ｎである。
【００２２】さらにまた、その分子中に存在する基Ｒ
1 、Ｒ2およびＲ3がＩａ〜Ｉｈに係る前記の好適な意味
を有し、Ｑが同時に、- Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2である化合物
はいずれも好ましい。本発明はまた、前記式Ｉで表わさ
れるオルト置換安息香酸誘導体、およびまたその塩の製
造方法に関し、この方法は、式ＩＩ：
【化４】 式中、Ｒ1 、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有し、そして
Ｌは、ＣＨ3 、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯまたはフェニルであ
る、で表わされる化合物を、酸化により式Ｉで表わされ
る化合物に変換する、あるいは式ＩＩにおいて、ＬがＣ
Ｎである化合物を加水分解により式Ｉで表わされる化合
物に変換する、あるいは
【００２３】式ＩＩにおいて、Ｒ2がＨであり、そして
ＬがＣＯ2Ｒ5である化合物を、クロロスルホネーション
に付し、引き続いて還元し、次いでアルキル化すること
によって、式Ｉで表わされる化合物に変換する、あるい
は式Ｉで表わされる化合物を、その官能性誘導体の１種
から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤により処理す
ることによって遊離させる、あるいは式Ｉに相当する
が、その分子中に存在する基Ｒ1 、Ｒ2またはＲ3の１つ
が欠落している安息香酸誘導体を、アルキル化、アシル
化、ハロゲン化またはニトロ化によって式Ｉで表わされ
る化合物に変換する、あるいは
【００２４】下記の処理によって、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3お
よび（または）Ｑを、別種の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
（または）Ｑに変換する：式Ｉで表わされるエステル化
合物を加水分解する、または式Ｉで表わされるカルボン
酸化合物をエステル化するか、またはこの酸化合物を酸
無水物または酸ハライドに変換するか、またはこの酸化
合物をアシルグアニジンに変換する、ＣＮ基を接触水素
添加する、またはニトリル基を加水分解して、カルバモ
イル基または酸基を生成させる、またはニトリル基をチ
オカルバモイル基に変換する、そして（あるいは）式Ｉ
で表わされる化合物を、酸または塩基により処理するこ
とによって、その塩の１種に変換する、ことを特徴とす
る方法である。
【００２５】式Ｉで表わされる化合物は、別段の記載の
ないかぎり、刊行物［例えば、Houben- WeylによるMeth
oden der organischen Chemie（有機化学の方法）、Geo
rg-Thieme出版社、Stuttgart；およびOrganic Reaction
s、 John Wiley & Sons, Inc., New Yorkなどの学術書；
およびまた前記特許出願）に記載の、それ自体公知の方
法により、特に前記反応に適しており、これらの反応に
係り公知の反応条件の下に製造される。この点に関し
て、ここには詳細には記載されていないが、それ自体公
知の変法を使用することもできる。
【００２６】所望により、出発化合物はまた、これらの
化合物を反応混合物から単離することなく、その代わり
に直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生
成させるような方法により、その場で生成させることも
できる。 式Ｉで表わされる化合物は、中でも好ましく
は、式ＩＩにおいて、ＬがＣＨ3 、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯ
またはフェニルである化合物の酸化によって製造され
る。メチル置換安息香酸誘導体の酸化は、例えば硝酸を
用いて、またはＫＭｎＯ4を用いて達成される。式ＩＩ
で表わされる一級アルコール化合物は、例えばＡｇＯ、
ＫＭｎＯ4 、ＣｒＯ3またはその他のそれ自体公知の強
酸化剤を用いて相当する酸に変換することができる。さ
らにまた、相当して置換されている式ＩＩで表わされる
ベンズアルデヒド化合物は、例えば慣用の酸化剤を使用
して、あるいはまたカニツァロ（Ｃａｎｎｉｚｚａｒ
ｏ）反応を使用して、相当する酸化合物またはそれらの
塩に変換することができる。式ＩＩで表わされるアルデ
ヒド化合物はまた、例えばＡｌ（ＯＣ2Ｈ5）3を使用し
て、相当するエステル化合物に直接に変換することもで
きる。
【００２７】さらにまた、相当する置換様相を有するビ
フェニル化合物は、ＲｕＯ4を用いる酸化により、相当
するカルボン酸化合物に変換することもできる。この酸
化は、それ自体公知である常法であり、これらの方法
は、例えばJ.MarchによるAdv.Org.Chem.,３版、John Wi
ley & Sons(1985)に記載されている。
【００２８】別種の副反応が排除できる場合には、式Ｉ
で表わされる化合物はまた、その分子中の芳香族部分に
対する求電子性置換反応によって製造することができ
る。これらの化合物は、例えば適当なハロゲンあるいは
アルキルクロライドまたはアルキルブロマイドと誘導体
化する式Ｉで表わされる化合物とを反応させることによ
って、塩素化、アルキル化、またはフリーデル- クラフ
ツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ- Ｃｒａｆｔｓ）反応条件の下にア
シル化することができ、これらの反応は、触媒としてル
イス酸、例えばＡｌＣｌ3、ＦｅＢｒ3またはＦｅを使用
して、またはルイス酸の存在の下に、所望のアシルクロ
ライドを使用して、３０゜〜１５０゜、有利には５０゜
〜１５０゜の温度において、不活性溶媒、例えば炭化水
素類、ＴＨＦまたは四塩化炭素中で行うことができる。
【００２９】式Ｉで表わされる化合物はまた、加溶媒分
解、特に加水分解によって、または水素添加分解によっ
て、それらの官能性誘導体から遊離させることにより得
ることができる。加水分解に特に好適な出発化合物は、
ニトリル基を有する式Ｉで表わされる化合物あるいはＬ
がＣＮである式ＩＩで表わされる化合物である。この種
の化合物は、それ自体公知の反応条件の下に、例えば硫
酸を含有する溶媒中で、あるいは強酸または強塩基とと
もに加熱することによって、加水分解させて、相当する
カルボキシアミド誘導体を生成させることができる。
【００３０】加溶媒分解または水素添加分解に好適な別
種の出発化合物はまた、式Ｉに相当するが、その分子中
の１個または２個以上の遊離のアミノ基および（また
は）ヒドロキシル基の代わりに、相当して保護されてい
るアミノ基および（または）ヒドロキシル基を有する化
合物、好ましくは式Ｉに相当するが、その分子中のＮ原
子に結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を有
する化合物、特にＨＮ基の代わりにＲ’- Ｎ基（ここ
で、Ｒ’はアミノ保護基である）を有する化合物、また
はその分子中のヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒド
ロキシル保護基を有する化合物、例えば- ＣＯＯＨ基の
代わりに、- ＣＯＯＲ”基（ここで、Ｒ”はヒドロキシ
ル保護基である）を有する化合物である。
【００３１】出発化合物の分子中には、数個の、同一ま
たは相違する、保護されているアミノ基および（また
は）保護されているヒドロキシル基が存在することがあ
る。存在する保護基が相互に相違している場合には、こ
れらの基は、かなりの場合に、選択的に分離することが
できる。「アミノ保護基」の用語は周知であり、アミノ
基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、かつ
また所望の化学が反応分子中の別の位置で行われた後
に、容易に分離することができる基に関する用語であ
る。この種の基の代表的な例には、特に未置換のまたは
置換基を有する、アシル基、アリール基（例えば、２，
４- ジニトロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチ
ル基（例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））ある
いはアラルキル基（例えば、ベンジル、４- ニトロベン
ジルまたはトリフェニルメチル）がある。
【００３２】アミノ保護基は、所望の反応（または一連
の反応）が完了した後に分離されるから、それらの性質
および大きさに別段の制限はない；しかしながら、好ま
しい基としては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜８個を有
する基が挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」
の用語は、最も広い意味で解釈されるべきである。「ア
シル基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族ま
たはヘテロ環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導
されるアシル基が包含され、特に、アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた特にア
ラルコキシカルボニル基が包含される。
【００３３】この種のアシル基の例には、アルカノイ
ル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；ア
ラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例
えばベンゾイルおよびトルオイル；アリールオキシアル
カノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシカボニル、エトキシカルボニ
ル、２，２，２- トリクロロエトキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）および２- ヨウドエトキシカルボニル；アラ
ルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボ
ニル（ＣＢＺ）、４- メトキシベンジルオキシカルボニ
ルおよび９- フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよ
びＢＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびア
セチルである。
【００３４】「ヒドロキシル保護基」の用語は同様に、
周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護
するのに適し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の
位置で行われた後に、容易に分離することができる基に
関する用語である。この種の代表的基には、前記の未置
換のまたは置換基を有する、アリール基、アラルキル基
またはアシル基があり、およびまたアルキル基がある。
このヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連
の反応が完了した後にまた分離されるから、これらのヒ
ドロキシル保護基の性質および大きさに別段の制限はな
い；好ましい基としては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜
１０個を有する基が挙げられる。ヒドロキシル保護基の
若干の例には、ｔｅｒｔ- ブチル、ベンジル、ｐ- ニト
ロベンゾイル、ｐ- トルエンスルホニルおよびアセチル
があり、特に好ましいものとして、ベンジルおよびアセ
チルを挙げることができる。
【００３５】出発化合物として使用される、式Ｉで表わ
される化合物の官能性誘導体は、刊行物、例えば前記標
準的学術書および特許出願書に記載されているような慣
用の方法を使用して、例えば式ＩＩに相当する化合物お
よび式ＩＩＩに相当する化合物であって、これらの化合
物の少なくとも一方がその分子中にＨ原子の代わりに保
護基を有する化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。使用されている保護基に依存して、それら
の官能性誘導体からの式Ｉで表わされる化合物の遊離
は、それらの官能性誘導体から、例えば強酸を使用する
ことにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸
を使用することにより、あるいはまた、その他の強無機
酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは強有機カルボン
酸、例えばトリクロロ酢酸、あるいはスルホン酸、例え
ばベンゼンスルホン酸またはｐ- トルエンスルホン酸を
使用して、達成される。この反応は、追加の不活性溶媒
を存在させて行うこともできるが、これは常時必須では
ない。
【００３６】不活性溶媒として好ましく使用される溶媒
は、有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド
類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類であ
り、およびまたメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールなどのアルコール類、およびまた水を使用する
こともできる。前記溶媒の混合物もまた適当である。ト
リフルオロ酢酸は、追加の溶媒の添加を必要とすること
なく、過剰量で好ましく使用され、また過塩素酸は、酢
酸と７０％過塩素酸との９：１の割合の混合物の形態で
使用すると好ましい。この開裂に適する反応温度は、有
利には約０〜約５０゜である；この反応は、１５〜３０
゜（室温）で行うと好ましい。
【００３７】ＢＯＣ基は好ましくは、例えばジクロロメ
タン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジ
オキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６０
゜において、分離することができ、またＦＭＯＣ基はジ
メチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペリジンのＤ
ＭＦ中ほぼ５〜２０％溶液を用いて、１５〜５０゜にお
いて分離することができる。ＤＮＰ基はまた、例えばＤ
ＭＦ／水中の２- メルカプトエタノールのほぼ３〜１０
％溶液を使用して、１５〜３０゜において成功裏に分離
することができる。
【００３８】水素添加分解により分離することができる
保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、
例えば触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支
持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、
水素により処理することによって分離することができ
る。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特
別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのア
ルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類が溶媒とし
て適している。一般に、この水素添加分解は、約０〜１
００゜の温度および約１〜２００バールの圧力におい
て、好ましくは２０〜３０゜の温度および１〜１０バー
ルの圧力において、行われる。ＣＢＺ基の水素添加分解
は、例えばメタノール中で、５〜１０％Ｐｄ- Ｃ上にお
いて２０〜３０゜で成功裏に達成される。
【００３９】さらにまた、式Ｉで表わされる化合物中に
存在する基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3および（または）Ｑは、別
種の基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および（または）Ｑに変換する
こともできる。例えば、式Ｉで表わされるエステル化合
物（Ｑ＝ＯＡ）は、好ましくはそれ自体公知の方法を使
用して、例えばジオキサン／水中で０〜４０゜、好まし
くは１０〜３０゜の温度においてＮａＯＨまたはＫＯＨ
を使用して、加溶媒分解する方法によって加水分解する
ことができる。
【００４０】シアノ基はまた、アミノメチル基に還元す
ることができる。シアノ基のアミノメチル基への還元
は、接触水素添加により、例えばラネイ- ニッケル上
で、０〜１００゜、好ましくは１０〜３０゜の温度およ
び１〜２００バール、好ましくは大気圧において、不活
性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどの低級
アルコール中で、有利にはアンモニアを存在させて、接
触水素添加することによって有利に達成することができ
る。この反応を、例えば約２０゜および１バールで行う
と、出発物質中に存在するベンジルエステル基またはＮ
- ベンジル基は保留される。これらの基を水素添加分解
により開裂させることが望まれる場合には、貴金属触
媒、好ましくはＰｄ- 木炭を使用すると有利であり、こ
の場合には、この溶液に酢酸などの酸、およびまた水を
添加することができる。
【００４１】エステル化の場合には、式Ｉで表わされる
酸化合物を、有利には塩酸または硫酸などの強酸の存在
の下に、０〜１００゜、好ましくは２０〜５０゜の温度
において、過剰量のアルコールにより処理することがで
きる。ニトリル基は、硫化水素との反応により、有利に
は−１０〜＋５０゜の温度において数分〜３日間の反応
時間を使用して、適当な溶媒または溶媒混合物中で、Ｈ
2Ｓガスを連続的に通すことによって、チオカルバモイ
ル基に変換することができる。
【００４２】適当な溶媒には、特にメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ｎ- ブタノールまたはｔｅｒ
ｔ- ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレング
リコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチル
グリコールまたはエチルグリコール）またはエチレング
リコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコー
ルエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン
類；アセトニトリルなどのニトリル類；ニトロメタンま
たはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルま
たはヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのエステル
類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキ
シド類；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエ
チレン、１，２- ジクロロエタンまたは四塩化炭素など
の塩素化炭化水素類；ベンゼン、トルエンまたはキシレ
ンなどの炭化水素類；が包含される。これらの溶媒の相
互混合物もまた適当である。特に適する溶媒は、ピリジ
ン、トリエチルアミンまたはＤＭＦであり、あるいはこ
れらの溶媒の混合物である。
【００４３】さらにまた、式Ｉにおいて、Ｑがグアニジ
ニル基ではない適当な化合物は、グアニジンとの反応に
よりアシルグアニジン化合物に変換することができる。
式ＩＩで表わされる反応性カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体公知の方法により、好ましくは
プロトン放出性または中性の極性または無極性溶媒中に
おいて行われる。適当な溶媒は、メタノール、ＴＨＦ、
ジメトキシエタン、ジオキサンまたはこれらから調製で
きる混合物、およびまた水である。適当な反応温度は、
例えば２０゜から溶媒の沸騰温度までの温度である。反
応時間は、５分〜１２時間である。この反応中に、酸捕
獲剤を添加すると有利である。この目的には、当該反応
それ自体を干渉しない種類の塩基が適している。しかし
ながら、特に適当な塩基は、炭酸カリウムなどの無機塩
基、あるいはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有
機塩基であり、あるいはグアニジンを過剰量で使用する
こともできる。
【００４４】式Ｉで表わされる塩基は、酸を使用して相
当する酸付加塩に変換することができる。この反応に適
する酸は特に、生理学的に無害の塩を生成させる酸であ
る。例えば、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸
（例えば塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えばオル
トリン酸）、スルファン酸、およびまた有機酸、特に脂
肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状
一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸また
は硫酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ
オン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク
酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２- ヒドロキ
シエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ- トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタ
レンジスルホン酸、あるいはまたラウリル硫酸である。
生理学的に無害ではない酸による塩、例えばピクリン酸
塩は、式Ｉで表わされる化合物の単離および（または）
精製に使用することができる。所望により、式Ｉで表わ
される遊離塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの強塩
基により処理することによって、それらの塩から遊離さ
せることができる。
【００４５】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に無害の塩は、特に非化学的経路により、医薬製
剤の製造に使用することができる。この目的に使用する
場合に、これらの化合物は、少なくとも１種の固体、液
体および（または）半液体の担体物質または助剤物質と
ともに、およびまた所望により、１種または２種以上の
別種の活性化合物とともに、適当な剤形にすることがで
きる。本発明は組成物、特に医薬組成物に関し、これら
の組成物は、少なくとも１種の式Ｉにおいて、Ｑがグア
ニジニル基である化合物および（または）その生理学的
に無害の塩の１種を含有する。
【００４６】これらの組成物は、ヒトおよび動物の医療
における医薬として使用することができる。適当な担体
物質は、腸内投与（例えば経口投与）、非経口投与、あ
るいは局所投与に適し、かつまた当該新規化合物と反応
しない、有機または無機物質であり、このような担体物
質の例には、水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリ
エチレングリコール類、グリセロールトリアセテート、
ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン）、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセ
リンがある。口経投与用には特に、錠剤、被覆錠剤、カ
プセル剤、シロップ、ジュースまたはドロップが使用さ
れる；直腸用には座薬が使用され、非口経投与用には、
溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた懸濁
液、エマルジョンまたはインプラントの形態が用いられ
る。
【００４７】局所施用には、軟膏、クリーム、ペース
ト、ローション、ゲル、スプレイ、フオーム、エアゾ
ル、溶液（例えば、エタノールまたはイソプロパノール
などのアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチル
アセトアミドまたは１，２- プロパンジオール、あるい
はこれらの相互混合物および（または）水との混合物中
の溶液）の形態、あるいは粉末の形態で使用される。本
発明に係る新規化合物はまた、凍結乾燥させることがで
き、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製剤の調製に使
用することができる。リポソーム製剤はまた、局所施用
に特に適している。前記製剤は、殺菌することができ、
そして（または）滑剤、保存剤、安定剤および（また
は）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響をおよぼす塩、緩衝
物質、着色物質、風味付与物質および（または）芳香付
与物質などの助剤物質を含有することができる。これら
はまた、所望により、１種または２種以上の別種の活性
化合物、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有
することができる。
【００４８】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に無害の塩は、ヒトまたは動物の、特にサル、イ
ヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与す
ることができ、ヒトまたは動物の身体の治療的処置に、
およびまた疾患の制御に、特に心臓血管系の障害の治療
および（または）予防に関連して使用することができ
る。従って、これらの製剤は、不整脈、特に酸素不足に
より発症した不整脈、狭心症、梗塞症、神経系の虚血
（例えば卒中または脳浮腫）およびショック状態の処置
に、およびまた予防的処置に適している。
【００４９】本発明に係る物質はまた、細胞増殖が役割
を演じる疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併
症、腫瘍疾患、線維症および臓器の過形成および肥大に
対して、治療剤として使用することもできる。この態様
に関して、本発明に係る物質は一般に、公知抗不整脈
薬、例えばアプリンジン（ａｐｒｉｎｄｉｎｅ）と同様
に投与され、好ましくは投与単位あたりで約０．０１〜
５ｍｇ、特に０．０２〜０．５ｍｇの用量で投与され
る。一日薬用量は、好ましくは約０．０００１〜０．１
ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０００３〜 ０．０１ｍｇ／
体重ｋｇである。しかしながら、各特定の患者に対する
特定の薬用量は、広く種々の因子、例えば使用される特
定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、
食事、投与の時機および経路、排泄速度、使用医薬の組
み合わせ、および治療しようとする特定の疾患の重篤度
に依存する。経口投与が好適である。
【００５０】
【実施例】以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の
用語は、下記の意味を有するものとする：必要に応じ
て、水を添加し、酢酸エチルなどの有機溶剤を用いて抽
出を行い、その有機相を分離採取し、この有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させた後
に、この残留物をクロマトグラフイおよび（または）結
晶化により精製する。
【００５１】例１ ４- クロロ- ２- メチル安息香酸２００ｇおよびクロロ
スルホン酸４１０ｇの溶液を、１４０゜において６時間
撹拌し、この反応混合物を次いで、氷上に注ぎ入れる。
この沈殿を吸引濾過により採取し、次いで１０゜におい
て、水１１７０ｍｌ中の亜硫酸ナトリウム４４７ｇの懸
濁液中に、一部づつ導入する。この間に、水酸化ナトリ
ウム溶液を同時に添加して、そのｐＨを９にする。この
混合物をさらに３時間撹拌し、次いで氷冷却しながら酸
性にする。生成する沈殿をもう一度、吸引濾過により採
取し、次いでヨウメチル６１０ｇとともに、メタノール
５７５ｍｌと水３５０ｍｌとの混合物中に導入する。こ
の混合物のｐＨを９に調整し、３６時間沸騰させ、次い
で溶媒を除去し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。メチ
ル ２- メチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル
ベンゾエートを得る、融点：１５１゜。
【００５２】同様の方法で、クロロスルホン酸との反
応、還元およびメチル化によって、下記の化合物が得ら
れる：２- エチル- ４- クロロ安息香酸から、メチル
２- エチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニルベンゾ
エートを得る、融点：９８〜１００゜；２，４- ジクロ
ロ安息香酸から、メチル ２，４- ジクロロ- ５- メチ
ルスルホニルベンゾエートを得る、融点：１５５〜１５
６゜；２- メチル- ４- ブロモ安息香酸から、メチル
２- メチル- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニルベンゾ
エートを得る、融点：１５０゜；２- ブロモ- ４- メチ
ル安息香酸から、メチル ２- ブロモ- ４- メチル- ５
- メチルスルホニルベンゾエートを得る、融点：１６０
〜１６５゜；
【００５３】２- エチル- ４- ブロモ安息香酸から、メ
チル ２- エチル- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニル
ベンゾエートを得る；２- エチル- ４- クロロ安息香酸
から、メチル ２- エチル- ４- クロロ- ５- メチルス
ルホニルベンゾエートを得る；２- エチル- ４，５- ジ
フルオロ安息香酸から、メチル ２- エチル- ４，５-
ジメチルスルホニルフルオロベンゾエートを得る；２
- クロロ- ４- フルオロ安息香酸から、メチル ２- ク
ロロ- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニルベンゾエー
トを得る、融点：１３７〜１３８゜；２- メトキシ- ４
- クロロ安息香酸から、メチル ２- メトキシ- ４- ク
ロロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートを得る；
【００５４】２- フルオロメチル- ４- クロロ安息香酸
から、メチル ２- フルオロメチル- ４- クロロ- ５-
メチルスルホニルベンゾエートを得る；２- ジフルオロ
メチル- ４- クロロ安息香酸から、メチル ２- ジフル
オロメチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニルベンゾ
エートを得る；２- エチニル- ４- ブロモ安息香酸か
ら、メチル ２- エチニル- ４- ブロモ- ５- メチルス
ルホニルベンゾエートを得る；２- エチニル- ４- メチ
ル安息香酸から、メチル ２- エチニル- ４- メチル-
５- メチルスルホニルベンゾエートを得る；２- ニトロ
- ４- フルオロ安息香酸から、メチル ２- ニトロ- ４
- フルオロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートを得
る；２- メトキシ- ４- ホルミル安息香酸から、メチル
２- メトキシ- ４- ホルミル- ５- メチルスルホニル
ベンゾエートを得る；
【００５５】２- ジフルオロメチル- ４- ホルミル安息
香酸から、メチル ２- ジフルオロメチル- ４- ホルミ
ル- ５- メチルスルホニルベンゾエートを得る；２- エ
チニル- ４- クロロ安息香酸から、メチル ２- エチニ
ル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートを
得る；２- シアノ- ４- メチル安息香酸から、メチル
２- シアノ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンゾ
エートを得る；２- ペンタフルオロエチル- ４- フルオ
ロ安息香酸から、メチル ２- ペンタフルオロエチル-
４- フルオロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートを得
る；２- メチル- ４- フルオロ安息香酸から、メチル
２- メチル- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニルベン
ゾエートを得る；２- シアノ- ４- ホルミル安息香酸か
ら、メチル ２- シアノ- ４- ホルミル- ５- メチルス
ルホニルベンゾエートを得る。
【００５６】例２ 濃ＨＣｌ ３０ｍｌとメタノール２００ｍｌとの混合物
に、氷冷却しながら、メチル ２- メチル- ４- クロロ
- ５- メチルスルホニルベンゾエート１０ｇを添加し、
この全体を次いで、２時間撹拌する。生成する沈殿を吸
引濾過により採取し、次いでメタノールから再結晶させ
る。２- メチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル安
息香酸が得られる、融点：２１７〜２１８゜。同様の方
法で、加水分解により下記の化合物が得られる：メチル
２- エチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニルベン
ゾエートから、２- エチル- ４- クロロ- ５- メチルス
ルホニル安息香酸を得る、融点：１８０〜１８３゜；メ
チル ２，４- ジクロロ- ５- メチルスルホニルベンゾ
エートから、２，４- ジクロロ- ５- メチルスルホニル
安息香酸を得る、融点：２０８゜；
【００５７】メチル ２- メチル- ４- ブロモ- ５- メ
チルスルホニルベンゾエートから、２- メチル- ４- ブ
ロモ- ５- メチルスルホニル安息香酸を得る、融点：２
２１〜２２２゜；メチル ２- ブロモ- ４- メチル- ５
- メチルスルホニルベンゾエートから、２- ブロモ- ４
- メチル- ５- メチルスルホニル安息香酸を得る、融
点：２０９〜２１２゜；メチル ２- クロロ- ４- フル
オロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートから、２- ク
ロロ- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニル安息香酸を
得る、融点：２１３〜２１５゜；メチル ２- メトキシ
- ４- クロロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートか
ら、２- メトキシ- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル
安息香酸を得る、融点：２３６〜２３７゜；
【００５８】メチル ２- フルオロメチル- ４- クロロ
- ５- メチルスルホニルベンゾエートから、２- フルオ
ロメチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル安息香酸
を得る；メチル ２- エチル- ４- ブロモ- ５- メチル
スルホニルベンゾエートから、２- エチル- ４- ブロモ
- ５- メチルスルホニル安息香酸を得る；メチル ２-
メチル- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニルベンゾエ
ートから、２- メチル- ４- フルオロ- ５- メチルスル
ホニル安息香酸を得る；メチル ２- エチル- ４- フル
オロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートから、２- エ
チル- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニル安息香酸を
得る；メチル ２- ジフルオロメチル- ４- クロロ- ５
- メチルスルホニルベンゾエートから、２- ジフルオロ
メチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル安息香酸を
得る；
【００５９】メチル ２- エチニル- ４- ブロモ- ５-
メチルスルホニルベンゾエートから、２- エチニル- ４
- ブロモ- ５- メチルスルホニル安息香酸を得る；メチ
ル ２- エチニル- ４- メチル- ５- メチルスルホニル
ベンゾエートから、２- エチニル- ４- メチル- ５- メ
チルスルホニル安息香酸を得る；メチル ２- ニトロ-
４- フルオロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートか
ら、２- ニトロ- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニル
安息香酸を得る；メチル ２- メトキシ- ４- ホルミル
- ５- メチルスルホニルベンゾエートから、２- メトキ
シ- ４- ホルミル- ５- メチルスルホニル安息香酸を得
る；メチル ２- ジフルオロメチル- ４- ホルミル- ５
- メチルスルホニルベンゾエートから、２- ジフルオロ
メチル- ４- ホルミル- ５- メチルスルホニル安息香酸
を得る；
【００６０】メチル ２- エチニル- ４- クロロ- ５-
メチルスルホニルベンゾエートから、２- エチニル- ４
- クロロ- ５- メチルスルホニル安息香酸を得る；メチ
ル ２- シアノ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベ
ンゾエートから、２- シアノ- ４- メチル- ５- メチル
スルホニル安息香酸を得る；メチル ２- ペンタフルオ
ロエチル- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニルベンゾ
エートから、２- ペンタフルオロエチル- ４- フルオロ
- ５- メチルスルホニル安息香酸を得る；メチル ２-
シアノ- ４- ホルミル- ５- メチルスルホニルベンゾエ
ートから、２- シアノ- ４- ホルミル- ５- メチルスル
ホニル安息香酸を得る。
【００６１】例３ メチル ２- エチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニ
ルベンゾエート１５ｇを、メタノール１００ｍｌおよび
２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌ中で、室温におい
て１時間、撹拌する。この反応混合物を次いで、濃縮
し、次いで氷水２００ｍｌを添加する。この混合物を濃
ＨＣｌにより酸性にした後に、生成する沈殿を吸引濾過
により採取し、エーテルにより洗浄し、次いで乾燥させ
る。２- エチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル安
息香酸が得られる、融点：１８０〜１８３゜。
【００６２】例４ １- クロロ- ２- メチルスルホニル- ４，５- ジメチル
ベンゼン２ｇ［この化合物は、例１に従い、１- クロロ
- ３，４- ジメチルベンゼンから出発して、この化合物
をクロロスルホン酸、亜硫酸ナトリウムおよびヨウ化メ
チルと反応させることにより得られる］を、１５％硝酸
４０ｍｌとともに、オートクレーブ中で５時間、１３２
゜に加熱する。この反応混合物を次いで、酢酸エチルに
より抽出し、次いで慣用の仕上げ処理に付す。２- メチ
ル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル安息香酸が得ら
れる、融点：２１７〜２１８゜。
【００６３】例５ ２- メチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル安息香
酸８．３ｇを、Ｎ- メチルピロリドン７０ｍｌおよびＣ
ｕＣＮ７．４ｇとともに混合し、この全体を次いで、３
日間１５０゜で撹拌する。この反応混合物を次いで、水
２５０ｍｌ中に注ぎ入れ、次いで慣用の仕上げ処理を行
う。メタノールからの再結晶の後に、２- メチル- ４-
シアノ- ５- メチルスルホニル安息香酸が得られる、融
点：２４８〜２４９゜。
【００６４】同様の方法で、ＣｕＣＮとの反応により、
下記の化合物が得られる：２- エチル- ４- クロロ- ５
- メチルスルホニル安息香酸から、２- エチル-４- シ
アノ- ５- メチルスルホニル安息香酸を得る；２，４-
ジクロロ- ５- メチルスルホニル安息香酸から、２，４
- ジシアノ-５- メチルスルホニル安息香酸を得る；２-
クロロ- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニル安息香
酸から、２- クロロ- ４- シアノ- ５- メチルスルホニ
ル安息香酸を得る；２- メトキシ- ４- クロロ- ５- メ
チルスルホニル安息香酸から、２- メトキシ- ４- シア
ノ- ５- メチルスルホニル安息香酸を得る；
【００６５】２- フルオロメチル- ４- クロロ- ５- メ
チルスルホニル安息香酸から、２-フルオロメチル- ４-
シアノ- ５- メチルスルホニル安息香酸を得る；２-
ジフルオロメチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル
安息香酸から、２- ジフルオロメチル- ４- シアノ- ５
- メチルスルホニル安息香酸を得る；２- エチニル- ４
- クロロ- ５- メチルスルホニル安息香酸から、２- エ
チニル- ４- シアノ- ５- メチルスルホニル安息香酸を
得る；２- ペンタフルオロエチル- ４- クロロ- ５- メ
チルスルホニル安息香酸から、２- ペンタフルオロエチ
ル- ４- シアノ- ５- メチルスルホニル安息香酸を得
る。
【００６６】例６ ２，４- ジクロロ- ５- メチルスルホニル安息香酸５０
ｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、オートク
レーブ中で、１８０゜および３０バールの圧力におい
て、１２時間、アンモニアの３２％水性溶液５００ｍｌ
とともに加熱する。この反応混合物を次いで、氷上に注
ぎ入れ、濃ＨＣｌによ酸性にし、次いでメタノールとと
もに沸騰させることにより抽出する。２- アミノ- ４-
クロロ- ５- メチルスルホニル安息香酸が得られる、融
点：２８４〜２８６゜。
【００６７】例７ ２- ブロモ- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニル安息
香酸５．８ｇを、ＤＭＦ２０ｍｌ中でヨウ化メチル３．
７ｍｌおよび炭酸カリウム８．３ｇとともに、室温で１
２時間撹拌する。この反応混合物を次いで濃縮し、ここ
に水５０ｍｌを加える。生成する沈殿を吸引濾過により
採取し、次いで乾燥させる。メチル２- ブロモ- ４- フ
ルオロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートが得られ
る、融点：１２６゜。
【００６８】例８ ２- メチル- ４- ブロモ- ５- クロロスルホニル安息香
酸７４．１ｇ［この化合物は、２- メチル- ４- ブロモ
安息香酸とクロロスルホン酸との反応により得られる］
を、１０゜において１．５時間にわたり、アンモニアの
３２％水性溶液１７０ｍｌ中で撹拌し、この混合物を引
き続いて、室温で３時間撹拌する。その後に、この反応
混合物を濃縮し、水５０ｍｌを添加し、この混合物を次
いで濃ＨＣｌにより酸性にする。生成する沈殿を吸引濾
過により採取し、メタノールから再結晶させる。２- メ
チル- ４- ブロモ- ５- アミノスルホニル安息香酸が得
られる、融点：２３７゜。
【００６９】同様の方法で、アンモニアとの反応により
下記の化合物を得る：２- エチル- ４- ブロモ- ５- ク
ロロスルホニル安息香酸との反応により、２- エチル-
４- ブロモ- ５- アミノスルホニル安息香酸を得る；２
- プロピル- ４- ブロモ- ５- クロロスルホニル安息香
酸との反応により、２- プロピル- ４- ブロモ- ５- ア
ミノスルホニル安息香酸を得る；２- イソプロピル- ４
- クロロ- ５- クロロスルホニル安息香酸との反応によ
り、２- イソプロピル- ４- クロロ- ５- アミノスルホ
ニル安息香酸を得る；２- プロピル- ４- フルオロ- ５
- クロロスルホニル安息香酸との反応により、２- プロ
ピル- ４- フルオロ- ５- アミノスルホニル安息香酸を
得る；
【００７０】２- メトキシ- ４- ブロモ- ５- クロロス
ルホニル安息香酸との反応により、２- メトキシ- ４-
ブロモ- ５- アミノスルホニル安息香酸を得る；２- シ
アノ- ４- クロロ- ５- クロロスルホニル安息香酸との
反応により、２- シアノ- ４- クロロ- ５- アミノスル
ホニル安息香酸を得る；２- イソプロピル- ４- フルオ
ロ- ５- クロロスルホニル安息香酸との反応により、２
- イソプロピル- ４- フルオロ- ５- アミノスルホニル
安息香酸を得る；２- ブチル- ４- フルオロ- ５- クロ
ロスルホニル安息香酸との反応により、２- ブチル- ４
- フルオロ- ５- アミノスルホニル安息香酸を得る；
【００７１】２- エチル- ４- フルオロ- ５- クロロス
ルホニル安息香酸との反応により、２- エチル- ４- フ
ルオロ- ５- アミノスルホニル安息香酸を得る；２- ニ
トロ- ４- ブロモ- ５- クロロスルホニル安息香酸との
反応により、２- ニトロ- ４- ブロモ- ５- アミノスル
ホニル安息香酸を得る；２- エチニル- ４- クロロ- ５
- クロロスルホニル安息香酸との反応により、２- エチ
ニル- ４- クロロ- ５- アミノスルホニル安息香酸を得
る；２- トリフルオロメチル- ４- フルオロ- ５- クロ
ロスルホニル安息香酸との反応により、２- トリフルオ
ロメチル- ４- フルオロ- ５- アミノスルホニル安息香
酸を得る；
【００７２】２- フルオロメチル- ４- ブロモ- ５- ク
ロロスルホニル安息香酸との反応により、２- フルオロ
メチル- ４- ブロモ- ５- アミノスルホニル安息香酸を
得る；２- フルオロメチル- ４- ホルミル- ５- クロロ
スルホニル安息香酸との反応により、２- フルオロメチ
ル- ４- ホルミル- ５- アミノスルホニル安息香酸を得
る；２- ジフルオロメチル- ４- ブロモ- ５- クロロス
ルホニル安息香酸との反応により、２- ジフルオロメチ
ル- ４- ブロモ- ５- アミノスルホニル安息香酸を得
る；２- ペンタフルオロエチル- ４- クロロ- ５- クロ
ロスルホニル安息香酸との反応により、２- ペンタフル
オロエチル- ４- クロロ- ５- アミノスルホニル安息香
酸を得る；２- ペンタフルオロエチル- ４- フルオロ-
５- クロロスルホニル安息香酸との反応により、２- ペ
ンタフルオロエチル- ４- フルオロ- ５- アミノスルホ
ニル安息香酸を得る。
【００７３】例９ ２- メチル- ４- ブロモ- ５- アミノスルホニル安息香
酸７ｇ［この化合物は、例８に従い得られる］を、ＨＣ
ｌのメタノール性溶液中で５間沸騰させる。この反応混
合物を次いで、室温まで冷却させ、濃縮し、次いで慣用
の仕上げ処理に付す。メタノールから再結晶させた後
に、メチル ２- メチル- ４- ブロモ- ５- アミノスル
ホニルベンゾエートを得る、 融点：１９８〜２００゜。
【００７４】同様の方法で、例８からの化合物をメタノ
ールによりエステル化することによって、下記の化合物
を得る：メチル ２- エチル- ４- ブロモ- ５- アミノ
スルホニルベンゾエート；メチル ２- プロピル- ４-
ブロモ- ５- アミノスルホニルベンゾエート；メチル
２- イソプロピル- ４- クロロ- ５- アミノスルホニル
ベンゾエート；メチル ２- プロピル- ４- フルオロ-
５- アミノスルホニルベンゾエート；メチル ２- メト
キシ- ４- ブロモ- ５- アミノスルホニルベンゾエー
ト；
【００７５】メチル ２- シアノ- ４- クロロ- ５- ア
ミノスルホニルベンゾエート；メチル ２- イソプロピ
ル- ４- フルオロ- ５- アミノスルホニルベンゾエー
ト；メチル ２- ブチル- ４- フルオロ- ５- アミノス
ルホニルベンゾエート；メチル ２- エチル- ４- フル
オロ- ５- アミノスルホニルベンゾエート；メチル ２
- ニトロ- ４- ブロモ- ５- アミノスルホニルベンゾエ
ート；メチル ２- エチニル- ４- クロロ- ５- アミノ
スルホニルベンゾエート；メチル ２- トリフルオロメ
チル- ４- フルオロ- ５- アミノスルホニルベンゾエー
ト；
【００７６】メチル ２- フルオロメチル- ４- ブロモ
- ５- アミノスルホニルベンゾエート；メチル ２- フ
ルオロメチル- ４- ホルミル- ５- アミノスルホニルベ
ンゾエート；メチル ２- ジフルオロメチル- ４- ブロ
モ- ５- アミノスルホニルベンゾエート；メチル ２-
ペンタフルオロエチル- ４- クロロ- ５- アミノスルホ
ニルベンゾエート；メチル ２- ペンタフルオロエチル
- ４- フルオロ- ５- アミノスルホニルベンゾエート。
【００７７】例１０ 例８と同様にして、ジメチルアミンとの反応により、下
記の化合物が得られる：２- エチル- ４- ブロモ- ５-
クロロスルホニル安息香酸との反応により、２- エチル
- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル
安息香酸を得る；２- プロピル- ４- ブロモ- ５- クロ
ロスルホニル安息香酸との反応により、２- プロピル-
４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安
息香酸を得る；２- イソプロピル- ４- クロロ- ５- ク
ロロスルホニル安息香酸との反応により、２- イソプロ
ピル- ４- クロロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホ
ニル安息香酸を得る；
【００７８】２- プロピル- ４- フルオロ- ５- クロロ
スルホニル安息香酸との反応により、２- プロピル- ４
- フルオロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安
息香酸を得る；２- メトキシ- ４- ブロモ- ５- クロロ
スルホニル安息香酸との反応により、２- メトキシ- ４
- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安息
香酸を得る；２- シアノ- ４- クロロ- ５- クロロスル
ホニル安息香酸との反応により、２- シアノ- ４- クロ
ロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安息香酸を
得る；２- イソプロピル- ４- フルオロ- ５- クロロス
ルホニル安息香酸との反応により、２- イソプロピル-
４- フルオロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル
安息香酸を得る；
【００７９】２- ブチル- ４- フルオロ- ５- クロロス
ルホニル安息香酸との反応により、２- ブチル- ４- フ
ルオロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安息香
酸を得る；２- エチル- ４- フルオロ- ５- クロロスル
ホニル安息香酸との反応により、２- エチル- ４- フル
オロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安息香酸
を得る；２- ニトロ- ４- ブロモ- ５- クロロスルホニ
ル安息香酸との反応により、２- ニトロ- ４- ブロモ-
５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安息香酸を得
る；
【００８０】２- エチニル- ４- クロロ- ５- クロロス
ルホニル安息香酸との反応により、２- エチニル- ４-
クロロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安息香
酸を得る；２- トリフルオロメチル- ４- フルオロ- ５
- クロロスルホニル安息香酸との反応により、２- トリ
フルオロメチル- ４- フルオロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチル
アミノスルホニル安息香酸を得る；２- フルオロメチル
- ４- ブロモ- ５- クロロスルホニル安息香酸との反応
により、２- フルオロメチル- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ
- ジメチルアミノスルホニル安息香酸を得る；２- フル
オロメチル- ４- ホルミル- ５- クロロスルホニル安息
香酸との反応により、２- フルオロメチル- ４- ホルミ
ル- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安息香酸を
得る；
【００８１】２- ジフルオロメチル- ４- ブロモ- ５-
クロロスルホニル安息香酸との反応により、２- ジフル
オロメチル- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノ
スルホニル安息香酸を得る；２- ペンタフルオロエチル
- ４- クロロ- ５- クロロスルホニル安息香酸との反応
により、２- ペンタフルオロエチル- ４- クロロ- ５-
Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニル安息香酸を得る；２
- ペンタフルオロエチル- ４- フルオロ- ５- クロロス
ルホニル安息香酸との反応により、２- ペンタフルオロ
エチル- ４- フルオロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノス
ルホニル安息香酸を得る。
【００８２】例１１ 例９と同様にして、例１０からの化合物をメタノールに
よりエステル化することによって、下記の化合物が得ら
れる：メチル ２- エチル- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ-
ジメチルアミノスルホニルベンゾエート；メチル ２-
プロピル- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノス
ルホニルベンゾエート；メチル ２- イソプロピル- ４
- クロロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニルベン
ゾエート；メチル ２- プロピル- ４- フルオロ- ５-
Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニルベンゾエート；メチ
ル ２- メトキシ- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチル
アミノスルホニルベンゾエート；
【００８３】メチル ２- シアノ- ４- クロロ- ５-
Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニルベンゾエート；メチ
ル ２- イソプロピル- ４- フルオロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジ
メチルミノスルホニルベンゾエート；メチル ２- ブチ
ル- ４- フルオロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホ
ニルベンゾエート；メチル ２- エチル- ４- フルオロ
- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニルベンゾエー
ト；メチル ２- ニトロ- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジ
メチルアミノスルホニルベンゾエート；
【００８４】メチル ２- エチニル- ４- クロロ- ５-
Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニルベンゾエート；メチ
ル ２- トリフルオロメチル- ４- フルオロ- ５- Ｎ，
Ｎ- ジメチルアミノスルホニルベンゾエート；メチル
２- フルオロメチル- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチ
ルアミノスルホニルベンゾエート；メチル ２- フルオ
ロメチル- ４- ホルミル- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノ
スルホニルベンゾエート；メチル ２- ジフルオロメチ
ル- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニ
ルベンゾエート；メチル ２- ペンタフルオロエチル-
４- クロロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニルベ
ンゾエート；メチル ２- ペンタフルオロエチル- ４-
フルオロ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホニルベン
ゾエート。
【００８５】例１２ ２- メチル- ４- シアノ- ５- メチルスルホニル安息香
酸１．０ｇ［この化合物は、例５に従い得られる］を、
１- メチルピロリドン１５ｍｌに溶解し、次いでこの溶
液に、１- メチル- ２- クロロピリジニウムクロライド
０．６７ｇを添加し、次いで１５分間撹拌する。次い
で、１当量のグアニジニウムクロライドおよびジイソプ
ロピルエチルアミン２．６ｍｌを添加し、この混合物を
室温で１時間撹拌する。慣用の仕上げ処理、次いでシリ
カゲルにおけるクロマトグラフイ（フラッシュ法、酢酸
エチル／１０％メタノール）、引き続くＨＣｌによる処
理の後に、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- シ
アノ- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得
る、融点：２２７〜２２８゜。
【００８６】同様の方法で、グアニジニウムクロライド
との反応によって、下記の化合物が得られる：２- エチ
ル- ４- シアノ- ５- メチルスルホニル安息香酸との反
応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- シ
アノ- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得
る；２，４- ジシアノ- ５- メチルスルホニル安息香酸
との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２，４- ジシ
アノ- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；２-
メトキシ- ４- シアノ- ５- メチルスルホニル安息香酸
との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ
- ４- シアノ- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得
る；
【００８７】２- フルオロメチル- ４- シアノ- ５- メ
チルスルホニル安息香酸との反応により、Ｎ- ジアミノ
メチレン- ２- フルオロメチル- ４- シアノ- ５- メチ
ルスルホニルベンズアミドを得る；２- ジフルオロメチ
ル- ４- シアノ- ５- メチルスルホニル安息香酸との反
応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ジフルオロメチ
ル- ４- シアノ- ５- メチルスルホニルベンズアミドを
得る；２- エチニル- ４- シアノ- ５- メチルスルホニ
ル安息香酸との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２
- エチニル- ４- シアノ- ５- メチルスルホニルベンズ
アミドを得る；２- ペンタフルオロエチル- ４- シアノ
- ５- メチルスルホニル安息香酸との反応により、Ｎ-
ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ４- シ
アノ-５- メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００８８】例１３ メタノール５０ｍｌ中のメチル ２- メチル- ４- ブロ
モ- ５- メチルスルホニルベンゾエート１．８ｇ［この
化合物は、例１に従い得られる］およびグアニジン１．
５ｇの溶液を、５時間沸騰させ、次いで溶媒を除去す
る。この残留物を水により処理し、残留する結晶生成物
を吸引濾過により採取し、稀水酸化ナトリウム溶液によ
り処理する。この固形残留物を濾別し、次いでエタノー
ルから再結晶させ、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル
- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得
る、融点：２０７〜２０８゜。
【００８９】同様の方法で、グアニジンとの反応によっ
て、下記の化合物が得られる：メチル ２- メチル- ４
- クロロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応
により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- クロ
ロ- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：
２０４〜２０５゜；メチル ２- アミノ- ４- クロロ-
５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ
- ジアミノメチレン- ２- アミノ- ４- クロロ- ５- メ
チルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２４５゜；
メチル ２，４- ジクロロ- ５- メチルスルホニルベン
ゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２，
４- ジクロロ- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得
る、融点：１８９〜１９０゜；
【００９０】メチル ２- エチル- ４- クロロ- ５- メ
チルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジア
ミノメチレン- ２- エチル- ４- クロロ- ５- メチルス
ルホニルベンズアミドを得る、融点：１６０〜１６２
゜；メチル ２- メチル- ４- ブロモ- ５- アミノスル
ホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチ
レン- ２- メチル- ４- ブロモ- ５- アミノスルホニル
ベンズアミドを得る、融点：２０４゜；メチル ２- メ
チル- ４- ブロモ- ５- Ｎ，Ｎ- ジメチルアミノスルホ
ニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレ
ン- ２- メチル- ４- ブロモ-５- Ｎ´，Ｎ´- ジメチ
ルアミノスルホニルベンズアミドを得る、融点：２２２
〜２２３゜；メチル ２- クロロ- ４- フルオロ- ５-
メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- クロロ- ４- フルオロ- ５- メチ
ルスルホニルベンズアミドを得る；
【００９１】メチル ２- メチル- ４- クロロ- ５- フ
ェニルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- メチル- ４- クロロ- ５- フェニ
ルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１８５〜１８
７゜；融点：２３０〜２３２゜（塩酸塩）；メチル ２
- フルオロメチル- ４- クロロ- ５- メチルスルホニル
ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン-
２- フルオロメチル- ４- クロロ-５- メチルスルホニ
ルベンズアミドを得る；メチル ２- エチル- ４- ブロ
モ- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応によ
り、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- ブロモ-
５- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１６
９〜−１７１゜；メチル ２- メチル- ４- フルオロ-
５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ
- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- フルオロ- ５-
メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２０８〜
２１０゜；
【００９２】メチル ２- エチル- ４- フルオロ- ５-
メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- エチル- ４- フルオロ- ５- メチ
ルスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２，４- ジ
フルオロメチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートと
の反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２，４- ジフル
オロメチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得
る、融点：２６０゜；メチル ２- エチニル- ４- ブロ
モ- ５- メチルスルホニルベンゾートとの反応により、
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４- ブロモ- ５
- メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２-
ニトロ- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニルベンゾエ
ートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニト
ロ- ４- フルオロ- ５- メチルスルホニルベンズアミド
を得る；
【００９３】メチル ２- メトキシ- ４- ホルミル- ５
- メチルスルホニルベンエートとの反応により、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- メトキシ- ４- ホルミル- ５- メ
チルスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２- ジフ
ルオロメチル- ４- ホルミル- ５- メチルスルホニルベ
ンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２
- ジフルオロメチル- ４- ホルミル- ５- メチルスルホ
ニルベンズアミドを得る；メチル ２- エチニル- ４-
クロロ- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応に
より、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４- クロ
ロ- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチル
２- ペンタフルオロエチル- ４- フルオロ- ５- メチ
ルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミ
ノメチレン- ２- ペンフルオロエチル-４- フルオロ-
５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２
- シアノ- ４- ホルミル- ５- メチルスルホニルベンゾ
エートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シ
アノ- ４- ホルミル- ５- メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る。
【００９４】以下の例は、医薬組成物に関するものであ
る： 例Ａ：注射用バイアル 式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素
二ナトリウム５ｇの二重蒸留水３リットル中の溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、殺菌濾過に付
し、注射用バイアルに充填する；次いでこのバアル中の
溶液を無菌状態の下に凍結乾燥させ、このバイアルを次
いで、無菌状態でシールする。各注射用バイアルは、活
性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇを、大豆レシチン１
００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに融解し、この
混合物を型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活
性化合物２０ｍｇを含有する。
【００９５】例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物
１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰ
Ｏ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコニウム
クロライド０．１ｇからなる溶液を調製する。この溶液
のｐＨを、６．８に調整し、この溶液を１リットルに
し、次いで照射により殺菌する。この溶液は、例えば点
眼剤の形態で使用することができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の
下に、ワセリン９９．５ｇと混合する。
【００９６】例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャ
ガイモデプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステ
アリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠が活
性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で錠剤
に圧縮する。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジ
ャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着
色剤からなる被膜により、慣用の方法で被覆する。
【００９７】例Ｇ：カプセル剤 式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを使用して、各カプ
セルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、慣用の方
法により硬質ゼラチンカプセルに充填する。 例Ｈ：アンプル剤 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合
物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過に付し、アンプル中に充填
する；このアンプル中の溶液を、次いで無菌条件の下に
凍結乾燥させ、このアンプルを無菌状態でシールする。
各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 303/40 7419−4Ｈ 315/04 7419−4Ｈ 317/44 7419−4Ｈ (72)発明者 ロルフ・ゲリッケ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ディーター・ドルシュ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マンフレート・バウムガルト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー・ミンク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ノルベルト・バイエル ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉで表わされるオルト置換安息香
    酸誘導体およびその医薬として許容される塩： 【化１】 式中、 Ｒ1 は、Ａ、ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、Ｃ2Ｆ5、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ2、Ｈａｌ、Ｃ≡ＣＨまたは−Ｘ−Ｒ4であり、 Ｒ2は、ＣＦ3、−ＳＯn−Ｒ6または−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5で
    あり、 Ｒ3は、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＳＮＲ7Ｒ8
    またはＣＯＮＲ7Ｒ8であり、 Ｑは、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−Ｃ
    Ｏ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ、ＯＨまたはもう一種の反応性
    にエステル化されているＯＨ基であり、あるいはＱは、
    容易に求核置換されることができる脱離性基であり、 Ｒ4は、Ｈ、Ａ、Ｃ原子５〜７個を有するシクロアルキ
    ル、Ｃ原子６〜８個を有するシクロアルキルメチル、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、Ｐｈまたは−Ｃ
    Ｈ2−Ｐｈであり、 Ｒ5は、ＨまたはＡであるか、あるいはまたＲ4とＲ5と
    は一緒になって、Ｃ原子４〜５個を有するアルキレンを
    表わし、このアルキレン基中に存在する１個のＣＨ2基
    はまた、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＡまたはＮ−ＣＨ2−Ｐｈ
    により置き換えられていてもよく、 Ｒ6は、ＡまたはＰｈであり、 Ｒ7およびＲ8はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａまたは
    Ａｃであり、 Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり、 Ｐｈは、フェニルであり、この基は未置換であるか、ま
    たは置換基として、１個、２個または３個のＡ、ＯＡ、
    ＮＲ4Ｒ5、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ3を有してお
    り、 Ａｃは、Ｃ原子１〜１０個を有するアルカノイル、また
    はＣ原子７〜１１個を有するアロイルであり、そしてｎ
    は、１または２である。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の、 （ａ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- ブロモ
    - ５- メチルスルホニルベンズアミド； （ｂ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- クロロ
    - ５- メチルスルホニルベンズアミド； （ｃ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- シアノ
    - ５- メチルスルホニルベンズアミド； （ｄ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- ブロモ
    - ５- メチルスルホニルベンズアミド； （ｅ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- クロロ
    - ５- メチルスルホニルベンズアミド； （ｆ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- フルオ
    ロ- ５- メチルスルホニルベンズアミド； （ｇ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- フルオ
    ロ- ５- メチルスルホニルベンズアミド； およびその生理学的に無害の塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉで表わされるオ
    ルト置換安息香酸誘導体およびまたその塩の製造方法で
    あって、 式ＩＩ： 【化２】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記の意味を有し、そし
    てＬは、ＣＨ3 、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯまたはフェニルで
    ある、で表わされる化合物を、酸化により式Ｉで表わさ
    れる化合物に変換する、あるいは式ＩＩにおいて、Ｌが
    ＣＮである化合物を加水分解により式Ｉで表わされる化
    合物に変換する、あるいは式Ｉで表わされる化合物を、
    その官能性誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素
    添加分解剤により処理することによって遊離させる、あ
    るいはクロロスルホネーション、還元およびメチル化に
    よって、式Ｉにおいて、Ｒ2がＨである化合物中にメタ
    ンスルホニル基を導入する、あるいは 式Ｉに相当する
    が、その分子中に存在する基Ｒ1 、Ｒ2 またはＲ3 の１
    つが欠落している安息香酸誘導体を、アルキル化、アシ
    ル化、ハロゲン化またはニトロ化によって式Ｉで表わさ
    れる化合物に変換する、あるいは下記の処理によって、
    基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および（または）Ｑを、別種の基Ｒ
    1 、Ｒ2 、Ｒ3 および（または）Ｑに変換する： −式Ｉで表わされるエステル化合物を加水分解する、ま
    たは −式Ｉで表わされるカルボン酸化合物をエステル化する
    か、またはこの酸化合物を酸無水物または酸ハライドに
    変換するか、またはこの酸化合物をアシルグアニジン化
    合物に変換する、または −ＣＮ基を接触水素添加する、または −ニトリル基を加水分解して、カルバモイル基または酸
    基を生成させる、または −ニトリル基をチオカルバモイル基に変換する、そして
    （あるいは） −式Ｉで表わされる化合物を、酸または塩基により処理
    することによって、その塩の１種に変換する、ことを特
    徴とする製造方法。
  4. 【請求項４】 医薬組成物の製造方法であって、請求項
    １に記載の式Ｉにおいて、Ｑが- Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2 ）2 で
    ある化合物および（または）その生理学的に無害の塩の
    １種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体の担
    体物質または助剤物質と一緒に配合して、適当な投与剤
    形にすることを特徴とする製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式Ｉにおいて、Ｑが-
    Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2 ）2である少なくとも１種の化合物およ
    び（または）その生理学的に無害の塩の１種を含有する
    ことを特徴とする医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉにおいて、Ｑが
    - Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2である化合物および（または）その
    生理学的に無害の塩の１種を、病気の制御に使用するこ
    と。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉにおいて、Ｑが-
    Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2である化合物および（または）その生
    理学的に無害の塩の１種を、医薬の製造に使用するこ
    と。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉにおいて、Ｑが-
    Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2である化合物を、不整脈、狭心症およ
    び梗塞症の処置用の、およびまたこれらの疾患の予防処
    置用の医薬の製造に使用すること。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる安息
    香酸誘導体を、細胞Ｎａ+ ／Ｈ+ 対向輸送体を抑制する
    活性化合物を製造するための中間体として使用するこ
    と。
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