JPH0873353A - プランルカストおよびポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンからなる製剤 - Google Patents
プランルカストおよびポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンからなる製剤Info
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- JPH0873353A JPH0873353A JP6209712A JP20971294A JPH0873353A JP H0873353 A JPH0873353 A JP H0873353A JP 6209712 A JP6209712 A JP 6209712A JP 20971294 A JP20971294 A JP 20971294A JP H0873353 A JPH0873353 A JP H0873353A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 有効成分として、４−オキソ−８−［（４−
フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラ
ゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン１／２水
和物（プランルカスト）と水溶性可溶化剤としてポリビ
ニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを含有す
ることを特徴とする製剤に関する。 【効果】 プラルンカスト単独やその他の水溶性可溶化
剤を用いたときに比して、水溶性が大きく向上し、点眼
剤、点鼻剤あるいは注射剤等に用いる際有用である。
フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラ
ゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン１／２水
和物（プランルカスト）と水溶性可溶化剤としてポリビ
ニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンを含有す
ることを特徴とする製剤に関する。 【効果】 プラルンカスト単独やその他の水溶性可溶化
剤を用いたときに比して、水溶性が大きく向上し、点眼
剤、点鼻剤あるいは注射剤等に用いる際有用である。
Description
【０００１】本発明は、有効成分として、４−オキソ−
８−［（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−
２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン１／２水和物（以下、プランルカストと略記する）
および水溶性可溶化剤としてポリビニルピロリドンまた
はβ−シクロデキストリンを含有することを特徴とする
製剤に関する。
８−［（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−
２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン１／２水和物（以下、プランルカストと略記する）
および水溶性可溶化剤としてポリビニルピロリドンまた
はβ−シクロデキストリンを含有することを特徴とする
製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする問題点】本
発明で使用されるプランルカストは、ロイコトリエン
（LTC4, LTD4, LTE4）のアンタゴニストであり喘息を始
めとする多くのアレルギー疾患に優れた効果が認められ
ている（特開昭６１−５０９７７号参照）。プランルカ
ストは、経口剤として開発中であるが、その強力なロイ
コトリエンアンタゴニスト作用に着目し、点眼剤あるい
は点鼻剤への適用が期待されている。プランルカストを
点眼剤や点鼻剤などの液剤として投与する場合、一般に
２０〜１００μg/mlの濃度が必要とされている。
発明で使用されるプランルカストは、ロイコトリエン
（LTC4, LTD4, LTE4）のアンタゴニストであり喘息を始
めとする多くのアレルギー疾患に優れた効果が認められ
ている（特開昭６１−５０９７７号参照）。プランルカ
ストは、経口剤として開発中であるが、その強力なロイ
コトリエンアンタゴニスト作用に着目し、点眼剤あるい
は点鼻剤への適用が期待されている。プランルカストを
点眼剤や点鼻剤などの液剤として投与する場合、一般に
２０〜１００μg/mlの濃度が必要とされている。
【０００３】しかしながら、プランルカストは、水に対
する溶解度が極めて低く、ナトリウム塩などのアルカリ
塩としても液剤の調製は極めて困難であった。
する溶解度が極めて低く、ナトリウム塩などのアルカリ
塩としても液剤の調製は極めて困難であった。
【０００４】
【問題を解決するための手段】本発明の発明者等は、鋭
意研究の結果、種々の水溶性可溶化剤を用いて研究した
結果、ポリビニルピロリドンならびにβ−シクロデキス
トリンがプランルカストの水に対する溶解性を著しく改
善することを見い出し、本発明を完成した。本発明の製
剤に用いられるポリビニルピロリドンとしては、平均分
子量25000〜1200000のものが挙げられる。
意研究の結果、種々の水溶性可溶化剤を用いて研究した
結果、ポリビニルピロリドンならびにβ−シクロデキス
トリンがプランルカストの水に対する溶解性を著しく改
善することを見い出し、本発明を完成した。本発明の製
剤に用いられるポリビニルピロリドンとしては、平均分
子量25000〜1200000のものが挙げられる。
【０００５】本発明の製剤中のプランルカストの含有濃
度は特に限定されず、水溶性可溶化剤の種類等により適
宜選択されるが、好ましくは0.002〜5重量％、より好ま
しくは0.005〜1重量％である。また、本発明の水溶性可
溶化剤の含有濃度は、その水溶性可溶化剤により異なる
が、通常0.1〜20重量％、より好ましくは1〜10重量％で
ある。
度は特に限定されず、水溶性可溶化剤の種類等により適
宜選択されるが、好ましくは0.002〜5重量％、より好ま
しくは0.005〜1重量％である。また、本発明の水溶性可
溶化剤の含有濃度は、その水溶性可溶化剤により異なる
が、通常0.1〜20重量％、より好ましくは1〜10重量％で
ある。
【０００６】さらに、製造法、プランルカストの含有濃
度または水溶性可溶化剤の種類および含有濃度、さらに
ｐＨ等の条件によって、溶液とならず懸濁液剤となる場
合もあるが、これも本発明に含まれる。
度または水溶性可溶化剤の種類および含有濃度、さらに
ｐＨ等の条件によって、溶液とならず懸濁液剤となる場
合もあるが、これも本発明に含まれる。
【本発明製剤の調製方法】本発明の製剤は、常法により
調製することができるが、例えば、ポリビニルピロリド
ンまたはβ−シクロデキストリンを精製水に溶解し、こ
の溶液にプランルカストを溶解させることにより行なう
ことができる。また、いったん溶液または懸濁液となっ
たものを常法により凍結乾燥させることにより固形化
し、必要に応じて、精製水を加えることにより、溶液ま
たは懸濁液にして使用することもできる。本発明の製剤
を点眼剤、点鼻剤あるいは注射剤等として調製する場
合、それぞれの製剤に最適なpH調整用緩衝剤（ホウ酸緩
衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、
酢酸緩衝剤等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ソルビト
ール、グルコース、グリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等）、保存剤（パラオキシ
安息香酸エステル、ベンジルアルコール、クロルクレゾ
ール、フェネチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウム等）、キレート剤（エデト酸ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム等）抗酸化剤（亜硫酸ナトリ
ウム亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アス
コルビン酸ナトリウム等）、粘稠剤（ポリビニルアルコ
ール、プルラン、ポリアクリル酸ナトリウム等）、界面
活性剤（ポリソルベート８０等）等を通常使用される添
加量で配合することができる。
調製することができるが、例えば、ポリビニルピロリド
ンまたはβ−シクロデキストリンを精製水に溶解し、こ
の溶液にプランルカストを溶解させることにより行なう
ことができる。また、いったん溶液または懸濁液となっ
たものを常法により凍結乾燥させることにより固形化
し、必要に応じて、精製水を加えることにより、溶液ま
たは懸濁液にして使用することもできる。本発明の製剤
を点眼剤、点鼻剤あるいは注射剤等として調製する場
合、それぞれの製剤に最適なpH調整用緩衝剤（ホウ酸緩
衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、
酢酸緩衝剤等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ソルビト
ール、グルコース、グリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等）、保存剤（パラオキシ
安息香酸エステル、ベンジルアルコール、クロルクレゾ
ール、フェネチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウム等）、キレート剤（エデト酸ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム等）抗酸化剤（亜硫酸ナトリ
ウム亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アス
コルビン酸ナトリウム等）、粘稠剤（ポリビニルアルコ
ール、プルラン、ポリアクリル酸ナトリウム等）、界面
活性剤（ポリソルベート８０等）等を通常使用される添
加量で配合することができる。
【０００７】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。 実施例１：水溶性可溶化剤のプランルカストに対する可
溶化能 プランルカストに対するポリビニルピロリドンの溶解度
向上の効果を明かにするためポリビニルピロリドン（Ｂ
ＡＳＦ社製）、β−シクロデキストリン（日本食品化工
（株）社製）を添加して溶解性試験を行った。比較のた
め原薬のみの溶解度および通常使用されている各種可溶
化剤を添加したものの溶解性試験を行なった。比較例と
して用いた可溶化剤は、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレ
ングルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウムである。
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。 実施例１：水溶性可溶化剤のプランルカストに対する可
溶化能 プランルカストに対するポリビニルピロリドンの溶解度
向上の効果を明かにするためポリビニルピロリドン（Ｂ
ＡＳＦ社製）、β−シクロデキストリン（日本食品化工
（株）社製）を添加して溶解性試験を行った。比較のた
め原薬のみの溶解度および通常使用されている各種可溶
化剤を添加したものの溶解性試験を行なった。比較例と
して用いた可溶化剤は、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレ
ングルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウムである。
【０００８】尚、溶解度の測定は、1／15Ｍのリン酸緩
衝液（pH 6.4）中に各種可溶化剤を溶解させた後に、過
剰量のプランルカストを添加、室温にて１日間振盪し
た。次にこの液を遠心し、メンブランフィルターで濾過
後、瀘液中に含まれるプランルカスト濃度を高速液体ク
ロマトグラフで測定した。 上記データからポリビニルピロリドンは、原薬のみの場
合と比較し約１４９〜１６５倍の溶解性の向上が見られ
た。また、β−シクロデキストリンでは、約２５の溶解
性の向上が見られた。一方比較例で用いた可溶化剤では
ほとんど溶解度は変わらなかった。 製剤例１：プランルカスト0.01％点眼液 処方 プランルカスト 0.01％ ホウ酸 1.5％ ホウ砂 0.6％ ポリビニルピロリドン(K-90) 2.0% パラオキシ安息香酸メチル 0.026％ パラオキシ安息香酸プロピル 0.014％ 滅菌精製水 適量 調製法 滅菌精製水800 mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、ホウ
酸、ホウ砂、ポリビニルピロリドン(K-90)およびプラン
ルカストを順次加えて溶解し、冷後滅菌精製水を加えて
1000 mlとし0.22μmメンブランフィルターで濾過滅菌
し、プランルカスト0.01％点眼液を得た。 製剤例２：プランルカスト0.1％点眼液 処方 プランルカスト 0.1％ ホウ酸 1.5％ ホウ砂 0.6％ ポリビニルピロリドン(K-90) 2.0% パラオキシ安息香酸メチル 0.026％ パラオキシ安息香酸プロピル 0.014％ 滅菌精製水 適量 調製法 滅菌精製水800 mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、ホウ
酸、ホウ砂、ポリビニルピロリドン(K-90)を順次加えて
溶解し、プランルカストを加え、更に滅菌精製水を加え
て1000 mlとし均一に懸濁し、プランルカスト0.1％点眼
液を得た。 製剤例３：プランルカスト１．０％点鼻液 処方 プランルカスト 1.0％ リン酸二ナトリウム 1.0％ リン酸一ナトリウム 1.7％ ポリビニルピロリドン(K-30) 2.0% 濃グリセリン 1.0％ パラオキシ安息香酸メチル 0.026％ パラオキシ安息香酸プロピル 0.014％ ベンジルアルコール 0.3％ 滅菌精製水 適量 調製法 滅菌精製水800 mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、リン酸
二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン(K-30)、濃グリセリン、ベンジルアルコールを順次
加えて溶解し、プランルカストを加え更に滅菌精製水を
加えて1000 mlとし均一に懸濁し、プランルカスト1.0％
点鼻液を得た。
衝液（pH 6.4）中に各種可溶化剤を溶解させた後に、過
剰量のプランルカストを添加、室温にて１日間振盪し
た。次にこの液を遠心し、メンブランフィルターで濾過
後、瀘液中に含まれるプランルカスト濃度を高速液体ク
ロマトグラフで測定した。 上記データからポリビニルピロリドンは、原薬のみの場
合と比較し約１４９〜１６５倍の溶解性の向上が見られ
た。また、β−シクロデキストリンでは、約２５の溶解
性の向上が見られた。一方比較例で用いた可溶化剤では
ほとんど溶解度は変わらなかった。 製剤例１：プランルカスト0.01％点眼液 処方 プランルカスト 0.01％ ホウ酸 1.5％ ホウ砂 0.6％ ポリビニルピロリドン(K-90) 2.0% パラオキシ安息香酸メチル 0.026％ パラオキシ安息香酸プロピル 0.014％ 滅菌精製水 適量 調製法 滅菌精製水800 mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、ホウ
酸、ホウ砂、ポリビニルピロリドン(K-90)およびプラン
ルカストを順次加えて溶解し、冷後滅菌精製水を加えて
1000 mlとし0.22μmメンブランフィルターで濾過滅菌
し、プランルカスト0.01％点眼液を得た。 製剤例２：プランルカスト0.1％点眼液 処方 プランルカスト 0.1％ ホウ酸 1.5％ ホウ砂 0.6％ ポリビニルピロリドン(K-90) 2.0% パラオキシ安息香酸メチル 0.026％ パラオキシ安息香酸プロピル 0.014％ 滅菌精製水 適量 調製法 滅菌精製水800 mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、ホウ
酸、ホウ砂、ポリビニルピロリドン(K-90)を順次加えて
溶解し、プランルカストを加え、更に滅菌精製水を加え
て1000 mlとし均一に懸濁し、プランルカスト0.1％点眼
液を得た。 製剤例３：プランルカスト１．０％点鼻液 処方 プランルカスト 1.0％ リン酸二ナトリウム 1.0％ リン酸一ナトリウム 1.7％ ポリビニルピロリドン(K-30) 2.0% 濃グリセリン 1.0％ パラオキシ安息香酸メチル 0.026％ パラオキシ安息香酸プロピル 0.014％ ベンジルアルコール 0.3％ 滅菌精製水 適量 調製法 滅菌精製水800 mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した後、リン酸
二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン(K-30)、濃グリセリン、ベンジルアルコールを順次
加えて溶解し、プランルカストを加え更に滅菌精製水を
加えて1000 mlとし均一に懸濁し、プランルカスト1.0％
点鼻液を得た。
【０００９】
【発明の効果】本発明の製剤においては、水溶性可溶化
剤としてポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキス
トリンを添加することにより、プランルカストの水に対
する溶解度を高めてその濃度を治療効果が期待できる濃
度に上げることができる。従って、プランルカストの有
する優れたロイコトリエンアンタゴニスト作用を十分に
発揮させることができる。
剤としてポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキス
トリンを添加することにより、プランルカストの水に対
する溶解度を高めてその濃度を治療効果が期待できる濃
度に上げることができる。従って、プランルカストの有
する優れたロイコトリエンアンタゴニスト作用を十分に
発揮させることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/40 Ｇ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２５７ //(Ｃ０７Ｄ 405/04 257:04 311:22）
Claims (6)
- 【請求項１】 有効成分として４−オキソ−８−［（４
−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テト
ラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン １／
２水和物および水溶性可溶化剤としてポリビニルピロリ
ドンまたはβ−シクロデキストリンを含有することを特
徴とするプランルカストの製剤。 - 【請求項２】 水溶性可溶化剤がポリビニルピロリドン
である請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 水溶性可溶化剤がβ−シクロデキストリ
ンである請求項１記載の製剤。 - 【請求項４】 点眼用である請求項１記載の製剤。
- 【請求項５】 点鼻用である請求項１記載の製剤。
- 【請求項６】 注射用である請求項１記載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20971294A JP3814833B2 (ja) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | プランルカストおよびポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンからなる製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20971294A JP3814833B2 (ja) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | プランルカストおよびポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンからなる製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0873353A true JPH0873353A (ja) | 1996-03-19 |
| JP3814833B2 JP3814833B2 (ja) | 2006-08-30 |
Family
ID=16577403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20971294A Expired - Fee Related JP3814833B2 (ja) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | プランルカストおよびポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンからなる製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3814833B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004790A1 (en) * | 1997-07-23 | 1999-02-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative |
| WO2001054684A1 (en) * | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Eye drops |
| JP2008162966A (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Taisho Pharm Ind Ltd | プランルカスト水和物の付着凝集性を低減する方法 |
-
1994
- 1994-09-02 JP JP20971294A patent/JP3814833B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004790A1 (en) * | 1997-07-23 | 1999-02-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative |
| US6274609B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-08-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative |
| WO2001054684A1 (en) * | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Eye drops |
| JP2008162966A (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Taisho Pharm Ind Ltd | プランルカスト水和物の付着凝集性を低減する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3814833B2 (ja) | 2006-08-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050222 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050415 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050517 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050705 |
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| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
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