JPH09110689A

JPH09110689A - 静脈細胞接着分子−１の産生阻害剤及びナピラジオマイシンｓｃ

Info

Publication number: JPH09110689A
Application number: JP27302495A
Authority: JP
Inventors: Daisuke Kamimura; 大輔上村; Kaoru Yamada; 薫山田; Tomoko Tsuji; 智子辻
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1995-10-20
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 1997-04-28

Abstract

(57)【要約】【目的】ヒト静脈内皮細胞による細胞接着分子（ＶＣ
ＡＭ−１）の産生阻害剤を提供する。【構成】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹ は塩素原子又は水酸基を表し、Ｒ² は水素
原子を表すか、あるいはＲ¹ とＲ² は一体となって単結
合を形成する。Ｒ³ とＲ⁴ は、各々異なってメチル基又
は水酸基を表すか、あるいは一体となってメチリデン基
を表す。Ｒ⁵ は塩素原子又は臭素原子を表す。）で表さ
れるナピラジオマイシン類を有効成分とするＶＣＡＭ−
１産生阻害剤、及び式（２）で表されるナピラジオマイ
シンＳＣ。【効果】上記ナピラジオマイシン類は細胞毒性を示さ
ない範囲で、ＶＣＡＭ−１の産生を阻害する。従って、
本発明の阻害剤は、癌転移抑制剤、抗炎症剤の他、気管
支喘息、動脈硬化、移植拒絶反応、慢性関節リュウマ
チ、サルコイドーシス等の治療薬としての用途を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は静脈内皮細胞の静脈
細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）産生を阻害する作用
を示す薬剤及び新規化合物に関するもので、癌転移抑制
剤、抗炎症剤の他、動脈硬化、移植拒絶反応、慢性関節
リュウマチ、サルコイドーシス等の治療薬としての利用
が期待される。

【０００２】

【従来の技術】ＶＣＡＭ−１は静脈細胞接着分子（ＶＣ
ＡＭ）の１つで、１９８９年に新たに見出された分子量
９万の糖蛋白である（Osborn, L., et al, Cell 59, 12
03, 1989）。ＶＣＡＭ−１は血管内皮細胞をＴＮＦ（腫
瘍壊死因子）やＩＬ−１（インターロイキン−１）等の
炎症性サイトカインで刺激することによって発現が誘導
され、血管内皮細胞とＶＣＡＭ−１のリガンドであるＶ
ＬＡ−４を発現する細胞（リンパ球、マクロファージ、
好酸球、好塩基球、メラノーマ等）との接着に関与す
る。また最近、濾胞樹状細胞等での発現も確認されてい
る。

【０００３】炎症反応においてはＶＣＡＭ−１の他にＰ
−セレクチン、ＥＬＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１等の接着分
子が関与するが、この内ＶＣＡＭ−１とＩＣＡＭ−１を
介する接着は特に強固で、実際の疾患においてはこれら
の働きが重要な役割を果たしているとされる。動脈硬
化、同種移植片拒絶症、メラノーマ等の癌転移、気管支
喘息、及び種々の急性、慢性炎症性疾患等、広い範囲の
病変局所の血管内皮細胞でＶＣＡＭ−１の発現亢進が報
告されている。従って、この静脈内皮細胞のＶＣＡＭ−
１産生を抑制する作用を持つ物質は、これらの疾患の治
療薬として有効であると考えられる。本発明者らは、そ
のような作用を示す物質を既にいくつか報告した（文部
省がん重点研究総括班、ワークショップ”癌化学療法の
分子標的”039, 1994 ）が、より優れた物質の発見が望
まれている。

【０００４】一方医療の場では、炎症性疾患は直接生命
に関わるものではないものの、様々な原因による症状に
悩む患者は数多く、より有効で副作用の少ない治療薬が
常に求められている。また癌の転移は癌による死亡の主
因であるにも関わらず、その予防法、治療法は未だに殆
ど確立されていないのが現状である。

【０００５】ところで、カイニア（Chainia ）属に属す
る微生物（例えば、カイニアルブラ（Chainia rubra
）ＭＧ８０２−ＡＦ１（微工研菌寄第８０２２号））
の培養液から、下記式

【０００６】

【化３】

【０００７】で表される一連の物質が単離され、ナピラ
ジオマイシン類と命名されている（K.Shiomi, et al.,
J. Antibiotics, 494, 39, 1986; ibid., 1213, 40, 19
87 ）。しかしながら、これらの物質は、抗菌作用、細
胞毒性、エストロゲン受容体アンタゴニスト作用が報告
されているのみで、ＶＣＡＭ−１産生阻害活性を有する
ことは知られていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、新
規なＶＣＡＭ−１の産生阻害剤を提供することを目的と
する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、海洋由来
微生物の培養液に含まれる成分を探索した結果、ストレ
プトミセス属に属する微生物培養液から分離されるナピ
ラジオマイシン類が静脈内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の
産生を阻害する作用を示すことを見出し、本発明を完成
した。

【００１０】すなわち本発明は、下記構造式（１）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒ¹ は、塩素原子又は水酸基を表
し、Ｒ² は水素原子を表すか、あるいはＲ¹ とＲ² は一
体となって単結合を形成する。Ｒ³ とＲ⁴ は、各々異な
ってメチル基又は水酸基を表すか、あるいは一体となっ
てメチリデン基を表す。Ｒ⁵ は塩素原子又は臭素原子を
表す。）で表されるナピラジオマイシン類を有効成分と
する静脈細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）産生阻害剤
を提供するものである。

【００１３】さらに、下記構造式

【００１４】

【化５】

【００１５】で表されるナピラジオマイシンＳＣを提供
するものである。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明に係るナピラジオマイシン
類は、例えばストレプトミセス属又はカイニア属に属す
る微生物の培養液から分離することができる。

【００１７】本発明において使用する微生物はストレプ
トミセス属又はカイニア属に属し、一般式（１）で表さ
れるナピラジオマイシン類を生産することができるもの
であればよく、このような微生物は自然界から新たに分
離することができる。

【００１８】ストレプトミセス属に属する微生物の例と
して、ナピラジオマイシン類生産能力を持つ微生物とし
て本発明者らが新たに分離し、ストレプトミセスシア
ネウス（Streptomyces cyaneus）と同定したＳＣＲＣ−
Ａ６４を挙げることができる。このストレプトミセス
シアネウスＳＣＲＣ−Ａ６４は、工業技術院生命工学工
業技術研究所特許微生物寄託センターにＦＥＲＭＰ−
１５２３３として寄託されている（寄託日平成７年１
０月１１日）。

【００１９】この菌株は表１に示す組成の培地を用いて
次のように分離した。

【００２０】

【表１】 ────────────────────────────── ａ．培地酵母エキス０．４％麦芽エキス１．０％グルコース０．４％寒天２．０％７５％人工海水、ｐＨ７．３ＳＺ培地グルコース１．０％バクトペプトン０．５％酵母エキス０．１％燐酸鉄（ＩＩＩ）０．０１％７５％人工海水、ｐＨ７．４ ──────────────────────────────

【００２１】上記組成のａ．培地の寒天平板に各地の海
洋より採取したサンプルを滅菌した生理食塩水で適度に
希釈した物を接種し、３５℃で７から１４日間培養し
た。この寒天培地上に出現したコロニーを同じ培地組成
の斜面培地に釣菌し、多数の菌株を分離した。

【００２２】次にＳＺ培地を試験管に５ｍＬづつ分注
し、同様に滅菌し、各々の菌株をこの液体培地で３５℃
で７日間振とう培養した。

【００２３】このようにして本発明のナピラジオマイシ
ン類を生産するストレプトミセスシアネウスＳＣＲＣ
−Ａ６４を得た。

【００２４】この菌株は次のような菌学的性質を有す
る。

【００２５】１．ａ寒天培地上でのコロニーの形態色：褐色光沢：なし形：不規則、台状に盛り上がり、ひだ状を呈す
る大きさ：直径７〜８ｍｍ（７日）胞子形成：なし（スターチ無機塩培地で１２日間培養
すると螺旋状の胞子鎖を形成することがある）

【００２６】２．生化学的性質生育温度：２５〜３７℃（＋）、４５℃（−）カタラーゼ：陽性オキシダーゼ：陰性グラム染色：陽性ＯＦテスト：陰性

【００２７】３．化学分類学的性質細胞壁ジアミノ酸：ＬＬジアミノピメリン酸主要な脂肪酸の種類：１２−メチルテトラデカン酸、
１４−メチルペンタデカン酸、１４−メチルヘキサデカ
ン酸

【００２８】以上の結果より、ＳＣＲＣ−Ａ６４は、ス
トレプトミセス属に属し、さらに詳細な種同定試験の結
果、本菌株はストレプトミセスシアネウスと同定され
た。

【００２９】なお、本菌に変異を生じさせて一層生産性
の高い菌株を得ることもできる。また、本菌株の細胞中
に存在するナピラジオマイシン類の生産に関与する遺伝
子を切り出し、これを適切なベクター例えばプラスミド
に挿入し、このベクターを用いて適当な宿主、例えばエ
ッシェリッヒア・コリ（Escherichia coli）や酵母のご
とき異種宿主、またはストレプトミセス属菌のごとき同
種宿主を形質転換することにより、本発明のナピラジオ
マイシン類生産菌を人為的に創製することもできる。

【００３０】本発明の菌株は、常法に従って保存するこ
とができ、例えば寒天スラント上で、または凍結乾燥法
により保存することができる。寒天スラント培地として
はストレプトミセス属菌の保存に常用されている培地、
例えば菌の分離に関して前記した培地を使用することが
できる。また凍結乾燥も常法に従って行うことができ
る。

【００３１】前記微生物を培養して本発明のナピラジオ
マイシン類を製造しようとする場合、基礎栄養培地とし
て、この発明の微生物が増殖し得るものであればいずれ
を使用してもよい。この培地は、窒素源として例えば酵
母エキス、ペプトン、肉エキス等の１種類または複数種
類を含有する。またこの培地には必要に応じて炭素源と
して各種の糖類を加えることができる。この培地には塩
化ナトリウム、もしくは天然海水や人工海水を加えるこ
とが必要である。

【００３２】培養は固体培地または液体培地のいずれを
用いても良いが、目的とする物質を多量に得るためには
液体培地を用い、静置培養もしくは振とう培養、通気・
攪はん培養等により好気的条件下で行うのが好ましい。
培養温度は菌が生育し、本発明のナピラジオマイシン類
が生産される温度範囲であればいずれの温度でも良く、
好ましくは２５〜４５℃であり、より好ましくは３０〜
３７℃である。ｐＨは６〜９、好ましくは７〜８の範囲
である。培養時間は採取し得る量のナピラジオマイシン
類が生産される時間を選べば良く、好ましくは１２時間
〜１０日間である。本発明の前記一般式（１）で表され
るナピラジオマイシン類は、例えばストレプトミセス属
の微生物培養菌体または培養上清を有機溶媒で抽出し、
更にクロマトグラフィにより分離することにより、通常
の方法で得られる。

【００３３】抽出に用いられる溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げら
れ、クロマトグラフィはカラム及び薄層クロマトグラフ
ィが用いられ、カラムクロマトグラフィとしてはシリカ
ゲルの他、セファデックスＬＨ２０、逆相系のＲＰ−１
８が用いられ、薄層クロマトグラフィとしては、シリカ
ゲルの他、ＲＰ−１８が用いられる。

【００３４】本発明における前記一般式（１）に含まれ
る化合物としては具体的には、

【００３５】

【化６】で表されるナピラジオマイシン類が挙げられる。

【００３６】本発明に係る上記化合物を有効成分とする
ＶＣＡＭ−１産生阻害剤は、経口投与、非経口投与（皮
下、静脈、筋肉、胸骨注射等）または直腸投与などによ
り供することができる。上記化合物の投与量は患者の症
状、年齢、投与方法等によっても異なるが、通常０．０
１から５００ｍｇ／ｋｇ／日程度である。投与にあたっ
ては、上記化合物をそのまま用いることもできるが、通
常は製剤化して用いる。製剤化にあたっては、慣用の希
釈剤、担体、増量剤、添加剤等の薬理学的、製剤学的に
認容される製剤用成分を用い、この分野で通常行われて
いる方法を適用することができる。更に公知の技術によ
り持続性製剤とすることも可能である。製剤の形として
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ
剤、エリキシル剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏剤または座
薬等が用いられる。製剤に含まれる有効成分量は０．０
１から９９．９９％程度である。

【００３７】上記製剤用成分としては、内服用製剤（経
口剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカ
ル、トローチ、坐剤等）、外用薬（軟膏、貼付剤等）な
どの投与経路に応じた適当な成分が使用される。例え
ば、経口剤及び粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：澱
分、乳糖、結晶セルロース、乳糖カルシウム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸）、崩壊剤
（例：カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースカルシウム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マ
グネシウム、タルク）、コーティング剤（例：ヒドロキ
シエチルセルロース）、矯味剤などの製剤用成分が、ま
た注射剤にあっては、水性注射剤を構成し得る溶解剤な
いし溶解補助剤（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロ
ピレングリコール）、懸濁化剤（例：ポリソルベート８
０などの界面活性剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸または
その金属塩）、安定剤などの製剤用成分が、さらに外用
剤にあたっては、水性ないし油性の溶解剤ないし溶解補
助剤（例：アルコール、脂肪酸エステル類）、粘着剤
（カルボキシビニルポリマー、多糖類）、乳化剤（例：
界面活性剤）などの製剤用成分が使用される。

【００３８】上記の製剤は、公知の製造法、例えば日本
薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を
加えた方法によって製造することができる。

【００３９】

【実施例】以下、本発明を実施例及び試験例により詳細
に説明する。

【００４０】実施例１．ストレプトミセスシアネウ
スＳＣＲＣ−Ａ６４の培養によるナピラジオマイシン
類の生産ストレプトミセスシアネウスＳＣＲＣ−Ａ６４を表
１のＳＺ培地で２５℃、７日間好気的に培養した。培養
液（５５Ｌ）を半容のメタノール−クロロホルム（１：
２）で１回、続いてクロロホルムで２回抽出し、合わせ
て濃縮し、暗褐色の粗抽出物２ｇを得た。

【００４１】実施例２．培養液中のナピラジオマイシ
ン類の分離精製実施例１．で得た粗抽出物を８０％メタノール−水とｎ
−ヘキサンで分配した。ヘキサン可溶画分（３６０ｍ
ｇ）を得た。内径１．５ｃｍのガラスカラムにメタノー
ルに懸濁させたＹＭＣＯＤＳ−ＡＱを高さ１６ｃｍに
充填し、溶媒を７０％メタノール−水に置換し、このヘ
キサン画分を少量の同ＯＤＳ樹脂に吸着させてカラム上
に載せた。このカラムに７０％メタノール−水７０ｍ
Ｌ、続いて８０％メタノール−水５０ｍＬ、９０％メタ
ノール−水６０ｍＬ及びメタノール１００ｍＬを順次流
し、メタノール溶出部の前半を集めて濃縮し、６８ｍｇ
の濃縮物を得た。

【００４２】内径１２ｍｍのガラスカラムにｎ−ヘキサ
ン−クロロホルム−メタノール（４：５：１）で膨潤さ
せたセファデックスＬＨ−２０を高さ２８ｃｍに充填し
た。前記濃縮物６８ｍｇを少量の同混合溶媒に溶かして
このカラムに乗せ、同溶媒で溶出し、２０から３０ｍＬ
目の溶出液を合わせて濃縮し、褐色油状物質３２ｍｇを
得た。

【００４３】上記油状物質を０．８ｍＬの８０％メタノ
ール溶液とし、１回に１００μＬづつ高速液体クロマト
グラフィ（カラム：ＳｈｉｓｅｉｄｏＣａｐｃｅｌ
ＰａｋＣ−８７ｍｍ×１５０ｍｍ；溶媒：８０％
メタノール−水、流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ．；検出：Ｕ
Ｖ２１０ｎｍ）に注入して保持時間２０分から２７分ま
でを分取した。この部分を集めて濃縮し、得られた７．
２ｍｇを再び高速液体クロマトグラフィ（同上、但し溶
媒は７０％メタノール−水）に注入して保持時間６０分
から６７分までを分取濃縮して、４．１ｍｇのナピラジ
オマイシンＢ１（１ａ）を褐色ガラス状物質として得
た。ＮＭＲスペクトル解析により同定した。

【００４４】上記８０％メタノール−水で溶出した高速
液体クロマトグラフィの保持時間１０分から１７分まで
を分取し、同様にして７０％メタノール−水を用いる高
速液体クロマトグラフィで分離して保持時間２５分から
２９分までを分取した。これを濃縮して、０．６ｍｇの
ナピラジオマイシンＢ２（１ｂ）を得た。ＮＭＲスペク
トル解析により同定した。

【００４５】内径２．８ｃｍのガラスカラムにメタノー
ルに懸濁させたＹＭＣＯＤＳ−ＡＱを高さ２３ｃｍに
充填し、溶媒を７０％メタノール−水に置換し、上記粗
抽出物の８０％メタノール可溶画分（１．３ｇ）を少量
の同ＯＤＳ樹脂に吸着させてカラム上に載せた。このカ
ラムに７０％メタノール−水、８０％メタノール−水、
９０％メタノール−水、及びメタノール各３００ｍＬを
順次流し、メタノール溶出部の前半を集めて濃縮し、１
７２ｍｇの濃縮物を得た。

【００４６】内径１２ｍｍのガラスカラムにｎ−ヘキサ
ン−クロロホルム−メタノール（４：５：１）で膨潤さ
せたセファデックスＬＨ−２０を高さ２８ｃｍに充填し
た。前記濃縮物１７２ｍｇを少量の同混合溶媒に溶かし
てこのカラムに乗せ、同溶媒で溶出し、２０から３０ｍ
Ｌ目の溶出液を合わせて濃縮し、黄色油状物質２５ｍｇ
を得た。これをメタノールから再結晶して、５ｍｇのナ
ピラジオマイシンＢ４（１ｃ）を淡黄色針状結晶として
得た。ＮＭＲスペクトル解析及びＸ線結晶解析により同
定した。

【００４７】上記８０％メタノール可溶画分のＯＤＳカ
ラムクロマトグラフィにおいて、９０％メタノール溶出
部の前半を集めて濃縮し、８２ｍｇの濃縮物を得た。こ
れを約５ｍＬのメタノールに溶かし、室温で静置するこ
とにより、２１ｍｇの新規ナピラジオマイシンＳＣ（１
ｄ）を黄色板状結晶として得た。

【００４８】分子式：C₂₅H₃₂O₇Cl₂ ¹ H-NMR(CD₃OD):δ0.40(3H,s,17-Me), 0.68(3H,s,17-M
e), 1.19(3H,s,13-Me), 1.27(3H,s,2-Me), 1.40(1H,dd,
J=16.4, 1.7Hz,H-11), 1.47(3H,s,2-Me), 1.56(1H,m,H-
14), 1.60(1H,dd,J=6.8, 1.7Hz,H-12), 1.76(1H,m,H-1
4), 1.8(1H,m,H-15),1.94(1H,m,H-15), 2.19(1H,dd,J=1
3.5, 11.2Hz,H-4), 2.22(1H,dd,J=13.5, 5.1Hz,H-4),
2.56(1H,dd,J=16.4, 6.9Hz,H-11), 3.69(1H,dd,J=12.0,
4.1Hz,H-16),4.46(1H,dd,J=11.2, 5.1Hz,H-3), 6.64(1
H,d,J=2.4Hz,H-7), 7.08(1H,,J=2.4Hz,H-9).

【００４９】¹³C-NMR(CD₃OD):δ14.5(17-Me), 20.3(2-M
e), 22.8(13-Me), 27.3(17-Me), 27.4(2-Me), 29.8(C-1
5), 33.1(C-11), 39.9(C-17), 40.5(C-14), 40.5(C-4),
48.6(C-12), 57.5(C-3), 70.2(C-13/16), 70.3(C-16/1
3), 78.6(C-2/4a), 79.7(C-4a/2), 83.6(C-10a), 107.0
(C-5a), 107.78(C-7/9), 107.83(C-9/7), 134.9(C-9a),
164.4(C-6/8), 166.2(C-8/6), 193.3(C-5/10), 199.0(C
-10/5).

【００５０】EI-MS(m/Z):514(M⁺). ［α］_D ²⁵:-62°(c 0.2, MeOH) M.P.:168.5-170.5℃

【００５１】試験例１．ヒトＶＣＡＭ−１産生阻害試
験正常ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＣＳ−ＶＥ）を、ヒトリコ
ンビナント塩基性ＦＧＦ１０ｎｇ／ｍＬを添加した１０
％牛胎児血清含有ＣＨＬ−ＭＣＢＤ１３１培地に加え、
１×１０⁴ 個／ｍＬに調製してコラーゲンＩ処理した９
６穴プレートに０．１５ｍＬづつ分注し、ＣＯ₂ 培養器
（ＣＯ₂ ５％、湿度１００％、３７℃）でコンフルエン
トに達するまで培養した。ヒトリコンビナントＴＮＦ−
αを２５Ｕ／ｍＬ添加した１０％牛胎児血清含有ＣＨＬ
−ＭＣＢＤ１３１培地１００μＬに交換し、続いて試験
化合物を所定の濃度になるように添加した培地１００μ
Ｌを加え、ＣＯ₂ 培養器（ＣＯ₂ ５％、湿度１００％、
３７℃）で１８時間培養した。培地を除去後、０．３％
過酸化水素含有冷却メタノール１００μＬを加え、室温
で３０分間静置して細胞を固定し、抗ヒトＶＣＡＭ−１
抗体、ホースラディッシュパーオキシダーゼ標識マウス
ＩｇＧ１抗体及び基質として３，３’，５，５’−テト
ラメチルベンジジンを用いる２抗体法でＶＣＡＭ−１を
定量した。測定したＶＣＡＭ−１量の対照群のそれに対
する百分率から５０％産生阻害濃度（ＩＣ₅₀）を求め
た。結果を表２に示す。

【００５２】

【表２】

【００５３】なお、上記化合物について、以下の方法に
より細胞毒性試験を行い、上記濃度において毒性が認め
られないことを確認した。即ち、試験例１と同条件で
試料を添加して培養した９６穴プレートに１．１ｍｇ／
ｍＬのＭＴＴ水溶液を０．０５ｍＬ分注しＭＴＴ法で生
存細胞を計測した。測定値の対照群に対する百分率から
５０％増殖阻害濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。結果を表３に
示す。

【００５４】

【表３】

【００５５】

【発明の効果】本発明の静脈細胞接着分子−１産生阻害
剤の有効成分であるナピラジオマイシン類は細胞毒性を
示さない範囲で、ヒト静脈内皮細胞による細胞接着分子
（ＶＣＡＭ−１）の産生を阻害する。従って、本発明の
阻害剤は、癌転移抑制剤、抗炎症剤の他、気管支喘息、
動脈硬化、移植拒絶反応、慢性関節リュウマチ、サルコ
イドーシス等の治療薬としての用途を有する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＤＵＡ６１Ｋ 31/35 ＡＤＵＣ０７Ｄ 311/92 １０１Ｃ０７Ｄ 311/92 １０１ // Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｐ 17/06 (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:01）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹ は、塩素原子又は水酸基を表し、Ｒ² は水
素原子を表すか、あるいはＲ¹ とＲ² は一体となって単
結合を形成する。Ｒ³ とＲ⁴ は、各々異なってメチル基
又は水酸基を表すか、あるいは一体となってメチリデン
基を表す。Ｒ⁵ は塩素原子又は臭素原子を表す。）で表
されるナピラジオマイシン類を有効成分とする静脈細胞
接着分子−１産生阻害剤。
【請求項２】下記構造式【化２】で表されるナピラジオマイシンＳＣ。