NO178111B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive xantin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive xantin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178111B NO178111B NO913236A NO913236A NO178111B NO 178111 B NO178111 B NO 178111B NO 913236 A NO913236 A NO 913236A NO 913236 A NO913236 A NO 913236A NO 178111 B NO178111 B NO 178111B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- xanthine
- group
- compounds
- general formula
- formamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 6
- XETYMFRVMJNJAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-hexyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(N2C(=O)N(C(C=3NC=NC=32)=O)CCCCCC)=C1 XETYMFRVMJNJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- HMURFOQVDLLLSF-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-methoxyphenyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCCC)C(=O)N1C1=CC=CC(OC)=C1 HMURFOQVDLLLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFNLQWUQYAOZRE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZFNLQWUQYAOZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 10
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 15
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-hydroxy-4-methoxy-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C=C(C(O)=O)NC=2C(OC)=C(O)C2=C1CCN2C(C)=O QAXDVKBGZRMSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- VZXIAVMLJCJLPP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-oxo-2h-pyrazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=NCC(=O)N=C1 VZXIAVMLJCJLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVEFQKRANVAQIZ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-nitrophenyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCCC)C(=O)N1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YVEFQKRANVAQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBWJGREGVJNPN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 HCBWJGREGVJNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- LEEHIHGZHAYSGX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-(4-chlorophenyl)-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)C=C(N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 LEEHIHGZHAYSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKYTKSGHFVZJH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-phenyl-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical group C1=2N=C(C)NC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 ZFKYTKSGHFVZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N propyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004290 sodium methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004404 sodium propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010230 sodium propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Processing Of Stones Or Stones Resemblance Materials (AREA)
- Re-Forming, After-Treatment, Cutting And Transporting Of Glass Products (AREA)
- Container, Conveyance, Adherence, Positioning, Of Wafer (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Xantiner med den generelle formel:
hvor 'R1 betyr en rettkjedet eller forgrenet alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe med 3-6 karbonatomer, og R<2 >og R<3>, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen eller halogen eller en metyl-, metoksy-, nitro- eller trifluormetylgruppe, eller R<2> og R<3> danner sammen en metylendioksy- eller etylendioksygruppe; med det forbehold at R<2> og R<3> ikke begge er hydrogen; og farmakologisk akseptable salter derav med en alkalimetallbase eller en nitrogenholdig organisk base, er bronkodilatorer som gjor dem verdifulle ved behandling av astma og vasodilatorer som gjor dem interessante i behandling av angina, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og multi infarkt dementia. Forbindelsene er også til nytte ved bekjempelse av andre lidelser hvor hemming av PDE-type IV anses å være velgjørende. Forbindelsene kan fremstilles ved å bvehandle det tilsvarende 6-aminouracil med natriumnitritt og maursyre i et overskudd av formamid og tilsette natriumditionat for å redusere den resulterende 6-amino-5-nitrosoforbindelse for å gi 5,6-aminoforbin-delsen som ringlukker med overskuddet av formamid.
Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive xantinderivater.
Det er kjent at cyklisk adenosinmonofosfat (AMP, et cyklisk nukleotid) er en viktig mediator i cellefunksjoner, og når dets intracellulære konsentrasjon økes, f.eks. via adenyl-atcyklasestimulering, frembringes virkninger såsom glatt-muskulaturrelaksasjon, hjertestimulering og hemming av sekresj onsceller.
Fosfodiesterasene (PDE) er enzymene som er ansvarlige for ødeleggelsen av cykliske nukleotider og liksom stimulanter av nukleotidcyklaser øker PDE-inhibitorer også nivået for cyklisk AMP, og de er effektive som bronkodilatorer, vasodilatorer, hjertestimulanter etc.
Mange xantinderivater, såsom teofyllin, er blitt beskrevet som PDE-inhibitorer, men dets mangel på selektivitet mot de forskjellige typer PDE er grunnen til den uønskede bieffektprofil som iakttas med teofyllin hos mennesker.
Det er for tiden kjent at det finnes minst syv forskjellige typer PDE-enzymer. Hemming av PDE III (et cyklisk guanosin-monofosfathemmet, høyaffinitetsadenosinmonofosfatenzym, se Reeves et al., 1987, Biochem J. 241, 535) øker intracellulære, cykliske adenosinmonofosfatkonsentrasjoner, og virkningene omfatter en spesifikk hjertestimulasjon. Selektiv hemming av PDE IV, (en spesiell, cyklisk AMP-fosfodi-esterase, se Reeves et al., 1987) øker på den annen side de intracellulære cykliske adenosinmonofosfatkonsentrasjoner og fremkaller responser som forbindes med disse økninger, men uten å direkte fremkalle hjertestimulasjon. Således er selektive PDE IV-inhibitorer nyttige ved behandling av sykdommer hvor produksjonen av hjertestimulasjon ikke er tilstrekkelig (f.eks. astma).
Vi har nå uventet funnet at xantinderivater med en sub-stituert fenylgruppe i stilling 3 og en 3-6 karbonatomkjede i stilling 1 kraftig hemmer type IV-PDE, og de er meget svakere når det gjelder å hemme type Ill-enzymet, og av denne grunn er de nyttige ved behandling av sykdommer uten direkte å frembringe hjertestimulering.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I:
hvor R<1> betyr en rettkjedet eller forgrenet alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe med 3-6 karbonatomer, R<2> representerer hydrogen, halogen eller en metyl- eller metoksygruppe, og R<3> betyr hydrogen, halogen eller en metyl-, metoksy-, nitro- eller trifluormetylgruppe, eller R<2> og E.<3 >danner sammen en metylendioksy- eller etylendioksygruppe; med det forbehold at R<2> og R<3> ikke begge er hydrogen; og farmakologisk akseptable salter derav med en alkalimetallbase eller en nitrogenholdig organisk base, hvilken fremgangsmåte omfatter å omsette et 5,6-diamin med den generelle formel IV: hvor R<1>, R<2> og R<3> er som definert ovenfor, med formamid og eventuelt danne et salt av den erholdte forbindelse med formel (I) med en alkalimetallbase eller en nitrogenholdig organisk base. Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er forbindelsene hvor R<1> er en rettkjedet alkylgruppe eller hvor R<1> betyr n- eller isopropyl, n-, iso- eller tert-butyl eller n-heksyl, R<2> og R<3>, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller halogen, f.eks. F, Cl eller Br, eller en metoksygruppe, eller R<2> og R<3> betyr sammen metylendioksy. Av spesiell interesse er l-n-propyl-3-(4-klorfenyl)-xantin, l-n-propyl-3-(3,4-diklorfenyl)-xantin, l-n-butyl-3-(3-nitrofenyl)-xantin, l-n-butyl-3-(3-metoksyfenyl)-xantin, og l-n-heksyl-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-xantin.
Xantinderivatene med den generelle formel I fremstilles fra det tilsvarende 6-aminouracil med den generelle formel II: (hvor R<1>, R<2> og R<3> er som definert ovenfor) ved nitroser--ing, fortrinnsvis med natriumnitritt og maursyre i et overskudd av formamid, fortrinnsvis ved en temperatur på 40"C til 80°C. I omsetningen dannes først i reaksjonsblandingen det tilsvarende 5-nitrosoderivat med den generelle formel III:
(hvor R<1>, R<2> og R<3> er som definert ovenfor).
Et reduksjonsmiddel såsom natriumditionitt tilsettes deretter sakte til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved en temperatur på 90-120°C. Dette reduserer 5-nitrosogruppen og gir det tilsvarende 5,6-diaminoderivat med den generelle formel IV:
(hvor R<1>, R<2> og R<3> er som definert ovenfor) som senere reagerer med formamidet, vanligvis ved en temperatur på
170-190°C og gir xantinderivatet med den generelle formel I som deretter isoleres på i og for seg kjent måte. Med uttrykket "på i og for seg kjent måte" som anvendes i denne beskrivelse og i kravene, menes metoder som er tidligere kjent eller anvendt eller beskrevet i litteraturen.
Et overskudd av maursyre må anvendes i omsetningen med 6-aminouracilderivatet II og natriumnitritt, fortrinnsvis anvendes minst to mol maursyre pr. mol 6-aminouracil-derivat.
Skjønt forbindelsene III og IV som dannes etter hverandre under prosessen kan isoleres, utføres fremstillingen av xantinderivatene med den generelle formel I i ett eneste trinn uten isolering av mellomproduktene III og IV.
6-Aminouracilderivatene med den generelle formel II kan fremstilles fra det tilsvarende N,N'-disubstituert urin-stoff ved i og for seg kjente metoder, f.eks. v. Papesch og E.F. Schroeder, J. Org. Chem., 16 1879-90 (1951).
Xantinderivatene med den generelle formel I som man er-holder ved fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor, kan renses ved anvendelse av i og for seg kjente metoder, f.eks. ved omkrystallisering fra et organisk oppløsnings-middel, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, tetrahydro-furan, dioksan eller etylacetat.
Xantinderivatene med den generelle formel I kan omdannes til farmakologisk akseptable salter med alkalimetaller eller nitrogenholdige organiske baser, hvis salter dannes ved omsetning av forbindelsene med den generelle formel I med et alkalimetallhydroksyd eller en nitrogenholdig organisk base, idet man anvender f.eks, vann, metanol eller etanol som oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 40°C og 100°C.
Undersøkelsen som ble anvendt for å påvise PDE IV-hemmende aktivitet og selektivitet, er basert på observasjoner som er beskrevet av Gristwood og Owen (Effects of rolipram on guinea-pig ventricles in vitro: Evidence of an unexpected synergism with SK&F 94120. Br. J. Pharmacol.,87, 91P., 1985) at i ventrikler som er isolert fra marsvin, frembrin-ger selektive PDE Ill-hemmere (f.eks. SK&F 94120) en positiv inotrop respons mens selektive PDE IV-hemmere (f.eks., rolipram) ikke har noen virkning. Det er imidlertid en synergistisk vekselvirkning mellom selektive PDE III- og PDE IV-hemmere i marsvinventrikkel. Forbehandling av mar-svinventrikkelen med en konsentrasjon av en PDE Ill-hemmer (f.eks. amrinon) vil således sensitivere PDE IV-hemmerne som når de deretter administeres, vil produsere en positiv inotrop respons.
Fremgangsmåten for forsøket er som følger: Marsvin av hannkjønn med en vekt på 400-600 g ble avlivet, deres hjerter ble fjernet og to ventikkelpreparater (ca. 1 cm x 1 mm) skåret fra den høyre side. Det ble deretter anbragt i organbad som inneholdt modifisert Krebs-Henseleit-oppløs-ning med følgende sammensetning (mM): NaCl 118, NaHC03 25, Glukose 11, KC1 5,4, CaCl2 2,5, NaH2P04 1,2 og MgCl2 0,8. Den fysiologiske buffer ble holdt ved 37°C og kontinuerlig gjennomluftet med 95% 02 / 5% C02 v/v.
Preparatene ble plassert under 1 g hvilende spenning og elektrisk stimulert for å kontrahere ved 1 Hz mens kontrak-sjonsstyrken ble målt ved hjelp av en isometrisk styrke-transduktor.
Preparatene ble ekvilibrert i 60 minutter, og under denne, tid ble de vasket hvert 15. minutt med frisk buffer.
En mengde av en selektiv PDE Ill-hemmer (f.eks. amrinon)
(som gir ca. 100% økning i fremkalt spenning) ble deretter tilsatt til organbadet med ett av preparatene for å sensi-
tivere dem overfor PDE IV-inhibitorer. Det andre fikk være urørt (for å iaktta PDE Ill-hemmende aktivitet), og 10 minutter senere ble forbindelsene som skulle undersøkes tilsatt til organbadene i økende konsentrasjoner, og re-sponsene i begge preparater ble målt som prosentvis økning av utviklet spenning. Konsentrasjonene som fremkalte en 50% økning (EC50) ble beregnet.
Forbindelse A er l-metyl-3-fenylxantin, kjent forbindelse. Forbindelse B er l-propyl-3-fenyl-8-metylxantin, en kjent forbindelse.
Som man kan se av tabell 1 er de nye xantinderivater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse mer aktive og selektive overfor PDE IV i relasjon til PDE III enn xantinderivatene hvor R<1> og R<3> er metylgrupper (dvs. teofyllin), og de er mer aktive overfor PDE IV enn derivatene hvor R<3> er en usubstituert fenylgruppe (forbindelsene A og B).
Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelse er bronkodilatorer og har anti-inflammatoriske og anti-allergiske akti-viteter, og de er derfor anvendelige ved bekjempelse av allergiske/inflammatoriske sykdommer såsom astma (reversi-bel obstruksjonene luftveissykdom) .
Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelse har også vaso-dilatorisk aktivitet, og de er derfor verdifulle når det
gjelder å bekjempe angina, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og multi infarkt dementia. I tillegg er forbindelseme nyttige ved bekjempelse av andre tilfeller hvor hemming av PDE type IV antas å være velgjørende, såsom depresjon, forringet kognisjon, rheumatiske og andre inflammatoriske sykdommer, slag, implantatfrastøtning og andre immunrela-terte sykdommer.
Forbindelsene med formel (I) kan formuleres til farmasøy-tiske formuleringer som omfatter som virkestoff minst én forbindelse med den generelle formel I eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som omtalt tidligere, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel. Fortrinnsvis fremstilles formuleringene i en form som egner seg for oral, aerosol, rektal eller parenteral administrasjon.
De farmasøytisk akseptable bærerstoff eller fortynnings-midler som blandes sammen med den aktive forbindelse eller forbindelser eller salter av slike forbindelser for å fremstille ovennevnte formuleringer, er i og for seg kjente, og de aktuelle eksipienser som anvendes avhenger bl.a. av den tiltenkte administrasjonsmetode for formuleringene. Formuleringene i denne oppfinnelse er spesielt tiltenkt for administrasjon pr. os. I dette tilfelle kan formuleringene for oral administrasjon ha form av tabletter, kapsler, piller eller brusende granuler eller flytende formuleringer såsom eleksirer, siruper eller suspensjoner, som alle inneholder én eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, og slike formuleringer kan fremstilles ved metoder som er velkjente i faget.
Fortynningsmidlene som kan anvendes ved fremstillingen av formuleringene omfatter væsker og faste fortynnere som er kompatible med virkestoffet, sammen med farge- eller smaks-midler hvis ønsket. Tabletter eller kapsler kan med fordel inneholde 1-50 mg, fortrinnsvis 5-30 mg, av virkestoffet eller den tilsvarende mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Forbindelsene kan også bearbeides til pelleter som belegges med egnede naturlige eller syntetiske polymerer som er kjent i faget for å produsere forsinket fri-gjøring, eller de kan være bearbeidet med polymerer til
tabletter for å frembringe de samme egenskaper.
De flytende formuleringer som er beregnet for oral anvendelse kan være i form av oppløsninger, suspensjoner eller aerosoler. Oppløsningene kan være vandige eller vann-alko-holoppløsninger av oppløselig forbindelse eller et salt derav sammen med f.eks. sukrose eller sorbitol for å danne en sirup. Suspensjonene kan omfatte en uløselig eller mikro-inkapslet form av et virkestoff fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med vann eller andre akseptable opp-løsningsmidler og med et suspenderingsmiddel eller smaks-stoff.
Formuleringer for oral aerosoladministrasjon kan være i form av oppløsninger, suspensjoner eller finfordelte pul-vere anbragt i en passende inhaleringsanordning. Formuleringer for parenteral injeksjon kan fremstilles av oppløselige forbindelser eller salter som eventuelt er frysetørkede, og som kan oppløses i vann eller en egnet parenteral injeksjonsvæske.
I humanterapi avhenger dosene av xantinderivatene av den ønskede virkning og behandlingens varighet; doser for voksne ligger vanligvis mellom 1-100 mg pr. dag. Normalt vil legen avgjøre dosen, idet han tar pasientens reelle alder og vekt i betraktning.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
En blanding av 1-(4-klorfenyl)-3-n-propyl-6-aminouracil (28,0 g, 0,1 mol), maursyre (15,1 ml, 0,4 mol) og natriumnitritt (7g, 0,1 mol) i formamid (600 ml) ble oppvarmet til 60°C i 10 minutter. Temperaturen ble deretter øket til 100°C, og natriumditionitt (2,3 g, 0,013 mol) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Etter tilsetningen ble temperaturen økt til 190°C og holdt der i 30 minutter, og reaksjons-blandinegn ble avkjølt og ekstrahert med kloroform. Den organiske oppløsning ble ekstrahert med 2N natriumhydroksyd i vandig oppløsning, vasket med dietyleter, surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med kloroform. De organiske ekstrak-ter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og løsningsmidde-let ble fjernet i vakuum for å gi l-n-propyl-3-(4-klor-fenyl) -xantin (19,5 g, utbytte 64,3%). Etter omkrystallisering fra 90% etanol er smeltepunktet 233-234°C.
Xantinderivatene med den generelle formel I som finnes i tabell 2 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i dette eksempel 1, men med egnet substitusjon på 6-amino-uracil-reaktanten.
Følgende eksempler illustrerer farmasøytiske formuleringer.
FORMULERINGSEKSEMPEL 2
100000 kapsler som hver inneholdt 20 mg l-n-propyl-3-(4-klor- eller 3,4-diklorfenyl)-xantin (virkestoff) ble fremstilt av følgende formulering:
Frem<g>angsmåte
Ovennevnte ingredienser ble siktet gjennom en 60-mesh sikt, deretter blandet i en egnet mikser og fylt på 100000 gela-tinkapsler.
FORMULERINGSEKSEMPEL 3
1000 suspensjonsflasker (kapasitet 150 ml) som hver inneholdt 150 mg l-n-butyl-3-(3-nitrofenyl)-xantin ble fremstilt som følger:
Fremgangsmåte
Til en oppløsning av natrium-metyl-p-hydroksybenzoat, natrium-propyl-p-hydroksybenzoat og natriumsakkarin i 30 liter vann ble det tilsatt en våtblandet suspensjon av natriumkarboksymetylcellulose i glyserin. Etter omrøring i 1 time ble det tilsatt en suspensjon av mikrokrystallinsk cellulose i 60 liter demineralisert vann, og deretter tilsattes sorbitolløsningen, polysorbat 80, l-n-butyl-3-(3-nitrofenyl)-xantin og aromastoff 80, l-n-butyl-3-(3-nitro-fenyl)-xantin og aromastoff etter hverandre under omrøring. Volumet for blandingen ble justert til 125 ml med demineralisert vann og malt gjennom en kolloid mølle. Antiskum-silikon ble tilsatt og suspensjonen ble justert opp til fastsatt volum med demineralisert vann og fylt på 150 mis flasker med en egnet fyllemaskin.
FORMULERINGSEKSEMPEL 4
20000 løsningsflasker (kapasitet 150 ml) som hver inneholdt 150 mg l-n-butyl-3-(3-metoksyfenyl)-xantin ble fremstilt som følger:
Fremgangsmåte
En oppløsning av natriumkarboksymetylcellulosen i 1000 liter vann og 5 kg etanol ble tilsatt til en annen opp-løsning av l-n-butyl-3-(3-metoksyfenyl)-xantin i 40 kg etanol og 500 liter vann ved en temperatur på 50°C. Sorbi-toloppløsningen, natriumsakkarin og aromastoff ble tilsatt, og volumet for blandingen ble justert til 3000 liter med demineralisert vann. Etter filtrering ble oppløsningen fylt på 150 mis flasker med en egnet fyllemaskin.
FORMULERINGSEKSEMPEL 5
10000 suppositorier som hver inneholdt 50 mg l-n-heksyl-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-xantin ble fremstilt som følger:
Teobrominoljen ble smeltet, og virkestoffet ble suspendert deri. Blandingen ble deretter helt i en egnet supposi-toriumsmelte for å lage 2,0 g suppositorier.
FORMULERINGSEKSEMPEL 6
8000 inhalasjonskolber som hver inneholdt 100 mg 1-n-heksyl-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-xantin (virkestoff) ble fremstilt som følger:
Nitrogen q.s. til et trykk på 7-8 kg/cm<2>
Den mikrokrystallinske suspensjon som ble fremstilt med disse ingredienser ble anbragt i inhalasjonskolbene i et volum på 20 ml pr. kolbe med en fyllemaskin ved et nitro-gentrykk på 7-8 kg/cm<2>. Kolbene utstyres med en egnet ventil som frigjør 0,2 ml suspensjon ved hver aktivering (1 mg virkestoff).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I:
hvor R<1> betyr en rettkjedet eller forgrenet alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe med 3-6 karbonatomer, R<2> representerer hydrogen, halogen eller en metyl- eller metoksygruppe, og R<3> betyr hydrogen, halogen eller en metyl-, metoksy-, nitro- eller trifluormetylgruppe, eller R<2> og R<3 >danner sammen en metylendioksy- eller etylendioksygruppe; med det forbehold at R<2> og R<3> ikke begge er hydrogen; og farmakologisk akseptable salter derav med en alkalimetallbase eller en nitrogenholdig organisk base, karakterisert ved å omsette et 5,6-diamin med den generelle formel IV:
hvor R<1>, R<2> og R<3> er som definert ovenfor, med formamid og eventuelt danne et salt av den erholdte forbindelse med formel (I) med en alkalimetallbase eller en nitrogenholdig organisk base.
2. Fremgangsmåte følge krav 1, ved fremstilling av l-n-propyl-3-(4-klorfenyl)-xantin, l-n-propyl-3-(3,4-diklorfenyl)-xantin, l-n-butyl-3-(3-nitrofenyl)-xantin, l-n-butyl-3-(3-metoksyfenyl)-xantin, eller l-n-heksyl-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-xantin, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898929208A GB8929208D0 (en) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | New xanthine derivatives |
| PCT/GB1990/002027 WO1991009859A1 (en) | 1989-12-27 | 1990-12-27 | New xanthine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913236L NO913236L (no) | 1991-08-19 |
| NO913236D0 NO913236D0 (no) | 1991-08-19 |
| NO178111B true NO178111B (no) | 1995-10-16 |
| NO178111C NO178111C (no) | 1996-01-24 |
Family
ID=10668520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913236A NO178111C (no) | 1989-12-27 | 1991-08-19 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive xantin-derivater |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223504A (no) |
| EP (1) | EP0435811B1 (no) |
| JP (1) | JPH089617B2 (no) |
| KR (1) | KR970001528B1 (no) |
| CN (1) | CN1029967C (no) |
| AT (1) | ATE93860T1 (no) |
| AU (1) | AU635104B2 (no) |
| BR (1) | BR9007258A (no) |
| CA (1) | CA2045478C (no) |
| CZ (1) | CZ278328B6 (no) |
| DE (1) | DE69003087T2 (no) |
| DK (1) | DK0435811T3 (no) |
| EG (1) | EG19436A (no) |
| ES (1) | ES2058864T3 (no) |
| FI (1) | FI96207C (no) |
| GB (1) | GB8929208D0 (no) |
| HU (2) | HU208825B (no) |
| IE (1) | IE64065B1 (no) |
| IL (1) | IL96708A (no) |
| MX (1) | MX23884A (no) |
| MY (1) | MY105303A (no) |
| NO (1) | NO178111C (no) |
| NZ (1) | NZ236517A (no) |
| PL (1) | PL166152B1 (no) |
| PT (1) | PT96332B (no) |
| RU (1) | RU2073679C1 (no) |
| SK (1) | SK278365B6 (no) |
| UA (1) | UA32512C2 (no) |
| WO (1) | WO1991009859A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9010240B (no) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
| US5521315A (en) * | 1993-01-12 | 1996-05-28 | Cell Therapeutics, Inc. | Olefin substituted long chain compounds |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5661153A (en) * | 1994-07-19 | 1997-08-26 | Japan Energy Corporation | 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| CA2206804C (en) * | 1994-12-13 | 2002-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| JPH10508032A (ja) * | 1994-12-13 | 1998-08-04 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | アリールチオキサンチン類 |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US5821366A (en) * | 1995-05-19 | 1998-10-13 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| WO1998019672A1 (en) * | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Nitromed Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5874437A (en) * | 1996-11-01 | 1999-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| GB9623859D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| IL132407A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Method for treating congestive heart failure |
| ES2228512T3 (es) * | 1999-05-04 | 2005-04-16 | Altana Pharma Ag | Combinacion sinergica que comprende roflumilast y un inhibidor de pde-3. |
| SK287231B6 (sk) | 1999-08-21 | 2010-04-07 | Nycomed Gmbh | Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora |
| GB0005199D0 (en) * | 2000-03-04 | 2000-04-26 | Imp College Innovations Ltd | Modulation of histone deacetylase |
| EP1265861A2 (en) * | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| JP4510383B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 軟骨疾患修復治療用組成物 |
| WO2002094321A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2004226353A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Laboratoires Serono Sa | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| RU2395511C2 (ru) * | 2004-02-14 | 2010-07-27 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Новые соединения |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| KR102034748B1 (ko) | 2011-03-01 | 2019-10-21 | 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법 |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| HK1220611A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 用於治疗胃肠道病症的组成物 |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| AR115689A1 (es) | 2018-07-05 | 2021-02-17 | Sumitomo Chemical Co | Compuestos de uracilo y su utilización |
| CN114340631A (zh) | 2019-05-21 | 2022-04-12 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于降低患者的血清磷酸盐的组合 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1245969B (de) * | 1967-08-03 | VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul | Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten | |
| CH629788A5 (de) * | 1977-07-20 | 1982-05-14 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 5,6-diaminouracil. |
| SE416810C (sv) * | 1977-10-14 | 1982-07-19 | Draco Ab | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet |
| GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
-
1989
- 1989-12-27 GB GB898929208A patent/GB8929208D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-18 IL IL9670890A patent/IL96708A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 CZ CS906341A patent/CZ278328B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 SK SK6341-90A patent/SK278365B6/sk unknown
- 1990-12-18 NZ NZ236517A patent/NZ236517A/xx unknown
- 1990-12-19 AT AT90500126T patent/ATE93860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 DK DK90500126.9T patent/DK0435811T3/da active
- 1990-12-19 ES ES90500126T patent/ES2058864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 EP EP90500126A patent/EP0435811B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 ZA ZA9010240A patent/ZA9010240B/xx unknown
- 1990-12-19 DE DE90500126T patent/DE69003087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 IE IE463490A patent/IE64065B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 EG EG75090A patent/EG19436A/xx active
- 1990-12-21 MY MYPI90002243A patent/MY105303A/en unknown
- 1990-12-21 CN CN90110056A patent/CN1029967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 MX MX2388490A patent/MX23884A/es unknown
- 1990-12-21 PT PT96332A patent/PT96332B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 KR KR1019910700878A patent/KR970001528B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 CA CA002045478A patent/CA2045478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 HU HU912782A patent/HU208825B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 UA UA5001584A patent/UA32512C2/uk unknown
- 1990-12-27 US US07/743,388 patent/US5223504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 JP JP3501868A patent/JPH089617B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 RU SU905001584A patent/RU2073679C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 BR BR909007258A patent/BR9007258A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-12-27 AU AU69768/91A patent/AU635104B2/en not_active Ceased
- 1990-12-27 WO PCT/GB1990/002027 patent/WO1991009859A1/en not_active Ceased
- 1990-12-27 PL PL90292006A patent/PL166152B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-19 NO NO913236A patent/NO178111C/no unknown
- 1991-08-26 FI FI914014A patent/FI96207C/fi active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00698P patent/HU211573A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178111B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive xantin-derivater | |
| KR100540046B1 (ko) | 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약 | |
| US7105663B2 (en) | Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one | |
| EP0010531B1 (en) | 3-alkylxanthines, processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| US4804664A (en) | Method and pharmaceutical preparation for treating chronic obstructive airway disease and cardiac disease, and intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives | |
| NO152130B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| BG66141B1 (bg) | Бета - карболинови производни като инхибитори на фосфодиестераза | |
| JP3181305B2 (ja) | 選択的アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| JP3957023B2 (ja) | プリン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬 | |
| JP2001523213A (ja) | 三置換チオキサンチン類 | |
| JPH11512735A (ja) | プリンとグアニンの誘導体 | |
| NO137596B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksy-pyrimidinderivater | |
| JPH0613518B2 (ja) | 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物 |