JPH089617B2 - 新規キサンチン化合物 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は病気の治療に有用な新規キサンチン誘導体、
その製造法、並びにそれを含む薬物組成物に関する。
その製造法、並びにそれを含む薬物組成物に関する。
環式アデノシンモノフォスフェート（AMP、環式ヌク
レオチド）は細胞の機能の重要な伝達体であり、その細
胞内濃度が例えばアデニレート・シクラーゼの蓄積によ
り増加すると、筋肉の円滑な弛緩、心臓の刺激、および
分泌腺細胞の阻害が引き起こされることが公知である。
レオチド）は細胞の機能の重要な伝達体であり、その細
胞内濃度が例えばアデニレート・シクラーゼの蓄積によ
り増加すると、筋肉の円滑な弛緩、心臓の刺激、および
分泌腺細胞の阻害が引き起こされることが公知である。
フォスフォジエステラーゼ（PDE）は環式ヌクレオチ
ドを破壊する酵素であり、ヌクレオチド・シクラーゼの
刺激剤と同様にPDE阻害剤も環式AMPのレベルを上昇さ
せ、気管支拡張剤、血管拡張剤、心臓刺激剤等として有
効である。
ドを破壊する酵素であり、ヌクレオチド・シクラーゼの
刺激剤と同様にPDE阻害剤も環式AMPのレベルを上昇さ
せ、気管支拡張剤、血管拡張剤、心臓刺激剤等として有
効である。
多くのキサンチン誘導体、例えばテオフィリンはPDE
阻害剤として記述されているが、PDEの種々の型に対す
る選択性がないことが人の場合テオフィリンの望ましく
ない副作用が現れる原因の一つになっている。
阻害剤として記述されているが、PDEの種々の型に対す
る選択性がないことが人の場合テオフィリンの望ましく
ない副作用が現れる原因の一つになっている。
最近ではPDE酵素には少なくとも７種の型が存在する
ことが知られている。PDE III型［環式グアノシンモノ
フォスフェートで阻害された、高親和性の環式アデノシ
ンモノフォスフェート酵素、リーヴズ（Reeves）等のバ
イオケミカル・ジャーナル（Biochem.J）誌241巻（1987
年）535頁参照］が阻害されると、細胞内の環式アデノ
シンモノフォスフェートの濃度が増加し、その影響には
特定の心臓の刺激が含まれる。他方PDE IV型［特定の環
式AMPフォスフォジエステラーゼ、上記リーヴズ等の198
7年の文献参照］が選択的に阻害されると、細胞内の環
式アデノシンモノフォスフェートの濃度が増加し、この
増加に伴う応答が得られるが、直接心臓を刺激すること
はない。即ち選択的なPDE IV型阻害剤は心臓の刺激が適
当でな病気（例えば喘息）の治療に有用である。
ことが知られている。PDE III型［環式グアノシンモノ
フォスフェートで阻害された、高親和性の環式アデノシ
ンモノフォスフェート酵素、リーヴズ（Reeves）等のバ
イオケミカル・ジャーナル（Biochem.J）誌241巻（1987
年）535頁参照］が阻害されると、細胞内の環式アデノ
シンモノフォスフェートの濃度が増加し、その影響には
特定の心臓の刺激が含まれる。他方PDE IV型［特定の環
式AMPフォスフォジエステラーゼ、上記リーヴズ等の198
7年の文献参照］が選択的に阻害されると、細胞内の環
式アデノシンモノフォスフェートの濃度が増加し、この
増加に伴う応答が得られるが、直接心臓を刺激すること
はない。即ち選択的なPDE IV型阻害剤は心臓の刺激が適
当でな病気（例えば喘息）の治療に有用である。
本発明においては驚くべきことには、３の位置に置換
フェニル基を有し１の位置に炭素数３〜６の炭素鎖を有
するキサンテン誘導体はIV型のPDEを潜在的に阻害する
が、III型の酵素を阻害する作用は遥かに弱いために、
心臓を直接刺激することなく病気を治療するのに有用で
あることが見出だされた。
フェニル基を有し１の位置に炭素数３〜６の炭素鎖を有
するキサンテン誘導体はIV型のPDEを潜在的に阻害する
が、III型の酵素を阻害する作用は遥かに弱いために、
心臓を直接刺激することなく病気を治療するのに有用で
あることが見出だされた。
従って本発明の化合物は一般式 但し式中R1は直鎖または分岐した炭素数３〜６（好ま
しくは３〜４）のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基であり、R2およびR3は同一または相異なることがで
きてそれぞれ水素またはハロゲンまたはメチル、メトキ
シ、ニトロまたはトリフルオロメチル基を表すか或いは
一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ
基を表すが、R2およびR3は両方ともが水素ではないもの
とする、 を有することを特徴とする化合物、およびそのアルカ
リ金属塩基または含窒素有機塩基との薬理的に許容され
る塩である。
しくは３〜４）のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基であり、R2およびR3は同一または相異なることがで
きてそれぞれ水素またはハロゲンまたはメチル、メトキ
シ、ニトロまたはトリフルオロメチル基を表すか或いは
一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ
基を表すが、R2およびR3は両方ともが水素ではないもの
とする、 を有することを特徴とする化合物、およびそのアルカ
リ金属塩基または含窒素有機塩基との薬理的に許容され
る塩である。
一般式Ｉの好適な化合物はR1が直鎖のアルキル基であ
るか、またはR1がｎ−またはイソプロピル、ｎ−、イソ
またはｔ−ブチル、またはｎ−ヘキシル基であり、R2お
よびR3は同一または相異なることができて水素またはハ
ロゲン、例えばＦ、ClまたはBr、またはメトキシ基であ
るか、或いはR2およびR3は一緒になってメチレンジオキ
シ基を表すものである。特に次のものが好適である。
るか、またはR1がｎ−またはイソプロピル、ｎ−、イソ
またはｔ−ブチル、またはｎ−ヘキシル基であり、R2お
よびR3は同一または相異なることができて水素またはハ
ロゲン、例えばＦ、ClまたはBr、またはメトキシ基であ
るか、或いはR2およびR3は一緒になってメチレンジオキ
シ基を表すものである。特に次のものが好適である。
１−ｎ−プロピル−３−（４−クロロフェニル）−キ
サンチン、１−ｎ−プロピル−３−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−キサンチン、１−ｎ−プロピル−３−（３−
ニトロフェニル）−キサンチン、１−ｎ−プロピル−３
−（３−メトキシフェニル）−キサンチン、１−ｎ−プ
ロピル−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−キサンチ
ン。
サンチン、１−ｎ−プロピル−３−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−キサンチン、１−ｎ−プロピル−３−（３−
ニトロフェニル）−キサンチン、１−ｎ−プロピル−３
−（３−メトキシフェニル）−キサンチン、１−ｎ−プ
ロピル−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−キサンチ
ン。
本発明の他の特徴に従えば、一般式Ｉのキサンテン誘
導体は一般式 （ここでR1、R2およびR3は前記定義の通り）の６−ア
ミノウラシルからニトロソ化により、好ましくは過剰の
フォルムアミド中の亜硝酸ナトリウムと蟻酸を用い、好
ましくは40〜80℃の温度においてニトロソ化を行うこと
により製造することができる。この反応においては先ず
反応混合物中に一般式III （ここでR1、R2およびR3は前記定義の通り）の対応す
る５−ニトロソ誘導体をつくる。次いで亜二チオン酸ナ
トリウムのような還元剤を、好ましくは90〜120℃にお
いて、徐々に反応混合物に加える。これにより５−ニト
ロソ基は還元されて一般式IV （ここでR1、R2およびR3は前記定義の通り）の対応す
る5,6−ジアミノ誘導体になり、次いでこれが通常は温
度170〜190℃においてフォルムアミドと反応して一般式
Ｉのキサンチン誘導体になる。これをそれ自身は公知方
法で分離する。
導体は一般式 （ここでR1、R2およびR3は前記定義の通り）の６−ア
ミノウラシルからニトロソ化により、好ましくは過剰の
フォルムアミド中の亜硝酸ナトリウムと蟻酸を用い、好
ましくは40〜80℃の温度においてニトロソ化を行うこと
により製造することができる。この反応においては先ず
反応混合物中に一般式III （ここでR1、R2およびR3は前記定義の通り）の対応す
る５−ニトロソ誘導体をつくる。次いで亜二チオン酸ナ
トリウムのような還元剤を、好ましくは90〜120℃にお
いて、徐々に反応混合物に加える。これにより５−ニト
ロソ基は還元されて一般式IV （ここでR1、R2およびR3は前記定義の通り）の対応す
る5,6−ジアミノ誘導体になり、次いでこれが通常は温
度170〜190℃においてフォルムアミドと反応して一般式
Ｉのキサンチン誘導体になる。これをそれ自身は公知方
法で分離する。
本明細書および添付特許請求の範囲において「それ自
身は公知方法」という言葉は従来使用された、または文
献に記載された方法を意味する。
身は公知方法」という言葉は従来使用された、または文
献に記載された方法を意味する。
６−アミノウラシル誘導体と亜硝酸ナトリウムとの反
応には過剰の蟻酸を用いなければならず、好ましくは６
−アミノウラシル誘導体１モル当たり少なくとも２モル
の蟻酸を使用する。
応には過剰の蟻酸を用いなければならず、好ましくは６
−アミノウラシル誘導体１モル当たり少なくとも２モル
の蟻酸を使用する。
上記方法において逐次生成する化合物IIIおよびIVは
分離することができるが、一般式Ｉのキサンチン誘導体
の製造は中間化合物IIIおよびIVを分離することなく行
うことが好ましい。
分離することができるが、一般式Ｉのキサンチン誘導体
の製造は中間化合物IIIおよびIVを分離することなく行
うことが好ましい。
一般式IIの６−アミノウラシル誘導体はそれ自身は公
知方法、例えばヴィー・パペッシュ（V.Papesch）およ
びイー・エフ・シュレッダー（Schroeder）のジャーナ
ル・オヴ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）誌16巻（1951年）1879〜90頁の論文記載の方法によ
り対応するN,N′−ジ置換尿素から製造することができ
る。
知方法、例えばヴィー・パペッシュ（V.Papesch）およ
びイー・エフ・シュレッダー（Schroeder）のジャーナ
ル・オヴ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）誌16巻（1951年）1879〜90頁の論文記載の方法によ
り対応するN,N′−ジ置換尿素から製造することができ
る。
上記方法で得られる一般式Ｉのキサンチン誘導体はそ
れ自身は公知の方法、例えば有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたは酢酸エチルからの再結晶により精
製することができる。
れ自身は公知の方法、例えば有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたは酢酸エチルからの再結晶により精
製することができる。
一般式Ｉのキサンチン誘導体はアルカリ金属の塩基ま
たは窒素含有有機塩基を用い薬理的に許容される塩に変
えることができる。これらの塩は一般式Ｉの化合物とア
ルカリ金属の水酸化物または窒素含有有機塩基とを、溶
媒として例えば水、メタノールまたはエタノールを用い
温度40〜100℃で反応させることにより生じる。
たは窒素含有有機塩基を用い薬理的に許容される塩に変
えることができる。これらの塩は一般式Ｉの化合物とア
ルカリ金属の水酸化物または窒素含有有機塩基とを、溶
媒として例えば水、メタノールまたはエタノールを用い
温度40〜100℃で反応させることにより生じる。
PDE IV型の阻害性の潜在性および選択性を検出する試
験はグリストウッド（Gristwood）およびオーエン（Owe
n）により報告された観測結果に基づいている［試験管
中におけるモルモットの心室に及ぼすロリプラムの効
果:SK＆F 94120との予期されない相乗効果。ブリティッ
シ・ジャーナル・オヴ・ファーマコロジー（Br.J.Pharm
acol.）誌87巻（1985年）91頁］。即ち分離されたモル
モットの心室においては選択的なPDE III型阻害剤（例
えばSK＆F 94120）は陽性の等尺性収縮応答を示すが、
選択的なPDE IV型阻害剤（例えばロリプラム）は効果が
全くないことを基礎にしている。しかしモルモットの心
室において選択的なPDE III型およびPDE IV型阻害剤の
間には相乗的な相互作用がある。モルモットの心室を或
る濃度のPDE III型阻害剤（例えばアムリノン）で予備
処理すると、順次投与した場合陽性の等尺性収縮応答を
生じるPDE IV型阻害剤に対し調製試料の感度が増加す
る。
験はグリストウッド（Gristwood）およびオーエン（Owe
n）により報告された観測結果に基づいている［試験管
中におけるモルモットの心室に及ぼすロリプラムの効
果:SK＆F 94120との予期されない相乗効果。ブリティッ
シ・ジャーナル・オヴ・ファーマコロジー（Br.J.Pharm
acol.）誌87巻（1985年）91頁］。即ち分離されたモル
モットの心室においては選択的なPDE III型阻害剤（例
えばSK＆F 94120）は陽性の等尺性収縮応答を示すが、
選択的なPDE IV型阻害剤（例えばロリプラム）は効果が
全くないことを基礎にしている。しかしモルモットの心
室において選択的なPDE III型およびPDE IV型阻害剤の
間には相乗的な相互作用がある。モルモットの心室を或
る濃度のPDE III型阻害剤（例えばアムリノン）で予備
処理すると、順次投与した場合陽性の等尺性収縮応答を
生じるPDE IV型阻害剤に対し調製試料の感度が増加す
る。
試験法は次のとおりである。体重400〜600gの雄のモ
ルモットを殺し、その心臓を取り出し、右心室から２個
の心室調製試料（約1cm×1cm）を切り取る。次いでこれ
を下記の組成（mM）の変性クレプス・ヘンセライト（Kr
ebs−Henseleit）溶液を含んだ器官培養浴に取り付け
る。NaCl 118;NaHCO3 25;グルコース 11;KCl 5.4;CaCl2
2.5;NaH2PO4 1.2;MgCl2 0.8。
ルモットを殺し、その心臓を取り出し、右心室から２個
の心室調製試料（約1cm×1cm）を切り取る。次いでこれ
を下記の組成（mM）の変性クレプス・ヘンセライト（Kr
ebs−Henseleit）溶液を含んだ器官培養浴に取り付け
る。NaCl 118;NaHCO3 25;グルコース 11;KCl 5.4;CaCl2
2.5;NaH2PO4 1.2;MgCl2 0.8。
この生理的緩衝剤を37℃に保ち、95％O2/5％CO2（v/
v）混合物を連続的に通気する。調製試料を1gの静止張
力をかけて配置し、1Hzの周波数で電気的に刺激して収
縮させ、この間等尺性収縮力変換器を用いて収縮力を計
測した。
v）混合物を連続的に通気する。調製試料を1gの静止張
力をかけて配置し、1Hzの周波数で電気的に刺激して収
縮させ、この間等尺性収縮力変換器を用いて収縮力を計
測した。
調製試料を60分間平衡に保ち、この間新しい緩衝剤を
用いて15分毎に洗滌する。
用いて15分毎に洗滌する。
一つの調製試料の器官培養浴に或る濃度の選択的PDE
III型阻害剤（例えばアムリノン）（張力はほぼ100％増
加する）を加え、PDE IV型阻害剤に対する感度を増加さ
せる。他の試料は未処理のままにし（PDE III型阻害剤
の活性を検出するため）、10分後試験化合物を濃度を増
加させながら器官培養浴に加え、両方の調製試料の応答
を生じた張力の増加百分率として測定する。50％増加さ
せる濃度（EC50）を計算した。
III型阻害剤（例えばアムリノン）（張力はほぼ100％増
加する）を加え、PDE IV型阻害剤に対する感度を増加さ
せる。他の試料は未処理のままにし（PDE III型阻害剤
の活性を検出するため）、10分後試験化合物を濃度を増
加させながら器官培養浴に加え、両方の調製試料の応答
を生じた張力の増加百分率として測定する。50％増加さ
せる濃度（EC50）を計算した。
＊表２の構造参照。
化合物Ａは公知の１−メチル−３−キサンチンであ
る。
る。
化合物Ｂは公知の１−プロピル−３−フェニル−８−
メチルキサンチンである。
メチルキサンチンである。
表１から判るように本発明の新規キサンチン誘導体は
R1およびR3がメチル基であるキサンチン誘導体（即ちテ
オフィリン）よりもPDE III型に比べPDE IV型に対する
活性および選択性が高く、R3が非置換のフェニル基の誘
導体（化合物ＡおよびＢ）よりもPDE IV型に対する活性
が高い。
R1およびR3がメチル基であるキサンチン誘導体（即ちテ
オフィリン）よりもPDE III型に比べPDE IV型に対する
活性および選択性が高く、R3が非置換のフェニル基の誘
導体（化合物ＡおよびＢ）よりもPDE IV型に対する活性
が高い。
本発明の化合物は気管支拡張剤であり、抗炎症活性お
よび抗アレルギー活性をもっており、従ってアレルギー
／炎症性の病気、例えば喘息（可逆的な閉塞性空気通路
の病気）の治療に用いられる。
よび抗アレルギー活性をもっており、従ってアレルギー
／炎症性の病気、例えば喘息（可逆的な閉塞性空気通路
の病気）の治療に用いられる。
本発明の化合物はまた血管拡張活性をもち、従って喉
頭炎、高血圧、鬱血性心臓疾患、および多重梗塞性痴呆
症の治療に有用である。またこれらの化合物はPDE IV型
の阻害が有利であると考えられる他の症状、例えば鬱
病、知覚障害、リューマチおよび他の炎症性疾患、およ
び卒中の発作、異種植皮拒絶症および他の免疫関連症の
治療に有用である。
頭炎、高血圧、鬱血性心臓疾患、および多重梗塞性痴呆
症の治療に有用である。またこれらの化合物はPDE IV型
の阻害が有利であると考えられる他の症状、例えば鬱
病、知覚障害、リューマチおよび他の炎症性疾患、およ
び卒中の発作、異種植皮拒絶症および他の免疫関連症の
治療に有用である。
本発明の範囲内にはまた活性成分として少なくとも１
種の一般式Ｉの化合物、またはその薬理的に許容される
前記の如き塩を薬理的に許容される担体または希釈剤と
共に含むPDE IV阻害作用を示す薬剤組成物が含まれる。
この組成物は経口投与、エーロゾルによる投与、直腸投
与、または非経口（消化管外）投与に適した形でつくら
れていることが好ましい。
種の一般式Ｉの化合物、またはその薬理的に許容される
前記の如き塩を薬理的に許容される担体または希釈剤と
共に含むPDE IV阻害作用を示す薬剤組成物が含まれる。
この組成物は経口投与、エーロゾルによる投与、直腸投
与、または非経口（消化管外）投与に適した形でつくら
れていることが好ましい。
活性化合物またはその塩と混合して本発明の組成物を
つくるための薬理的に許容される担体または希釈剤はそ
れ自身は公知であり、実際に使用する賦形剤は特に組成
物の投与法に依存している。本発明の組成物は経口投与
に適していることが好ましい。この場合経口投与用組成
物は本発明の化合物を１種またはそれ以上含む錠剤、カ
プセル、糖錠または発泡性粒剤または液体調合物、例え
ばエリキシル剤、シロップまたは懸濁液の形をとること
ができ、このような調合物は当業界に公知の方法により
つくることができる。
つくるための薬理的に許容される担体または希釈剤はそ
れ自身は公知であり、実際に使用する賦形剤は特に組成
物の投与法に依存している。本発明の組成物は経口投与
に適していることが好ましい。この場合経口投与用組成
物は本発明の化合物を１種またはそれ以上含む錠剤、カ
プセル、糖錠または発泡性粒剤または液体調合物、例え
ばエリキシル剤、シロップまたは懸濁液の形をとること
ができ、このような調合物は当業界に公知の方法により
つくることができる。
本発明の組成物をつくるのに使用できる希釈剤には、
活性成分と相容性をもった液体および固体の希釈剤、並
びに必要に応じ着色剤または香料が含まれる。錠剤また
はカプセルは１〜50mg、好ましくは５〜30mgの活性成
分、または相当量の薬理的に許容されるその塩を含んで
いることが便利である。また本発明の化合物を当業界に
公知の適当な天然または合成の重合体で被覆したペレッ
トの中に混入して遅延放出特性を付与するか、または重
合体と一緒に錠剤の中に混入し同じ特性を付与すること
ができる。
活性成分と相容性をもった液体および固体の希釈剤、並
びに必要に応じ着色剤または香料が含まれる。錠剤また
はカプセルは１〜50mg、好ましくは５〜30mgの活性成
分、または相当量の薬理的に許容されるその塩を含んで
いることが便利である。また本発明の化合物を当業界に
公知の適当な天然または合成の重合体で被覆したペレッ
トの中に混入して遅延放出特性を付与するか、または重
合体と一緒に錠剤の中に混入し同じ特性を付与すること
ができる。
経口投与に適した液体組成物は溶液、懸濁液またエー
ロゾルの形を取ることができる。溶液は可溶性の化合物
またはその塩の水溶液またはアルコール性水溶液であ
り、これに例えばシロップをつくるためのスクロースま
たはソルビトールが一緒に含まれていることができる。
懸濁液は不溶性のまたはマイクロカプセル化した形の本
発明の活性化合物を含み、同時に水および他の許容され
る溶媒を懸濁剤または香料と共に含んでいることができ
る。
ロゾルの形を取ることができる。溶液は可溶性の化合物
またはその塩の水溶液またはアルコール性水溶液であ
り、これに例えばシロップをつくるためのスクロースま
たはソルビトールが一緒に含まれていることができる。
懸濁液は不溶性のまたはマイクロカプセル化した形の本
発明の活性化合物を含み、同時に水および他の許容され
る溶媒を懸濁剤または香料と共に含んでいることができ
る。
エーロゾル経口投与組成物は溶液、懸濁液または微粉
末の形であり、適当な吸入剤を含むことができる。
末の形であり、適当な吸入剤を含むことができる。
非経口的な注射用組成物は凍結乾燥したまたはしない
可溶性の化合物または塩からつくることができ、これら
の化合物または塩を水また適当な非経口投与注射液に溶
解することができる。
可溶性の化合物または塩からつくることができ、これら
の化合物または塩を水また適当な非経口投与注射液に溶
解することができる。
人の治療の場合、キサンチン誘導体の投与量は治療の
所望の効果および期間に依存し、成人の投与量は一般に
毎日１〜100mgである。一般に医者は治療を受ける患者
の年令および体重を考慮して投薬量を決定する。
所望の効果および期間に依存し、成人の投与量は一般に
毎日１〜100mgである。一般に医者は治療を受ける患者
の年令および体重を考慮して投薬量を決定する。
下記実施例により本発明を例示する。
実施例１ １−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−プロピル−６
−アミノウラシル（28.0g;0.1モル）、蟻酸（15.1ml;0.
4モル）および亜硝酸ナトリウム（7g;0.1モル）をフォ
ルムアミド（600ml）中に含む混合物を10分間60℃で加
熱する。次に温度を100℃に上げ、亜二チオン酸ナトリ
ウム（2.3g;0.013モル）を10分に亙って加える。添加後
温度を190℃に上げ、30分間この温度に保ち、次に反応
混合物を冷却し、クロロフォルムで抽出する。有機溶液
を2Nの水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、ジエチルエー
テルで洗滌し、2Nの塩化水素水溶液で酸性にし、クロロ
フォルムで抽出する。有機抽出物を水で洗滌し、乾燥し
（Na2SO4）、真空中で溶媒を除去して１−ｎ−プロピル
−３−（４−クロロフェニル）−キサンチン（19.5g;収
率64.3％）を得た。90％エタノールから再結晶した後融
点は233〜234℃であった。
−アミノウラシル（28.0g;0.1モル）、蟻酸（15.1ml;0.
4モル）および亜硝酸ナトリウム（7g;0.1モル）をフォ
ルムアミド（600ml）中に含む混合物を10分間60℃で加
熱する。次に温度を100℃に上げ、亜二チオン酸ナトリ
ウム（2.3g;0.013モル）を10分に亙って加える。添加後
温度を190℃に上げ、30分間この温度に保ち、次に反応
混合物を冷却し、クロロフォルムで抽出する。有機溶液
を2Nの水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、ジエチルエー
テルで洗滌し、2Nの塩化水素水溶液で酸性にし、クロロ
フォルムで抽出する。有機抽出物を水で洗滌し、乾燥し
（Na2SO4）、真空中で溶媒を除去して１−ｎ−プロピル
−３−（４−クロロフェニル）−キサンチン（19.5g;収
率64.3％）を得た。90％エタノールから再結晶した後融
点は233〜234℃であった。
表２の一般式Ｉのキサンチン誘導体は６−アミノウラ
シル反応原料の代わりに適当な原料を用い、実施例１記
載の方法で製造した。
シル反応原料の代わりに適当な原料を用い、実施例１記
載の方法で製造した。
下記実施例は本発明の薬理的に許容される組成物を例
示する。
示する。
実施例２ それぞれ20mgの１−ｎ−プロピル−３−（４−クロロ
−または3,4−ジクロロフェニル）−キサンチン（活性
成分）を含む100,000個のカプセルを下記の成分からつ
くった。
−または3,4−ジクロロフェニル）−キサンチン（活性
成分）を含む100,000個のカプセルを下記の成分からつ
くった。
キサンチン 2kg ラクトース一水和物 11.7kg トウモロコシ澱粉 1kg コロイド状二酸化珪素 0.1kg 方法 上記成分を60メッシュの篩にかけ、適当な混合機中で
混合し、100,000個のゼラチンのカプセルに充填する。
混合し、100,000個のゼラチンのカプセルに充填する。
実施例３ それぞれ150mgの１−ｎ−ブチル−３−（３−ニトロ
フェニル）−キサンチンを含む懸濁液の瓶（容量150m
l）1000個を下記のようにしてつくった。
フェニル）−キサンチンを含む懸濁液の瓶（容量150m
l）1000個を下記のようにしてつくった。
１−ｎ−ブチル−３−（３−ニトロフェニル）−キサン
チン 150g 微結晶セルロース 1,500g ナトリウムカルボキシメチルセルロース 900g 70％ソルビトール水溶液 33,000g グリセリン 4,500g ポリソルベート80 400g ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムメチル 240g ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムプロピル 60g 発泡防止性シリコーン 150g ナトリウムサッカリン 300g 香料 十分量 鉱物質を除去した水 全部で150リットルにするのの十分
な量 方法 ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムメチル、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸ナトリウムプロピルおよびナトリウムサ
ッカリンを鉱物質を除去した水30リットル中に含む溶液
に、グルセリン中にナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースを含む湿らせて摩砕した懸濁液を加える。１時間撹
拌した後、60リットルの鉱物質を除去した水中に微結晶
セルロースを含む懸濁液を加え、ソルビトール溶液、ポ
リソルベート80、１−ｎ−ブチル−３−（３−ニトロフ
ェニル）−キサンチンおよび香料を順次撹拌しながら加
える。鉱物質を除去した水を用いて混合物の容積を125
リットルに調節し、コロイド・ミルを通して摩砕する。
発泡防止用のシリコーンを加え、懸濁液の容積を鉱物質
を除去した水で調節し、適当な充填機を用いて150mlの
瓶に充填する。
チン 150g 微結晶セルロース 1,500g ナトリウムカルボキシメチルセルロース 900g 70％ソルビトール水溶液 33,000g グリセリン 4,500g ポリソルベート80 400g ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムメチル 240g ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムプロピル 60g 発泡防止性シリコーン 150g ナトリウムサッカリン 300g 香料 十分量 鉱物質を除去した水 全部で150リットルにするのの十分
な量 方法 ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムメチル、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸ナトリウムプロピルおよびナトリウムサ
ッカリンを鉱物質を除去した水30リットル中に含む溶液
に、グルセリン中にナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースを含む湿らせて摩砕した懸濁液を加える。１時間撹
拌した後、60リットルの鉱物質を除去した水中に微結晶
セルロースを含む懸濁液を加え、ソルビトール溶液、ポ
リソルベート80、１−ｎ−ブチル−３−（３−ニトロフ
ェニル）−キサンチンおよび香料を順次撹拌しながら加
える。鉱物質を除去した水を用いて混合物の容積を125
リットルに調節し、コロイド・ミルを通して摩砕する。
発泡防止用のシリコーンを加え、懸濁液の容積を鉱物質
を除去した水で調節し、適当な充填機を用いて150mlの
瓶に充填する。
実施例４ それぞれ150mgの１−ｎ−ブチル−３−（３−メトキ
シフェニル）−キサンチンを含む懸濁液の瓶（容量150m
l）20,000個を下記のようにしてつくった。
シフェニル）−キサンチンを含む懸濁液の瓶（容量150m
l）20,000個を下記のようにしてつくった。
１−ｎ−ブチル−３−（３−メトキシフェニル）−キサ
ンチン 3kg エタノール 45kg 70％ソルビトール水溶液 1,050kg ナトリウムサッカリン 3kg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 60kg 香料 十分量 鉱物質を除去した水 全部で3,000リットルにするのの十
分な量 方法 1,000リットルの水および5kgのエタノール中にナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースを含む溶液を、40kgの
エタノールおよび500リットルの水中に１−ｎ−ブチル
−３−（３−メトキシフェニル）−キサンチンを含む他
の溶液に温度50℃において加える。次にソルビトール溶
液、ナトリウムサッカリンおよび香料を加え、鉱物質を
除去した水を用いて混合物の容積を3,000リットルに調
節する。濾過後適当な充填機を用いて溶液を150mlの瓶
に充填する。
ンチン 3kg エタノール 45kg 70％ソルビトール水溶液 1,050kg ナトリウムサッカリン 3kg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 60kg 香料 十分量 鉱物質を除去した水 全部で3,000リットルにするのの十
分な量 方法 1,000リットルの水および5kgのエタノール中にナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースを含む溶液を、40kgの
エタノールおよび500リットルの水中に１−ｎ−ブチル
−３−（３−メトキシフェニル）−キサンチンを含む他
の溶液に温度50℃において加える。次にソルビトール溶
液、ナトリウムサッカリンおよび香料を加え、鉱物質を
除去した水を用いて混合物の容積を3,000リットルに調
節する。濾過後適当な充填機を用いて溶液を150mlの瓶
に充填する。
実施例５ それぞれ50mgの１−ｎ−ヘキシル−３−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−キサンチンを含む座薬10,000
個を次のようにしてつくった。
レンジオキシフェニル）−キサンチンを含む座薬10,000
個を次のようにしてつくった。
１−ｎ−ヘキシル−３−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−キサンチン 500g テオブローマ油 19,500g テオブローマ油を熔融し、その中に活性成分を懸濁さ
せる。次いでこの混合物を適当な座薬成形機に注ぎ2.0g
の座薬にする。
ニル）−キサンチン 500g テオブローマ油 19,500g テオブローマ油を熔融し、その中に活性成分を懸濁さ
せる。次いでこの混合物を適当な座薬成形機に注ぎ2.0g
の座薬にする。
実施例６ それぞれ100mgの１−ｎ−ヘキシル−３−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−キサンチンを含む吸入フラス
コ8,000個を次のようにしてつくった。
レンジオキシフェニル）−キサンチンを含む吸入フラス
コ8,000個を次のようにしてつくった。
１−ｎ−ヘキシル−３−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−キサンチン 800g ソルビタントリオレート 8g 水 全部で160リットルにするのの十分な量 窒素 ７〜8kg/cm2の圧力にするのに十分な量 これらの成分でつくられた微結晶懸濁液を吸入フラス
コ１個当たり20mlの容積で充填機を用い窒素圧力７〜8k
g/cm2において吸入フラスコ中に導入する。フラスコに
は適当なバルブが取り付けられ、１回押す毎に0.2mlの
懸濁液（活性成分1mg）を放出する。
ェニル）−キサンチン 800g ソルビタントリオレート 8g 水 全部で160リットルにするのの十分な量 窒素 ７〜8kg/cm2の圧力にするのに十分な量 これらの成分でつくられた微結晶懸濁液を吸入フラス
コ１個当たり20mlの容積で充填機を用い窒素圧力７〜8k
g/cm2において吸入フラスコ中に導入する。フラスコに
は適当なバルブが取り付けられ、１回押す毎に0.2mlの
懸濁液（活性成分1mg）を放出する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マウリ，ハシント・モラゲス スペイン国４゜バルセロナ・２゜・セクレ タリオコロマ72
Claims (11)
- 【請求項１】一般式 式中、R1は直鎖状または分岐鎖状の炭素数３〜６のアル
キル、アルケニルまたはアルキニル基を表わし、R2およ
びR3は同一または相異なることができ、それぞれ水素ま
たはハロゲンまたはメチル、メトキシ、ニトロまたはト
リフルオロメチル基を表すか、或いはR2およびR3は一緒
になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を
表す；ただしR2およびR3は両方ともが水素ではないもの
とする、 の化合物、およびそのアルカリ金属塩基または窒素塩基
含有有機塩基との薬理的に許容される塩。 - 【請求項２】R1がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ヘキシル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R2およびR3は同一または相異なることがで
き、それぞれＨ、Ｆ、Cl、Br、またはメトキシを表す
か、またはR2およびR3は一緒になってメチレンジオキシ
基を表す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】１−ｎ−プロピル−３−（４−クロロフェ
ニル）−キサンチン、１−ｎ−プロピル−３−（3,4−
ジクロロフェニル）−キサンチン、１−ｎ−ブチル−３
−（３−ニトロフェニル）−キサンチン、１−ｎ−ブチ
ル−３−（３−メトキシフェニル）−キサンチン、また
は１−ｎ−ヘキシル−３−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−キサンチンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - 【請求項５】一般式 式中、R1は直鎖状または分岐鎖状の炭素数３〜６のアル
キル、アルケニルまたはアルキニル基を表わし、R2およ
びR3は同一または相異なることができ、それぞれ水素ま
たはハロゲンまたはメチル、メトキシ、ニトロまたはト
リフルオロメチル基を表すか、或いはR2およびR3は一緒
になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を
表す；ただしR2およびR3は両方ともが水素ではないもの
とする、 の5,6−ジアミンをフォルムアミドと反応させることを
特徴とする一般式 式中、R1、R2およびR3は上記定義の通りである、 の化合物、およびそのアルカリ金属塩基または窒素塩基
含有有機塩基との薬理的に許容される塩の製造法。 - 【請求項６】該5,6−ジアミン化合物を一般式 の６−アミノ−５−ニトロソ化合物を還元することによ
り製造する特許請求の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】該６−アミノ−５−ニトロソ化合物を一般
式 の６−アミノウラシルをニトロソ化して製造する特許請
求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】式IIの６−アミノウラシルをニトロソ化
し、生ずる式IIIの６−アミノ−５−ニトロソ化合物を
単離することなく還元し、そして生ずる式IVの5,6−ジ
アミンを単離することなくフオルムアミドと反応させる
特許請求の範囲第５〜７項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】式IIの６−アミノキサンチンを過剰のフォ
ルムアミド中で亜硝酸ナトリウムおよび蟻酸と反応さ
せ、反応混合物に亜二チオン酸ナトリウムを加えて生ず
る６−アミノ−５−ニトロソ化合物を還元する特許請求
の範囲第８項記載の方法。 - 【請求項１０】生ずる式Ｉのキサンチンをアルカリ金属
塩基または窒素含有有機塩基との塩の形で単離する特許
請求の範囲第５〜９項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに
記載の一般式Ｉのキサンチンまたはその塩を薬学的に許
容される担体または希釈剤と共に含有することを特徴と
するPDE IV阻害作用を示す薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8929208.0 | 1989-12-27 | ||
| GB898929208A GB8929208D0 (en) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | New xanthine derivatives |
| PCT/GB1990/002027 WO1991009859A1 (en) | 1989-12-27 | 1990-12-27 | New xanthine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05500226A JPH05500226A (ja) | 1993-01-21 |
| JPH089617B2 true JPH089617B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=10668520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3501868A Expired - Fee Related JPH089617B2 (ja) | 1989-12-27 | 1990-12-27 | 新規キサンチン化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0435811B1 (ja) |
| JP (1) | JPH089617B2 (ja) |
| KR (1) | KR970001528B1 (ja) |
| CN (1) | CN1029967C (ja) |
| AT (1) | ATE93860T1 (ja) |
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