JPH0662417B2 - 抗アレルギー点眼液 - Google Patents
抗アレルギー点眼液Info
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- JPH0662417B2 JPH0662417B2 JP63323567A JP32356788A JPH0662417B2 JP H0662417 B2 JPH0662417 B2 JP H0662417B2 JP 63323567 A JP63323567 A JP 63323567A JP 32356788 A JP32356788 A JP 32356788A JP H0662417 B2 JPH0662417 B2 JP H0662417B2
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- eye drops
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はアレルギー性粘膜炎などのアレルギー性眼疾患
の治療に有用な点眼液を提供するものである。
の治療に有用な点眼液を提供するものである。
［従来技術及び発明が解決しようとする課題］ 式［Ｉ］で示される化合物又はその塩類（以下化合物
［Ｉ］という）が優れた抗アレルギー薬であることが特
許公報に記載されている（特公昭６０−５０１９７）。
しかしながら、点眼による投与については検討されてお
らず、点眼液の調製及び点眼によるアレルギー性眼疾患
に対する効果を検討する必要があった。
［Ｉ］という）が優れた抗アレルギー薬であることが特
許公報に記載されている（特公昭６０−５０１９７）。
しかしながら、点眼による投与については検討されてお
らず、点眼液の調製及び点眼によるアレルギー性眼疾患
に対する効果を検討する必要があった。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは化合物〔Ｉ〕、特にそのカリウム塩の点眼
液の調製方法及びアレルギー性眼疾患に対する効果を鋭
意検討した結果、化合物〔Ｉ〕のカリウム塩は眼に対し
優れた抗アレルギー作用を示し、安定でかつ眼刺激性も
少ない有用な点眼液に応用できることを見い出した。
液の調製方法及びアレルギー性眼疾患に対する効果を鋭
意検討した結果、化合物〔Ｉ〕のカリウム塩は眼に対し
優れた抗アレルギー作用を示し、安定でかつ眼刺激性も
少ない有用な点眼液に応用できることを見い出した。
［発明の開始］ 本発明は式［Ｉ］で示される化合物のカリウム塩を主成
分とする抗アレルギー点眼液に関する。
分とする抗アレルギー点眼液に関する。
化合物［Ｉ］が優れた抗アレルギー作用を有することは
すでに知られているが、点眼液への応用及びアレルギー
性眼疾患に対する効果については知られていなかった。
すでに知られているが、点眼液への応用及びアレルギー
性眼疾患に対する効果については知られていなかった。
眼疾患などの局所的な疾患に対しては、薬剤を局所投与
するのが効率が良く、このため経口投与用薬剤の点眼液
への応用を研究する必要があった。
するのが効率が良く、このため経口投与用薬剤の点眼液
への応用を研究する必要があった。
化合物［Ｉ］の内でも特にカリウム塩、すなわち９−メ
チル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン カリウム
塩（以下化合物Ａという）が抗アレルギー薬として優れ
ており、本発明ではこのカリウム塩の点眼液への応用を
検討した。
チル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン カリウム
塩（以下化合物Ａという）が抗アレルギー薬として優れ
ており、本発明ではこのカリウム塩の点眼液への応用を
検討した。
点眼液における重要な要素として、まず薬効が優れてい
る事は勿論の事ながら、眼という感受性の高い臓器に直
接投与する為、刺激性が少ない事が挙げられる。
る事は勿論の事ながら、眼という感受性の高い臓器に直
接投与する為、刺激性が少ない事が挙げられる。
特に、アレルギー性疾患の患者は眼の痛めを強く訴える
ことが多く、その治療のための点眼液としては眼刺激性
の弱いものが望まれる。後述する刺激性試験の頁で詳し
く述べるが、１例として化合物Ａの点眼液について試験
を行なったところ眼刺激性がほとんどなく、本発明の点
眼液が抗アレルギー点眼液として適したものであること
を見い出した。
ことが多く、その治療のための点眼液としては眼刺激性
の弱いものが望まれる。後述する刺激性試験の頁で詳し
く述べるが、１例として化合物Ａの点眼液について試験
を行なったところ眼刺激性がほとんどなく、本発明の点
眼液が抗アレルギー点眼液として適したものであること
を見い出した。
さらに点眼液の場合には薬剤を溶解する為、経口剤とは
違って溶液での安定性が要求される、化合物Ａの点眼液
についての安定性を検討したところ、４０℃−７５％Ｒ
Ｈ、６ケ月保存試験の結果、特に異常は認められず、優
れた安定性を示した。
違って溶液での安定性が要求される、化合物Ａの点眼液
についての安定性を検討したところ、４０℃−７５％Ｒ
Ｈ、６ケ月保存試験の結果、特に異常は認められず、優
れた安定性を示した。
これらの事は経口剤の性質から類推できるものではな
く、点眼液への応用研究をして初めて見い出せるもので
ある。
く、点眼液への応用研究をして初めて見い出せるもので
ある。
さらに、最も重要な薬効に関してであるが、化合物Ａの
点眼液を用いた薬理試験の項で詳しく述べる様に、化合
物Ａが点眼において強い抗アレルギー作用を示し、本発
明の点眼液がアレルギー性結膜炎などのアレルギー性眼
疾患の治療剤として非常に有用であることを見い出し
た。又、薬物を点眼液とする場合、薬物の溶解度が問題
となる。水に容易に溶ける薬物の場合には特別な工夫は
いらないが、薬物が水に溶けにくいとか、溶けても保存
中に結晶が析出してしまうような場合、点眼液にする為
の方法を種々検討しなければならない。
点眼液を用いた薬理試験の項で詳しく述べる様に、化合
物Ａが点眼において強い抗アレルギー作用を示し、本発
明の点眼液がアレルギー性結膜炎などのアレルギー性眼
疾患の治療剤として非常に有用であることを見い出し
た。又、薬物を点眼液とする場合、薬物の溶解度が問題
となる。水に容易に溶ける薬物の場合には特別な工夫は
いらないが、薬物が水に溶けにくいとか、溶けても保存
中に結晶が析出してしまうような場合、点眼液にする為
の方法を種々検討しなければならない。
優れた抗アレルギー薬である化合物Ａは水溶性物質であ
るが、水に溶解した場合、結晶が析出しやすく、点眼液
とする為にはその問題を解決する必要がある。
るが、水に溶解した場合、結晶が析出しやすく、点眼液
とする為にはその問題を解決する必要がある。
まず、ポリビニルアルコール等の溶解補助剤を用いる方
法があるが、それのみでは問題を解決できず、さらに工
夫する必要があった。
法があるが、それのみでは問題を解決できず、さらに工
夫する必要があった。
又、点眼液の場合にはカリウム濃度が高くなると角膜に
障害を起こす恐れがある為、眼科用剤への応用について
は特に注意を要する。点眼回数が少ない場合には特に問
題とならないが、治療の為継続して点眼する場合にはカ
リウム濃度を低くおさえる事が重要となる。そこで、本
発明者らはこの問題を解決する為、鋭意検討した結果、
リン酸ナトリウム系又はホウ酸系の緩衝剤を用いる事に
より一挙に解決できる事を見い出した。実施例のところ
で詳しく述べるが、リン酸一水素ナトリウムとリン酸二
水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウムとリン酸二水
素カリウム、ホウ酸とホウ砂又はモノエタノールアミン
を用いると特に優れた点眼液が得られる事を見い出し
た。
障害を起こす恐れがある為、眼科用剤への応用について
は特に注意を要する。点眼回数が少ない場合には特に問
題とならないが、治療の為継続して点眼する場合にはカ
リウム濃度を低くおさえる事が重要となる。そこで、本
発明者らはこの問題を解決する為、鋭意検討した結果、
リン酸ナトリウム系又はホウ酸系の緩衝剤を用いる事に
より一挙に解決できる事を見い出した。実施例のところ
で詳しく述べるが、リン酸一水素ナトリウムとリン酸二
水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウムとリン酸二水
素カリウム、ホウ酸とホウ砂又はモノエタノールアミン
を用いると特に優れた点眼液が得られる事を見い出し
た。
配合量、割合については化合物Ａの濃度によって異なる
が、化合物Ａの濃度が０．０１〜１％の場合、リン酸一
水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム系では各々
０．１〜２％、０．００２％〜１％、リン酸一水素ナト
リウムとリン酸二水素カリウム系では各々０．１〜１
％、０．００２％〜０．７％、ホウ酸とホウ砂又はモノ
エタノールアミン系では各々０．３〜２％、０．３％〜
１％、０．１〜１％が好ましい。
が、化合物Ａの濃度が０．０１〜１％の場合、リン酸一
水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム系では各々
０．１〜２％、０．００２％〜１％、リン酸一水素ナト
リウムとリン酸二水素カリウム系では各々０．１〜１
％、０．００２％〜０．７％、ホウ酸とホウ砂又はモノ
エタノールアミン系では各々０．３〜２％、０．３％〜
１％、０．１〜１％が好ましい。
本発明製剤は必要に応じて点眼液に通常用いられる添加
剤を加えて調整することができる。点眼液に通常に用い
られる添加剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、濃グリセリンなどの等張化剤、亜硫酸ナトリウム、
エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニ
ウムなどの防腐剤、ホリソルベート８０、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、塩酸などのｐＨ調節剤などがあげ
られる。
剤を加えて調整することができる。点眼液に通常に用い
られる添加剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、濃グリセリンなどの等張化剤、亜硫酸ナトリウム、
エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニ
ウムなどの防腐剤、ホリソルベート８０、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、塩酸などのｐＨ調節剤などがあげ
られる。
本発明の点眼液における化合物Ａの濃度は治療効果の発
揮できる濃度であればよく、０．０１〜１％が好まし
い。
揮できる濃度であればよく、０．０１〜１％が好まし
い。
本発明の点眼液のｐＨは眼科製剤に許容される範囲であ
ればよいが、７〜９の範囲が好ましい。
ればよいが、７〜９の範囲が好ましい。
本発明点眼液の代表的な製法としては次のものがあげら
れる。滅菌精製水に化合物Ａを加え、必要に応じて等張
化剤、緩衝化剤、安定化剤、防腐剤、界面活性剤、ｐＨ
調節剤などを加えて調製する。
れる。滅菌精製水に化合物Ａを加え、必要に応じて等張
化剤、緩衝化剤、安定化剤、防腐剤、界面活性剤、ｐＨ
調節剤などを加えて調製する。
以下に実施例を示す。
［実施例］ 実施例１ 処方Ａ １００ｍｌ中 化合物Ａ ０．３ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．０１ｇ リン酸一水素ナトリウム ０．３５ｇ 濃グリセリン ２．０ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 滅菌精製水 適量 製法 滅菌精製水８０ｍｌにリン酸二水素ナトリウム、リン酸
一水素ナトリウム、濃グリセリン、塩化ベンザルコニウ
ムを加えて溶解した後、化合物Ａを加える。
一水素ナトリウム、濃グリセリン、塩化ベンザルコニウ
ムを加えて溶解した後、化合物Ａを加える。
化合物Ａを溶解させた後、滅菌精製水を加えて全量を１
００ｍｌとする。
００ｍｌとする。
実施例１と同様の方法で処方Ｂ〜Ｅの点眼液を得た。
処方Ｂ １００ｍｌ中 化合物Ａ ０．０５ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．０４ｇ リン酸一水素ナトリウム １．４ｇ 塩化カリウム ０．７ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 滅菌精製水 適量 処方Ｃ １００ｍｌ中 化合物Ａ １．０ｇ ホウ酸 １．８ｇ モノエタノールアミン ０．６ｇ 亜硫酸ナトリウム ０．２ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 滅菌精製水 適量 処方Ｄ １００ｍｌ中 化合物Ａ ０．０１ｇ ホウ酸 ０．８１ｇ ホウ砂 ０．６７ｇ 塩化カリウム ０．２４ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 滅菌精製水 適量 処方Ｅ １００ｍｌ中 化合物Ａ ０．１ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．００８ｇ リン酸一水素ナトリウム ０．３２ｇ 濃グリセリン １．８ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 滅菌精製水 適量 実施例２ 処方Ｆ １００ｍｌ中 化合物Ａ ０．５ｇ ホウ酸 ０．７ｇ 塩化ナトリウム ０．１３ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 水酸化カリウム 適量 滅菌精製水 適量 製法 滅菌精製水８０ｍｌにホウ酸、塩化ナトリウム、塩化ベ
ンザルコニウムを加えて溶解する。この溶液に化合物Ａ
を加えた後、水酸化カリウムを用いてｐＨを８．５に調
節する。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとする。
ンザルコニウムを加えて溶解する。この溶液に化合物Ａ
を加えた後、水酸化カリウムを用いてｐＨを８．５に調
節する。滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとする。
実施例２と同様の方法で処方Ｇ〜Ｉの点眼液を得た。
処方Ｇ １００ｍｌ中 化合物Ａ ０．０１ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．７３ｇ リン酸一水素ナトリウム ０．７１ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 塩化カリウム ０．２１ｇ 水酸化カリウム 適量 滅菌精製水 適量 処方Ｈ １００ｍｌ中 化合物Ａ ０．０１ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．６ｇ リン酸一水素ナトリウム ０．３ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ 塩化カリウム ０．５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量 処方Ｉ １００ｍｌ中 化合物Ａ １．０ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．３ｇ リン酸一水素ナトリウム ０．１５ｇ 濃グリセリン １．４ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ 水酸化カリウム 適量 滅菌精製水 適量 ［薬理試験］ アレルギー性疾患に対する有用性の指標として、通常ア
ナフィラキシー反応抑制効果が調べられる。そこで受身
感作ラットの結膜を用いて、本発明点眼液のアナフィラ
キシー反応抑制効果を調べた。なお、比較薬物としてア
レルギー点眼液に使用されているクロモグリク酸ナトリ
ウムを用いた。
ナフィラキシー反応抑制効果が調べられる。そこで受身
感作ラットの結膜を用いて、本発明点眼液のアナフィラ
キシー反応抑制効果を調べた。なお、比較薬物としてア
レルギー点眼液に使用されているクロモグリク酸ナトリ
ウムを用いた。
（実験方法） Motaの方法（Life Sci.，12，917（1963））によって作
成した卵白アルブミンに対する抗血清（ＰＣＡ力価、
１：３２）を４倍希釈したものを用い、Isoらの方法（O
phthalmic Res.，12，９（1980））に準じて薬物のラッ
ト結膜でのアレルギー反応抑制効果を検討した。なお、
薬物は生理食塩水に溶解後、ｐＨを７．５に調整したも
のを点眼液とし、抗原チャレンジの５分および１５分前
に１０μｌ点眼した。
成した卵白アルブミンに対する抗血清（ＰＣＡ力価、
１：３２）を４倍希釈したものを用い、Isoらの方法（O
phthalmic Res.，12，９（1980））に準じて薬物のラッ
ト結膜でのアレルギー反応抑制効果を検討した。なお、
薬物は生理食塩水に溶解後、ｐＨを７．５に調整したも
のを点眼液とし、抗原チャレンジの５分および１５分前
に１０μｌ点眼した。
（結果） 本発明の点眼液は化合物Ａの濃度が０．０１％と低いも
のでもアナフィラキシー反応の抑制率は５０％を越えて
おり、濃度が１．０％のものでは９０％以上の抑制率を
示した。
のでもアナフィラキシー反応の抑制率は５０％を越えて
おり、濃度が１．０％のものでは９０％以上の抑制率を
示した。
化合物Ａの点眼における抗アレルギー作用はクロモグリ
ク酸ナトリウムよりも優れており、本発明点眼液の有用
性を立証するものである。
ク酸ナトリウムよりも優れており、本発明点眼液の有用
性を立証するものである。
［刺激性試験］ 点眼液の眼刺激性を調べる指標として、通常ウサギの瞬
目回数の測定とドレーズ試験が行なわれる。本発明点眼
液とその基剤について比較検討した。一例として実施例
２の処方Ｉの点眼剤を用いた結果を以下に示す。
目回数の測定とドレーズ試験が行なわれる。本発明点眼
液とその基剤について比較検討した。一例として実施例
２の処方Ｉの点眼剤を用いた結果を以下に示す。
ウサギに１滴点眼した後の１分間の瞬目回数は、処方Ｉ
の点眼液、その基剤とも０．８回（５匹の平均値）と低
い値を示しており、薬剤による刺激は認められなかっ
た。
の点眼液、その基剤とも０．８回（５匹の平均値）と低
い値を示しており、薬剤による刺激は認められなかっ
た。
次に１０回点眼した後、改良ドレーズ法（福井ら、現代
の臨床， 4，277(1970)）により採点したところ、処方
Ｉの点眼液、基剤のいずれにも障害は認められず、本発
明点眼液の眼刺激性が弱い事を示している。
の臨床， 4，277(1970)）により採点したところ、処方
Ｉの点眼液、基剤のいずれにも障害は認められず、本発
明点眼液の眼刺激性が弱い事を示している。
［発明の効果］ 本発明は眼刺激性が少なく、アレルギー性結膜炎などの
アレルギー性眼疾患の治療に有用な点眼液を提供できる
という効果を有するものである。
アレルギー性眼疾患の治療に有用な点眼液を提供できる
という効果を有するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−125321（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】式〔Ｉ〕で示される化合物のカリウム塩を
主成分とし、リン酸ナトリウム系またはホウ酸系緩衝液
の少なくとも一種の緩衝液を用いることを特徴とするも
のであつて、総ナトリウム量が０．２ｇ／１００ｍｌ以
下である抗アレルギー点眼液。 - 【請求項２】緩衝液がリン酸一水素ナトリウムおよびリ
ン酸二水素ナトリウムの組み合わせである請求項第
（１）項記載の点眼液。 - 【請求項３】緩衝液がリン酸一水素ナトリウムおよびリ
ン酸二水素ナトリウムの組み合わせである請求項第
（１）項記載の点眼液。 - 【請求項４】緩衝液がホウ酸とホウ砂またはモノエタノ
ールアミンとの組み合わせである請求項第（１）項記載
の点眼液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63323567A JPH0662417B2 (ja) | 1987-12-25 | 1988-12-23 | 抗アレルギー点眼液 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-331025 | 1987-12-25 | ||
| JP33102587 | 1987-12-25 | ||
| JP63323567A JPH0662417B2 (ja) | 1987-12-25 | 1988-12-23 | 抗アレルギー点眼液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01250321A JPH01250321A (ja) | 1989-10-05 |
| JPH0662417B2 true JPH0662417B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=18238980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63323567A Expired - Lifetime JPH0662417B2 (ja) | 1987-12-25 | 1988-12-23 | 抗アレルギー点眼液 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034230A (ja) |
| EP (1) | EP0348527B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0662417B2 (ja) |
| KR (1) | KR920002329B1 (ja) |
| AU (1) | AU610979B2 (ja) |
| DE (1) | DE3882042T2 (ja) |
| DK (1) | DK418889D0 (ja) |
| WO (1) | WO1989006130A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2504788B2 (ja) * | 1987-11-10 | 1996-06-05 | 東京田辺製薬株式会社 | ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾ―ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩の水性製剤 |
| US5126127A (en) * | 1991-07-16 | 1992-06-30 | Euroceltique, S.A. | Stabilized PVP-I solutions |
| US5527802A (en) * | 1992-10-01 | 1996-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | New uses of 3-tetrazolo -5,6,7,8- substituted-pyrido (1,2-a) pyrimidin-4-ones |
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