JPH0892265A - エーテル型チオリン脂質化合物の製造方法 - Google Patents

エーテル型チオリン脂質化合物の製造方法

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ホスホリパーゼＡ2活性の測定において基質
として有用なエーテル型チオリン脂質化合物の簡便な製
造方法を目的とする。 【構成】 式(ＩＩ)： 【化１】 で示される化合物から式(ＸＩＶ)： 【化２】 で示される化合物を製造し、その２位Ｓ−保護基を脱保
護し、得られた化合物を最後にＡ−ＯＨ（式中、ＡはＣ
14−Ｃ20アシル基である）とカップリングすることを特
徴とする式(Ｉ): 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エーテル型チオリン脂
質化合物の製造方法、その方法に有用な中間体、及び該
中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】エーテル
型リン脂質化合物であるＰＡＦ（血小板活性化因子）
［１−アルキル−２−アセチル−２−デオキシ−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホコリン］は、広範囲な生理活性を
持った強力な脂質のメディエーターである。ＰＡＦの２
−アセチル基を２−チオアセチル基に変えたチオＰＡＦ
［１−Ｏ−ヘキサデシル−２−チオアセチル−２−デオ
キシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン］については
報告されている（Tetrahidron Lett，２８巻，１７２９
頁（１９８７））。
【０００３】又、特開平６−１１６２７９号にはＰＬＡ
2の基質となりうる化合物およびその製造方法が記載さ
れている。しかし、ここに記載の方法では目的とする化
合物、特にｓｎ−２位にチオアラキドノイル基を有する
化合物を高純度で得るのは困難であり、大量合成法には
適していないと考えられる。そこで、この化合物の効率
的な大量合成法の開発が望まれていた。
【０００４】本発明は、ホスホリパーゼＡ2活性の測定
において基質として有用なエーテル型チオリン脂質化合
物の製造方法、その方法に有用な中間体、及び該中間体
の製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、特開平６
−１１６２７９号に記載の基質のsn−２位に結合してい
る化学的に極めて不安定なアラキドン酸チオエステル構
造が、従来法では合成ルートの中程で構築されている点
に着目し、この構造部分を最終工程で構築すべく鋭意研
究を重ねた。その結果、化合物(ＩＩ)から誘導した化合
物(ＸＩＶ)の２位Ｓ−保護基を、緩和で注意深く行われ
る脱保護反応、続いて式：Ａ−ＯＨ（ここにＡはＣ14−
Ｃ20アシル基である）で示される化合物とのカップリン
グ反応により化合物（Ｉ）へ効率良く変換できることを
見い出し、全工程を通じて簡便な操作で、かつ目的とす
る化合物を高収率かつ高純度で得ることのできる製法を
開発するに至った。従って、本発明方法は、Ａ−ＯＨが
酸、アルカリ、空気及び光に対して不安定なcis−８，
１１，１４−エイコサトリエン酸、アラキドン酸、cis
−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸で
ある時、従来法に比べ特に有効な化合物（I）の製造方
法を提供するものである。
【０００６】即ち、本発明は式(Ｉ)：
【化２８】 （式中、n＝１３〜１７の整数、ＡはＣ14−Ｃ20アシル
基であり、Ｇは式：
【化２９】 で示される基であり、そして２位の立体化学は任意であ
る）で示される化合物が高純度で収率良く得られる、大
量合成可能な製造方法を提供するものである。
【０００７】本発明は以下の反応式によって網羅的に説
明される。
【化３０】
【０００８】［式中、n＝１３〜１７の整数、Ｙはハロ
ゲン、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニ
ルオキシ、Ｒ1はヒドロキシ保護基、Ｘ1はハロゲン、Ｒ
2はメチル、フェニル又はp−トリル、Ｘ2はハロゲン、
Ｒ3はアルカノイル、アリールカルボニル、Ｍはアルカ
リ金属類、ＢはＳ−保護基、Ｇは式：
【化３１】 で示される基群の中から選ばれる基である］。
【０００９】本発明において出発物質として用いられる
１,２−Ｏ−イソプロピリデン−グリセロール(ＩＩ)
は、製造容易な公知の市販化合物である。
【００１０】化合物(ＩＩ)に塩基の存在下、式(ＩＩ
Ｉ)： ＣＨ3(ＣＨ2)n−Ｙ (式中、n＝１３〜１７の整数、Ｙはハロゲン、アルキル
スルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシを表わ
す)で示される化合物を反応させて、式(ＩＶ)：
【化３２】 (式中、n＝１３〜１７の整数)で示される化合物を入手
し、次いで酸で加水分解することにより、式(Ｖ)：
【化３３】 (式中、n＝１３〜１７の整数)で示される化合物を得
る。これに塩基の存在下、式(ＶＩ)： Ｒ1−Ｘ1 (式中、Ｒ1はヒドロキシ保護基、Ｘ1はハロゲンを表わ
す)で示される化合物を反応させて、式(ＶＩＩ)：
【化３４】 (式中、n及びＲ1は前記と同意義である)で示される化合
物を得る。
【００１１】さらに、化合物(ＶＩＩ)を塩基の存在下、
式(ＶＩＩＩ)： Ｒ2−ＳＯ2Ｘ2 (式中、Ｒ2はメチル、フェニル又はp−トリル、Ｘ2はハ
ロゲンを表わす)で示される化合物と反応させて、式(Ｉ
Ｘ)：
【化３５】 (式中、n、Ｒ1及びＲ2は前記と同意義である)で示され
る化合物を得る。さらに、化合物(ＩＸ)に式(Ｘ)： Ｒ3Ｓ−Ｍ (式中、Ｒ3はアルカノイル又はアリールカルボニルを表
わし、Ｍはアルカリ金属類を表わす）で示される化合物
を反応させて、式（ＸＩ)：
【化３６】 (式中、n、Ｒ1及びＲ3は前記と同意義である)で示され
る化合物を得る。さらに、化合物(ＸＩ)からＲ3を除去
して式(ＸＩＩ)：
【化３７】 (式中、n及びＲ1は前記と同意義である)で示される化合
物を得る。
【００１２】さらに、化合物(ＸＩＩ)のチオール基を保
護し、続いてＲ1の脱保護を行うか、あるいはＲ1を脱保
護し、続いてチオール基の保護を行うことにより、式
(ＸＩＩＩ)：
【化３８】 (式中、ＢはＳ−保護基であり、nは前記と同意義であ
る)で示される化合物を得る。この場合、Ｒ1がトリチル
基であるならトリチル基の転位反応を利用することによ
り一工程で化合物(ＸＩＩ)から(ＸＩＩＩ)を製造するこ
とができ、これは好ましい態様である。
【００１３】さらに、化合物(ＸＩＩＩ)を式：
【化３９】 ［式中、Ｘはハロゲンである］で示される化合物と反応
させて一級ヒドロキシ基に環状リン酸エステル結合を形
成させ、次いでトリメチルアミン、又はアンモニアを反
応させるか、あるいは化合物（ＸＩＩＩ）の一級ヒドロ
キシ基において、リン酸ジクロリドへ変換し、これと保
護されたＬ−セリン又はイノシトールとを反応させ、保
護基を除去し、式(ＸＩＶ)：
【化４０】 (式中、n＝１３〜１７の整数、Ｇは式：
【化４１】 で表わされる基であり、Ｂは前記と同意義である)で示
される化合物を得る。
【００１４】次いで、化合物(ＸＩＶ)の保護基を、リン
酸エステル部分を損わないような緩和な条件下で除去
し、生じたチオール基とＡ−ＯＨ（式中、ＡはＣ14−Ｃ
20アシル基である）とを縮合させることにより、本発明
化合物、式(Ｉ)
【化４２】 (式中、n、Ａ及びＧは前記と同意義である)で示される
化合物が製造される。
【００１５】上記反応式の各工程について、以下に詳し
く説明する。 （１）化合物(ＩＶ)の製造（工程（１）） １,２−Ｏ−イソプロピリデン−グリセロール(ＩＩ)と
化合物(ＩＩＩ)とのカップリングによるエーテル結合形
成反応は、無水条件下、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミド、カリウムt−ブトキシドなどを塩基として用い、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、１,２−ジメトキシエタンな
どの溶媒中、−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃
にて行う。化合物(ＩＩＩ)は通常アルコール類とエーテ
ルを形成できる化合物であり、これらはハロゲン化物
(Ｙ＝ハロゲン)、アルキルスルホニルオキシ又はアリー
ルスルホニルオキシ(Ｙ＝ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2Ｃ
6Ｈ5、ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3)などに代表
される。
【００１６】（２）化合物(Ｖ)の製造（工程（２）） 化合物(ＩＶ)からジオール体(Ｖ)への脱アセトナイド反
応は、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸の
存在下、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、水、あるい
はそれらの混合物中で０〜１００℃にて行う。
【００１７】（３）化合物(ＶＩＩ)の製造（工程
（３）） 化合物(Ｖ)を、通常ヒドロキシ基を保護するために用い
られる反応剤Ｒ1−Ｘ1(ＶＩ)(例えば、トリチルハライ
ド、アセチルハライド、メトキシメチルハライド、ベン
ゾイルハライド、t−ブチルジメチルシリルハライド)と
塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、イミダゾー
ル)の存在下、あるいは、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ンとピリジニウムp−トルエンスルホネートの存在下、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、あるいはそれらの混合物中にて温度０〜１００
℃で反応させる。
【００１８】（４）化合物(ＩＸ)の製造（工程（４）） 化合物(ＶＩＩ)とスルホニル化剤Ｒ2−ＳＯ2Ｘ2(ＶＩＩ
Ｉ)(例えば、メタンスルホニルクロリド、フェニルスル
ホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド)を適
当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン)中、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン)の
存在下、約−２０〜２０℃で反応させる。
【００１９】（５）化合物(ＸＩ)の製造（工程（５）） 化合物(ＩＸ)とチオカルボン酸金属塩Ｒ3Ｓ−Ｍ(Ｘ)(こ
こに、Ｒ3はアルカノイル又はアリールカルボニル、Ｍ
はアルカリ金属類であり、例えばチオ酢酸カリウム塩)
と適当な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中、約５
０〜１００℃で反応させる。
【００２０】（６）化合物(ＸＩＩ)の製造（工程
（６）） 化合物(ＸＩ)を適当な溶媒(例えば、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、水、あるいは、それらの
混合物)中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ある
いはナトリウムメトキシドなどのアルカリで処理するこ
とにより、Ｒ3を除去する。また、ＬiＢＨ4、ＬiＡlＨ4
などの水素化金属試薬をテトラヒドロフラン、１,２−
ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中で作
用させることによっても、Ｒ3は除去できる。
【００２１】（７）化合物(ＸＩＩＩ)の製造（工程
（７）） Ｂは最終工程にて、リン酸ジエステル部を損なわないよ
うな緩和な条件で脱保護できる基、例えば以下に示すよ
うなトリチル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチ
ル、アシルである。また、化合物（ＸＩＩＩ）としてジ
スルフィド体であることができる。 （i） 化合物(ＸＩＩ)を塩基(例えば、トリエチルアミ
ン)の存在下、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル)中、トリフェニルクロロメタンと
−２０〜２０℃で反応させ、Ｓ−トリチル体とした後、
これをＲ1に応じた脱保護条件(例えば、メタノールと水
の混合物中で水酸化ナトリウムと処理するか、又はテト
ラヒドロフラン中にて塩酸で処理する)に付し、Ｒ1を除
去する。 （ii） 他の方法として、化合物（ＸＩＩ）を塩基（例
えば水素化ナトリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば
トルエン）中、ｐ−ニトロベンジルクロリドと０〜２０
℃で反応させ、Ｓ−ｐ−ニトロベンジル体とした後、上
記同様にＲ1を除去する。 （iii） 又は化合物（ＸＩＩ）をトリフルオロ酢酸の
存在下、ベンズヒドロールと処理し、Ｓ−ジフェニルメ
チル体とした後、上記同様にＲ1を除去する。 （iv） 又は化合物（ＸＩＩ）を塩基（例えばピリジ
ン）の存在下、適当な溶媒（例えばジクロロメタン）
中、Ｃ1〜Ｃ8アシルクロリドと反応させ、Ｓ−アシル体
とした後、上記同様にＲ1を除去する。 （v） 又は化合物（ＸＩＩ）からＲ1を除去した後、塩
基（例えば重炭酸カリウム水溶液）の存在下、適当な溶
媒（例えばジクロロメタン）中、酸化剤（例えば臭素）
と処理して自己ダイマー体（ジスルフィド体）（ＸＩＩ
Ｉ）を得る。
【００２２】あるいは、化合物(ＸＩＩ)からＲ1の除去
を先に行い、その後でチオール基の保護を行って化合物
(ＸＩＩＩ)を製造することもできる。また、Ｒ1がトリ
チル基である場合、化合物(ＸＩＩ)を適当な溶媒(例え
ば、ジクロロメタン)中、−３０〜０℃にて酸(例えば、
ボロントリフルオリド・ジエチルエーテルコンプレック
ス)で処理することにより、トリチル基を酸素原子から
硫黄原子へ転位させ、一工程で化合物(ＸＩＩＩ)を製造
することができる。従って、ヒドロキシ保護基Ｒ1とし
てトリチル基を用いるのは好ましい態様である。
【００２３】（８）化合物(ＸＩＶ)の製造（工程
（８）） 化合物(ＸＩＩＩ)を適当な溶媒(例えば、ベンゼン)中、
塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、２−クロロ
−２−オキソ−１,３,２−ジオキサホスホランと反応さ
せ、環状リン酸化合物とした後、得られた化合物をアミ
ン類(例えば、トリメチルアミン、アンモニア)で処理す
る。あるいは、化合物(ＸＩＩＩ)を適当な溶媒(例え
ば、クロロホルム)中、塩基(例えば、トリエチルアミ
ン)の存在下、オキシ塩化リンと反応させてリン酸ジク
ロリド体とした後、続けて保護されたＬ−セリン、例え
ばＮ−ｔ−ブチルカルボニル−Ｌ−セリン−ｔ−ブチル
エステル、または保護されたイノシトール、例えば２，
３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｏ−（４
−メトキシ−２Ｈ−テトラヒドロ−４−ピラニル）−my
o−イノシトールと反応させる。その後、Ｌ−セリン又
はイノシトールにおける保護基を緩和な酸条件下に除去
する。
【００２４】（９）化合物(Ｉ)の製造（工程（９）） 通常用いられる緩和な方法、例えばＢがトリチル基であ
る場合は、硝酸銀、続いて硫化水素又は塩酸を用いる方
法、あるいはＢがｐ−ニトロベンジル基である場合は水
素添加反応、あるいはＢがジフェニルメチル基である場
合は、トリフルオロ酢酸−アニソールを用いる方法、あ
るいはＢがアシル基である場合は、水素化ホウ素リチウ
ム等を用いる還元反応又は希アルカリを用いる方法、あ
るいは化合物（ＸＩＩＩ）がジスルフィド体である場合
はトリn−ブチルホスフィン−水を用いる方法にて、化
合物（ＸＩＶ）からリン酸ジエステル部分が分解しない
ようにして保護基を除去する。次いで、生じたチオール
基とＡ−ＯＨ（式中、ＡはＣ14−Ｃ20アシル基）で示さ
れる化合物、例えば、cis−８，１１，１４−エイコサ
トリエン酸、アラキドン酸、cis−５，８，１１，１
４，１７−エイコサペンタエン酸とを適当な溶媒(例え
ば、ジクロロメタン)中、縮合剤(例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、１,１'−カルボニルジイミダゾー
ル、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド)を用いて０℃から室温にて反応させ、チ
オエステル結合を形成する。
【００２５】上記方法に用いる出発物質を始めとして、
各工程にて製造される化合物は光学異性体を有し得る。
本方法では、各光学活性体を用いても、またラセミ体を
用いても実施することができる。
【００２６】本発明方法は、これも本発明に属する上記
の各工程から構成される。特に本発明は上記の工程
（９）；工程（８）；工程（７）；工程（４）＋（５）
＋（６）；及び工程（１）〜（９）からなる方法に関す
る。
【００２７】本製造方法の特長は下記のとおりである。 （１）本発明方法は、各工程とも操作が簡便で、かつ安
全である。従って、収率的にも操作的にも大量合成可能
な処方である。 （２）化合物(ＸＩＩ)は、Ｒ1がトリチル基の場合、チ
オールからジスルフィドへの酸化による二量化が起こり
にくいため、安定に保存できる。またこのトリチル基は
次の転位反応でチオール基の保護基として転用されるた
め、非常に効率が良い。 （３）また、化合物(ＸＩＶ)から化合物(Ｉ)への最終工
程の反応は、非常に円滑に進行するため、本格的に厳密
な精製を行うことなく、極めて化学的純度の高い化合物
(Ｉ)を製造できる。 従って、本法は化学的に不安定な脂肪族カルボン酸、即
ちcis−８，１１，１４ーエイコサトリエン酸、アラキ
ドン酸、cis-５，８，１１，１４，１７−エイコサペン
タエン酸がｓｎ−２位にチオエステル結合している化合
物（I）の製造に特に適している。
【００２８】上記の方法で得られる化合物（ＸＩ）、
（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）は文献未載の
新規化合物である。従ってこれらの化合物（ＸＩ）、
（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）は、目的物質
（Ｉ）の中間体としても価値がある。本発明はこれらの
中間体をも目的とする。化合物（Ｉ）を製造するための
重要中間体である化合物（ＸＩＶ）は、結晶性で安定な
物質であり、従って長期保存が可能である。以下に実施
例を記載して本発明をさらに詳細に説明する。しかし、
これらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するも
のではない。
【００２９】実施例１ 化合物ＩＶ−１（３−Ｏ−ヘ
キサデシル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−sn−グリ
セロール）の合成
【化４３】 ２Ｌの３頚フラスコに水素化ナトリウム(６０％油性)
７.２６g(０.１５１mol×１.２)を入れ、これをn−ヘキ
サン(２５mＬ×４)で洗浄し、付着油を除去する。これ
へ無水ジメチルホルムアミド３００mＬを加え懸濁液と
する。これへ窒素雰囲気下、氷冷下でＤ−１,２−Ｏ−
イソプロピリデン−sn−グリセロール２０.０g(０.１５
１mol)の無水ジメチルホルムアミド３００mＬ溶液を加
え、メカニカルスターラーで３０分間激しく攪拌する。
次にこの反応液に氷冷下でメタンスルホン酸ヘキサデシ
ル５８.２１g(０.１５１mol×１.２)の無水ジメチルホ
ルムアミド３００mＬ溶液を加えて、室温で１７時間攪
拌する。反応液を氷水２.５Ｌにあけ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー［n−ヘキサン−酢酸エチル(９８:２)〜
(９５:５)]にて精製し、化合物ＩＶ−１(５２.３７g、
収率９７％)を無色油状物として得る。 ・元素分析（Ｃ22Ｈ44Ｏ3として）： 理論値：Ｃ,７４.１０;Ｈ,１２.４０ 実測値：Ｃ,７３.９７;Ｈ,１２.３９ ・[α]D 22＋８.２±０.２°(c ２.１２、ＣＨＣl3)・ MS m／z:３５６(Ｍ+) ・ＩＲ(ＣＨＣl3):１４６５,１３８１,１３７２,１２３
６,１１３３,１１１４cm-1 ・1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８８(t,Ｊ＝６.４Ｈz,３
Ｈ),１.１０−１.４０(m,２６Ｈ),１.３６(s,３Ｈ),１.
４２(s,３Ｈ),１.４５−１.６５(m,２Ｈ),３.３６−３.
５８(m,４Ｈ),３.７３(dd,Ｊ＝８.２,６.４Ｈz,１Ｈ),
４.０６(dd,Ｊ＝８.２,６.４Ｈz,１Ｈ),４.２７(tt,Ｊ
＝６.１,６.１Ｈz,１Ｈ)
【００３０】実施例２ 化合物Ｖ−１(３−Ｏ−ヘキ
サデシル−sn−グリセロール)の合成
【化４４】 化合物ＩＶ−１ ５２.３７g(０.１４７mol)の１,２−
ジメトキシエタン３７０mＬ溶液に室温で０.５Ｎ塩酸１
４７mＬを加え、これを１.５時間加熱還流する。反応液
を冷却後、濃縮する。残渣を酢酸エチル１.５Ｌで希釈
し、水(３５０mＬ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０
０mＬ)、飽和食塩水(２００mＬ)で順次洗浄する。硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた粗結晶をn−ヘ
キサンで洗浄し、無色の結晶Ｖ−１(４５.３０g、収率
９７％)を得る。 ・融点６６−６６.５℃。 ・元素分析（Ｃ19Ｈ40Ｏ3として）： 理論値：Ｃ,７２.１０;Ｈ,１２.７４ 実測値：Ｃ,７１.９５;Ｈ,１２.６８ ・[α]D 24.5−２.７±０.４°(c １.００５、ＣＨＣl3) ・ＭＳ m／z:３１７(ＭＨ+) ・ＩＲ(ＫＢr):３４１５,３３３５,３２５０,１４６０,
１１３０,１０５０cm-1 ・1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８８(t,Ｊ＝６.４Ｈ,３
Ｈ),１.１０−１.４５(m,２６Ｈ),１.４５−１.６５(m,
２Ｈ),２.２０(dd,Ｊ＝６.４,５.４Ｈ,ＯＨ),２.６３
(d,Ｊ＝５.０Ｈz,ＯＨ),３.４０−３.９３(m,７Ｈ)
【００３１】実施例３ 化合物ＸＩ−１（２−Ｓ−ア
セチル−１−Ｏ−ヘキサデシル−３−Ｏ−トリチル−sn
−２−チオグリセロール）の合成
【化４５】 化合物Ｖ−１ ４２.９８g(０.１３６mol)と塩化トリフ
ェニルメチル４５.４３g(０.１３６mol×１.２)とトリ
エチルアミン３７.９mＬ(０.１３６mol×１.２)の無水
テトラヒドロフラン４７０mＬ−無水アセトニトリル１
２０mＬ溶液を窒素雰囲気下で１５時間加熱還流する。
反応液を濃縮し、析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ
過にて除く。塩を酢酸エチル(７００mＬ)でよく洗浄
し、ろ液、洗液を合わせて、水(２００mＬ)、０.１５Ｎ
塩酸(２３０mＬ)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５０
mＬ)、飽和食塩水(２００mＬ)で順次洗浄する。硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮して化合物ＶＩＩ−１（３−Ｏ
−ヘキサデシル−１−Ｏ−トリチル−sn−グリセロー
ル）(８５.３６g)を淡黄色の粗結晶として得る。このよ
うにして得られた化合物ＶＩＩ−１(８５.３６g)を無水
塩化メチレン８８０mＬに溶解し、これへ窒素雰囲気下
−５℃で順次トリエチルアミン３１.９mＬ(０.２２９mo
l)、塩化メタンスルホニル１１.８mＬ(０.１５２mol)を
ゆっくり加える。同温で１.５時間攪拌した後、反応液
を氷水(５００mＬ)に注ぐ。有機層を分取後、水層を塩
化メチレン(１００mＬ)で抽出する。全有機層を合わせ
て、順次０.３Ｎ塩酸(２８０mＬ)、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液(１００mＬ)、飽和食塩水(２００mＬ)で洗浄
後、乾燥、濃縮してメシレート体(９４.０７g)を淡黄色
の油状物として得る。次に、このメシレート体(９４.０
７g)を無水ジメチルホルムアミド８００mＬに溶解し、
これへチオ酢酸カリウム３３.７４g(０.２９５mol)を加
える。この混合物を窒素雰囲気下、９０℃(油浴温度)で
加温しながら１６時間攪拌する。この時点でチオ酢酸カ
リウム１６.８７g(０.１４８mol)を追加し、反応液を同
条件下更に４時間攪拌する。反応液を冷却後、氷水(２.
４Ｌ)に注ぎ、これを酢酸エチル(１Ｌ×３)で抽出す
る。抽出液を順次水(８００mＬ×３)、飽和食塩水(８０
０mＬ)で洗浄後、乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー[n−ヘキサン−トルエン(５:１)〜
(１:２)]にて精製して、化合物ＸＩ−１(６８.７５g、
化合物Ｖ−１からの収率８２％)を赤褐色の油状物とし
て得る。 ・ＭＳ m／z:６１７(ＭＨ+) ・ＩＲ(ＣＨＣl3):１６８６,１４９０,１４６６,１４４
８,１１３３,１１１４cm-1 ・1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８８(t,Ｊ＝６.４Ｈz,
３Ｈ),１.１０−１.４０(m,２６Ｈ),１.４０−１.６０
(m,２Ｈ),２.３１(s,３Ｈ),３.２２(dd,Ｊ＝９.２,５.
６Ｈz,１Ｈ),３.３７(t,Ｊ＝６.６Ｈz,２Ｈ),３.３９(d
d,Ｊ＝９.２,３.８Ｈz,１Ｈ),３.６５(d,Ｊ＝６.０Ｈz,
２Ｈ),３.８０−３.９７(m,１Ｈ),７.１５−７.５０(m,
１５Ｈ)
【００３２】実施例４ 化合物ＸＩＩ−１（１−Ｏ−
ヘキサデシル−３−Ｏ−トリチル−sn−２−チオグリセ
ロール）の合成
【化４６】 化合物ＸＩ−１ ６８.７５g(０.１１１mol)の無水メタ
ノール４００mＬ−無水テトラヒドロフラン２００mＬ溶
液に氷冷下２８wt％ナトリウムメトキシドメタノール溶
液２３.６mＬ(０.１１１mol×１.１)をゆっくり加え
る。反応液を窒素雰囲気下同温で３０分間攪拌した後、
濃縮する。残渣を酢酸エチル(７００mＬ)で希釈し、こ
の溶液を０.４Ｎ塩酸(３２０mＬ)、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液(１００mＬ)、飽和食塩水(１５０mＬ)で順次洗
浄する。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー[n−ヘキサン−トルエン(３:１)]にて精
製し、化合物ＸＩＩ−１(６０.６８g、収率９５％)を無
色結晶として得る。 ・融点：６１.５−６３.０℃ ・元素分析（Ｃ38Ｈ54Ｏ2Ｓとして）： 理論値：Ｃ,７９.３９;Ｈ,９.４７;Ｓ,５.５８ 実測値：Ｃ,７９.２８;Ｈ,９.４６;Ｓ,５.５５ ・[α]D 25＋３.５±０.４°(c １.００８、ＣＨＣl3) ・ＬＳＩＭＳ m／z:５９７([Ｍ＋Ｎa]+) ・ＩＲ(ＫＢr):３４３０,１４９０,１４６８,１４５０,
１４４３,１１１８,１０９３cm-1 ・1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８８(t,Ｊ＝６.４Ｈz,
３Ｈ),１.１０−１.４０(m,２６Ｈ),１.４０−１.６５
(m,２Ｈ),１.８９(d,Ｊ＝８.２Ｈz,ＳＨ),２.９５−３.
１５(m,１Ｈ),３.２６(dd,Ｊ＝９.２,５.８Ｈz,１Ｈ),
３.３２(dd,Ｊ＝９.２,５.４Ｈz,１Ｈ),３.４０(t,Ｊ＝
６.６Ｈz,２Ｈ),３.５５−３.７０(m,２Ｈ),７.１５−
７.５０(m,１５Ｈ)
【００３３】実施例５ 化合物ＸＩＩＩ−１（１−Ｏ
−ヘキサデシル−２−Ｓ−トリチル−sn−２−チオグリ
セロール）の合成
【化４７】 化合物ＸＩＩ−１ ６０.６８g(０.１０６mol)の無水塩
化メチレン１.２Ｌ溶液に、窒素雰囲気下−１０℃でボ
ロントリフルオリド・ジエチルエーテルコンプレックス
１４.３mＬ(０.１０６mol×１.１)をゆっくり加える。
同条件下４５分間攪拌した後、反応液を氷冷した飽和重
炭酸ナトリウム水溶液(２００mＬ)へ注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出液を飽和食塩水(２００mＬ)で洗浄
後、乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー[n−ヘキサン−トルエン(１:１)→酢酸エチル]にて
精製し、化合物ＸＩＩＩ−１(５１.８６g、収率８５％)
を無色油状物として得る。 ・元素分析（Ｃ38Ｈ54Ｏ2Ｓとして）： 理論値：Ｃ,７９.３９;Ｈ,９.４７;Ｓ,５.５８ 実測値：Ｃ,７９.２３;Ｈ,９.５１;Ｓ,５.５２ ・[α]D 23−２５.８±０.３°(c ２.２８、ＣＨＣl3) ・ＬＳＩＭＳ m／z:５９７([Ｍ＋Ｎa]+) ・ＩＲ(ＣＨＣl3):３５７４,３４６８,１５９５,１４８
８,１４６５,１４４４,１１３３,１１１０cm-1 ・1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８８(t,Ｊ＝６.４Ｈz,
３Ｈ),１.１０−１.３５(m,２６Ｈ),１.３５−１.５５
(m,２Ｈ),２.５４−２.７２(m,２Ｈ),３.００−３.５８
(m,６Ｈ),７.１５−７.３５(m,９Ｈ),７.４０−７.５０
(m,６Ｈ)
【００３４】実施例６ 化合物ＸＩＶ−１（１−Ｏ−
ヘキサデシル−２−Ｓ−トリチル−sn−チオグリセロ
（３）ホスホコリン）の合成
【化４８】 化合物ＸＩＩＩ−１ ３９.８３g(６９.３mmol)とトリ
エチルアミン２２.０mＬ(６９.３mmol×２.３)の無水ベ
ンゼン９５０mＬ溶液に、窒素雰囲気下室温で２−クロ
ロ−２−オキソ−１,３,２−ジオキサホスホラン１８.
７４g(６９.３mmol×１.９)の無水ベンゼン１００mＬ溶
液を加える。同条件で３.５時間攪拌した後、反応液を
ろ過して析出している塩を除く。塩を少量の無水ベンゼ
ンで洗い、ろ液、洗液を合わせて濃縮して化合物ＸＶ−
１（１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｓ−トリチル−３−Ｏ
−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２
−イル）−sn−２−チオグリセロール）を淡褐色油状物
として得る。このようにして得られた化合物ＸＶ−１の
３.８１Ｍトリメチルアミン−アセトニトリル溶液９６m
Ｌ(６９.３mmol×５.３)を封管して５０℃(油浴温度)で
１６時間加温する。反応液を濃縮後、残渣をメチルエチ
ルケトン(１.５Ｌ)で希釈し、これを水(１５０mＬ×
３)、飽和食塩水(１００mＬ×２)で順次洗浄する。溶媒
を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー[クロロホルム−メタノール−水(３２:９:１)]に
て精製し、無色結晶ＸＩＶ−１(３５.９５g、収率７０
％)を得る。 ・融点１２７−１３６℃ ・元素分析（Ｃ43Ｈ66Ｏ5ＮＰＳ・Ｈ2Ｏとして）： 理論値：Ｃ,６８.１３;Ｈ,９.０４;Ｎ,１.８５;Ｐ,４.
０９；Ｓ,４.２３ 実測値：Ｃ,６８.０６;Ｈ,８.９７;Ｎ,２.０３;Ｐ,４.
３５；Ｓ,４.３１ ・[α]D 25＋２９.９±０.４°(c ２.００３,ＣＨＣl3) ・ＬＳＩＭＳ m／z:７４０(ＭＨ+) ・ＩＲ(ＫＢr):３３９３,１４８８,１４６８,１４４５,
１２５７,１０９１,１０６４,１００４,９６８cm-1 ・1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ:０.８９(t,Ｊ＝６.４Ｈz,
３Ｈ),１.１０−１.５０(m,２８Ｈ),２.５０−２.６５
(m,１Ｈ),２.８４(dd,Ｊ＝１０.２,４.４Ｈz,１Ｈ),３.
０５−３.２７(m,３Ｈ),３.１８(s,９Ｈ),３.５０−３.
６５(m,２Ｈ),３.７５−３.９５(m,２Ｈ),４.１０−４.
３０(m,２Ｈ),７.１５−７.４０(m,９Ｈ),７.４５−７.
５５(m,６Ｈ)
【００３５】実施例７ 化合物Ｉ−１（２−Ｓ−アラ
キドノイル−１−Ｏ−ヘキサデシル−sn−チオグリセロ
（３）ホスホコリン）の合成
【化４９】 化合物ＸＩＶ−４ ２０.０g(２６.４mmol)をメタノー
ル２０mＬ−アセトニトリル２００mＬに溶解する。これ
へ室温でピリジン４.６９mＬ(２６.４mmol×２.２)を加
え、次に氷冷下で硝酸銀８.９６g(２６.４mmol×２.０)
のアセトニトリル３０mＬ溶液をゆっくり加える。氷冷
下で３０分間攪拌した後、反応液にエーテル２５０mＬ
を加え析出している結晶を濾取する。この結晶をアセト
ニトリル−エーテル(１:１)１００mＬで３回、更にエー
テル１００mＬで１回洗浄し、乾燥して銀塩１７.３gを
得る。上記銀塩１７.３gの塩化メチレン３８０mＬ懸濁
液に、ピリジン４.２７mＬ(２６.４mmol×２.０)を加
え、氷冷下激しく攪拌しながら硫化水素ガス(１５mＬ／
min)を３０分間通じる。硫化水素ガスの導入を止め、室
温で更に１時間攪拌して化合物ＸＶＩ−１（１−Ｏ−ヘ
キサデシル−sn−チオグリセロ（３）ホスホコリン）の
塩化メチレン溶液を得る。
【００３６】反応溶液を約１／３濃縮したものを、アラ
キドン酸７.２３g(２６.４mmol×０.９)と４−ジメチル
アミノピリジン３.２３g(２６.４mmol×１.０)の塩化メ
チレン１５０mＬ溶液に氷冷下で加える。更にこれへジ
シクロヘキシルカルボジイミド５.４５g(２６.４mmol×
１.０)の塩化メチレン１５mＬ溶液を加え、窒素雰囲気
下室温で１.５時間攪拌する。この時点で４−ジメチル
アミノピリジン６４６mg(２６.４mmol×０.２)、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド１.０９g(２６.４mmol×０.
２)を追加し、更に室温で１.５時間攪拌を続ける。反応
液にメチルエチルケトン５００mＬを加えて、氷冷下５
分間攪拌した後、反応液をろ過してウレアを除く。ウレ
アをメチルエチルケトン１００mＬで洗浄する。ろ液に
３％クエン酸３６０mＬを加え氷冷下１５分間攪拌した
後、生じた黒色の沈殿物をろ紙粉末にてろ過する。この
沈殿物をメチルエチルケトン４７０mＬでよく洗浄す
る。ろ液、洗液を合わせ、ここから有機層を分取し、こ
れを順次３％クエン酸２００mＬ、水２００mＬで洗浄す
る。各々の水層をメチルエチルケトン５００mＬ(×２)
で抽出する。全ての有機層を合わせて、硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー[クロロホルム→クロロホルム−メタノ
ール−水(６４:９:１)→(３２:９:１)]にて精製し、化
合物Ｉ−１(１５.８g、収率７６％)を無色油状物として
得る。生の化合物Ｉ−１は室温で非常に不安定であるた
め、得られたＩ−１を直ちに、新たに蒸留したクロロホ
ルム(１％エタノール含有)７００mＬに溶解し、アルゴ
ン封入して−８０℃冷凍庫に保存する(２.２wt％溶液の
調製)。
【００３７】 ・ＨＲ−ＬＳＩＭＳ（Ｃ44Ｈ83ＮＯ6ＳＰとして）： 理論値：７８４.５６７４ 実測値：７８４.５６７３ ・ＩＲ（ＣＨＣl3）：３３９９，１６８２，１６０３，
１４６７，１２４０，１０８７cm-1 ・1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８８(t,Ｊ＝６.４Ｈz,
３Ｈ),０.８９(t,Ｊ＝６.４Ｈz,３Ｈ),１.２０−１.４
２(m,３２Ｈ),１.４２−１.６０(m,２Ｈ),１.６０−１.
８０(m,２Ｈ),１.９６−２.１８(m,４Ｈ),２.５４(t,Ｊ
＝７.６Ｈz,２Ｈ),２.７２−２.９２(m,６Ｈ),３.３０
−３.４７(m,２Ｈ),３.４０(s,９Ｈ),３.４８−３.６８
(m,２Ｈ),３.７５−４.０３(m,５Ｈ),４.２６−４.４２
(m,２Ｈ),５.２４−５.５０(m,８Ｈ) ・13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１４.１１,１４.１４,２
２.６０,２２.７２,２５.４５,２５.６４,２６.１１,２
６.４２,２７.２４,２９.３５,２９.４０,２９.５９,２
９.６９,２９.７５,３１.５４,３１.９６,４３.６３,４
４.１０,４４.２０,５４.３９,５９.２５,５９.３０,６
４.１５,６４.２１,６６.３５,６６.４１,６９.１６,７
１.４６,１２７.５２,１２７.８０,１２８.０５,１２
８.３２,１２８.６２,１２８.６５,１２９.０９,１３
０.５０,１９８.９６
【００３８】・本物質は薄層クロマトグラフィー(ＴＬ
Ｃ)［Ｍerck Ｓilica gel ６０Ｆ−２５４プレコーテ
ッドプレートを用い、展開溶媒として、クロロホルム−
メタノール−水(６５:２５:４)を用いた］の場合のＲf
値は、０.４１であった。 ・本物質は以下の条件の高速液体クロマトグラフィー
(ＨＰＬＣ)において、保持時間は４.４５分であった。 カラム:Ｆinepak ＳＩＬ(Ｊasco,５μm,４.６φ×１５
０mm) 移動相:アセトニトリル−水(４:１) 流速:０.８mＬ／min 検出:ＵＶ２２５ｎｍ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、nは１３〜１７の整数であり、 ＢはＳ−保護基であり、 Ｇは式： 【化２】 で示される基群の中から選ばれる基である］で示される
    化合物からＳ−保護基を除去し、式：Ａ−ＯＨ（ここに
    ＡはＣ14−Ｃ20アシル基である）で示される化合物を縮
    合させることを特徴とする、式： 【化３】 ［式中、n、Ａ及びＧは前記と同意義である］で示され
    る化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 式： 【化４】 ［式中、nは１３〜１７の整数であり、 ＢはＳ−保護基であり、 Ｇは式： 【化５】 で示される基群の中から選ばれる基である］で示される
    化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化６】 ［式中、n及びＢは前記と同意義である］で示される化
    合物に式： 【化７】 ［式中、Ｘはハロゲンである］で示される化合物と反応
    させて環状リン酸エステルを形成させ、次いでトリメチ
    ルアミン又はアンモニアを反応させることを特徴とす
    る、Ｇが式： 【化８】 で示される請求項２に記載の化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】 式： 【化９】 ［式中、n及びＢは前記と同意義である］で示される化
    合物をオキシ塩化リンと反応させてリン酸ジクロリド体
    とし、これを保護されたＬ−セリン又はイノシトールと
    反応させ、次いで保護基を除去することを特徴とする、
    Ｇが式： 【化１０】 で示される請求項２に記載の化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 式： 【化１１】 ［式中、nは１３〜１７の整数であり、 Ｒ1はヒドロキシ保護基である］で示される化合物。
  6. 【請求項６】 式： 【化１２】 ［式中、n及びＲ1は前記と同意義である］で示される化
    合物にスルホニル化剤、次いで式：Ｒ3Ｓ−Ｍ（ここ
    に、Ｒ3はアルカノイル又はアリールカルボニルであ
    り、Ｍはアルカリ金属類である）で示されるチオカルボ
    ン酸金属塩を反応させて式： 【化１３】 ［式中、n、Ｒ1及びＲ3は前記と同意義である］で示さ
    れる化合物を得、次いで得られた化合物を加溶媒分解す
    ることを特徴とする、請求項５に記載の化合物の製造方
    法。
  7. 【請求項７】 式： 【化１４】 ［式中、nは１３〜１７の整数であり、 Ｒ1はヒドロキシ保護基である］で示される化合物につ
    いて、塩基の存在下でそのチオール基を保護し、次いで
    適当な脱保護条件下にＲ1を除去すること、を特徴とす
    る、式： 【化１５】 ［式中、n及びＢは前記と同意義である］で示される化
    合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がトリチル基の場合は、酸の存在下
    に処理して一工程で、当該トリチル基をチオール基に転
    位させることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 式： 【化１６】 で示される化合物を式：ＣＨ3(ＣＨ2)n−Ｙ（ここに、n
    は１３〜１７の整数、Ｙはハロゲン、アルキルスルホニ
    ルオキシ、又はアリールスルホニルオキシである）で示
    される化合物と反応させて式： 【化１７】 ［式中、nは前記と同意義である］で示される化合物を
    得、次いで得られた化合物を酸で処理して式： 【化１８】 ［式中、nは前記と同意義である］で示される化合物を
    得、この化合物の一級ヒドロキシ基にヒドロキシ保護基
    を付加して式： 【化１９】 ［式中、nは１３〜１７の整数であり、 Ｒ1はヒドロキシ保護基である］で示される化合物と
    し、得られた化合物を請求項６に記載の方法によって
    式： 【化２０】 ［式中、n及びＲ1は前記と同意義である］で示される化
    合物とし、その化合物を請求項７、請求項３又は４、及
    び請求項１にそれぞれ記載の方法によって順次反応させ
    ることを特徴とする、式： 【化２１】 ［式中、nは１３〜１７の整数であり、 ＡはＣ14−Ｃ20アシル基であり、 Ｇは式： 【化２２】 で示される基群の中から選ばれる基である］で示される
    化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 式： 【化２３】 ［式中、nは１３〜１７の整数であり、 Ｇは式： 【化２４】 で示される基群の中から選ばれる基である］で示される
    化合物に、式：Ａ−ＯＨ（ここにＡはＣ14−Ｃ20アシル
    基である）で示される化合物を縮合させることを特徴と
    する式： 【化２５】 で示される化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 式： 【化２６】 ［式中、n及びＧは前記と同意義である］で示される化
    合物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化２７】 ［式中、n及びＢは前記と同意義である］で示される化
    合物。
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