JPS60248659A - ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛作用を有する新規化合物、すなわち３−Ｃ
Ｎ−（メルカプトアシル）〕〕アミノ−４−丁リール酪
酸誘導体びその薬学的に許容される塩ならびにそれらを
活性成分とする鎮痛剤に関する◎ 鎮痛ペプチドであるエンケファリンあるいはエンドルフ
ィン（・ｎｄｏｒｐｈｉｎｅ　）は哺乳類の脳中に存在
し、なかでもエンケファリンは脳の神経終末の小胞体、
に存在し、エンケファリンが存在する部位と同一の場所
にエンケファリナーゼが存在することが知られ、エンケ
ファリンが神経伝達物質である可能性が「Ｎａｔｕｒｅ
　Ｊ　第２７６巻、第５２３〜５２６頁（＋ｑｓｏ　）
に示唆されている。

−７３・針麻酔はエンケファリン等の鎮痛ペプチドの遊
離を介して作用することが明らかとなシ〔参考文献：昭
和医学雑誌第３９号、第５３７〜５４２頁（Ｉｅ１７９
　）　）、またモルヒネはその作用の一つとしてエンケ
ファリンを遊離する作用があることが報告されている〔
参考文献：　Ｌｉｆ＠８ｅｉ−・ｎｅａ第２５号、第５
３〜６０頁（１９７９）　）。

これらのことよジエンケアアリナーゼ阻害剤は単独で投
与しても鎮痛効果を奏することが期待され、特に脳中の
エンケファリン含量が少ないため慢性疼痛を訴える患者
には投与すると著効を示すことが期待される。また針鎮
痛やモルヒネ鎮痛ヲ行う時に鎮痛作用を増強する補助薬
として有用でおることが期待される〔参考文献：昭和医
学雑誌第３９号、第５４３〜５５０頁（＋９７９　＞　
〕。

本発明者らは・エンケフ丁すナーゼ阻害活性の有無を基
にして種々の既知及び新規化合物をスクリーニングした
結果、さきにおる範囲のベスタチン関連物質及び３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸訪導体が動物
実験で鎮痛効果を有することを確認し、新規鎮痛剤とし
て提案した（特開昭５７−６７５１６号及び特開昭５ｇ
−６５２６０号公報参照）０ 今般本発明者らは・新たに合成された種々の３−［Ｎ−
（メルカプトアシル）アミ／−４−アリール酪酸誘導体
について同様の基準でスクリーニングを行ない・一群の
化合物が有用な鎮痛効果を有することを確認して本発明
を完成した・したがって、第一の本発明は、つぎの一般
式（１）〔式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基であシ；Ｒ
２は次式 （式中・Ｙは水素原子又は低級アルカノイル基又はベン
ゾイル基であシ；ｎはゼロ又は（の整数でｉ：Ｒ４は水
素原子、低級アルキル基又はフェニル基であシ；＆６は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基、水酸基又はア
ミノ基である）で示されるＳ−置換された又はされない
メルカプトアシル基でらυ；Ｒ３は水酸基、低級アルコ
争シ基又バー＜フチド結合によ多結合したα−アミノ酸
残基であシ；＊は立体配置のＲ又はＳ又はこれらの組み
合わせを示す〕で表わされる３−ＣＮ−Ｃメルカプトア
シル）〕〕アミノー４−丁す−ル酪酸紡導およびその薬
学的に許容される塩にある。

本明細書中のアルキル基、アルコ中シ基及ヒアルカイイ
“基の定義において、用語゛低級”はアルキル部分の炭
素数が１〜４個であることを意味するものである。

一般式（１）の化合物は、３−アミノ−２−とドロキシ
−４−フェニル酪酸（ＡＲＰＡと略称する）の誘導体と
見られるもので６０・その３位アミ７基に側鎖として結
合した基Ｒ２が次式 で表示される場合において、Ｙが水素原子の場合は２−
又は３−メルカプト丁シル基となるものでおり・Ｙが低
級アルカノイル基又はベンゾイル基である場合は、２−
又は３−（アシルチオ）アシル基となるものであるＯ 一般式（１）の化合物において、ｔｉＦＬ３　が水酸基
で委る場合は、化合物（１）は遊離カルボン酸の形でお
Ｊ）、Ｒ３が低級アルコキシ基でおる場合は、そのアル
中ルエステルの形であシ、ＦＬ３　がペプチド結合によ
シ結合したα−アミノ酸残基である場合は、クリシン、
アラニン、フェニルアラニン。

ロイシン、　イソロイシン、　アルギニン等のどときα
−アミノ酸残基であシ、これらのアミノ酸残基は０体又
は５体のいずれであってもよい。

つぎに一般式（１）で表わされる本発明の化合物の製造
法について説明するＯ一般的には、本発明の化合物（１
）は一般式（２） 〔式中・Ｒ２は水素原子又は水酸基でＳ）　Ｊ）　；　
Ｒ３は水酸基・低級アルコキシ基又はペプチド結合によ
シ結合したα−丁ξノ酸残基でア）；＊は立体配置のＲ
又はＳ又はこれらの組み合わせを示す〕で表わされるカ
ルボン酸、すなわち３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸（ＡｕｐＡ）　又は３−アミ７−２−ヒド
ロキシ−４−Ｐ−ヒドロキシフェニル１ｍ１１（ｐ−と
ドＣ１１？シーＡＨＰ人と略称する）（それらの立体異
性体を含む）又はこれの低級アルキルエステル又はα−
アミノ酸とズプチド結合によシ結合したジペプチドの３
位アミノ基に対して、一般式（３） 〔式中、Ｒ４及びｎは前述と同じ意義を有し；Ｒ６′は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基又は水酸基であ
υ；ｘ１　及びｘ２　は同−又は異ってもよくかつそれ
ぞれ〜・ロケ゛ン原子を示す〕で表わされる２−又は３
−ノーロアルカノイルハライドを反応させ、この反応成
績体と一般式（４）％式％） 〔式中、Ｙ′は低級アルカノイル基又はベンゾイル基で
ある〕で示される化合物とを反応させ、さらに所要なら
ば、Ｓ−アシル基を常法によシ脱離することにより製造
できる。

本発明の化合物を得るための特に好ましい製造法を挙げ
ればつぎのとおシである。

カルボン酸又はそのエステル又はそのジ×プチド出発物
ｊｔ　（２１を一般式（３）で示されるハロアルカノイ
ルハライドでアシル化する。この反応操作はアルカリ性
媒体（たとえば希水酸化アルカリ金属溶液、炭酸水素ア
ルカリ金属溶液又は炭酸アルカリ金属溶液）中、低温（
たとえば０″〜３０′″Ｃ）で行うことができる。この
アシル化反応生成物ｔ−一般式（４）で示されるチオ酸
のアニオンによる［換反応に付すことによシ本発明の化
合物を得ることができる。この処理はアルカリ性媒体（
好ましくは炭酸アルカリ金属溶液）中、常法によシ行な
うことができる。さらに所望ならば、この化合物をアル
カリ性加水分解（たとえば水酸化アルカリ金属溶液で処
理）することＫよシ一般式（１）のＹが水素である本発
明の化合物を得ることができる。

一般式（１）の化合物のうちで、Ｒ５がアミノ基である
場合の化合物は、一般式（’２’）〔式中、Ｒ１および
＊は前述と同じ意義を有し；Ｒ３′は低級アルコキシ基
又ははプチド結合によ）結合したα−アミノ酸残基の低
級アルキルエステルを示す〕で表わされる化合物のアミ
７基に対して、一般式（５） 〔式中、Ｒ４は前述と同じ意義を有し；Ｙｌ　は低級ア
ルカノイル基、ベンゾイル基、アセトアミノメチル基又
はその他のメルカプト保護基でオシ；Ｗはベンジルオキ
シカルボニル基、ｔ−ブチロキシカルボニル基又はその
他の了ミノ保護基を示す〕で表わされる化合物、ａプチ
ド合成上の常法に従って縮合させ、さらに必要ならば保
護基（Ｙ＃、Ｗ）を常法で脱離することにより製造でき
る。この縮合反応に際しては、脱水剤としてジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ｉ用いるカルボジイミ
ド法又はＮ−ヒドロ中シサクシンイミドを用いる活性エ
ステル法などを利用できる。

上記のようにして得られる縮合反応混合物を通常の単離
精製処理に付することによ）目的物質を収得できる・一
般式（１）の化合物は分子内塩の状態、遊離酸又は遊離
塩基あるいはそのナトリウム塩などの金属塩（カルボキ
シレート）、塩酸塩などの無機酸付加塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩等の塩の形に容易に常法で転化することが
できる。

上記方法ｆ（用いる出発原料でおる一般式（２）および
（２′）の化合物は、公知の化合物であるー（２Ｂ、３
Ｒ）　−ＡＲＰＡは特開昭５２−１３６１１８号公報。

ｐ−ヒト１０キシＡＦＩＰ　Ａは特開昭５４−７９２４
ｇ号公報等にその調製法が詳述されておル、またそれら
の立体異性体はＫａｔｏ　等の方法（Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｅ、　Ｐｅｒｋｉｎ　ｌ＋　１９ｇｏ年、１６１ｇ
頁）によ）合成することができる◎またこれらの原料を
用いて常法によシ一般式（２）および（２′）の８３　
が低級アルコキシ基又ははプチド結合によシ結合したα
−アミノ酸残基でめる出発原料を得ることができる。

第二の本発明の要旨とするところは、一般式（１）の化
合物又はこれの第学的に許容できる塩を有効成分として
含む鎮痛剤にある。

次に本発明の一般式（１）の化合物の優れた鎮痛効果を
実験例によ）説明する・供試化合物として用いた本発明
の化合物（１）はつぎのものである。なお。

化合御名の後の括弧〔〕内にはその略号を示す。

（１１（２Ｓ　、　３　Ｒ）　−３−ＣＮ　−（了セチ
ルチオアセチル）〕〕アミノー２−ヒドロキシー４−フ
ェニル酪酸Ｃ（２Ｂ　、３　Ｒ）　−Ｎ　−（Ａｃ５Ｃ
Ｈ２ｃｏ　）　−ＡＲＰＡ　３ ＋２１　（２ｓ　、　３　Ｒ）　−３−ＣＮ　−（メル
カプトアセチル）〕〕アミ／−２−ヒドロキシー４−フ
ェニル酪酸（２８，３Ｂ）−Ｎ　−（Ｈ２Ｏ）１２ＣＯ
）−ＡＩ（ＰＡ　３ ＋３）　（２Ｓ　、　３８　）　−３−ＣＮ　−（アセ
チルチオアセチル）〕〕アミノー２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸［：　（２Ｓ、３　Ｓ　）　−Ｎ−（Ａｃ
５ＣＨ２ｃｏ　）　−ＡＨＰＡ　〕 ＋４１　（２８、３８）　−３−ＣＮ　−（メルカプト
アセチル）］７丁ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸　（２Ｓ　、　３　Ｓ　）　−Ｎ　−（Ｔ（ＳＣＨ
２ＣＯ）−ＡＨＰＡ　］ ＋５１　（２ｓ　、　３　Ｒ）　−３−（Ｎ　−Ｌ−シ
ステイニル）アミノ−２−ヒトＣＸ中ソ−４−フェニル
酪酸Ｃ（２Ｓ　、　３　ＥＬ　）　−Ｎ　−（Ｌ　−Ｃ
７１）　−ＡＲＰＡＩ＋６１　Ｎ　−（（２Ｓ　、　３
　ａ　）　−３−ＣＮ　−（アセチルチオアセチル）〕
７丁ミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブタノイルｌ
’ｌＪンン（２Ｂ。

３　Ｒ）　−Ｎ　−（Ａｃ５ＣＨ２ＧＯ）　−ＡＨＰＡ
　−Ｇｌｙ　］ｍ　Ｎ　−（（２Ｓ　、　３　Ｒ）　−
３−ＣＮ　−（アセチルチオアセチル）〕〕γアミー２
−ヒトＣ１−？シー４フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイ
シン〔（２Ｓ　、３　Ｒ）　−Ｎ　−（Ａｃ５ＣＨ２Ｃ
Ｏ）　−ＡＨＰＡ　−Ｌ−Ｌｅｕ　〕 ４−フェニル酪酸（（２８，３Ｒ）−Ｎ−（Ｂｚ８ＣＨ
（Ｍｅ）Ｇｏ　）　−ＡＨＰＡ　）４−フェニル酪酸Ｃ
（２８、３Ｒ）−Ｎ−（ＢｚＳＣｆ（２ＣＨ２Ｃｏ　）
　−Ａｔ１ＰＡ　］実験例１ エンケファリナーゼ阻害作用 実験方法 エンケファリナーゼの調製はラットの線榮体をホモジナ
イズし、ゴーレンスタイン（Ｇｏｒｓｎｓｔｅ−１ｎ　
）等の方法（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ＋第２５号、第
２０６５〜２０７０頁、＋９７９　）に準じて部分的に
精製した・ 試験化合物はトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，７）と１％）
！Ｊ）ン×１００の混合液に容積で１７１０量を溶解し
・さらにエンケファリナーゼを加え、５分間インキュベ
ーションした後、基質であるメチオニン−エンケファリ
ンを加え３７°Ｃで１時間インキュベーションした後、
生成するＴｙｒ　−Ｇｌｙ　−ＧＬｙメチオニン−エン
ケファリンのフラグメント）を電気化学検出器付高速液
体クロマトグラフィーによシ分離定量を行ない、工Ｃ６
ｏ　価をめた。

実験結果 実験結果は表１に示すとおシである。

表　１ 実験例２ Ｄ　−ａｌｔ　−ｍｅｔ　−＊ｎｋｅｐｈａｌｌｎ　（
ＤＡＭＥ）の鎮痛増強作用 実験方法 ＤＡＭＥおよび被検薬の側扉室内投与り、Ｊ・Ｐｅｌｌ
−ｅｇｒｉｎｏ　とＡ、Ｊ、Ｃｕｓｈｍａｎのラット脳
図譜（Ａ　５ｔ−ｅｒ＠ｏｔａｘｌｃ　Ａｔｒａｓ　ｏ
ｆ　Ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｂｒａｉｎ　ｏ　Ａｐｐｌｅｔｏ
ｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ　−Ｃｒｏｆｔｓ、　Ｄｉｖｉｓｉ
ｏｎ　ｏｆ　ＭｅｒｏｄｉｔｈＰｕｂｌｌｓｈｉｎｇ　
Ｃｏ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９６７　）に従って、
的３．２＋０１．左右０■、深さ０．７閣にある側脳室
に外径４００μｍの全綱カニユーレを留置し、これを介
して行なった。実験は手術の侵襲が回復したと思われる
手術から４ε時間以上軽過した後に行なった６鎮痛試験
は・ラットを固定用ケージに入れ、ｔａｉｌ　ｆｌｉｃ
ｋ法（Ｈａｃｈｉａｕ　＠ｔ　ａｌ、、　Ｌｉｆｅ　８
ｃｉ−ｅｎｅ・Ｉ＋　３０，１７３９−１７４６．１９
８２　）　によシ行なった。薬物投与前のｔａｉｌ　−
ｆｌｉｃｋ　の値（対照値）を約２秒となるように熱源
の強さを調節し、組織のタメージを防ぐためｃｕｔ　ｏ
ｆｆ　ｔｉｍｅ　を７秒とした。ｔすｌ　−ｆｌｉｃｋ
　ｔｅ飄ｔによる最大係効果（ｍａｘｉｍａｌ　ｐｅｒ
ｃｅｎｔ　ｅｆｆｅｃｔ　；ＭＰＥ　）　を次式にょ多
計算した。

実験結果 結果は表２に示すと訃シである。

実験例３ 被′検薬の酢酸ライジングにおける鎮痛作用実験方法 体Ｔｌ２Ｏ〜２５ｔのａａｙ−ｖウスを用い、被検薬３
０および３０Ｃ１ｖ／に９を皮下投与し、３０分後に０
．６−酢酸（ｉ−０，１ｄ／ＩＯｆあて腹腔内投与した
。ライジング数は酢酸投与後５分から２０分の１５分間
測定した。酢酸ライジングの抑制率は次式によル算出し
た。

実験結果 結果は表３に示すとおりである口 つぎに本発明の化合物の製造を実施例によシ説明する〇 実施例１ （２Ｂ　、３Ｒ）　−３−（Ｎ−（アセチルチオ丁セチ
ル）〕〕アミノー２−ヒドロキシー４−フェニル酪 酸冷下、ＩＮ水酸化ナトリウム（３−）に（２ｓ、３ａ
）−ＡｕｐＡ（ｓｇｓｗ９）を溶解する◎これに２Ｎ水
酸化ナトリウム（＋、Ｓ−）、次いでクロルアセチルク
ロリド（３３９４）を加エテ水冷下１０分・更に室温で
２時間攪拌する。この溶液にチオール酢酸（ＺＳＯ岬）
−炭酸カリウム（２８８■）および水（３−）の混合物
を加え、室温で一夜攪拌する◎反応混合物をＩＮ塩酸で
−１．５とし、更に食塩で飽和した後、酢酸エチルで抽
出し、Ｎａ　２８０４　で乾燥し、更に溶媒を除去する
と粘稠残渣が得られる。この残渣をシリカゲルカラムに
よジクロロホルム−酢酸（７：３）で溶出し、精製する
と白色粉末として標記化合物５９４■を得る◎ＦＤＦス
３１２（Ｍ＋１）。

実施例２ （２Ｂ　、３Ｒ）−３−ＣＮ−（メルカプトアセチル）
〕〕アミノー２−ヒドロキシー４−フェニル酪 酸素気流下、Ｃ２Ｂ、３Ｆｔ）−３−ＣＮ−Ｃアセチル
チオアセチル）〕〕アミノー２とドロ中シー４−７−ｒ
−二＃Ｍ酸（３１１４）を脱気メタノール（６ｆｎｔ）
Ｋ加え・水冷下、ＩＮ水酸化ナトリウム（２−）を加え
て１時間攪拌する。メタノールを減圧除去し、残渣を水
４−にとる。クロロホルムで一度洗浄した水層ｔ−ＩＮ
塩酸でｐＨ１としだ後・クロロホルムで抽出する・クロ
ロホルム層ヲＮａ２８０４で乾燥後濃縮すると・白色粉
末として標記化合物２３０■を得る。ＦＤマス２７０Ｃ
Ｍ＋実施ＩｐＨ３、 （２ｓ、３ｓ）−３−ＣＮ−（アセチルチオアセチル）
〕１丁ミノ−２−ヒＰロキシー４−フエニル酪 酸冷下、ＩＮ水酸化ナトリウム（ｏ、６−）に（２８、
３８）−ＡＲＰＡ　（５Ｌ５ａｖ）ｔ−１解する・これ
にクロルアセチルクロリド（３３，９４）を加えて水冷
下１０分、更に室温で２時間攪拌する。

この溶液にチオール酢酸（２５Ｗ）・炭酸カリウム（２
９ｙ）及び水（０，３ｍ　＞の混合物を加え。

以下実施例１と同様に操作すると、白色粉末として標記
化合物４３．２岬を得る。ＦＤマス３１２（Ｍ＋１）。

実施例４ （２８，３８）−３−（Ｎ−（メルカプトアセチル）〕
〕アミノー２とドロ會シー４−フェニル酪酸 窒素気流下、（２８，３８）−３−（Ｎ−（アセチルチ
オアセチル）〕〕アミノー２−ヒトａキシー４−フェニ
ル酪酸３＋−ｚ＋ｖ）ｔ＝脱気メタノール（１−）に加
え、水冷下、ＩＮ水酸化ナトリウム（０，２＋ａｇ）を
加えて１時間攪拌する。メタノールを減圧除去し、残渣
を水１−にとる。以下実施例２と同様に操作すると、白
色粉末として標記化合物１７■を得るＯＦ叶スス２フ０
Ｍ＋１）。

実施例５ （２８，３Ｒ）−３−ＣＮ−Ｌ−システイニル〕アミノ
ー２−ヒトａキシ−４−フェニル酪酸 Ａ、（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸メチルエステル！酸塩（＋２２ｑ）、Ｎ
−１ｆルーｔ＝ル＊すｙ　（０，０５５ｍ７り、Ｉ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール（６７，３Ｗ）及びテトラ
ヒドロフラン（１−）の混合物にｔ−プト中フジカルボ
ニル８−丁セドアミドメチルーＬ−システィン（１４６
＋Ｉｖ）及び水（０，ｌ　ｍｅ　）を加えた。水冷下、
ジシクロへキシルカルボジイミド（１１３■）を加えて
４時間攪拌した後、酢酸（０，３−）を加えて更に１時
間攪拌した・溶媒を除去し・酢酸エチルを加えて析出す
るウレアをＰ別した後・有機層を１０チクエン酸水溶液
、飽和重炭酸ソーダ水溶液、水で洗浄し、さらに硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると粗（２８，３
Ｒ）−３−ＣＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル−８−丁セ
ト丁ミドメチルーＬ−システイニル）〕〕アミノー２−
ヒドロキシー４−フェニル酪酸メチルエステル２１５ｑ
）を得た・ Ｂ、Ａで得られた化合物（２１５■）をメタノール（２
−）に溶解し、水冷下、ＩＮ水酸化カリウム（ｏ、５２
−）′ｆｔ加え、攪拌し、１８時間後更にＩＮ水酸化ナ
トリウム（０，０５ｍ／）’ｅ加えて３時間攪拌した。

メタノールを除去した残渣に水（１〇−）を加え、エー
テルで２回洗浄後、水冷下水層にクエン酸粉末を加えて
…３とした。酢酸エチルで抽出した有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除去して
得られる残渣をエーテルで粉末化すると白色粉末（２２
ｇ＋ｖ）を得た・この結晶にアニソール（０，＋ｔｎｔ
）及［トリフルオル酢酸（０，７２ｍ）を水冷下に加え
・　１特出・攪拌した後、濃縮し、エーテルを加えて粉
末化すると（２Ｓ、３Ｒ）−３−［Ｎ−（アセト丁ミド
メチルーＬ−システイニル）〕〕アミノー２−ヒドロキ
シー４−フェニル酪酸トリフルオル酢酸塩Ｃ１６７■）
ケ得た＠ Ｃ，Ｂで得られた粉末（＋３４ｗ）、ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフィニルクロリド（５７ｓｖ）及び酢酸の混合物
を２時間攪拌した後、酢酸を減圧にて除去し・生成した
白色粉末をエーテルで洗浄した。

得られた白色粉末（１８０■）、〆クノール（３−）、
水（２−）、トリエチルアミン（０，０４ｍｌ＞の混合
物に窒素気流下、ジチオエリスリトール（１３３〜）を
加えて１．５時間攪拌した◇メターノールを除去し、酢
酸エチルを加えて粉末化して、遠心分離によシ粉末舎分
離した。得られた粉末を酢酸エチル（３−）及び水（２
ｍｔ　）に懸濁させ、水冷下、Ｎ−塩酸でｐＨ２とした
・水層を分離し・酢酸エチルで２回洗浄した後、水層を
濃アンモニア水で中性とすると白色粉末が析出するＯ結
晶？Ｆ取すると標記化合物（＋２０′Ｉｑ）が得られた
。

実施例６ Ｎ−（（２８，３Ｒ）−３−（Ｎ−（アセチルチオアセ
チル）〕〕アミノ−２−ヒドロキシ−４−ツエニルブタ
ノイルグリシン 水冷下・　ＩＮ水酸化ナトリウム（Ｏ，４−）に（２Ｂ
　、　３Ｒ）　−ＡＨＰＡ−Ｇｌｙ（５０，４ｉｖ）を
加え、続いてクロル丁セチルクロリド（ｚ２．６ｑ）ｅ
加えて１０分、更に室温で２時間攪拌する。この溶液に
チオール酢酸（＋６．７ｑ）、炭酸カリウム（２ｏｓｖ
）及び水（ｏ、２ｗ＜）の混合物管加え・以下実施例１
と同様に操作すると白色粉末として標記化合物３２．２
Ｗｆ：得る。ＦＩ）ｖス　３６９（Ｍ＋１）。

実施例７ Ｎ−［（２８，３Ｒ）−３−（Ｎ−（アセチルチオアセ
チル）］］アミノー２−ヒドロキシー４−フェニルブタ
ノイル−り一ロイシン水冷下、ＩＮ水酸化ナトリウム（
４−）に（２Ｓ、３Ｒ）−ＡＨＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（６１
６Ｗ）’ｊ”加工、これにクロルアチチルクロリド（２
２６ｖｑ　）を加え・　１０分・更に室温で２時間攪拌
する・この溶液にチオール酢酸（１６７＃）、炭酸カリ
ウム（１９２ｗ）及び水（２ｍ）の混合物を加え、以下
実施例１と同様に操作すると白色粉末として標記化合物
３６７ｙｖｔ得る。マｘ　（ＳＩＭＳ　）　４２５（Ｍ
＋１）。

実施例８ （２８，３Ｒ）−３−［：Ｎ−（２−ばンゾイルチオプ
ロピオニル）〕〕アミノー２−ヒドロキシー４−フェニ
ル酪 酸冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム（０，６１＋Ｉ／）Ｋ（
２Ｓ　、　３　Ｒ）　−ＡＨＰＡ　（５８，５■）を溶
解する。

これに２−ブロムプロピオニルクロリド（５１，４η）
を加えて、水冷下１０分、更に室温で２時間攪拌する◎
この溶液にチオ安息香酸（４４，４Ｗ）、炭酸カリウム
（２９１１１ｖ）及び水（０，３−）の混合物を加え・
以］笑施例１と同様に操作すると白色粉末として標記化
合物５４．８　ｒ　ｉ得る。ＦＤマス３７４（Ｍ＋１）
。

実施例９ （２Ｓ、３Ｒ）−３−（Ｎ−（３−ベンゾイルチオプロ
ピオニル）〕〕アミノー２−ヒドロキシー４−フェニル
酪 酸冷下、ＩＮ水酸化ナトリウム（０，６−）に（２８、
３Ｒ）−ＡＲＰＡ　（５８，５＃）を溶解する・これに
３−ブロムプロピオニルクロリド（ｓ＋、４ｑ）ｉ加え
て水冷下１０分、更に室温で２時間攪拌する。この溶液
にチオ安息香酸（４４，４！入炭酸カリウム（２９ｙｙ
）及び水（０，３ｄ　）の混合物を加え、以下実開１ど
同様に操作すると白色粉末として標記化合物４８．２岬
を得る。ＦＤマス３７４（Ｍ＋１）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基であＪ）　；　ｔｔ２
   は次式 （式中、Ｙは水素原子、低級アルカノイル基又はベンゾ
   イル基でらシ；ｎはゼロ又は１の整数でおり　ｓ　Ｒ４
   は水素原子、低級アル中ル基又はフェニル基であり；Ｒ
   ６は水素原子、低級アルギル基、フェニル、基、水酸基
   又は丁ミノ基である）で示される８−置換された又はさ
   れないメルカプトアシル基であシ；Ｒ８は水酸基、低級
   アルコ中シ基又はペプチド結合によ多結合したα−アミ
   ノ酸残基でＴｏシ・傘はそれぞれ独立に立体配置ＯＲ又
   はＳ又はこれらの組み合わせを示す〕で表わされる３−
   （Ｎ−（メルカプトアシル）〕〕アミノー４−丁リール
   酪酸誘導体びその薬学的に杵容される塩・２・　一般式
   ＣＩ） 〔式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基でらシ；Ｒ２は次式 （式中・Ｙは水嵩原子、低級アルカノイル基又はベンゾ
   イル基であり；ｎはゼロ又は１の整数であ’）　；　Ｒ
   ４は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基でＴｏ、
   り；Ｒ６は水素原子、低級アルキル基。 フェニル基、水酸基又はアミ７基である）で示されるＳ
   −置換された又はされないメルカプトアシル基であ’）
   　ｓ　Ｒ３は水酸基、低級了ルコΦシ基又ははプチド結
   合によ多結合したα−アミノ酸残基であシ；ネはそれぞ
   れ独立に立体配置のＲ又はＳ又はこれらの組み合わせを
   示す〕で表わされる３−〔Ｎ−（メルカプトアシル）〕
   〕アミノー４−アリール酪酸誘導体はその薬学的に許容
   される塩を活性成分とする鎮痛剤・