JPS60132976A - 新規３−フエニル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３−フェニ／Ｉ／−４Ｈ−１−ペンゾピ
ヲン−４−オン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発
明は式ＣＩ） （式中、Ｒ１は水素または水酸基、Ｒ２は低級アμキル
基を示す）で表わされる３−フエ二μｍ４Ｈ−１−ペン
ゾビフン−４−オン誘導体（以下、本発明化合物（Ｉ）
と称する。）に関する。

本発明化合物ＣＩ）は、例えば次の反応式に従って、ヒ
ドロキシ化合物（ＩＩ）を２−ハロゲン化アμカンカμ
ポン酸また杜そのエステμ〔■〕と反応させ、必要によ
シ加水分解反応を行なうことによって製造される。

（ＩＩ）　（Ｉｌｌ） （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は水素または水酸基、
　１２　は低級アμキμ基、Ｒは水素または低級ア〃キ
μ基を示す） 原料化合物（ｆｆ）は、例えば１ｉｉ、Ｍ、　ＧＡＹＤ
ＯＵらの方法（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆ
ｒ、、　ｊ９７８　ｔ　ｌｌ−４３）やＳ、Ａ、　ＫＡ
ＧＡＬらの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ
ｓ、　１９６２．５９３　）　などによｎｕ造される。

また原料化合物（Ｉｌｌ）としては、例えば２−クロル
プロピオン酸、２−ブロム酪酸、２−ヨードパレリアン
酸、２−ブロムカプロン酸、２−クロμフ０ロピオン酸
メチμ、２−ブロム酪酸メチ〜。

２−クロμプロピオン酸エチμ、２−グロムパレリアン
酸エチｙ’　＋　２−クロルプロピオン酸プロピ〃、２
−グロムカプロン酸プロピμ、２−クロルプロピオン酸
ブチμ、２−グロムプロビオン酸ブチμ、２−ヨードへ
ブタン酸メチルなどが挙ケラれる。

本発明の反応は通常不活性溶媒の存在下に有利に進行し
、そのような溶媒としては本発明の反応を妨げないもの
であればよく、例えば、メタノ−／ｌ／　、エタノ−ρ
、グロパノーｐ、イソプロピ〃アルコール、ブタノール
等のア〜コーｙｖ類、アセトン、メチμイソブチμケト
ン、Ｖクロヘキサノン等のケトン類、テトフヒドロフフ
ン、ジオキサン。

ジエチルエーテρ、イソプロ？”／Ｌ／エーテ＃等ｏｒ
−−テ〃類、ジクロ〃メタン、ジクロルエタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類１石油エーテμ、トル
エン、キシＶン、ジメチルホμムアミド、ピリジン、ア
ルデヒドコリジン、水等、あるいはこれらの混合浴１Ｌ
Ｉ等から適宜選集される。

又、この縮合反応は脱酸剤の存在下に有利に進行し、か
かる脱酸剤としては、たとえば炭酸水素アルカリＣ５Ｑ
、＊酸水素ナトリウム、択酸水素カリ、ラムなど）、水
酸化アルカリ（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など）９次酸アルカリ（例、炭酸′ナトリウム、炭酸カ
リ、ラムなど）、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム
、アルカリ金ｍ（例、ナトリウム、カリウムなど）、ナ
ト、リウムアμコフート（例、ナトリウムメチフート、
ナトリウムメチフートなど）、有機塩基（例、ピリジン
、アμデヒドコリジン、ジメチルアニリン。

Ｙリエチμアミンなど）などが挙げられる。

又、原料化合物（ｍ）として２−ハロゲン化アμカンカ
μボン酸エステμを用いて得られる７−オキシ−α−低
級アμキμ酢酸エステμｍベンゾピフン−４−オン銹導
体の加水分解反応は一般に行なわれる加水分解反応に従
って行なわれる。すなわち通常の加水分解反応に用いら
れる触媒の存在下に行なわれ、該触媒としてはたとえば
熊機酸（例・、硫酸、塩酸、臭化水素酸など）、有機酸
Ｃ例、）μエンスルホン酸、ベンゼンヌｐホン酸。

強酸性イオン交換樹脂（例、アンパーツイトエＲ１２０
など）など〕、またはこれらの混合物などが挙げられる
。

なお前記式（，１１１）中、Ｘで表わされるハロゲン原
子としては塩素、臭素、ヨウ素、フッ素などが、またＲ
で表わされる低級アμキｖｄとしては、たとえばメチμ
、エチ〃、プロピμ、イソプロピ！。

ブチμ、イソブチμ、第２級ブチμ、第３Ｎｌｋブチμ
など択素数１〜４のものがあげられる。

なお、反応における温度、ｆａ謀、その他の反応条件は
適宜に選択される。

かくして製造される本発明化合物（Ｉ　）は、反応溶液
から通常用いられる処理手段（例、抽出。

再結晶、クロマトグツフィーなど）によって単離。

Ｍ製することができる。

かくして得られる本発明化合物（Ｉ）は骨に直接作用し
てすぐれた骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤とし
て適したものである。

なお、骨粗燃症は、骨の量的減少がある程度以上になっ
て、そのために何らかの症状または危険を起こしている
病的状態あるいは疾、ｉ′であシ、羊の主要症状は肯椎
の後彎、腰背骨ならびに椎体。

大腿骨頚部、ａ管下端、肋骨、上腕骨上端等の骨折であ
る。その原因は内分泌および栄、養の障害停多様であっ
て治療薬としてはエストロゲン剤、カμノＦニン、ビタ
ミンＤおよびカμシウム剤等があるが、対象が限定され
たシ、効果が全確実であったシしてこれまで適当なもの
がなかった。本発明化合物〔工〕は骨粗航症に対するよ
シ一般的な薬剤を提供するものでおる。

実験例１ ラット胎児前腕骨培養における７−（１−ヒドロキシカ
ｐボニρエチμ）オキシ−３−フエ二ル−４卜１−ペン
ゾビフンー４−オン　（以下、化合物Ａと略称する）の
−＃吸収抑制作用 骨１吸収作用の測定はロイスの方法（Ｊ、Ｃ１１ｎ。

Ｉｎｖｅｓｔ、４４．１０３１１６（１９６５））を用
いたすなわち、妊娠１９日日の８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｏｙ系ツット１匹に　Ｃａ（カμシウムの同位元素。

ＣａＣｌ２　Ｆ４ｒ＆）を５０μ０１皮下注射し、翌日
開板し、無菌的に胎児フットを）４ｙ、シ出し、解剖顧
徽波下で胎児フットの左右の前腕骨（腕骨１尺骨）を４
幹よシ切＃）罐しさらに１１Ｊ能な隈少結合繊、軟骨哨
アルブミン、２”ｆ／ｙｌｔ含む）中で３７℃で２４時
間前培養した後、化合物Ａを１０μｇ／ｗｅとなるよう
に加え友上記勧■拙’ＢＧＩｂメディウムでさらに３日
間培養をつづけた僕、メディウム中の　Ｃａの放射活性
と骨中の　Ｃａの放射活性をｄ−１定し次式に便って、
骨からメディウム中へ放出した４５ＣａＯ比４（％）を
めた。

骨からメグイウム中へ放出した４５ｃ、の比率（％）同
腹の胎児から得た骨を化合物Ａを加えないで同様に３日
間培養したものを対照群とした。各群６個の骨から得ら
れた値の平均値上標準偏差をめ、第１表に示した。第１
表かられかるように、化合物Ａは骨吸収を抑制した。

第１表 実験例２ ラット胎児前腕骨培養におけるカルシトニンの骨吸収抑
制作用に対するＴ−（１−ヒドロキシヵルポニルエチ／
Ｉ／）オキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ／Ｉ／）−
４３（、、−１−ペンゾビフンー４−オン（以下、化合
物Ｂと略称する）の増強作用５！験例１と同様に調與し
九・＃培養サングμを、ｎ＋ｘ培養した後、ＰＴＨ（パ
フサイロイドホルモ：／。

骨吸収を刺激する）とカルシトニンおよび化合物Ｂを共
存させてさらに３日間培養をつづけた後、実験例１と同
様の計算式でメディウム中へ放出された４５Ｃａの比率
（％）をめ第２表に示した。

対照としてＰ　’［”　Ｈのみを添加したメディウムで
培養した対照群１．およびＰＩ’ｌＩとカルシトニンと
を加えたメディウムで培養した対照群２についても調べ
た。第２表から明らかなように化合物ＢけＰＴＨで活発
化された骨吸収をカルシトニンが抑制する作用をさらに
増強した。

） 対照群１　０　０　３９．７±１．５ 対照９２　３ｍＵ／ｘｌ　０　３５．９±４，９実験例
３ 急性力性 化合物ＡとＢを用いて、５週令のＩＣＲ系マウス及び５
過令（Ｄ　Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ系フットノ
雌雄をそれぞれ１群１０匹とし、オリーブ油に懸濁した
各化合物の２５００．５０００及び１００００Ｍ！／ｍ
ｔ経口８与’ｔ、タハｌ　２５０　、２５００及び５０
００ｑ／＃を皮下投与し、１４日間観４した。

いずれの群においても化合物Ａ又はＢＫ起因すると考え
られる死亡例はなく、中毎征伏も認められず、ＬＤ５ｏ
の算出は不可能であった。

本発明化合物ＣＩ）を骨粗迄も五治療剤などとして用い
る場合、大人−日常用片約１０−５００ダを適宜な剤型
たとえば錠剤、散剤、１１１１（粒剤、カプセル剤、液
剤などとして経口的に投与するが、もしく杜大人１回量
約１〜＋００Ｊ４ｙを注射剤などとして非経口的に投与
する。

参考例１　錠剤 Ｉ）７−（１−ヒドロキシヵルボニルエチ／Ｌ／）オキ
Ｖ−３−フェニ／ｌ／−４Ｈ−１−ベンゾピラン−ター
オン　２０□ｙ ＩＩ）乳糖　１５ｆ ｆｆｌ）鑵粉　４５１ １Ｖ）　力〃ボキシメチμセｐロースカμシウム　１０
ｆＶ）ステアリン酸マグネシウム　１Ｆ 上記の１）〜Ｖ）を混合し、直径８．５鱈の普通面の素
錠１０００個を製造した。

参考例２　カプセル剤 Ｉ）？−（１−ヒドロキシカ！ボニルエチ／Ｉ／）オキ
Ｖ−３−Ｃ４−とドｐキシフェニμ）−４１１−１−ベ
ンゾピラン−４−オン　２００ｆ…）乳糖　４０ｆ ｆｆｌ）ｈａｌｏ　５０１ １Ｖ）　ヒドロキシプロピμ七μロース　７９Ｖ）ステ
アリン酸マグネシウム　３ｆ 上記のＩ）〜Ｖ）を混合し、１号カプセｐ１０００錠に
充填した。

以下来施例を挙けて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１−１ ７−ヒドロキＶ＋３−フエ＝ＩＶ−４Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−４−オン４０Ｆ、２−ブロム１０ピオン酸エチＡ
／４６ｆ、ジメチμホ！ムアミド２５０譚ｌ、炭酸カリ
ウム４６．！Ｍの混合物をよくかきまぜながら８０°Ｃ
−で２時間加熱し、ついで２７０ｄの氷水中に注ぎ析出
結晶を炉取し、酢酸エチル・エタノ−μの混液よシ再結
晶してＴ−（１−エトキＶｔｌ／Ｌ／ボニμエチ／Ｉ／
）オキシ−３−フエ二μｍ４１１−１−ベンゾビフン−
４−オンの白色結晶１０３ｆを得た。融点１６５−１６
６°Ｃ元素分析値”２０Ｈ１８０５として 理論値（動　Ｃ，７１，００＋　Ｈ，５，３６冥験値陶
　Ｃ，７１，１９；　１，５．４１実施例ｌ−２ ７−（１−エトキシカルボニルエチル）オキシ−３−フ
ェニｙ−４■−１−ペンゾピフン−４−オン２０ｆ、ジ
オキサン２００ｍ１．塩酸７９　ｍｅ　＋水１５０ｇｒ
の混液ｔ４％間加熱Ｊ！！を流し、ついで冷水中に注ぎ
析出結晶を戸数、エタノ−μから再結晶して１−（１−
ヒドロキＶカμポニｐエチ〃）オキシ−３−フェニ／Ｉ
／−４Ｈ−１−ペンゾピフン２２３℃ 元素分析値：Ｃ１８■、４０５として 理論値ｆ％）　Ｃ１６９−６７；■、４．５５実験値（
至）　Ｃ１６９−６８；　Ｈ，４，５２夾施例２−１ ７−ヒドロキシ−３−＜＋−ヒドロキＶフェ＝μ）−４
Ｈ−１−ベンゾ誓フンー４−オン４．０１．２−ブロム
プロピオン酸エチ／Ｉ／３．４２ｆ。

ジメチμホｐムアミド６０１１１１．炭酸カリウム４．
３Ｉの混合物をよくたきまぜながら８０℃で２峙間加熱
ニジ；冷水中にあけ酢酸エチμで抽出、水洗。

濃−ののち−り・、−主タレよシ再結晶してＴ−（１−
エトキｖｔｔｔｖボ≦〃エチ／Ｉ／）オキＶ−３−Ｃ４
−ヒト・キシフｘ＝＊）二４ｕ−１−ベンゾビランー４
−オンの白色結晶３．０ｇを得た。融点１７２−１７３
℃ 元素分析値：Ｃ２ｏ１Ｎ、８０６として実験値ｆ％）　
Ｃ９６Ｔ、７２ｊ■、５．１８同様にして次の化合物を
得た。

７−（１−エＦキシカμボニルエチ／Ｌ／）オキＶ−３
−（３−ヒドロキシフエ＝Ａ’）−４■−１−ベンゾビ
ラン−４−オン　融点１９３−１９４℃元素分析値：Ｃ
２０１１工。０６として理論値（矯　Ｃ，６７，７９Ｓ
　Ｈ，５，１２夾験値■　ｃ、６７．６１；　Ｈ，５，
２８□７−（１−エトキシカｐボニμエチ／Ｌ／）オキ
シ−３−（２−ヒドロキＶフェ＝Ａ／）−４Ｈ−１−ペ
ンゾビフンー４−オン　融点　１５４−１５６℃Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ６）δ：１．２５（３ｕ、ｔ、ａｎ
３Ｌ１．６０（３Ｈ，ｄ、ｃＩ（３）、４．２０（２Ｈ
＋ｑ、ｅｌｆ２）＋５．２５（ＩＨ，ｑ、Ｃ■）、６．
８−７．４（６１１，ｍ。

ａｒｏｍａｔｉｃ　Ｋ　）　、８．０５（１ａ＋ａ、Ｃ
５−Ｈ）１８．２５（１Ｈ，ｓ、Ｃ２−Ｈ）、９．３０
（１Ｈ＋ｂｓ＋Ｏ■）実施例２−２ ７−（１−エトキシカμボニμエチ／ｌ／）−３−（３
−とドロキシフェニ／Ｌ’）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン３．０１．ジオキサン９０鮮ｌ。

水１２０ｄ、塩酸１５＠ｔの混液を２．５時間加熱還流
し、氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出、水洗。

濃縮ののちｉＰ酸エチμ・ジクロルエタン混液より再結
晶して７−（１−ヒドロキシカルポニルエチ／ｌ／）−
３−（３−ヒドロキシ７、二１ｖ）−４Ｈ−１−ペンゾ
ビフンー４−オンの白色結晶２．５Ｆを得た。融点　２
１８−２１９°Ｃ 元素分析値：Ｃ工、Ｈ０，０６・３ＡＨ２０として坤論
値幅）　Ｃ，６５，３４＋　ＨＩ３．７２突験値陶　Ｃ
，６５，３１；■、４．５４Ｔ−（１−エトキシカ〜ボ
ニルエチＩＬ／）オキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
μ）−４１ｆ−１−ペンゾビフンー４−オンより同様に
して７−（１−ヒドロキシカμボニ〃エチ／Ｉ／）オキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェニ／Ｌ／）−４■−１−
ペンゾピフンー４−オンの白色結晶を得た。一点　２０
１−２０２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７（３■ｔｄ
　＋　ＣＨ３）　＋５．０７（ＩＨ，ｑ、ＣＨ）、６．
８３（２Ｈ，ｄ、ａｒｏｍａｔｉｃＨ）、６．９５−７
．２０（２■ｔ　ｍ　＋　ｃ６　＆　ＣＢ　−Ｈ）　＋
１３．０４（１Ｈ，ｄ、Ｃ３−Ｈ）Ｊ、３１（ＩＨ，ｓ
、Ｃ２−■）Ｔ−（１−エトキシカｐポニルエチ／ｌ／
）−３−（２−ヒドロキシフェニ／ｌ／）−４Ｈ−１−
ペンゾピフンー４−オンよシ同様にして次の化合物を得
た。

７−（１−ヒドロキシカ！レポニルエチ／ｖ）−３−（
２−ヒドロキシフェニ／ｌ／）−４Ｈ−１−ペンゾビフ
ンー４−オン　融点　１８０−１８２°ＣＮ　Ｍ　Ｒ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５（３］Ｉ、ｄ−，０Ｍ３
）。

５．１０（ＩＩ（、ｑ、ＣＭ）　、６．６−７．４（６
Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍａｔｉｃ　ｌ（）　＋８．０５（１１Ｌｄ　＋
０５−Ｈ）　＋８．２０（１■１８１Ｃ２−Ｈ）１９．
３（１Ｈ１ｂＧｌＯ［）手　続　補　正　書（自発） 昭和５９年７月２日 特許庁長官　殿 ２、発明の名称 新規３−フェニ１ｖ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オ
ン銹導体３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（２９
３）武田薬品工業株式会社代表者　倉　林　育　四　部 ４、代理人 ６、補正の内容 １）明＃］四ｍ７頁第１２−１３行ノ「Ｏ，６ｗ１ｆ）
−−−−を含む）」をｒＢＧＪｂメディウム（−Ｆｉｔ
ｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）
（ＧＩＢＣＯＬａｂｏｒａｔｏｒ　ｉｅｇ（米国→製造
〕に牛血清アルブミン２　ｍｌ　／　ｍｅを含有させた
メディウム０．６ｇ／Ｊに訂正する。

２）同書同頁第１５行の「ＢＧＪｂ」を削除する。

３）同書第９頁第１行を次のように訂正する。

「実験例１で用いたと同様の、ＢＧＪｂ　メディウム（
Ｆｉｔｔｏｎ−Ｊａｃｋｓｏｎ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ）に牛血清アルブミンを含有させたメディウム中で
、２４時間」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （式中、Ｒ１は水素ま九は水酸基、Ｒ２は低級アμキμ
   基を示す）で表わされる３−フェニル−４Ｈ−１−ペン
   ゾピフン−４−オンｆｊ導体。