JPH0859638A - 新規なヘテロ環誘導体又はその塩 - Google Patents

新規なヘテロ環誘導体又はその塩

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JPH0859638A
JPH0859638A JP6202503A JP20250394A JPH0859638A JP H0859638 A JPH0859638 A JP H0859638A JP 6202503 A JP6202503 A JP 6202503A JP 20250394 A JP20250394 A JP 20250394A JP H0859638 A JPH0859638 A JP H0859638A
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group
compound
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phenoxy
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Application number
JP6202503A
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English (en)
Inventor
Kunihiro Niigata
邦宏 新形
Takumi Takahashi
工 高橋
Tatsuya Maruyama
龍也 丸山
Takayuki Suzuki
貴之 鈴木
Kenichi Onda
健一 恩田
Toru Konya
徹 紺谷
Osamu Noshiro
修 野城
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環誘導体
又はその塩 【化１】 （上式中の各記号は、各々下記の意味を有する。 Ａ環基：イミダゾリル基、テトラゾリル基、 【化２】 Ｒ1 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ニトロ基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、式−ＣＨ2 −ＮＨＣＯＮＨ−ＣＯＯＲ
5 で示される基又は式−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨで示される基、
Ｒ2 ，Ｒ3 ：同一又は異なって水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ4 ：水素原子又は水酸基、Ｒ5 ：水素原子又は低
級アルキル基、Ｘ：酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＨ−
で示される基、Ｙ：窒素原子又は 【化３】 で示される基、ｎ：０又は１） 【効果】 インスリン感受性増強作用に基く血糖低下作
用を有し、抗糖尿病剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に血糖低下剤
（インスリン感受性増強剤）として有用な新規なヘテロ
環誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれ
らを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、糖尿病の治療剤として臨床上使用
されている合成血糖低下剤はスルホニルウレア剤とビグ
アナイド剤である。しかし、ビグアナイド剤は、乳酸ア
シド−シスを惹起するので、その適用に制限があり、稀
にしか用いられていない。一方、スルホニルウレア剤
は、血糖低下作用が確実で副作用も非常に少いが、とき
として低血糖症をひき起こすことがあり、使用に当り充
分な注意を払う必要があった。
【０００３】近年に至り、末梢組織におけるインスリン
感受性を高めて血糖低下作用を示すインスリン感受性増
強剤が上記合成血糖低下剤に代りうるものとして注目さ
れている。
【０００４】このような情況下、本発明者等は、先にビ
スオキサ又はチアゾリジン誘導体に優れたインスリン感
受性増強作用を有することを見出し、特許出願した〔国
際公開９３／０３０２１号パンフレット（１９９３）参
照（以下、引例１と略記する。）〕。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来、上記の如く種々
の研究がなされてきたが、現在においてもなお、優れた
新規インスリン感受性増強剤の創製は、医療上の重要な
課題である。
【０００６】本発明者等は、インスリン感受性増強作用
を有する新規化合物について鋭意研究した結果、本発明
を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記一般式（Ｉ）で示される新規なヘテロ環誘導体に関す
る。
【０００８】
【化５】
【０００９】（上式中の各記号は、各々下記の意味を有
する。
【００１０】Ａ環基：イミダゾリル基、テトラゾリル
基、
【００１１】
【化６】
【００１２】Ｒ1 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、式−ＣＨ2 −ＮＨＣ
ＯＮＨ−ＣＯＯＲ5 で示される基又は式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ
Ｈで示される基、 Ｒ2 ，Ｒ3 ：同一又は異なって水素原子又はハロゲン原
子、 Ｒ4 ：水素原子又は水酸基、 Ｒ5 ：水素原子又は低級アルキル基、 Ｘ：酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＨ−で示される基、 Ｙ：窒素原子又は
【００１３】
【化７】
【００１４】で示される基、 ｎ：０又は１） 本発明化合物は、前記引例１記載の化合物が連結基を介
し、その双方にヘテロ環基が結合したビス体であるのに
対し、連結基を介し、その片方にヘテロ環基（一般式
（Ｉ）中のＡ環基）が結合し、他の一方には非環基（一
般式（Ｉ）中のＲ1 ）が結合している点に化学構造上の
特徴を有する新規化合物である。
【００１５】以下、本発明化合物につき詳述する。
【００１６】なお、本明細書の一般式の定義において
「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃
至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
【００１７】従って、「低級アルキル基」としては、具
体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペ
ンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチ
ル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブ
チル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチル
ブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、
又、「ヒドロキシ低級アルキル基」は上記「低級アルキ
ル基」の任意の１又は２個以上の水素原子が水酸基で置
換された基を意味する。
【００１８】また、「低級アルコキシ基」としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ
基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポ
キシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００１９】「低級アルコキシカルボニル基」として
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチル
オキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシル
オキシカルボニル基等炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐
状のアルコールと、カルボキシ基とでエステル形成され
た基が挙げられる。
【００２０】「ハロゲン原子」としては具体的には例え
ばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが
挙げられる。
【００２１】本発明化合物（Ｉ）中、オキサジアゾリジ
ン環を有する化合物は、その環に酸性プロトンを有する
ので、塩基との塩を形成しうる。本発明には、化合物
（Ｉ）の製薬学的に許容される塩が包含され、かかる塩
としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土
類金属、アルミニウムなどの三価金属などの無機塩基と
の塩、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリ
エタノールアミン、シクロヘキシルアミン、リジン、オ
ルニチンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
【００２２】本発明化合物のＡ環基の種類によっては互
変異性体が存在する。また、置換基の種類によっては、
二重結合あるいは不斉炭素原子を有する場合があり、そ
れらの存在に基づき幾何異性体や光学異性体が存在す
る。本発明には、これら異性体の単離されたもの及び混
合物の全てが包含される。
【００２３】更に、本発明化合物（Ｉ）やその塩は、水
和物、各種の溶媒和物として、或いは結晶多形の物質と
して単離される場合があり、本発明にはこれら水和物、
エタノール和物などの製薬学的に許容される種々の溶媒
和物あるいは結晶多形の物質も含まれる。
【００２４】本発明化合物中、特に好ましい化合物とし
ては、Ａ環基がテトラゾリル基又は式
【００２５】
【化８】
【００２６】で示される基（Ｘ：酸素原子、Ｙ：窒素原
子）である化合物が挙げられ、更に好ましい化合物とし
てはＲ1 が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、カルボ
キシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、式−ＣＨ
2 −ＮＨＣＯＮＨ−ＣＯＯＲ5 で示される基又は式−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−ＯＨで示される基である化合物が挙げられ、中
でもＲ1 がトリフルオロメチル基である化合物が好まし
い。
【００２７】更に至適な化合物としては、以下の化合物
が例示される。
【００２８】（１）２−〔４−［３−（４−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕−１，
２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン又はその
製薬学的に許容される塩。
【００２９】（２）５−〔４−［３−（４−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕テトラゾ
ール又はその製薬学的に許容される塩。
【００３０】（３）２−〔４−（３−ベンジルオキシフ
ェノキシ）ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾリジ
ン−３，５−ジオン又はその製薬学的に許容される塩。
【００３１】（製造法）本発明化合物は、その基本骨格
あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合
成法を適用して合成できる。以下にその代表的な製法を
例示する。
【００３２】第１製法
【００３３】
【化９】
【００３４】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びｎは前記の
意味を有し、Ｙ1 及びＹ2 は同一又は異って、ハロゲン
原子、アルコキシ基、アラルキルオキシ基又はアリール
オキシ基を意味する。） 本発明化合物（Ｉ）中、オキサジアゾリル基を有する化
合物（Ｉ−ａ）は一般式（II）で示される（Ｎ−カルバ
モイル−Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）誘導体と、一般
式（III)で示されるカルボニル化合物とを反応させるこ
とにより製造できる。
【００３５】ここに、化合物Ｙ1 及びＹ2 が示すハロゲ
ン原子としては前記のものが挙げられ、アルコキシ基と
しては特に低級アルコキシ基のみに限定されるものでは
ないが、通常メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコ
キシ基が用いられる。アリールオキシ基、アラルキルオ
キシ基は、芳香族炭素環オキシ基、芳香族炭素環アルコ
キシ基であれば特に限定されないが、フェノキシ基ある
いはベンジルオキシ基などが一般的である。
【００３６】反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン（モノグリム）、ビス（２−メトキシエチ
ル）エーテル（ジグリム）、メタノール、エタノール、
セロソルブ（商品名・２−エトキシエタノール）、メチ
ルセロソルブ（商品名・２−メトキシエタノール）、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン等反応に不活性な有機
溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、化合物（II）とこれ
に対し等モル乃至過剰モルの化合物（III)とを、好まし
くは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存
在下、０℃乃至１５０℃の温度条件下に行うのが有利で
ある。
【００３７】なお、原料化合物（II）は、下記反応式で
示されるように、 １）対応するベンズアルデヒド化合物（IV）を還元、ハ
ロゲン化してハロゲノメチル化合物（Ｖ）とし、これに
保護ヒドロキシ尿素を反応させて、得られるＮ−保護ヒ
ドロキシ−Ｎ−カルバモイルアミノメチル化合物（VI）
から保護基を除去するか、または ２）対応するベンズアルデヒド化合物（IV）とヒドロキ
シルアミン及び還元剤との還元的アミノ化により得られ
るヒドロキシアミノメチル化合物（VII)に酸触媒存在下
シアン酸又はイソシアン酸を反応させることにより容易
に入手できる。
【００３８】
【化１０】
【００３９】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びｎは前記の
意味を有し、Ｙ3 はハロゲン原子を、Ｒ6 は容易に除去
できる水酸基の保護基を、Ｍはアルカリ金属を意味す
る。） ここに、ハロゲン原子やアルカリ金属は前記のものを意
味し、水酸基の保護基としてはベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基の如きアラルキル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
の如き低級アルキル基、アセチル基、トリフルオロアセ
チル基、ベンジルオキシカルボニル基の如きアシル基な
ど容易に除去できる水酸基の保護基が挙げられる。
【００４０】各工程の反応は常法を適用して実施するこ
とができる。例えば、ベンズアルデヒド化合物（IV）か
らハロゲノメチル化合物（Ｖ）を製造する反応は、好ま
しくはメタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類やこれらの混合溶媒など反応に不
活性な有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなど−ＣＨ
Ｏより−ＣＨ2 ＯＨを製造する際常用される還元剤を用
いて還元し、これにハロゲン化水素などのハロゲン化剤
を作用させることにより行なわれる。また、化合物
（Ｖ）よりＮ−（保護ヒドロキシ）−Ｎ−カルバモイル
アミノメチル化合物を製造する反応は、ジメチルホルム
アミドなどＮ−アルキル化反応で常用の反応に不活性な
有機溶媒中、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどのＮ−アルキル化反応で常用の塩基の存在下に化
合物（Ｖ）と保護ヒドロキシ尿素とを作用させることに
より行なわれる。さらに、保護基の脱離は、保護基の種
類によって異なるが、トリフルオロ酢酸など水酸基保護
基脱離に常用される酸で処理するか、ベンジル基などの
保護基のときはＰｄ−Ｃなどの触媒下接触還元するなど
還元によって保護基を脱離させる。
【００４１】また、化合物（IV）からヒドロキシアミノ
メチル化合物（VII)を製造する反応は、メタノール、エ
タノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類などの有機溶媒又は水あ
るいはこれらの混合溶媒など反応に不活性な溶媒中、必
要により酢酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸など
の触媒の存在下に、また必要により共沸脱水装置や脱水
剤を用いて、化合物（IV）とヒドロキシルアミン又はそ
の塩とを作用させ、生成するヒドロキシイミノアルキル
基をボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム等
還元的アミノ化に常用される還元剤により還元すること
によって行なわれる。ヒドロキシイミノアルキル基は特
に単離せずに還元工程に付すこともできる。
【００４２】化合物（VII)から化合物（II）を製造する
反応は、メタノール、エタノール等のアルコール類、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類などの反応に不活性
な有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸などの酸
触媒の存在下に、化合物（VII)にシアン酸アルカリ金属
を作用させることにより行なわれる。
【００４３】なお、ベンズアルデヒド化合物（IV）は、
対応するフェノール類に例えば４−フルオロベンズアル
デヒドを塩基の存在下に作用させるエーテル化により、
あるいは対応するニトリル化合物（VIII）を、ジイソブ
チルアルミニウムハイドライドなどの還元剤で還元する
など、種々の方法を適用して製造される。また、ハロゲ
ノメチル化合物（Ｖ）は、例えばトリル化合物（IX）を
原料とするときは、これにハロゲン化剤を作用させるこ
とによって製造することもできる。
【００４４】第２製法
【００４５】
【化１１】
【００４６】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びｎは前記意
味を有し、Ｙ4 はハロゲン原子又はアルコキシ基を、Ｙ
5 及びＹ6 は同一又は異なってハロゲン原子、アルコキ
シ基、アラルキルオキシ基又はアリールオキシ基を意味
する。） 本発明化合物（Ｉ−ａ）は、対応するヒドロキシアミノ
メチル化合物（VII)を原料として、これに一般式（Ｘ）
で示されるイソシアナート類（Ｘ）又はＮ−アシル酸イ
ミド類（XI）を作用させることによって製造することも
できる。
【００４７】ここにハロゲン原子、アルコキシ基、アラ
ルキルオキシ基やアリールオキシ基としては前記のもの
が挙げられる。
【００４８】反応は、原料化合物の種類によって異なる
が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどの有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒
など反応に不活性な溶媒中、化合物（VII)とこれに対し
等モル乃至過剰モルの化合物（Ｘ）又は（XI）を用い、
必要により炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基
の存在下、冷却下乃至室温下に行われ、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水溶液で処理して製造される。
【００４９】第３製法
【００５０】
【化１２】
【００５１】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，ｎ及びＹ4 は
前記の意味を有する） 本発明化合物（Ｉ−ａ）は、対応するＮ−ヒドロキシ−
Ｎ−アシルアミノカルボニルアミノメチル化合物（XII)
を塩基で処理して環化することによっても製造できる。
【００５２】ここに用いられる塩基は第２製法に用いら
れる塩基であり、化合物（XII)は第２製法において塩基
の非存在下に化合物（VII)と（Ｘ) とを作用させること
によって製造されるものであって、いわば第２製法の中
間体である。
【００５３】従って、塩基処理の反応は第２製法と同様
である。
【００５４】第４製法
【００５５】
【化１３】
【００５６】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びｎは前記の
意味を有する） 一般式（Ｉ−ｂ）で示されるテトラゾール誘導体は、一
般式（XIII）で示されるモノニトリル誘導体から、シア
ノ基をテトラゾリル基に変換する周知の反応によって製
造される。
【００５７】シアノ基を
【００５８】
【化１４】
【００５９】に変換する反応は、たとえばニトリル誘導
体（XIII）とアジ化ナトリウム、塩化アンモニウムをジ
メチルホルムアミドを溶媒として加熱することにより行
なわれる。
【００６０】第５製法
【００６１】
【化１５】
【００６２】（反応式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ及びｎ
は前記の意味を有する。） 一般式（Ｉ−ｃ）で示されるヘテロ環誘導体は、一般式
（IV）で示されるベンズアルデヒド化合物と式（XIV)で
示されるチアゾリジン又はオキサゾリジン誘導体とを反
応させる一般的な縮合反応（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮
合）により製造される。
【００６３】また一般式（Ｉ−ｄ）で示されるヘテロ環
誘導体は化合物（Ｉ−ｃ）を還元することにより製造さ
れる。
【００６４】縮合反応は酢酸−ピペリジン混合物、β−
アラニン、アルミナ、四塩化チタン、四塩化スズ、三フ
ッ化ホウ素、フッ化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアル
カリ金属アルコラート、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、ペンチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、エ
タノール、メタノール等のアルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、酢酸、
プロピオン酸、酪酸等の有機溶媒や水あるいはこれらの
混合溶媒中で化合物（IV）と化合物（XIV)とをほぼ等モ
ル又は２倍モルあるいは一方をその化学当量よりもやや
過剰量として使用し、室温乃至加熱下、好ましくは加熱
下に行うのが好適である。
【００６５】本発明の化合物（Ｉ−ｄ）を製造する反応
は炭素−炭素二重結合の還元反応であり、パラジウム−
炭素等を触媒とする水素化反応、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物による還
元反応等が選択される。金属水素化物による還元反応と
しては溶媒にジメチルイミダゾリジノン、還元剤として
は水素化ホウ素ナトリウム等が好適であり反応温度は通
常加熱下で行われる。
【００６６】第６製法
【００６７】
【化１６】
【００６８】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ及び
ｎは前記の意味を有し、Ｚはハロゲン原子を意味す
る。） 一般式（Ｉ−ｅ）で示される本発明化合物は、一般式
（XV）で示されるハロゲン化物と一般式（XIV)のオキサ
ゾリジン又はチアゾリジン化合物とを反応させることに
より製造できる。
【００６９】ここにハロゲン原子としては、ヨウ素原
子、臭素原子、塩素原子等が挙げられる。
【００７０】反応は、ジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等反応に不
活性な有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、化合物
（XV）に対し化合物（XIV)をほぼ等モルもしくは２倍モ
ル、又はいずれか一方をその化学当量よりもやや過剰量
用い、ｎ−ブチルリチウム、マグネシウムメチルカーボ
ネート、リチウムジイソプロピルアミド、ポタシウムヘ
キサメチルジシラジドなどの塩基の存在下で化合物（X
V）を活性メチレン化合物となして実施するのが有利で
ある。
【００７１】反応温度は塩基の種類等反応条件によって
異なるが、通常−７８℃〜１００℃で行なわれる。
【００７２】反応時間は反応条件を考慮して適宜設定さ
れる。
【００７３】第７製法
【００７４】
【化１７】
【００７５】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｚ及び
ｎは前記の意味を有する。） 一般式（Ｉ−ｆ）のイミダゾール誘導体は、一般式（X
V）で示されるハロゲン化合物とイミダゾール（XVI)と
を反応させることにより製造できる。
【００７６】反応は、ジメチルホルムアミド、エタノー
ル、アセトン、ジオキサン、イソプロパノール、２−ブ
タノン、テトラヒドロフランなど反応に不活性な有機溶
媒あるいは、これらの混合溶媒中、一般的には３〜１０
倍モルのイミダゾールを用いて加熱反応させ、通常のア
ミンのアルキル化反応と同様に処理することにより入手
することが出来る。
【００７７】より有利にはＮ−保護イミダゾールを等モ
ル用いて３−位窒素上へのアルキル化を行った後、トリ
チル基又はアセチル基などの保護基を除去する方法によ
っても製造することが出来る。
【００７８】
【化１８】
【００７９】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びｎは前記の
意味を有し、Ｔｒｉｔｙｌはトリチル基を意味する。） 一般式（Ｉ−ｇ）で示される化合物は、一般式（IV）で
示されるアルデヒド誘導体と一般式（XVI)で示されるト
リチル基などで保護されたイミダゾール誘導体とを反応
させることにより製造できる。
【００８０】反応は、ジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等反応に不
活性な有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、化合物
（XVI)に対し化合物（XV）をほぼ等モルもしくは２倍モ
ル、又はいずれか一方をその化学当量よりもやや過剰量
用い、ｎ−ブチルリチウム、マグネシウムメチルカーボ
ネート、リチウムジイソプロピルアミド、ポタシウムヘ
キサメチルジシラジドなどの塩基の存在下で化合物（XV
I)のイミダゾール誘導体の２−位にアニオンを発生させ
た後実施するのが有利である。
【００８１】反応温度は塩基の種類等反応条件によって
異なるが、通常−７８℃〜１００℃で行なわれる。
【００８２】反応時間は反応条件を考慮して適宜設定さ
れる。
【００８３】一般式（Ｉ−ｈ）で示される本発明化合物
は、（Ｉ−ｇ）をトリチル基を脱保護する一般的な手法
により、例えば９０％酢酸；加温、トリフルオロ酢酸等
で処理することにより製造出来る。
【００８４】一般式（Ｉ−ｉ）で示される本発明化合物
は、化合物（Ｉ−ｈ）をプロトン酸とトリエチルシラン
等の還元反応により水酸基を還元することにより又は化
合物（Ｉ−ｇ）をトリフルオロ酢酸とトリエチルシラン
で処理することにより水酸基の還元とトリチル基の脱保
護を同時に行うことにより製造することも出来る。
【００８５】その他の製造法 本発明化合物は、その構造中、エーテル構造、アミド構
造、イミノ構造等を有しており、前述したエーテル化、
アミド化、Ｎ−アルキル化、還元的アミノ化及び脱エス
テル化などの常法を適用して製造しうるものである。
【００８６】このようにして製造された本発明化合物
は、遊離化合物、その塩、水和物、各種溶媒和物などと
して単離され、精製される。本発明化合物（Ｉ）の製薬
学的に許容される塩は、通常の造塩反応に付すことによ
り製造することもできる。
【００８７】単離精製は、抽出、分別結晶化、各種分画
クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行なわ
れる。
【００８８】互変異性体や幾何異性体は、適当な原料を
選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性
質の差を利用して分離することができる。
【００８９】また、光学異性体は、適当な原料化合物を
選択することにより、あるいはラセミ化合物のラセミ分
割法〔例えば、一般的な光学活性な塩基とのジアステレ
オマー塩に導き、光学分割する方法等〕により立体化学
的に純粋な異性体に導くことができる。
【００９０】
【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）及びその塩などは、
インスリン感受性増強作用に基づく優れた血糖低下作用
を有し、低毒性であり、副作用の少ない糖尿病殊に非イ
ンスリン依存型真性糖尿病（ＩＩ型）や糖尿病の各種合
併症の予防治療剤、インスリンとの併用薬剤などとして
有用である。
【００９１】本発明のインスリン感受性増強作用に基づ
く優れた血糖低下作用は以下の試験法によって確認され
たものである。
【００９２】血糖低下活性 ４−５ｗの雄性ｋｋマウスを日本クレア（株）より入手
した。動物は高カロリー食（ＣＭＦ，オリエンタル酵母
（株））で個別飼育し体重４０ｇのものを用いて試験し
た。
【００９３】血糖値の測定は尾静脈より１０μｌの血液
を採取し、０．３３Ｎの過塩素酸１００μｌで除蛋白
後、遠心分離を行い上澄相のグルコースをグルコースオ
キシダーゼ法を用いて測定した。血糖が２００ｍｇ／ｄ
ｌ以上の動物６匹を１群として試験に供した。
【００９４】薬剤は０．５％メチルセルロースに懸濁し
４日間毎日経口投与を行なった。薬剤投与前および５日
目に尾静脈より血液を採取し上記の方法により血糖を測
定した。
【００９５】一般式（Ｉ）で示される化合物や製薬学的
に許容されるその塩の１種又は２種以上を有効成分とし
て含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の
担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、
細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐
剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
【００９６】本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は
適用される患者の症状、体重、年令や性別等を考慮して
適宜決定されるが、通常成人１日当り経口で１〜２００
０ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与す
る。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範
囲より少い量で十分な場合もある。
【００９７】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物
質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクト
ースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン
酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよ
い。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよい。
【００９８】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。
【００９９】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注
射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶
液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベ
ート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さ
らに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定
化剤（例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤の
ような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリ
ア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射に
よって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。
【０１００】
【実施例】以下実施例により、本発明を更に詳細に説明
する。
【０１０１】なお、出発原料物質にも新規物が含まれて
おり、その製造例も参考例として付記する。
【０１０２】参考例１
【０１０３】
【化１９】
【０１０４】３−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）フェノール６ｇを無水炭酸カリウム３．３ｇ、４−
フルオロベンズアルデヒド３．０ｇ、ジメチルスルホキ
シド２０ｍｌと共に１００℃で１０時間加熱撹拌した。
反応終了後、水４０ｍｌ、ベンゼン８０ｍｌを加えて分
液し、有機層を水洗後、クロロホルムを溶離液としたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４−〔３−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕ベ
ンズアルデヒド６ｇを得た。
【０１０５】質量分析値（ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：６．７９（１Ｈ，ｔ），６．８８−６．９０（２
Ｈ，ｍ），７．０９−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．４０
（１Ｈ，ｔ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．８７（２
Ｈ，ｄ），９．９４（１Ｈ，ｓ） 上記参考例１と同様にして、参考例２〜８の化合物を合
成した（化学構造式、化学名及び理化学的性状は後記表
１及び２に掲記する。）。
【０１０６】実施例１ ａ） 参考例１で得た、４−〔３−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）フェノキシ〕ベンズアルデヒド６
ｇ、酢酸アンモニウム２．０ｇ、塩酸ヒドロキシルアミ
ン１．８ｇ、水１０ｍｌをメタノール５０ｍｌと共に室
温で２時間撹拌した後、３０分間加熱還流した。反応終
了後、減圧下メタノールを留去し、酢酸エチル５０ｍ
ｌ、水２０ｍｌを加えて分液した。有機層を集め減圧留
去した後、クロロホルムを溶離液としたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、４−〔３−（４−トリフ
ルオロメチルフェノキシ）フェノキシ〕ベンズアルドキ
シム４．０ｇを得た。
【０１０７】得られた４−〔３−（４−トリフルオロメ
チルフェノキシ）フェノキシ〕ベンズアルドキシム３．
０ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、ピリジン−ボラン
１．２ｇを加えた後、氷冷却下４Ｎ−塩酸１２ｍｌを滴
下した。室温に４時間放置した後、水酸化ナトリウム水
を加えてアルカリ性とした後、メチレンクロリド５０ｍ
ｌ、水１００ｍｌを加えて分液した。有機層を集めクロ
ロホルムを溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、Ｎ−〔４′−［３−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕ヒドロキシ
ルアミン２．５ｇを得た。
【０１０８】質量分析値（ｍ／ｚ）：３７４〔（Ｍ−
Ｈ）- 〕（ＦＡＢ／Ｎｅｇ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），
６．７４−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，
ｄ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．２８−７．３４（３
Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ） ｂ） 上記ａ）で得たＮ−〔４−［３−（４−トリフル
オロメチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕ヒドロ
キシルアミン１．５ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに
溶解し、氷冷却下エトキシカルボニルイソシアネート
０．７ｇを添加した。３０分間放置した後、Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。２時間室
温に放置した後、６Ｎ−塩酸を加えて酸性化し、酢酸エ
チル３０ｍｌを加えて分液した。有機層を集め減圧にて
乾固し、残渣をクロロホルムを溶離液としたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、２−〔４−［３−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］ベ
ンジル〕−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−
ジオン１．０ｇを得た。
【０１０９】融点：３４−３６℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４４３〔（Ｍ−Ｈ）- 〕（ＦＡ
Ｂ／Ｎｅｇ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．８２（３
Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，
ｄ），７．３１−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５８（２
Ｈ，ｄ） ｃ） 上記ｂ）で得た２−〔４−［３−（４−トリフル
オロメチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕−１，
２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン０．８ｇ
を炭酸ナトリウム０．２ｇ、水２０ｍｌと共に加熱し溶
解した後、放冷却し晶出した結晶を濾取し、２−〔４−
［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキ
シ］ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾリジン−
３，５−ジオンのナトリウム塩０．６３ｇを得た。
【０１１０】分解点：１６０℃ 水 元素分析値（Ｃ22Ｈ14Ｎ2 Ｏ5 Ｆ3 Ｎａとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ５６．６６ ３．０３ ６．０１ １２．２２ 実験値 ５６．４９ ３．０３ ６．０７ １２．２６ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４８９〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕
ＦＡＢ／Ｐｏｓ．核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ，ＴＭＳ内部標準） δ：４．４０（２Ｈ，ｓ），６．７−７．４５（１０
Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ） 実施例１と同様にして、以下の実施例２〜８の化合物を
得た。
【０１１１】実施例２ ２−〔４−（３−フェノキシフェノキシ）ベンジル〕−
１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン 原料化合物：４−〔（３−フェノキシ）フェノキシ〕ベ
ンズアルデヒド 質量分析値（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ−１）- 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：４．７８（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７７（３
Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．１２
（１Ｈ，ｔ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ） 実施例３ ２−〔４−［３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）
フェノキシ］ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾリ
ジン−３，５−ジオン 原料化合物：４−〔３−（４−ヒドロキシメチルフェノ
キシ）フェノキシ〕ベンズアルデヒド 融点：１１９−１２５℃ ＭｅＯＨ−ｅｔｈｅｒ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４０５〔Ｍ−Ｈ〕+ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），
６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７７（２Ｈ，
ｍ），７．０３−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．３６−
７．４３（５Ｈ，ｍ），１０．５６（１Ｈ，ｓ），１
２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例４ ２−〔４−［３−（４−ニトロフェニル）フェノキシ］
ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５
−ジオン 原料化合物：４−〔３−（４−ヒドロキシメチルフェノ
キシ）フェノキシ〕ベンズアルデヒド 質量分析値（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ−１）+ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：４．８０（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｍ），
６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０５
（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．
１８−８．２１（２Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） 実施例５ ４−〔３−［４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−
オキサジアゾリジン−２−イル）メチル］フェノキシ］
フェノキシ〕安息香酸ブチル 原料化合物：４−〔３−（４−ホルミルフェノキシ）フ
ェノキシ〕安息香酸メチル 融点：９３−９５℃ 元素分析値（Ｃ23Ｈ18Ｎ2 Ｏ7 ・０．１Ｈ2 Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６３．３３ ４．２１ ６．４２ 実験値 ６３．０３ ４．１８ ６．５３ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ−１）- 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），
６．６０（１Ｈ，ｔ），６．８２−６．８６（２Ｈ，
ｍ），６．９９−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．３２−
７．３６（３Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ） 実施例６ ２−（４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベンジ
ル〕−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオ
ン 原料化合物：４−〔３−ベンジルオキシフェノキシ〕ベ
ンズアルデヒド 融点：１１７−１１８℃ 元素分析値（Ｃ22Ｈ18Ｎ2 Ｏ5 ・３９０．４３として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６７．６９ ４．６５ ７．１８ 実験値 ６７．７９ ４．６０ ７．０９ 質量分析値（ｍ／ｚ）：３９０（ＭＨ+ ）ＦＡＢ／Ｐｏ
ｓ． 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），
６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４ ａｎｄ ８．５
４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），
６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４ ａｎｄ ７．９
３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），
７．２７−７．４３（８Ｈ，ｍ），１２．４３（１Ｈ，
ｂｒｓ） 実施例７ ２−〔４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオ
キシ）フェノキシ］ベンジル〕−１，２，４−オキサジ
アゾリジン−３，５−ジオン 原料化合物：４−〔３−（４−トリフルオロメチルベン
ジルオキシ）フェノキシ〕ベンズアルデヒド 質量分析値（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）+ ＦＡＢ
（Ｐｏｓ．） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．７８（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），
６．５８−６．６１（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．７０
（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），７．
０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．２８−７．
３３（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５
Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），
７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），１２．４４
（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例８ ２−〔４−［３−（４−メチルフェノキシ）フェノキ
シ］ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾリジン−
３，５−ジオン 原料化合物：４−〔３−（４−メチルフェノキシ）フェ
ノキシ〕ベンズアルデヒド 融点：８７−８９℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ+ ＋１）+ ＦＡ
Ｂ（Ｐｏｓ．） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），
６．５６−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７２
（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈ
ｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．
２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．３３−７．
３７（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例９ ４−〔３−［４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−
オキサジアゾリジン−２−イル）メチル］フェノキシ］
フェノキシ〕安息香酸メチル１．３４ｇのメタノール３
０ｍｌと水１０ｍｌの溶液に水酸化リチウム−水和物
１．３４ｇを加えた。反応混合物を室温下一晩撹拌した
後、１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸エチルで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）で精製した後、ヘキサン−酢酸エ
チルで洗浄して、４−〔３−［４−［（３，５−ジオキ
ソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル）メチ
ル］フェノキシ］フェノキシ〕安息香酸０．２４ｇを得
た。
【０１１２】融点：１６０−１６４℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４１９〔（Ｍ−Ｈ）- 〕（ＦＡ
Ｂ／Ｎｅｇ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：４．７４（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｔ），
６．７９−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０２
（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ），８．
０２（２Ｈ，ｄ） 実施例１０ ａ） ４−〔３−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）フェノキシ〕ベンズアルデヒド５．０ｇのエタノー
ル５０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
０．７９ｇを少しずつ加え、室温にて２時間撹拌した。
反応終了後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル
（１７：３）溶出部より、１−〔４−［３−（４−トリ
フルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］フェニル〕メ
タノール４．２ｇ（収率８４％）を得た。
【０１１３】 元素分析値（Ｃ20Ｈ15Ｏ3 Ｆ3 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６６．６７ ４．２０ ０ １５．８２ 実験値 ６６．７０ ４．１８ ０ １５．８０ 質量分析値（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ+ ） ＧＣ／ＭＳ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），５．１
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），６．７１−６．７
３（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８７（２Ｈ，ｍ），
７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．１８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．４０−７．４５（１Ｈ，
ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ） ｂ） １−〔４−［３−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）フェノキシ］フェニル〕メタノール４．５ｇの
塩化メチレン９０ｍｌ溶液に、氷冷塩化チオニル２．９
７ｇとジメチルホルムアミド０．１ｍｌを加え、室温に
て１時間３０分撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、
残渣をジエチルエーテルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後、粗ベンジルクロライド体
４．５６ｇを得た。
【０１１４】 質量分析値（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ+ ） ＧＣ／ＭＳ ３７９（Ｍ+ ＋２） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．８０（１
Ｈ，ｍ），６．８３−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ），７．４２−７．４９（３Ｈ，
ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ） ｃ） 上記ｂ）で得た粗４−〔３−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）フェノキシ〕ベンジルクロライド
２．４５ｇをアセトニトリル（２０ｍｌ）・水（３ｍ
ｌ）に溶解し、シアン化カリウム０．４１ｇとトリエチ
ルベンジルアンモニウムクロリド１００ｍｇを加え、３
時間加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）溶出部より、
４′−〔３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フ
ェノキシ〕ベンジルシアニド２．１５ｇ（収率９０％）
を得た。
【０１１５】 元素分析値（Ｃ21Ｈ14ＮＯ2 Ｆ3 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６８．２９ ３．８２ ３．７９ １５．４３ 実験値 ６８．３８ ３．８２ ３．８１ １５．４２ 質量分析値（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ+ ） （ＧＣ／Ｍ
Ｓ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．７８（１
Ｈ，ｍ），６．８３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５５Ｈｚ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），
７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ） ｄ） 上記ｃ）で得た４′−〔３−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）フェノキシ〕ベンジルシアニド０．
５４のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、アジ
化ナトリウム０．１５ｇ、塩化アンモニウム０．１２ｇ
を加え、１３０℃、２４時間撹拌した。反応終了後、１
Ｎ塩酸水溶液、クロロホルムを加えて分液した。有機層
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（９５：５）溶
出部より５−〔４−［３−（４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕テトラゾール０．１
５ｇを得た。
【０１１６】融点：９５−９９℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ15Ｎ4 Ｏ2 Ｆ3 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６１．１７ ３．６７ １３．５９ １３．８２ 実験値 ６０．８６ ３．７９ １３．２９ １３．６０ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ+ ） （ＥＩ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．２８（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７６（１
Ｈ，ｍ），６．８１−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３０Ｈｚ），７．３８−７．４６（１Ｈ，ｍ），
７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ） ｅ） 上記ｄ）で得た５−〔４′−［３−（４−トリフ
ルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕テト
ラゾール４．５ｇを炭酸ナトリウム水溶液に加熱、溶解
し、冷却後晶出した結晶を濾取し乾燥し、５−〔４′−
［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキ
シ］ベンジル〕テトラゾールのナトリウム塩４．２ｇを
得た。
【０１１７】融点：１７２℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ14Ｎ4 Ｏ2 Ｆ3 Ｎａ＋０．５Ｈ2 Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ５６．８９ ３．４１ １２．６４ １２．８６ 実験値 ５６．９７ ３．９７ １２．５６ １３．１２ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４５７〔（Ｍ＋Ｎａ）+ 〕 Ｆ
ＡＢ／Ｐｏｓ． 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．９８（２Ｈ，ｓ），６．７０−７．４１（１０
Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ） 実施例１０と同様にして参考例６を原料として以下実施
例１１を合成した。
【０１１８】実施例１１ ５−〔４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベンジ
ル〕テトラゾール 原料化合物：４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベ
ンズアルデヒド 質量分析値（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ+ ＋１）+ ＦＡ
Ｂ（Ｐｏｓ．） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．２８（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），
６．５１−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．６４
（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．
９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．２０−７．
４４（８Ｈ，ｍ） 実施例１２ 参考例１で得た４−〔３−（４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）フェノキシ〕ベンズアルデヒド０．９ｇ、
２，４−ジオキソチアゾリジン０．４ｇ、酢酸ナトリウ
ム０．２ｇを酢酸２０ｍｌと共に４０時間加熱還流した
後、室温に放冷却した。晶出した結晶を濾取し、メタノ
ールより再結晶して５−〔４−［３−（４−トリフルオ
ロメチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジリデン〕チア
ゾリジン−２，４−ジオン０．９ｇを得た。
【０１１９】融点：１５３−１５４℃ 酢酸 元素分析値（Ｃ23Ｈ14ＮＯ4 ＳＦ3 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Ｆ（％） 理論値 ６０．３９ ３．０８ ３．０６ ７．０１ １２．４６ 実験値 ６０．４１ ３．０５ ３．０７ ７．２３ １２．３８ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４５６〔（Ｍ−Ｈ）+ 〕 Ｆ
ＡＢ／Ｎｅｇ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：６．７７−７．６１（１２Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｂｓ） 実施例１３ 実施例１２で得た５−〔４−［３−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジリデン〕チアゾ
リジン−２，４−ジオン０．２ｇを１０％−パラジウム
炭素０．１ｇ、メタノール１００ｍｌと共に水素圧下に
撹拌した。反応終了後、パラジウム炭素を濾別し、メタ
ノールを留去した。残渣をクロロホルムを溶離液とした
カラムクロマトグラフィーに付し、５−〔４−［３−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］ベ
ンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン０．１ｇを得
た。
【０１２０】融点：ｒｅｓｉｎ 元素分析値（Ｃ23Ｈ16ＮＯ4 ＳＦ3 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 ６０．１３ ３．５１ ３．０５ ６．９８ 実験値 ５９．８９ ３．４３ ２．９３ ６．７５ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４５８〔（Ｍ−Ｈ）- 〕 Ｆ
ＡＢ／Ｎｅｇ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．４９（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．５２（１Ｈ，ｑ），６．６９−７．３４（１
０Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，
ｂｓ） 実施例１４ 実施例１０−Ｃ）で得られた粗ベンジルクロライド体
０．８ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、イ
ミダゾール１．４４ｇを加え、９０℃にて１時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和食
塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去
後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、クロロホルム−メタノール（９７：
３）溶出部より、１−〔４−［３−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕イミダゾー
ル０．８１ｇ（収率９３％）を得た。
【０１２１】 元素分析値（Ｃ23Ｈ17Ｎ2 Ｏ2 Ｆ3 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６７．３１ ４．１８ ６．８３ １３．８９ 実験値 ６７．１２ ４．１９ ６．７２ １３．９４ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ+ ） ＧＣ／ＭＳ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７６（１
Ｈ，ｍ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９１
（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５４Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４
Ｈｚ），７．４１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７２−
７．７４（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ） 実施例１２と同様の方法で以下の実施例１５の化合物を
合成した。
【０１２２】実施例１５ ５−〔４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）フェノキシ］ベンジリデン〕−１，３−ジアゾリジ
ン−２，４−ジオン 原料化合物：４−〔３−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）フェノキシ〕ベンズアルデヒド 融点：２１５−２１８℃ 元素分析値（Ｃ23Ｈ15Ｎ2 Ｏ4 Ｆ3 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６２．７３ ３．４３ ６．３６ １２．９４ 実験値 ６２．５９ ３．４４ ６．６５ １２．７６ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ+ ） （ＥＩ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．４２（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
２．４４Ｈｚ），６．８９−６．９３（２Ｈ，ｍ），
７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．２０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），７．４５−７．４９
（１Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ），１
０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） 実施例１４と同様の方法で以下の実施例１６の化合物を
合成した。
【０１２３】実施例１６ １−〔４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベンジ
ル〕イミダゾール 原料化合物：４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）ベ
ンズアルデヒド 質量分析値（ｍ／ｚ）：３５７〔（Ｍ＋Ｈ）+ 〕ＦＡＢ
（Ｐｏｓ．） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．０７（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），
６．５２−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６４
（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．８１（７Ｈ，ｍ），６．
９０（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９
Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．４２
（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ） 実施例１７ ａ） Ｎ−トリチルイミダゾール２．１ｇのテトラハイ
ドロフラン６０ｍｌ溶液に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウ
ム（１．６Ｍヘキサン溶液）４．０６ｍｌを滴下し、室
温にて３０分間撹拌した。反応液を再び氷冷し、４−
〔３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキ
シ〕ベンズアルデヒド１．７９ｇのテトラハイドロフラ
ン１５ｍｌ溶液を滴下し、室温にて２時間撹拌した。反
応終了後、１Ｎ塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルに
て抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢
酸エチル（４：１）溶出部より、１−（Ｎ−トリチル）
イミダゾリル−１−〔４−［３−（４−トリフルオロメ
チルフェノキシ）フェノキシ］フェニル〕メタノール
１．１５ｇ（収率３４％）を得た。
【０１２４】ｂ） １−（Ｎ−トリチル）イミダゾリル
−１−〔４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）フェノキシ］フェニル〕メタノール１．０５ｇに９
０％酢酸水溶液１０ｍｌを加え、６０℃にて２時間撹拌
した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに
溶解し、炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、クロロホルム−メタノール（１９：１）溶出部
より、１−イミダゾリル−１−〔４−［３−（４−トリ
フルオロメチルフェノキシ）フェノキシ］フェニル〕メ
タノール０．５４ｇ（収率８１％）を得た。
【０１２５】融点：１３３−１３６℃ 元素分析値（Ｃ23Ｈ17Ｎ2 Ｏ3 Ｆ3 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６４．７９ ４．０２ ６．５７ １３．３７ 実験値 ６４．１２ ４．０２ ６．６９ １３．０８ 質量分析値（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ+ ） （ＥＩ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），６．１
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４，８．３０Ｈ
ｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４４，８．３０
Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈ
ｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．
４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），１１．８７（１
Ｈ，ｂｒｓ） 実施例１８ 実施例１７で得られた１−イミダゾリル−１−〔４−
［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキ
シ］フェニル〕メタノール０．３９ｇのトリフルオロ酢
酸１０ｍｌ溶液に、氷冷下、トリエチルシラン０．２１
３ｇを加え、４５℃で１４時間撹拌した。反応終了後、
酢酸エチルを加え、炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し、クロロホルム−メタノール（９９：
１）溶出部より、２−〔４−［３−（４−トリフルオロ
メチルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕イミダゾー
ル０．１７９ｇ（収率４８％）を得た。
【０１２６】 質量分析値（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ+ ） （ＥＩ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．９５（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．７３（１
Ｈ，ｍ），６．７９−６．９０（４Ｈ，ｍ），７．０１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈ
ｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），１
１．８（１Ｈ，ｂｒｓ） 実施例１９ ａ） １，３−ビス（４−ホルミル−２−フルオロフェ
ノキシ）ベンゼン５．６ｇのメタノール溶液（６０ｍ
ｌ）に、ヒドロキシアミン・塩酸塩３．１ｇ、酢酸ナト
リウム３．９ｇ、水５ｍｌを加え、１２時間加熱還流す
る。室温まで自然放冷し、析出した結晶を濾過する。さ
らに、結晶を水（１００ｍｌ）、エタノール（５０ｍ
ｌ）にて順次洗浄することにより、１，３−ビス〔２−
フルオロ−４−（ヒドロキシイミノメチル）フェノキ
シ〕ベンゼン５．０ｇを得た。
【０１２７】質量分析値（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．７１−６．８１（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．
６４（８Ｈ，ｍ），１１．３８（２Ｈ，ｂｒ） ｂ） １，３−ビス〔２−フルオロ−４−（ヒドロキシ
イミノメチル）フェノキシ〕ベンゼン５．０ｇのエタノ
ール溶液（５０ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃に
て、ボラン・ピリジン錯体３．９ｍｌ、１０％塩酸５ｍ
ｌを加え、同温にて１５分撹拌する。冷水２０ｍｌを加
え３０分撹拌した後、溶媒で減圧留去する。残渣に飽和
炭酸カリウム水２０ｍｌ、クロロホルム１００ｍｌを加
え、有機層を分液後、水層をクロロホルム（２０ｍｌ×
３）で逆抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去することにより、３−フルオロ−４−〔３−［（２−
フルオロ−４−ヒドロキシイミノメチル）フェノキシ］
フェノキシ〕ベンジルヒドロキシルアミン２．０ｇの粗
生成物を得た。
【０１２８】ｃ） ３−フルオロ−４−〔３−［（２−
フルオロ−４−ヒドロキシイミノメチル）フェノキシ］
フェノキシ〕ベンジルヒドロキシルアミン２．０ｇのテ
トラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に、アルゴン雰囲気
下、０℃において、エトキシカルボニルイソシアナート
１．３４ｍｌを加え３０分間撹拌する。次いで、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液２．８ｍｌを加え、室温にて２時
間撹拌する。溶媒を減圧留去した後、残渣に、１Ｎ塩酸
１５ｍｌ、酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層分液後、
水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で逆抽出する。有機
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝９５：５）にて精製することにより、１−
〔（２−フルオロ−４−ヒドロキシイミノメチル）フェ
ノキシ〕−３−〔２−フルオロ−４−［（３，５−ジオ
キソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル）メ
チル］フェノキシ〕ベンゼン７００ｍｇを得た。
【０１２９】質量分析値（ｍ／ｚ）：４５６〔（Ｍ＋
Ｈ）+ 〕 ＦＡＢ／Ｐｏｓ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．６８（２Ｈ，ｓ），６．６９−６．７５（３
Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３４
−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．１
６（１Ｈ，ｓ），１１．４１（１Ｈ，ｂｒ） 実施例２０ ａ） １，３−ビス（３−クロロ−４−ホルミルフェノ
キシ）ベンゼン８．０ｇのメタノール溶液（５０ｍｌ）
に、ヒドロキシアミン・塩酸塩４．０ｇ、酢酸ナトリウ
ム５．１ｇ、水５ｍｌを加え、１２時間加熱還流する。
溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸ナトリウム＝２：
１）にて精製することにより、１，３−ビス〔３−クロ
ロ−４−（ヒドロキシイミノメチル）フェノキシ〕ベン
ゼン３．７ｇを得た。
【０１３０】質量分析値（ｍ／ｚ）：４１６〔（Ｍ−
Ｈ）- 〕 ＦＡＢ／Ｎｅｇ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：６．７２−７．０５（１０Ｈ，ｍ），７．６５（２
Ｈ，ｍ），８．１４（２Ｈ，ｂｒ） ｂ） １，３−ビス〔３−クロロ−４−（ヒドロキシイ
ミノメチル）フェノキシ〕ベンゼン３．７ｇのエタノー
ル溶液（５０ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃にて、
ボラン・ピリジン錯体２．７ｍｌ、１０％塩酸５ｍｌを
加え、同温にて４時間撹拌する。冷水２０ｍｌを加え３
０分撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣に飽和炭酸
カリウム水２０ｍｌ、クロロホルム１００ｍｌを加え、
有機層を分液後、水層をクロロホルム（２０ｍｌ×３）
で逆抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
ることにより、２−クロロ−４−〔３−［（４−アミノ
メチル−３−クロロ）フェノキシ］フェノキシ〕ベンジ
ルヒドロキシアミン２．５ｇの粗生成物を得た。
【０１３１】ｃ） ２−クロロ−４−〔３−［（４−ア
ミノメチル−３−クロロ）フェノキシ］フェノキシ〕ベ
ンジルヒドロキシアミン２．５ｇのテトラヒドロフラン
溶液（３０ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃におい
て、エトキシカルボニルイソシアナート１．５ｍｌを加
え３０分間撹拌する。さらに、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液２．４ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌する。溶媒
を減圧留去した後、残渣に、１Ｎ塩酸１０ｍｌ、クロロ
ホルム５０ｍｌを加え、有機層を分液後、水層をクロロ
ホルム（１０ｍｌ×３）で逆抽出する。有機層を合わ
せ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝９６：４）にて精製することにより、１−〔２−ク
ロロ−４−［３−［３−クロロ−４−［（３，５−ジオ
キソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル）メ
チル］フェノキシ］フェノキシ］ベンジル〕−３−エト
キシカルボニルウレア１．４ｇを得た。
【０１３２】質量分析値（ｍ／ｚ）：５８８〔（Ｍ−
Ｈ）- 〕 ＦＡＢ／Ｎｅｇ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．１
７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８８（２
Ｈ，ｍ），７．０６−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２２
（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 以下、表１〜２に上記参考例により得られた化合物の化
学構造式及び理化学的性状を、表３〜６に上記実施例に
より得られた化合物の化学構造式を掲記する。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
【表２】
【０１３５】
【表３】
【０１３６】
【表４】
【０１３７】
【表５】
【０１３８】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ 233/64 １０３ 233/78 249/12 ５０８ 257/04 Ｂ 263/44 277/34 285/08 (72)発明者 鈴木 貴之 茨城県つくば市二の宮２−５−９ ルーミ ー筑波223号 (72)発明者 恩田 健一 茨城県つくば市二の宮２−５−９ ルーミ ー筑波407号 (72)発明者 紺谷 徹 茨城県つくば市松代３丁目24番地 ４− 603 (72)発明者 野城 修 茨城県竜ケ崎市長山６−15−９

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環誘
    導体又はその製薬学的に許容される塩。 【化１】 （上式中の各記号は、各々下記の意味を有する。 Ａ環基：イミダゾリル基、テトラゾリル基、 【化２】 Ｒ1 ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
    ロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル基、ニトロ基、カルボキシル基、低級アルコキ
    シカルボニル基、式−ＣＨ2 −ＮＨＣＯＮＨ−ＣＯＯＲ
    5 で示される基又は式−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨで示される基、 Ｒ2 ，Ｒ3 ：同一又は異なって水素原子又はハロゲン原
    子、 Ｒ4 ：水素原子又は水酸基、 Ｒ5 ：水素原子又は低級アルキル基、 Ｘ：酸素原子、硫黄原子又は式−ＮＨ−で示される基、 Ｙ：窒素原子又は 【化３】 で示される基、 ｎ：０又は１）
  2. 【請求項２】 Ａ環基がテトラゾリル基である請求項１
    記載のヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される
    塩。
  3. 【請求項３】 Ａ環基が式 【化４】 で示される基であり、Ｘが酸素原子であり、且つＹが窒
    素原子である請求項１記載のヘテロ環誘導体又はその製
    薬学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が水素原子、低級アルキル基、トリ
    フルオロメチル基、ニトロ基、カルボキシル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基、式−ＣＨ2 −ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ
    ＯＯＲ5 で示される基又は式−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨで示され
    る基である請求項１乃至３のいずれか１項記載のヘテロ
    環誘導体又はその塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がトリフルオロメチル基である請求
    項４記載のヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容され
    る塩。
  6. 【請求項６】 ２−〔４−［３−（４−トリフルオロメ
    チルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕−１，２，４
    −オキサジアゾリジン−３，５−ジオン又はその製薬学
    的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 ５−〔４−［３−（４−トリフルオロメ
    チルフェノキシ）フェノキシ］ベンジル〕テトラゾール
    又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 ２−〔４−（３−ベンジルオキシフェノ
    キシ）ベンジル〕−１，２，４−オキサジアゾリジン−
    ３，５−ジオン又はその製薬学的に許容される塩。
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