JPH0892233A - Ｎ−ホルミル−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 - Google Patents
Ｎ−ホルミル−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を生
成し、その懸濁液を分離する際に、効率よく、かつ、残
留ギ酸含量の少ない無水物結晶を得る。 【構成】Ｌ−アスパラギン酸に無水酢酸およびアスパラ
ギン酸に対して1.05倍モル量以上のギ酸を反応せしめて
Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を製造する方
法において、芳香族炭化水素の存在下または不存在下で
反応後のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物懸濁
液を遠心分離する際に（１）100[mmHg]以上の背圧をか
けた状態で当該懸濁液の分離装置への供給を開始し、
（２）少なくとも当該懸濁液の半分以上の供給が終わっ
た時点で背圧のかからない状態とし、（３）引き続き濾
過及び／またはケークの脱液を行うとともに必要に応じ
てケークの洗浄を行う。
成し、その懸濁液を分離する際に、効率よく、かつ、残
留ギ酸含量の少ない無水物結晶を得る。 【構成】Ｌ−アスパラギン酸に無水酢酸およびアスパラ
ギン酸に対して1.05倍モル量以上のギ酸を反応せしめて
Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を製造する方
法において、芳香族炭化水素の存在下または不存在下で
反応後のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物懸濁
液を遠心分離する際に（１）100[mmHg]以上の背圧をか
けた状態で当該懸濁液の分離装置への供給を開始し、
（２）少なくとも当該懸濁液の半分以上の供給が終わっ
た時点で背圧のかからない状態とし、（３）引き続き濾
過及び／またはケークの脱液を行うとともに必要に応じ
てケークの洗浄を行う。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジペプチド系甘味料α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルの製造中間体であるＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物の製造法に関する。さらには、Ｎ−ホルミル
−Ｌ−アスパラギン酸無水物を原料として合成されるＮ
−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンならびにＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの製造法に関する。
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
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ン酸無水物の製造法に関する。さらには、Ｎ−ホルミル
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−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンならびにＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物（以下無水物と呼ぶ）は通常Ｌ−アスパラギン酸をギ
酸および無水酢酸と反応させることによって得られる
（以下この反応を無水化反応と呼ぶ）。その際に、アス
パラギン酸に対してほぼ化学量論的量の無水酢酸および
ギ酸を使用する方法が知られているが（特開昭59−4627
9、特開昭63−63699）、無水物の、初発原料であるアス
パラギン酸に対する収率が低いという問題がある。
物（以下無水物と呼ぶ）は通常Ｌ−アスパラギン酸をギ
酸および無水酢酸と反応させることによって得られる
（以下この反応を無水化反応と呼ぶ）。その際に、アス
パラギン酸に対してほぼ化学量論的量の無水酢酸および
ギ酸を使用する方法が知られているが（特開昭59−4627
9、特開昭63−63699）、無水物の、初発原料であるアス
パラギン酸に対する収率が低いという問題がある。
【０００３】この無水化反応の収率を上げるためには、
アスパラギン酸に対し過剰量のギ酸ならびに無水酢酸を
使用する必要があるが、その場合、反応終了時にも多量
の未反応ギ酸が残存することになる。最終製品としてα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル（以下α−APMと呼ぶ）を製造するのであれば、こ
こで生成した無水物は、次にＬ−フェニルアラニンない
しはそのメチルエステル（以下PMと呼ぶ）と接触させ、
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニン（以下F−α−APと呼ぶ）ないしはそのメチルエ
ステル（以下F−α−APMと呼ぶ）を得るわけである（以
下この反応を縮合反応と呼ぶ）が、その縮合反応におい
てギ酸が残留していると、反応自体を阻害するとともに
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンないしはそのメチルエステル（α体）のＮ−ホル
ミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンな
いしはそのメチルエステル（β体）に対する生成比を低
下させる働きをする。ここでいったん生成したβ体をそ
の後の脱ホルミル工程などでα体に変換させる有効な手
段は現在のところ存在せず、また、β体由来のβ−APM
は甘味を呈さないことから、縮合反応工程でのα体とβ
体の生成比（α／β比）の低下はロスの増大、すなわち
原料や用役原単位の増大を意味する。
アスパラギン酸に対し過剰量のギ酸ならびに無水酢酸を
使用する必要があるが、その場合、反応終了時にも多量
の未反応ギ酸が残存することになる。最終製品としてα
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テル（以下α−APMと呼ぶ）を製造するのであれば、こ
こで生成した無水物は、次にＬ−フェニルアラニンない
しはそのメチルエステル（以下PMと呼ぶ）と接触させ、
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
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ステル（以下F−α−APMと呼ぶ）を得るわけである（以
下この反応を縮合反応と呼ぶ）が、その縮合反応におい
てギ酸が残留していると、反応自体を阻害するとともに
Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
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いしはそのメチルエステル（β体）に対する生成比を低
下させる働きをする。ここでいったん生成したβ体をそ
の後の脱ホルミル工程などでα体に変換させる有効な手
段は現在のところ存在せず、また、β体由来のβ−APM
は甘味を呈さないことから、縮合反応工程でのα体とβ
体の生成比（α／β比）の低下はロスの増大、すなわち
原料や用役原単位の増大を意味する。
【０００４】このギ酸を除去する方法として、無水化反
応液を蒸発乾固させる方法（USP3933781）もあるが、反
応物の安定性や工業的規模での操作性を考えた場合、い
ったん無水化反応液中に懸濁している無水物を固液分離
してからその分離後の無水物結晶を縮合反応に用いると
いう方法をとるのが望ましい。この際、この分離を芳香
族炭化水素及び／またはハロゲン化炭化水素の存在下に
行うことにより分離収率を上げることができることも知
られている（特開昭51−91210）。
応液を蒸発乾固させる方法（USP3933781）もあるが、反
応物の安定性や工業的規模での操作性を考えた場合、い
ったん無水化反応液中に懸濁している無水物を固液分離
してからその分離後の無水物結晶を縮合反応に用いると
いう方法をとるのが望ましい。この際、この分離を芳香
族炭化水素及び／またはハロゲン化炭化水素の存在下に
行うことにより分離収率を上げることができることも知
られている（特開昭51−91210）。
【０００５】分離後の無水物結晶中の残留溶媒量をなる
べく少なくするという観点に立てば、無水物と反応液の
分離は遠心分離により行うのが望ましいが、この際にこ
の系特有の問題が生じてくる。すなわち、まず第１に、
上述の方法により生成される無水物結晶は径および高さ
が1mmから3mm程度の柱状晶であり、結晶の大きさが非常
に大きいとともに、真比重も大きく沈降性が極めて良
い。したがって、濾布を張ったバスケットを回転させた
状態にしてからこの懸濁液の供給を行うと、瞬時に濾過
が終了するため、結果としてバスケット内にある厚みを
もって堆積した無水物の分離結晶すなわちケークの堆積
の度合いが局所的になり、ケークの厚みが不均一になっ
てしまう。これは運転の安全性を損ね、継続運転を困難
とする。こうしたケークのアンバランスを防ぐ方法とし
て、バスケットを極めて低速に回転させて懸濁液の供給
を行うことが考えられるが、あまり低速回転下ではケー
クがバスケットの下部に集中して堆積してしまうため回
転数の低下にも限界があり、限界以上の回転数では結局
アンバランスを完全に防止することはできない。
べく少なくするという観点に立てば、無水物と反応液の
分離は遠心分離により行うのが望ましいが、この際にこ
の系特有の問題が生じてくる。すなわち、まず第１に、
上述の方法により生成される無水物結晶は径および高さ
が1mmから3mm程度の柱状晶であり、結晶の大きさが非常
に大きいとともに、真比重も大きく沈降性が極めて良
い。したがって、濾布を張ったバスケットを回転させた
状態にしてからこの懸濁液の供給を行うと、瞬時に濾過
が終了するため、結果としてバスケット内にある厚みを
もって堆積した無水物の分離結晶すなわちケークの堆積
の度合いが局所的になり、ケークの厚みが不均一になっ
てしまう。これは運転の安全性を損ね、継続運転を困難
とする。こうしたケークのアンバランスを防ぐ方法とし
て、バスケットを極めて低速に回転させて懸濁液の供給
を行うことが考えられるが、あまり低速回転下ではケー
クがバスケットの下部に集中して堆積してしまうため回
転数の低下にも限界があり、限界以上の回転数では結局
アンバランスを完全に防止することはできない。
【０００６】給液時にいったんケークのアンバランスを
起こしてしまうと、安全上その後の濾過および脱液も極
めて低い回転数の下行わなければならないことになり、
最終的に得られるケークは含液率の高い、すなわち残留
ギ酸量の多いものとなってしまう。
起こしてしまうと、安全上その後の濾過および脱液も極
めて低い回転数の下行わなければならないことになり、
最終的に得られるケークは含液率の高い、すなわち残留
ギ酸量の多いものとなってしまう。
【０００７】また、洗浄液を用いたケーク洗浄を行う場
合も、ケークの洗浄効率がケーク厚みの異なる局所局所
によって変わってくるという問題につながることにな
り、平均するとケークが均一に堆積している場合に比べ
洗浄効率は極端に悪くなることが経験されている。上述
した残留ギ酸の縮合反応収率への影響を考えると、最終
製品としてα−APMを製造する場合にこうした問題が極
めて重大になってくるのは明らかである。
合も、ケークの洗浄効率がケーク厚みの異なる局所局所
によって変わってくるという問題につながることにな
り、平均するとケークが均一に堆積している場合に比べ
洗浄効率は極端に悪くなることが経験されている。上述
した残留ギ酸の縮合反応収率への影響を考えると、最終
製品としてα−APMを製造する場合にこうした問題が極
めて重大になってくるのは明らかである。
【０００８】また、無水物と無水化反応液中の各溶媒成
分（ギ酸、酢酸、無水酢酸、芳香族炭化水素など）の親
和性を比較すると、ギ酸との親和性がとりわけ大きいた
め、反応液中に懸濁している無水物結晶の周りの境界層
中でのギ酸濃度は反応液中の他の部分でのギ酸濃度に比
べ高くなっている。このため、残留ギ酸を減らすという
観点では、遠心分離を行う際にまず強く攪拌して境界層
をなるべく薄くしてから濾過を行うのが望ましいが、通
常の遠心分離方法を用いている限りでは、懸濁液をポン
プないしは水頭を利用して送液する程度の緩やかな流動
状態の後に境界層を薄くする余裕を与えないまま急速に
濾過が進行することになってしまう。
分（ギ酸、酢酸、無水酢酸、芳香族炭化水素など）の親
和性を比較すると、ギ酸との親和性がとりわけ大きいた
め、反応液中に懸濁している無水物結晶の周りの境界層
中でのギ酸濃度は反応液中の他の部分でのギ酸濃度に比
べ高くなっている。このため、残留ギ酸を減らすという
観点では、遠心分離を行う際にまず強く攪拌して境界層
をなるべく薄くしてから濾過を行うのが望ましいが、通
常の遠心分離方法を用いている限りでは、懸濁液をポン
プないしは水頭を利用して送液する程度の緩やかな流動
状態の後に境界層を薄くする余裕を与えないまま急速に
濾過が進行することになってしまう。
【０００９】以上のような種々の問題があるため、無水
物の分離に遠心分離法を用いることは不可能であり、加
圧型の平板濾過機を用いた分離を行うのが現在までのと
ころ通常となっている。しかし、これでは操作が煩雑か
つ大規模生産に向かないため、生産規模が大きい場合は
収率を犠牲にして、無水物の分離を必要としない、すな
わちアスパラギン酸に対し化学量論的量のギ酸を使用し
た無水化反応を行わなければならないのが実状である。
物の分離に遠心分離法を用いることは不可能であり、加
圧型の平板濾過機を用いた分離を行うのが現在までのと
ころ通常となっている。しかし、これでは操作が煩雑か
つ大規模生産に向かないため、生産規模が大きい場合は
収率を犠牲にして、無水物の分離を必要としない、すな
わちアスパラギン酸に対し化学量論的量のギ酸を使用し
た無水化反応を行わなければならないのが実状である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】解決しようとする課題
は、無水物を生成しその懸濁液を分離する際に、無水物
ケークのアンバランスを防ぎ運転安全性ならびにケーク
の脱液性を高め、かつ、ケークを均一に付着させケーク
洗浄での洗浄効率を高めるとともに濾過直前の無水物結
晶周りの境界層を薄くするような遠心分離条件を確立
し、以て残留ギ酸含量の少ない無水物結晶を得ることを
可能とすることにある。また、その無水物結晶をＬ−フ
ェニルアラニンないしはPMと反応させることによりα／
β比が高い、すなわち高収率でF−α−APないしはF−α
−APMを製造するプロセスを確立することにある。
は、無水物を生成しその懸濁液を分離する際に、無水物
ケークのアンバランスを防ぎ運転安全性ならびにケーク
の脱液性を高め、かつ、ケークを均一に付着させケーク
洗浄での洗浄効率を高めるとともに濾過直前の無水物結
晶周りの境界層を薄くするような遠心分離条件を確立
し、以て残留ギ酸含量の少ない無水物結晶を得ることを
可能とすることにある。また、その無水物結晶をＬ−フ
ェニルアラニンないしはPMと反応させることによりα／
β比が高い、すなわち高収率でF−α−APないしはF−α
−APMを製造するプロセスを確立することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上述のよう
な問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、次のよう
な新知見を得るに至った。
な問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、次のよう
な新知見を得るに至った。
【００１２】すなわち、無水物懸濁液を遠心分離する際
に、１回に供給する懸濁液総量のうち特に濾過抵抗が小
さく濾過速度が大きい初めの半分の供給を100[mmHg]以
上の背圧のかかった状態で行いさえすれば、ケークのア
ンバランスが防げ、以てケークの脱液率が大幅に向上す
るとともに、残りの懸濁液をすべて供給した後のケーク
の厚みも均一になり、ケーク洗浄を行う際の洗浄効率が
飛躍的に高くなることを見いだしたのである。ここで背
圧をかけるということは、濾過の際に供給懸濁液側より
も濾液側の圧力を高くすることを意味しており、背圧値
とは両側の圧力値の差を意味する。
に、１回に供給する懸濁液総量のうち特に濾過抵抗が小
さく濾過速度が大きい初めの半分の供給を100[mmHg]以
上の背圧のかかった状態で行いさえすれば、ケークのア
ンバランスが防げ、以てケークの脱液率が大幅に向上す
るとともに、残りの懸濁液をすべて供給した後のケーク
の厚みも均一になり、ケーク洗浄を行う際の洗浄効率が
飛躍的に高くなることを見いだしたのである。ここで背
圧をかけるということは、濾過の際に供給懸濁液側より
も濾液側の圧力を高くすることを意味しており、背圧値
とは両側の圧力値の差を意味する。
【００１３】さらに、この方法によれば、当該懸濁液が
回転するバスケットの剪断力による極めて激しい攪拌状
態のなかに滞留する時間が長くなることになり、結晶表
面へのギ酸の液相吸着を回避しつつ濾過を行うことも可
能であることがわかった。
回転するバスケットの剪断力による極めて激しい攪拌状
態のなかに滞留する時間が長くなることになり、結晶表
面へのギ酸の液相吸着を回避しつつ濾過を行うことも可
能であることがわかった。
【００１４】このような条件下で遠心分離を行うことに
より、結果として残留ギ酸含量の少ない無水物結晶を得
ることが可能となり、その結晶をＬ−フェニルアラニン
ないしはPMと反応させることによりβ体の副生を抑え高
収率でF−α−APないしはF−α−APMが得られることも
明らかとなった。
より、結果として残留ギ酸含量の少ない無水物結晶を得
ることが可能となり、その結晶をＬ−フェニルアラニン
ないしはPMと反応させることによりβ体の副生を抑え高
収率でF−α−APないしはF−α−APMが得られることも
明らかとなった。
【００１５】本発明者等はこれらの新しい知見を無水物
製造の実プロセスに適用することによって、無水物の遠
心分離を前提とした過剰ギ酸下での無水化を可能とし、
無水化収率を上げるとともに後工程における副生β体由
来のロスを大幅に減少させ、本発明を完成させるに至っ
た。
製造の実プロセスに適用することによって、無水物の遠
心分離を前提とした過剰ギ酸下での無水化を可能とし、
無水化収率を上げるとともに後工程における副生β体由
来のロスを大幅に減少させ、本発明を完成させるに至っ
た。
【００１６】すなわち本発明は、Ｌ−アスパラギン酸に
無水酢酸およびアスパラギン酸に対して1.05倍モル量以
上のギ酸を反応せしめてＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物を製造する方法において、反応後のＮ−ホル
ミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物懸濁液を遠心分離する
際に（１）100[mmHg]以上の背圧をかけた状態で当該懸
濁液の分離装置への供給を開始し、（２）少なくとも当
該懸濁液の半分以上の供給が終わった時点で背圧のかか
らない状態とし、（３）引き続き濾過及び／またはケー
クの脱液を行うとともに必要に応じてケークの洗浄を行
うことを特徴とするＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物の製造法である。また、こうして得られたＮ−ホ
ルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物結晶を酢酸中に溶解
ないしは懸濁させ、Ｌ−フェニルアラニンないしはＬ−
フェニルアラニンメチルエステルと反応させることによ
りＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンないしはＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを合成すること
を特徴とするＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンないしはＮ−ホルミル−α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製
造法である。
無水酢酸およびアスパラギン酸に対して1.05倍モル量以
上のギ酸を反応せしめてＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物を製造する方法において、反応後のＮ−ホル
ミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物懸濁液を遠心分離する
際に（１）100[mmHg]以上の背圧をかけた状態で当該懸
濁液の分離装置への供給を開始し、（２）少なくとも当
該懸濁液の半分以上の供給が終わった時点で背圧のかか
らない状態とし、（３）引き続き濾過及び／またはケー
クの脱液を行うとともに必要に応じてケークの洗浄を行
うことを特徴とするＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物の製造法である。また、こうして得られたＮ−ホ
ルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物結晶を酢酸中に溶解
ないしは懸濁させ、Ｌ−フェニルアラニンないしはＬ−
フェニルアラニンメチルエステルと反応させることによ
りＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンないしはＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを合成すること
を特徴とするＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンないしはＮ−ホルミル−α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製
造法である。
【００１７】ここでの無水物の分離は、無水化反応にお
いてアスパラギン酸に対し過剰量のギ酸を使用すること
を前提としている。無水化反応の収率を考えた場合、そ
の量は具体的にはアスパラギン酸に対し1.05倍モル量以
上であることが望ましい。また、無水化反応収率を上げ
るために触媒を添加してもよい。この場合の触媒として
は、酢酸マグネシウムなど特公平4−986に開示されてい
る物質を使用することができる。
いてアスパラギン酸に対し過剰量のギ酸を使用すること
を前提としている。無水化反応の収率を考えた場合、そ
の量は具体的にはアスパラギン酸に対し1.05倍モル量以
上であることが望ましい。また、無水化反応収率を上げ
るために触媒を添加してもよい。この場合の触媒として
は、酢酸マグネシウムなど特公平4−986に開示されてい
る物質を使用することができる。
【００１８】無水物の分離における上述の効果を期待す
るのであれば、本発明で加える背圧の値は、背圧のない
状態での遠心力の値にもよるが、少なくとも100[mmHg]
以上である必要があり、望ましくは350[mmHg]以上、さ
らに望ましくは760[mmHg]以上であるのがよい。背圧が
高い方がアンバランスを防ぐ効果が大きいが、あまり高
すぎると濾過速度の減少により装置自体の処理能力が低
下するため、8000[mmHg]以下の値であることが望まし
い。また背圧は１回の分離において供給する全懸濁液の
うち少なくとも半分以上が供給されている間かけている
必要があり、望ましくは背圧をかけた状態で全量供給す
るようにした方がよい。全量供給後一定時間背圧をかけ
続けても効果があるが、それだけ１回の分離に要する時
間が長くなってしまうため、最適時間は分離機の処理能
力に関する余裕を考慮した上で決める必要がある。
るのであれば、本発明で加える背圧の値は、背圧のない
状態での遠心力の値にもよるが、少なくとも100[mmHg]
以上である必要があり、望ましくは350[mmHg]以上、さ
らに望ましくは760[mmHg]以上であるのがよい。背圧が
高い方がアンバランスを防ぐ効果が大きいが、あまり高
すぎると濾過速度の減少により装置自体の処理能力が低
下するため、8000[mmHg]以下の値であることが望まし
い。また背圧は１回の分離において供給する全懸濁液の
うち少なくとも半分以上が供給されている間かけている
必要があり、望ましくは背圧をかけた状態で全量供給す
るようにした方がよい。全量供給後一定時間背圧をかけ
続けても効果があるが、それだけ１回の分離に要する時
間が長くなってしまうため、最適時間は分離機の処理能
力に関する余裕を考慮した上で決める必要がある。
【００１９】背圧のかけ方としては、（１）濾液の出口
配管に絞り弁を設ける、（２）バスケットを２重とし
て、内側の部分と外側の部分の間に濾布を張り、外側の
部分に濾液が流れるようにしたうえで、濾液がバスケッ
ト外に出るときの水位を濾布面より内側に設ける、など
の方法がある。（１）の場合、縦型の遠心分離機を使用
するのであれば、回転するバスケットとその外側のケー
シングの間に濾液がたまるようにし、その濾液層の液面
と絞り弁の液柱に相当する背圧がかかるようにする。
（２）の場合は、図１に示す構造を有するバスケットを
使用する。ａは濾布、ｂは濾液をスキミングするための
管である。分離中は濾布面ａと濾液の水位ｃとの高さの
差ｈに相当する背圧がかかることになる。このような構
造のバスケットを有する分離機の構造自体は特公昭53−
21532において開示されているとともに広く販売され公
知であり、本発明でこの装置を用いるのであれば、背圧
の値はバスケットの回転数およびスキミング管の差し込
み深さによって調節することができる。
配管に絞り弁を設ける、（２）バスケットを２重とし
て、内側の部分と外側の部分の間に濾布を張り、外側の
部分に濾液が流れるようにしたうえで、濾液がバスケッ
ト外に出るときの水位を濾布面より内側に設ける、など
の方法がある。（１）の場合、縦型の遠心分離機を使用
するのであれば、回転するバスケットとその外側のケー
シングの間に濾液がたまるようにし、その濾液層の液面
と絞り弁の液柱に相当する背圧がかかるようにする。
（２）の場合は、図１に示す構造を有するバスケットを
使用する。ａは濾布、ｂは濾液をスキミングするための
管である。分離中は濾布面ａと濾液の水位ｃとの高さの
差ｈに相当する背圧がかかることになる。このような構
造のバスケットを有する分離機の構造自体は特公昭53−
21532において開示されているとともに広く販売され公
知であり、本発明でこの装置を用いるのであれば、背圧
の値はバスケットの回転数およびスキミング管の差し込
み深さによって調節することができる。
【００２０】無水物の分離は、無水化反応液をそのまま
分離して行ってもよいし、無水物の溶解度を下げること
ができるような溶媒を加えてから行ってもよい。この溶
媒としては、特開昭51−91210に開示されているトルエ
ンやキシレンなどの芳香族炭化水素を用いることができ
る。
分離して行ってもよいし、無水物の溶解度を下げること
ができるような溶媒を加えてから行ってもよい。この溶
媒としては、特開昭51−91210に開示されているトルエ
ンやキシレンなどの芳香族炭化水素を用いることができ
る。
【００２１】こうして得られた無水物結晶をＬ−フェニ
ルアラニンないしはＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（PM）と反応させる場合、反応溶媒として酢酸を使用
するのが望ましい。具体的には、無水物結晶を酢酸中に
溶解ないしは懸濁させ、Ｌ−フェニルアラニンであれば
固体状で、PMであればトルエンなどの溶媒中に溶解した
溶液として添加し反応させることができる。
ルアラニンないしはＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（PM）と反応させる場合、反応溶媒として酢酸を使用
するのが望ましい。具体的には、無水物結晶を酢酸中に
溶解ないしは懸濁させ、Ｌ−フェニルアラニンであれば
固体状で、PMであればトルエンなどの溶媒中に溶解した
溶液として添加し反応させることができる。
【００２２】
【発明の効果】本発明の方法によれば、工業規模の操作
として、無水物の遠心分離を前提とした過剰ギ酸下での
無水化が可能となり無水化収率が向上するとともに、残
留ギ酸含量の少ない無水物結晶を縮合工程で用いること
により後工程における副生β体由来のロスが大幅に減少
するので、実用上価値の高い方法である。
として、無水物の遠心分離を前提とした過剰ギ酸下での
無水化が可能となり無水化収率が向上するとともに、残
留ギ酸含量の少ない無水物結晶を縮合工程で用いること
により後工程における副生β体由来のロスが大幅に減少
するので、実用上価値の高い方法である。
【００２３】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
【００２４】（実施例１〜２）図１に示したバスケット
構造を持つ遠心分離機である三菱化工機（株）製のピー
ラーセントリフュージHz100Si（バスケット径1000mm、
濾過面積1.57m2）を用いて無水化反応液の分離実験を行
った。無水化反応液としては、ギ酸と無水酢酸の混合溶
液に酢酸マグネシウムおよびＬ−アスパラギン酸を投入
し無水化反応を行わせた後にトルエンを添加して温度を
5℃まで冷却した懸濁液を使用した。反応の際の投入ア
スパラギン酸に対する投入ギ酸のモル比は1.5とした。
反応懸濁液中のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物、ギ酸、酢酸、トルエンの濃度は、それぞれ、16.0、
3.1、26.8、49.9wt%であった。
構造を持つ遠心分離機である三菱化工機（株）製のピー
ラーセントリフュージHz100Si（バスケット径1000mm、
濾過面積1.57m2）を用いて無水化反応液の分離実験を行
った。無水化反応液としては、ギ酸と無水酢酸の混合溶
液に酢酸マグネシウムおよびＬ−アスパラギン酸を投入
し無水化反応を行わせた後にトルエンを添加して温度を
5℃まで冷却した懸濁液を使用した。反応の際の投入ア
スパラギン酸に対する投入ギ酸のモル比は1.5とした。
反応懸濁液中のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物、ギ酸、酢酸、トルエンの濃度は、それぞれ、16.0、
3.1、26.8、49.9wt%であった。
【００２５】１回の分離実験において供給する懸濁液総
量を300Ｌで一定とし、給液は５秒の間隔をおいて50Ｌ
ずつ４回に分けて行った。給液を始める時点ではバスケ
ット回転数とスキミング管を差しこむ深さによりある値
に調整された背圧をかけるようにし、４回の給液のうち
０〜４回目の給液後に適宜バスケット回転数を最高（14
00rpm）にするとともにスキミング管を奥まで差し込む
ことにより背圧を解除して残りの分離を行うことにし
た。
量を300Ｌで一定とし、給液は５秒の間隔をおいて50Ｌ
ずつ４回に分けて行った。給液を始める時点ではバスケ
ット回転数とスキミング管を差しこむ深さによりある値
に調整された背圧をかけるようにし、４回の給液のうち
０〜４回目の給液後に適宜バスケット回転数を最高（14
00rpm）にするとともにスキミング管を奥まで差し込む
ことにより背圧を解除して残りの分離を行うことにし
た。
【００２６】分離終了後100Ｌのトルエンを用いてケー
ク洗浄を行い、数１に示した式に基づいてギ酸の除去率
を求めた。
ク洗浄を行い、数１に示した式に基づいてギ酸の除去率
を求めた。
【００２７】
【数１】
【００２８】各分離実験における運転条件およびギ酸除
去率の結果を表１に示す。
去率の結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】（実施例３〜４）ギ酸と無水酢酸の混合溶
液に酢酸マグネシウムを加え、次にＬ−アスパラギン酸
をギ酸とアスパラギン酸のモル比が1.3：1となるように
投入し、無水化反応を行わせた。反応終了後の反応懸濁
液中のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物、ギ
酸、酢酸の濃度は、それぞれ、32.7、4.2、54.8wt%であ
った。この反応懸濁液150Ｌずつを以下の２つの分離方
法で分離し、それぞれ100Ｌの酢酸を用いてケーク洗浄
を行うことによりＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物の湿結晶を得た。 （１）分離機：実施例１と同じ三菱化工機（株）製のピ
ーラーセントリフュージHz100Si（バスケット径1000m
m、濾過面積1.57m2） 条件：スキミング管を差し込む深さを調節することによ
り800mmHgの背圧がかかった状態で当該懸濁液を全体の
約半分である80Ｌだけ供給し、その後背圧を解除して残
りの給液とケーク洗浄および脱液を行った。 （２）分離機：上排式竪型遠心分離機（バスケット径10
70mm、濾過面積1.38m2） 条件：ケークのアンバランスを防ごうと低速回転で当該
懸濁液30Ｌを供給しはじめたが、バスケット底部におい
て濾過が集中的に行われる状況になったため、バスケッ
ト回転数を低速と高速の間でマニュアル調整しながら残
りの給液を行った。それでもケークのアンバランスを防
ぐことはできず、ケーク洗浄後の脱液も最高回転数の1/
4の回転数でしか行うことができなかった。
液に酢酸マグネシウムを加え、次にＬ−アスパラギン酸
をギ酸とアスパラギン酸のモル比が1.3：1となるように
投入し、無水化反応を行わせた。反応終了後の反応懸濁
液中のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物、ギ
酸、酢酸の濃度は、それぞれ、32.7、4.2、54.8wt%であ
った。この反応懸濁液150Ｌずつを以下の２つの分離方
法で分離し、それぞれ100Ｌの酢酸を用いてケーク洗浄
を行うことによりＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物の湿結晶を得た。 （１）分離機：実施例１と同じ三菱化工機（株）製のピ
ーラーセントリフュージHz100Si（バスケット径1000m
m、濾過面積1.57m2） 条件：スキミング管を差し込む深さを調節することによ
り800mmHgの背圧がかかった状態で当該懸濁液を全体の
約半分である80Ｌだけ供給し、その後背圧を解除して残
りの給液とケーク洗浄および脱液を行った。 （２）分離機：上排式竪型遠心分離機（バスケット径10
70mm、濾過面積1.38m2） 条件：ケークのアンバランスを防ごうと低速回転で当該
懸濁液30Ｌを供給しはじめたが、バスケット底部におい
て濾過が集中的に行われる状況になったため、バスケッ
ト回転数を低速と高速の間でマニュアル調整しながら残
りの給液を行った。それでもケークのアンバランスを防
ぐことはできず、ケーク洗浄後の脱液も最高回転数の1/
4の回転数でしか行うことができなかった。
【００３１】（１）および（２）で得られた湿結晶中の
ギ酸含量を測定したところ、表２のような結果となっ
た。
ギ酸含量を測定したところ、表２のような結果となっ
た。
【００３２】次にこれらの湿結晶を酢酸中に懸濁させ、
45℃に加温し、懸濁液中のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物に対し等モル量のＬ−フェニルアラニンを
加えて縮合反応を行った。反応後の反応液中のＮ−ホル
ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンお
よびＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンの含量をHPＬCにて測定し、それらの生成比
（α／β比）を求めた。結果を表２に示す。
45℃に加温し、懸濁液中のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物に対し等モル量のＬ−フェニルアラニンを
加えて縮合反応を行った。反応後の反応液中のＮ−ホル
ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンお
よびＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンの含量をHPＬCにて測定し、それらの生成比
（α／β比）を求めた。結果を表２に示す。
【００３３】また、これらの湿結晶を酢酸中に懸濁さ
せ、25℃とし、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの
トルエン溶液をそのＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物に対するモル比が0.97となるように添加して縮合
反応を行った。反応後の反応液中のＮ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルおよびＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの含量をHPＬCにて測定
し、それらの生成比（α／β比）を求めた。結果を表２
に示す。
せ、25℃とし、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの
トルエン溶液をそのＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
無水物に対するモル比が0.97となるように添加して縮合
反応を行った。反応後の反応液中のＮ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルおよびＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの含量をHPＬCにて測定
し、それらの生成比（α／β比）を求めた。結果を表２
に示す。
【００３４】
【表２】
【図１】 バスケット構造を持つ遠心分離機の概略を示
す断面図。
す断面図。
Claims (8)
- 【請求項１】Ｌ−アスパラギン酸に無水酢酸およびアス
パラギン酸に対して1.05倍モル量以上のギ酸を反応せし
めてＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を製造す
る方法において、芳香族炭化水素の存在下または不存在
下で反応後のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
懸濁液を遠心分離する際に（１）100[mmHg]以上の背圧
をかけた状態で当該懸濁液の分離装置への供給を開始
し、（２）少なくとも当該懸濁液の半分以上の供給が終
わった時点で背圧のかからない状態とし、（３）引き続
き濾過及び／またはケークの脱液を行うとともに必要に
応じてケークの洗浄を行うことを特徴とするＮ−ホルミ
ル−Ｌ−アスパラギン酸無水物の製造法。 - 【請求項２】請求項１で得られたＮ−ホルミル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物結晶を酢酸中に溶解ないしは懸濁さ
せ、Ｌ−フェニルアラニンと反応させることによりＮ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンを合成することを特徴とするＮ−ホルミル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製造法。 - 【請求項３】請求項１で得られたＮ−ホルミル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物結晶を酢酸中に溶解ないしは懸濁さ
せ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと反応させる
ことによりＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルを合成することを特徴
とするＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの製造法。 - 【請求項４】使用する芳香族炭化水素がベンゼン、トル
エンないしはキシレンのどれか１つないしは２つ以上の
混合溶液である特許請求の範囲第１項、第２項または第
３項記載の方法。 - 【請求項５】（１）での背圧が350[mmHg]以上である特
許請求の範囲第１項から第４項のいずれか記載の方法。 - 【請求項６】（１）での背圧が760[mmHg]以上である特
許請求の範囲第１項から第４項のいずれか記載の方法。 - 【請求項７】（２）での背圧の解除を当該懸濁液を全量
供給してから行う特許請求の範囲第１項から第６項のい
ずれか記載の方法。 - 【請求項８】（３）でのケークの洗浄の際の洗浄液とし
て、分離前に添加した芳香族炭化水素および酢酸のどち
らか１つないしは２つの混合溶液を使用する特許請求の
範囲第１項から第７項のいずれか記載の方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23342594A JP3591004B2 (ja) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | Ｎ−ホルミル−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 |
| CA002159261A CA2159261A1 (en) | 1994-09-28 | 1995-09-27 | Method of preparing n-formyl-l-aspartic anhydride |
| US08/535,835 US5623079A (en) | 1994-09-28 | 1995-09-28 | Method of preparing N-formyl-L-aspartic anhydride |
| EP95115352A EP0704440B1 (en) | 1994-09-28 | 1995-09-28 | A method of preparing N-formyl-L-aspartic anhydride |
| DE69504616T DE69504616T2 (de) | 1994-09-28 | 1995-09-28 | Verfahren zur Herstellung von N-Formyl-L-asparginsäureanhydrid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23342594A JP3591004B2 (ja) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | Ｎ−ホルミル−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892233A true JPH0892233A (ja) | 1996-04-09 |
| JP3591004B2 JP3591004B2 (ja) | 2004-11-17 |
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