JPH09110858A - 新規な複素環式第三級アミン、及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規な複素環式第三級アミン、及びそれらを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH09110858A JPH09110858A JP8270483A JP27048396A JPH09110858A JP H09110858 A JPH09110858 A JP H09110858A JP 8270483 A JP8270483 A JP 8270483A JP 27048396 A JP27048396 A JP 27048396A JP H09110858 A JPH09110858 A JP H09110858A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- embedded image
- compound
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/74—Naphthothiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、新規な複素環式第三級アミン及び
それらを含有する医薬組成物であり、ドーパミン作動性
物質のような挙動を示す抗うつ病性、抗攻撃性及び精神
刺激性等の活性を有する化合物に関する。 【解決手段】 下記式： 【化７７】 （上記式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−は、カルボニルアルキルな
どであり；Ｘは、アルキルなどであり；ｎは、０または
１であり；Ｙは、アルキルなどであり；Ｚは、アルキ
ル、アルケニルなどである）で示されるラセミ形態又は
光学異性体形態の複素環式第三級アミン、及び製薬学上
許容される産とのその付加塩。
それらを含有する医薬組成物であり、ドーパミン作動性
物質のような挙動を示す抗うつ病性、抗攻撃性及び精神
刺激性等の活性を有する化合物に関する。 【解決手段】 下記式： 【化７７】 （上記式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−は、カルボニルアルキルな
どであり；Ｘは、アルキルなどであり；ｎは、０または
１であり；Ｙは、アルキルなどであり；Ｚは、アルキ
ル、アルケニルなどである）で示されるラセミ形態又は
光学異性体形態の複素環式第三級アミン、及び製薬学上
許容される産とのその付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な複素環式第
三級アミン、及びそれらを含有する医薬組成物に関す
る。
三級アミン、及びそれらを含有する医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【発明の概要】特に本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
【０００４】〔式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−は、式：
【０００５】
【化７】
【０００６】で示される基を表すが、ここでｐは２又は
３を表し、ｍは０、１又は２を表し；Ｘは、−ＣＨ2 −
基を表し、また、−Ａ−Ｄ−Ｅ−が式：
３を表し、ｍは０、１又は２を表し；Ｘは、−ＣＨ2 −
基を表し、また、−Ａ−Ｄ−Ｅ−が式：
【０００７】
【化８】
【０００８】を表すときは、酸素原子も表し；ｎは、Ｘ
が−ＣＨ2 −基を表すときは、０若しくは１を表し、ま
た、Ｘが酸素原子を表すときは、１のみを表し；Ｙは、
単結合又は−ＣＨ2 −基を表し；そしてＺは、それぞれ
直鎖若しくは分枝鎖中に１０個以下の炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であって、
該基は、場合により３〜７個の炭素原子を有する１個以
上のシクロアルキル基で置換されていてもよく、あるい
は式：
が−ＣＨ2 −基を表すときは、０若しくは１を表し、ま
た、Ｘが酸素原子を表すときは、１のみを表し；Ｙは、
単結合又は−ＣＨ2 −基を表し；そしてＺは、それぞれ
直鎖若しくは分枝鎖中に１０個以下の炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であって、
該基は、場合により３〜７個の炭素原子を有する１個以
上のシクロアルキル基で置換されていてもよく、あるい
は式：
【０００９】
【化９】
【００１０】から選ばれる基を示すが、ここでｕは、１
〜６の整数を表し、Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、又はそれぞれ直鎖若しくは分枝鎖中に
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基若しくはアルコ
キシ基を表し、Ｒ2 は、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、それぞれ直鎖若しくは分枝鎖中に１〜６個の炭素原
子を有するアルキル基若しくはアルコキシ基、フェニル
基又は式：
〜６の整数を表し、Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、又はそれぞれ直鎖若しくは分枝鎖中に
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基若しくはアルコ
キシ基を表し、Ｒ2 は、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、それぞれ直鎖若しくは分枝鎖中に１〜６個の炭素原
子を有するアルキル基若しくはアルコキシ基、フェニル
基又は式：
【００１１】
【化１０】
【００１２】で示される基（ここで、Ｒ4 及びＲ5 は、
同一であるか又は異なり、それぞれ、水素原子、又は直
鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表す）を
表し、そしてＲ3 は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 〜Ｃ５）アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ｐ−アミ
ノフェニル又はｐ−アセチルフェニル基を表す〕で示さ
れるラセミ形態又は光学異性体形態の複素環式第三級ア
ミン、あるいは製薬上許容される酸とのその付加塩に関
する。
同一であるか又は異なり、それぞれ、水素原子、又は直
鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表す）を
表し、そしてＲ3 は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1 〜Ｃ５）アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ｐ−アミ
ノフェニル又はｐ−アセチルフェニル基を表す〕で示さ
れるラセミ形態又は光学異性体形態の複素環式第三級ア
ミン、あるいは製薬上許容される酸とのその付加塩に関
する。
【００１３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヨーロ
ッパ特許公開第０ ２８６ ５１５ 号公報及び第0 28
6 516 号公報は、ドーパミン作動性物質のような挙動を
示し、抗うつ病性、抗攻撃性及び精神刺激性の活性を有
する５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フランのアミン化合物が記載されている。
ッパ特許公開第０ ２８６ ５１５ 号公報及び第0 28
6 516 号公報は、ドーパミン作動性物質のような挙動を
示し、抗うつ病性、抗攻撃性及び精神刺激性の活性を有
する５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フランのアミン化合物が記載されている。
【００１４】研究の結果は、一方ではアミン官能性の置
換基を、他方では−Ａ−Ｄ−Ｅ−鎖の性質をともに変更
することによって、これら生成物のドーパミン作動性特
性の強化が可能となり、それと同時に、それらをより特
異的かつ選択的にして、該生成物の副作用を減少させ得
ることを見い出した。
換基を、他方では−Ａ−Ｄ−Ｅ−鎖の性質をともに変更
することによって、これら生成物のドーパミン作動性特
性の強化が可能となり、それと同時に、それらをより特
異的かつ選択的にして、該生成物の副作用を減少させ得
ることを見い出した。
【００１５】現在、ドーパミン作動系が関与する障害の
治療に用いられる物質は、選択的ではなく、それらが
（例えば精神分裂病で生じるような、神経伝達物質の過
剰活性に付随する障害に用いられる）ドーパミン作動性
遮断剤であろうと、又は（例えばパーキンソン病で生じ
るような、活性に付随する障害に用いられる）ドーパミ
ン作動性活性化剤であろうと、すべてがＤ2 受容体に非
常に強く結合する。しかし、これらＤ2 ドーパミン作動
性遮断剤又は活性化剤は、多数の副作用、すなわち、前
者の場合には、晩発性運動障害、過プロラクチン血症、
無月経が、そして後者の場合には、心血管性及び運動性
の副作用がある。
治療に用いられる物質は、選択的ではなく、それらが
（例えば精神分裂病で生じるような、神経伝達物質の過
剰活性に付随する障害に用いられる）ドーパミン作動性
遮断剤であろうと、又は（例えばパーキンソン病で生じ
るような、活性に付随する障害に用いられる）ドーパミ
ン作動性活性化剤であろうと、すべてがＤ2 受容体に非
常に強く結合する。しかし、これらＤ2 ドーパミン作動
性遮断剤又は活性化剤は、多数の副作用、すなわち、前
者の場合には、晩発性運動障害、過プロラクチン血症、
無月経が、そして後者の場合には、心血管性及び運動性
の副作用がある。
【００１６】大脳辺縁系ではその濃度が非常に高いが、
黒質線状の核及びラクトトロピン性細胞ではその濃度が
非常に低い、Ｄ3 受容体と呼ばれる新たなドーパミン受
容体の最近の発見は、ドーパミン作動系に作用するが、
Ｄ3 受容体を優先的な標的とするため、上記のＤ2 受容
体に代表的に付随する副作用を生起させない新薬の研究
を促している。
黒質線状の核及びラクトトロピン性細胞ではその濃度が
非常に低い、Ｄ3 受容体と呼ばれる新たなドーパミン受
容体の最近の発見は、ドーパミン作動系に作用するが、
Ｄ3 受容体を優先的な標的とするため、上記のＤ2 受容
体に代表的に付随する副作用を生起させない新薬の研究
を促している。
【００１７】
【課題を解決するための手段】上記の従来技術による化
合物の構造的変更は、本発明の主題を形成する化合物を
もたらしたが、該化合物は、ヨーロッパ特許公開第0 28
6 515 号公報及び第0286 516 号公報の化合物とは、そ
れらの化学構造においても、それらの薬理学的及び治療
的特性においても異なる。
合物の構造的変更は、本発明の主題を形成する化合物を
もたらしたが、該化合物は、ヨーロッパ特許公開第0 28
6 515 号公報及び第0286 516 号公報の化合物とは、そ
れらの化学構造においても、それらの薬理学的及び治療
的特性においても異なる。
【００１８】実際、本発明の化合物を用いて生体外で実
施された研究（クローニングされたＤ2 及びＤ3 受容体
との結合）では、それが、Ｄ3 ドーパミン作動性受容体
には高い親和性を有するが、Ｄ2 ドーパミン作動性受容
体には僅かな親和性を有するにすぎない、リガンドのよ
うな挙動を示すことを立証したが、これは、ヨーロッパ
特許公開第0 286 515 号公報及び第0 286 516 号公報の
主題を形成する化合物には該当しない。
施された研究（クローニングされたＤ2 及びＤ3 受容体
との結合）では、それが、Ｄ3 ドーパミン作動性受容体
には高い親和性を有するが、Ｄ2 ドーパミン作動性受容
体には僅かな親和性を有するにすぎない、リガンドのよ
うな挙動を示すことを立証したが、これは、ヨーロッパ
特許公開第0 286 515 号公報及び第0 286 516 号公報の
主題を形成する化合物には該当しない。
【００１９】この選択性は、本発明の化合物が、パーキ
ンソン病〔J. Neur. Transm.（1993年）、第94巻11〜19
ページ〕、記憶障害〔Nature（1990年）、第347 巻146
〜151 ページ〕、薬物乱用〔Science （1993年）、第26
0 巻1,814 ページ〕及びうつ病等のドーパミン作動系に
作用する医薬として、並びに精神病治療薬としての用途
に特に重要である。
ンソン病〔J. Neur. Transm.（1993年）、第94巻11〜19
ページ〕、記憶障害〔Nature（1990年）、第347 巻146
〜151 ページ〕、薬物乱用〔Science （1993年）、第26
0 巻1,814 ページ〕及びうつ病等のドーパミン作動系に
作用する医薬として、並びに精神病治療薬としての用途
に特に重要である。
【００２０】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法であ
って、式（II）：
って、式（II）：
【００２１】
【化１１】
【００２２】〔式中、Ｘ及びｎは、上記に定義したとお
りであり、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−は、−（ＣＨ2)3 −、−
（ＣＨ2)4 −、−Ｓ−（ＣＨ2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を表す〕で示される第二級アミンを、式（III)： Ｇ−Ｙ−Ｚ （III) 〔式中、Ｙ及びＺは、上記に定義したとおりであり、Ｇ
は、ハロゲン原子、メシルオキシ基又はトシルオキシ基
を表す〕で示される化合物と反応させ、そうして得られ
た式（IV）：
りであり、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−は、−（ＣＨ2)3 −、−
（ＣＨ2)4 −、−Ｓ−（ＣＨ2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を表す〕で示される第二級アミンを、式（III)： Ｇ−Ｙ−Ｚ （III) 〔式中、Ｙ及びＺは、上記に定義したとおりであり、Ｇ
は、ハロゲン原子、メシルオキシ基又はトシルオキシ基
を表す〕で示される化合物と反応させ、そうして得られ
た式（IV）：
【００２３】
【化１２】
【００２４】〔式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ、Ｙ及
びＺは、上記に定義したとおりである〕で示される化合
物を、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−（ＣＨ2)3 −又は−（ＣＨ
2)4 −を表すときは、ジョーンズ試薬、又は酢酸及び水
への２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベ
ンゾキノンのいずれかを、あるいは、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−
が−Ｓ−（ＣＨ2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表すと
きは、過酸化水素を用いて酸化して、式（Ｉａ）：
びＺは、上記に定義したとおりである〕で示される化合
物を、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−（ＣＨ2)3 −又は−（ＣＨ
2)4 −を表すときは、ジョーンズ試薬、又は酢酸及び水
への２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベ
ンゾキノンのいずれかを、あるいは、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−
が−Ｓ−（ＣＨ2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表すと
きは、過酸化水素を用いて酸化して、式（Ｉａ）：
【００２５】
【化１３】
【００２６】〔式中、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に定義
したとおりであり、−Ａ″−Ｄ−Ｅ−は、式：
したとおりであり、−Ａ″−Ｄ−Ｅ−は、式：
【００２７】
【化１４】
【００２８】から選ばれる基を表すが、ここでｍ′は１
又は２を表し、ｐは上記に定義したとおりである〕で示
される化合物を得、そして、−Ａ″−Ｄ−Ｅ−が式：
又は２を表し、ｐは上記に定義したとおりである〕で示
される化合物を得、そして、−Ａ″−Ｄ−Ｅ−が式：
【００２９】
【化１５】
【００３０】を表すときは、対応する式（Ｉａ）の化合
物（より詳しくは、式（Ｉ′ａ）：
物（より詳しくは、式（Ｉ′ａ）：
【００３１】
【化１６】
【００３２】〔式中、ｐ、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に
定義したとおりである〕に対応する化合物）を還元し
て、式（Ｉｂ）：
定義したとおりである〕に対応する化合物）を還元し
て、式（Ｉｂ）：
【００３３】
【化１７】
【００３４】〔式中、ｐ、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に
定義したとおりである〕で示される化合物を得ることを
特徴とする製造法にも関する。
定義したとおりである〕で示される化合物を得ることを
特徴とする製造法にも関する。
【００３５】−Ａ′−Ｄ−Ｅ−の意味が−Ｓ−（ＣＨ2)
2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−に限定されている式（IV）
の化合物と、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物との全体
が、式（Ｉ）の化合物の全体を形成する。
2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−に限定されている式（IV）
の化合物と、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物との全体
が、式（Ｉ）の化合物の全体を形成する。
【００３６】式（II）及び（III)の化合物の縮合は、Ｋ
2 ＣＯ3 ／ＣＨ3 ＣＮ、Ｋ2 ＣＯ3／Ｈ2 Ｏ又はＮａ2
ＣＯ3 ／ＣＨ3 ＣＯＣＨ3 の存在下で実施するのが好都
合である。
2 ＣＯ3 ／ＣＨ3 ＣＮ、Ｋ2 ＣＯ3／Ｈ2 Ｏ又はＮａ2
ＣＯ3 ／ＣＨ3 ＣＯＣＨ3 の存在下で実施するのが好都
合である。
【００３７】式（Ｉ′ａ）の化合物の還元は、ＬｉＡｌ
Ｈ4 、ＮａＢＨ4 又はＺｎＢＨ4 を還元剤として用い
て、特に好都合に実施される。
Ｈ4 、ＮａＢＨ4 又はＺｎＢＨ4 を還元剤として用い
て、特に好都合に実施される。
【００３８】更に、Ｙが−ＣＨ2 −を表す式（Ｉ）の化
合物、すなわち、式（Ｉ′）：
合物、すなわち、式（Ｉ′）：
【００３９】
【化１８】
【００４０】〔式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ及びＺ
は、式（Ｉ）について定義したとおりである〕に対応す
る化合物は、下記の特定の方法に従って、同様に製造さ
れる。
は、式（Ｉ）について定義したとおりである〕に対応す
る化合物は、下記の特定の方法に従って、同様に製造さ
れる。
【００４１】本発明は、式（Ｉ′）：
【００４２】
【化１９】
【００４３】〔式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ及びＺ
は、上記に定義したとおりである〕で示される化合物の
製造法であって、上記に定義した式（II）の第二級アミ
ンを式（Ｖ）：
は、上記に定義したとおりである〕で示される化合物の
製造法であって、上記に定義した式（II）の第二級アミ
ンを式（Ｖ）：
【００４４】
【化２０】
【００４５】〔式中、Ｚは、上記に定義したとおりであ
る〕で示される化合物（この場合は、還元性媒体、例え
ば酢酸中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在
下で実施する）、又は式（VI）：
る〕で示される化合物（この場合は、還元性媒体、例え
ば酢酸中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在
下で実施する）、又は式（VI）：
【００４６】
【化２１】
【００４７】〔式中、Ｚは、上記に定義したとおりであ
る〕で示される化合物のいずれかと反応させて、得られ
た式（VII)：
る〕で示される化合物のいずれかと反応させて、得られ
た式（VII)：
【００４８】
【化２２】
【００４９】〔式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ及びＺ
は、上記に定義したとおりである〕で示される化合物を
還元して、いずれの反応経路を用いても、式（VIII）：
は、上記に定義したとおりである〕で示される化合物を
還元して、いずれの反応経路を用いても、式（VIII）：
【００５０】
【化２３】
【００５１】〔式中、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ及びＺ
は、上記に定義したとおりである〕で示される化合物を
得、次いで、式（VIII）の化合物を（上記の式（IV）の
化合物がそうであったように）、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−
（ＣＨ2)3 −又は−（ＣＨ2)4 −を表すときは、ジョー
ンズ試薬、又は酢酸及び水中の２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンのいずれかを、あ
るいは、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−Ｓ−（ＣＨ2)2 −又は−
Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表すときは、過酸化水素を用いた酸
化によって転換して、式（Ｉ″ａ）：
は、上記に定義したとおりである〕で示される化合物を
得、次いで、式（VIII）の化合物を（上記の式（IV）の
化合物がそうであったように）、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−
（ＣＨ2)3 −又は−（ＣＨ2)4 −を表すときは、ジョー
ンズ試薬、又は酢酸及び水中の２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンのいずれかを、あ
るいは、−Ａ′−Ｄ−Ｅ−が−Ｓ−（ＣＨ2)2 −又は−
Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表すときは、過酸化水素を用いた酸
化によって転換して、式（Ｉ″ａ）：
【００５２】
【化２４】
【００５３】〔式中、−Ａ″−Ｄ−Ｅ−、Ｘ、ｎ及びＺ
は、上記に定義したとおりである〕で示される化合物を
得、そして−Ａ″−Ｄ−Ｅ−が式：
は、上記に定義したとおりである〕で示される化合物を
得、そして−Ａ″−Ｄ−Ｅ−が式：
【００５４】
【化２５】
【００５５】を表すときは、対応する式（Ｉ″ａ）の化
合物（すなわち、式（Ｉ″′ａ）：
合物（すなわち、式（Ｉ″′ａ）：
【００５６】
【化２６】
【００５７】〔式中、ｐ、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に
定義したとおりである〕に対応する化合物）を還元し
て、式（Ｉ′ｂ）：
定義したとおりである〕に対応する化合物）を還元し
て、式（Ｉ′ｂ）：
【００５８】
【化２７】
【００５９】〔式中、ｐ、Ｘ、ｎ及びＺは、上記に定義
したとおりである〕で示される化合物を得ることを特徴
とする製造法にも関する。
したとおりである〕で示される化合物を得ることを特徴
とする製造法にも関する。
【００６０】−Ａ′−Ｄ−Ｅ−の意味が、−Ｓ−（ＣＨ
2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−に限定されている式（VI
II）の化合物と、式（Ｉ″ａ）及び（Ｉ′ｂ）の化合物
との全体が、式（Ｉ′）の化合物の全体を形成する。
2)2 −又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−に限定されている式（VI
II）の化合物と、式（Ｉ″ａ）及び（Ｉ′ｂ）の化合物
との全体が、式（Ｉ′）の化合物の全体を形成する。
【００６１】式（II）及び（VI）の化合物の縮合は、Ｎ
ａ2 ＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ及びＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 の存在下
で実施するのが好都合である。式（VII)の化合物の還元
は、テトラヒドロフラン中のボラン−硫化ジメチル〔Ｂ
Ｈ3 ・Ｓ（ＣＨ3)2 〕を用いて好適に実施される。
ａ2 ＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ及びＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 の存在下
で実施するのが好都合である。式（VII)の化合物の還元
は、テトラヒドロフラン中のボラン−硫化ジメチル〔Ｂ
Ｈ3 ・Ｓ（ＣＨ3)2 〕を用いて好適に実施される。
【００６２】更に、−Ａ−Ｄ−Ｅ−が−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ
−のみを表す式（Ｉ）の化合物、すなわち、式
（Ｉ″）：
−のみを表す式（Ｉ）の化合物、すなわち、式
（Ｉ″）：
【００６３】
【化２８】
【００６４】〔式中、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に定義
したとおりである〕に対応する化合物は、スキーム１に
従って、同様に製造される。
したとおりである〕に対応する化合物は、スキーム１に
従って、同様に製造される。
【００６５】
【化２９】
【００６６】一方、−Ａ−Ｄ−Ｅ−が式：
【００６７】
【化３０】
【００６８】のみを表す式（Ｉ）の化合物、すなわち、
式（Ｉ″′）：
式（Ｉ″′）：
【００６９】
【化３１】
【００７０】〔式中、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に定義
したとおりである〕に対応する化合物もまた、本発明の
一部を形成する下記の方法に従って、好都合に製造され
る。
したとおりである〕に対応する化合物もまた、本発明の
一部を形成する下記の方法に従って、好都合に製造され
る。
【００７１】すなわち、本発明は、式（Ｉ″′）：
【００７２】
【化３２】
【００７３】〔式中、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に定義
したとおりである〕で示される化合物の製造法であっ
て、式（XI）：
したとおりである〕で示される化合物の製造法であっ
て、式（XI）：
【００７４】
【化３３】
【００７５】〔式中、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に定義
したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、より詳しく
は臭素又はヨウ素原子を表す〕で示される化合物を、酢
酸パラジウム、トリ−ｏ−トリルホスフィン及びトリエ
チルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド中のアク
リル酸メチルで処理して、式（XII)：
したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、より詳しく
は臭素又はヨウ素原子を表す〕で示される化合物を、酢
酸パラジウム、トリ−ｏ−トリルホスフィン及びトリエ
チルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド中のアク
リル酸メチルで処理して、式（XII)：
【００７６】
【化３４】
【００７７】〔式中、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に定義
したとおりである〕で示される化合物を得、これを、炭
素に担持された白金触媒の存在下で、水素で還元して、
式（XIII）：
したとおりである〕で示される化合物を得、これを、炭
素に担持された白金触媒の存在下で、水素で還元して、
式（XIII）：
【００７８】
【化３５】
【００７９】〔式中、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に定義
したとおりである〕で示される化合物を得、これを水酸
化ナトリウム溶液で処理して、式（XIV)：
したとおりである〕で示される化合物を得、これを水酸
化ナトリウム溶液で処理して、式（XIV)：
【００８０】
【化３６】
【００８１】〔式中、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＺは、上記に定義
したとおりである〕で示される化合物を得、これを無水
リン酸の作用で環化して、上記に定義した式（Ｉ″′）
の化合物を得ることを特徴とする製造法にも関する。
したとおりである〕で示される化合物を得、これを無水
リン酸の作用で環化して、上記に定義した式（Ｉ″′）
の化合物を得ることを特徴とする製造法にも関する。
【００８２】式（Ｉ）の化合物の光学的活性形態は、光
学的活性形態の式（II）の出発材料からか、又は文献に
公知の方法に従って式（Ｉ）の化合物のラセミ形態を分
割するかのいずれかによって得られる。
学的活性形態の式（II）の出発材料からか、又は文献に
公知の方法に従って式（Ｉ）の化合物のラセミ形態を分
割するかのいずれかによって得られる。
【００８３】製薬上許容される酸と式（Ｉ）の化合物と
の塩は、以下の実施例に示したとおり、慣用の方法に従
って得られる。
の塩は、以下の実施例に示したとおり、慣用の方法に従
って得られる。
【００８４】式（II）の出発材料は、以下に記載した方
法に従って得られる。
法に従って得られる。
【００８５】本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の化
合物又は製薬上許容される酸とのその塩を、１種類以上
の適切な賦形剤と混合するか又はそれらとともに含有す
る医薬組成物にも関する。
合物又は製薬上許容される酸とのその塩を、１種類以上
の適切な賦形剤と混合するか又はそれらとともに含有す
る医薬組成物にも関する。
【００８６】そうして得られた医薬組成物を、一般的に
は、活性成分を０．５〜２５mg含む投与量の形態で与え
る。それらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、坐薬又は注射可能若しくは服用可能な溶液の形態で
あってよく、経口的に、経直腸的に又は非経口的な経路
で投与してもよい。
は、活性成分を０．５〜２５mg含む投与量の形態で与え
る。それらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、坐薬又は注射可能若しくは服用可能な溶液の形態で
あってよく、経口的に、経直腸的に又は非経口的な経路
で投与してもよい。
【００８７】投与量は、患者の年齢及び体重、投与経
路、障害の性質、並びに随伴する処置に従って変えてよ
く、１日あたり１〜３回、活性成分０．５〜２５mgを与
える。
路、障害の性質、並びに随伴する処置に従って変えてよ
く、１日あたり１〜３回、活性成分０．５〜２５mgを与
える。
【００８８】
【実施例】下記の実施例は、非限定的な例として示して
あり、本発明を例示する。
あり、本発明を例示する。
【００８９】融点は、コフラー加熱板（Ｋ）又は顕微鏡
下での加熱板（ＭＫ）のいずれかを用いて測定した。
下での加熱板（ＭＫ）のいずれかを用いて測定した。
【００９０】プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）
は、２００MHz で実施した。
は、２００MHz で実施した。
【００９１】出発材料の合成 下記の実施例に用いた出発材料は、下記の方法で製造し
た。
た。
【００９２】製造例１ （３ＲＳ）−３−（Ｎ−プロピルアミノ）シクロペンタ
〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン塩酸塩
〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン塩酸塩
【００９３】
【化３７】
【００９４】段階Ａ：（３ＲＳ）−３−ニトロシクロペ
ンタ〔ｇ〕２Ｈ−ベンゾピラン
ンタ〔ｇ〕２Ｈ−ベンゾピラン
【００９５】
【化３８】
【００９６】６−ヒドロキシインダン−５−カルボキシ
アルデヒド〔J.A.C.S.（1955年）、第77巻2,466 〜2,47
5 ページに記載〕３４．７ｇ（２１４ミリモル）、工業
用ニトロエタノール（強度８５％）３６．７ｇ（３４
２．３ミリモル）、ジ−ｎ−ブチルアミン塩酸塩１７．
７ｇ（１０７ミリモル）及び酢酸イソアミル４３０mlを
室温で混合し、還流下に２４時間加熱し、次いで放置し
て冷却した。形成された固体を濾取し、酢酸エチルで洗
浄し、濾液を合わせ、蒸発乾燥した。残渣をジクロロメ
タン５００mlに溶かし、水２００ml、１規定水酸化ナト
リウム（ＮａＯＨ）溶液２００ml（２回）及び水２００
mlで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4)上
で乾燥した。蒸発させ、次いでシリカ１．５kgでのフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）
の後、所望の化合物１１．３ｇを橙色固体の形態で得
た。融点（Ｋ）：１５６℃、収率：２４％。
アルデヒド〔J.A.C.S.（1955年）、第77巻2,466 〜2,47
5 ページに記載〕３４．７ｇ（２１４ミリモル）、工業
用ニトロエタノール（強度８５％）３６．７ｇ（３４
２．３ミリモル）、ジ−ｎ−ブチルアミン塩酸塩１７．
７ｇ（１０７ミリモル）及び酢酸イソアミル４３０mlを
室温で混合し、還流下に２４時間加熱し、次いで放置し
て冷却した。形成された固体を濾取し、酢酸エチルで洗
浄し、濾液を合わせ、蒸発乾燥した。残渣をジクロロメ
タン５００mlに溶かし、水２００ml、１規定水酸化ナト
リウム（ＮａＯＨ）溶液２００ml（２回）及び水２００
mlで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4)上
で乾燥した。蒸発させ、次いでシリカ１．５kgでのフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）
の後、所望の化合物１１．３ｇを橙色固体の形態で得
た。融点（Ｋ）：１５６℃、収率：２４％。
【００９７】段階Ｂ：（３ＲＳ）−３−ニトロシクロペ
ンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
ンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
【００９８】
【化３９】
【００９９】クロロホルム３３０mlとイソプロパノール
１１０mlの混合物に溶かした、先の段階で得た化合物１
１．３ｇ（５１．６ミリモル）に、激しく攪拌しつつ、
シリカ（Merck 社、２３０〜４００メッシュ）２４．５
ｇを一挙に、次いで、ホウ水素化ナトリウム４．７ｇ
（１２４．２ミリモル）を分割して１５分間で加えた。
全体を室温で３０分間攪拌し、次いで、酢酸８．５mlを
添加し反応を止めた。混合物を更に１５分間攪拌し、次
いで、シンターガラスで濾過し、ジクロロメタンで充分
に洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、期待の化合物
１１．８ｇを黄色固体の形態で得た。融点（Ｋ）：１４
１℃、定量的収率。
１１０mlの混合物に溶かした、先の段階で得た化合物１
１．３ｇ（５１．６ミリモル）に、激しく攪拌しつつ、
シリカ（Merck 社、２３０〜４００メッシュ）２４．５
ｇを一挙に、次いで、ホウ水素化ナトリウム４．７ｇ
（１２４．２ミリモル）を分割して１５分間で加えた。
全体を室温で３０分間攪拌し、次いで、酢酸８．５mlを
添加し反応を止めた。混合物を更に１５分間攪拌し、次
いで、シンターガラスで濾過し、ジクロロメタンで充分
に洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、期待の化合物
１１．８ｇを黄色固体の形態で得た。融点（Ｋ）：１４
１℃、定量的収率。
【０１００】段階Ｃ：（３ＲＳ）−３−アミノシクロペ
ンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
ンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
【０１０１】
【化４０】
【０１０２】酢酸２７０mlに溶かした、先の段階で得た
化合物１１．８ｇ（５３．８ミリモル）に粉末亜鉛３
５．２ｇ（５３８ミリモル）を加えた。全体を１００℃
で４５分間加熱、次いで冷却し、亜鉛を濾取し、ジクロ
ロメタンで充分に洗浄した。濾液を蒸発させた後、残渣
をジクロロメタン２５０mlに溶かし、１規定塩酸（ＨＣ
ｌ）６０ml（３回）で抽出し、酸性の水相を合わせ、冷
却しつつ濃ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、次いで、ジクロ
ロメタン１００ml（２回）で抽出した。合わせた有機相
をＭｇＳＯ4 上で乾燥、次いで濃縮して、期待のアミン
３．４５ｇをベージュ色の固体の形態で得た。融点
（Ｋ）：６１〜６３℃、収率：３４％。
化合物１１．８ｇ（５３．８ミリモル）に粉末亜鉛３
５．２ｇ（５３８ミリモル）を加えた。全体を１００℃
で４５分間加熱、次いで冷却し、亜鉛を濾取し、ジクロ
ロメタンで充分に洗浄した。濾液を蒸発させた後、残渣
をジクロロメタン２５０mlに溶かし、１規定塩酸（ＨＣ
ｌ）６０ml（３回）で抽出し、酸性の水相を合わせ、冷
却しつつ濃ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、次いで、ジクロ
ロメタン１００ml（２回）で抽出した。合わせた有機相
をＭｇＳＯ4 上で乾燥、次いで濃縮して、期待のアミン
３．４５ｇをベージュ色の固体の形態で得た。融点
（Ｋ）：６１〜６３℃、収率：３４％。
【０１０３】酸性−塩基性転移の際に、不溶性の白色生
成物を認めた。これを濾過、乾燥し、そして、期待のア
ミン塩酸塩であると同定した。
成物を認めた。これを濾過、乾燥し、そして、期待のア
ミン塩酸塩であると同定した。
【０１０４】段階Ｄ：（３ＲＳ）−３−プロピオンアミ
ドシクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン
ドシクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン
【０１０５】
【化４１】
【０１０６】酢酸エチル２１５ml中の先の段階で得たア
ミン８．５ｇ（４５ミリモル）に、１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液２１５mlを室温で加え、次いで、塩化プロピオ
ニル５．８５ml（６７ミリモル）を滴下した。次いで全
体を室温で一晩攪拌した。形成された白色固体をシンタ
ーガラスで濾過し、水洗し、減圧下で乾燥して、期待の
アミド７．１６ｇを得た。融点（Ｋ）：１６２℃、収
率：６５％。
ミン８．５ｇ（４５ミリモル）に、１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液２１５mlを室温で加え、次いで、塩化プロピオ
ニル５．８５ml（６７ミリモル）を滴下した。次いで全
体を室温で一晩攪拌した。形成された白色固体をシンタ
ーガラスで濾過し、水洗し、減圧下で乾燥して、期待の
アミド７．１６ｇを得た。融点（Ｋ）：１６２℃、収
率：６５％。
【０１０７】段階Ｅ：標記生成物 段階Ｄで得た化合物７ｇ（２８．６ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン８０mlに溶かした。ボラン−硫化ジメチル
１３．５６ml（１４３ミリモル）を滴下し、全体を還流
下に２０時間加熱し、冷却し、次いでメタノール３０ml
を加え、全体を再び還流下に３時間加熱した。溶媒を留
去し、残渣を１規定ＨＣｌ１５０ml及びエーテル１５０
mlに溶かした。沈澱を濾取し、エーテルで洗浄した。期
待の生成物６．０５ｇを得た。融点（Ｋ）：＞２６０
℃、収率：８０％。
ヒドロフラン８０mlに溶かした。ボラン−硫化ジメチル
１３．５６ml（１４３ミリモル）を滴下し、全体を還流
下に２０時間加熱し、冷却し、次いでメタノール３０ml
を加え、全体を再び還流下に３時間加熱した。溶媒を留
去し、残渣を１規定ＨＣｌ１５０ml及びエーテル１５０
mlに溶かした。沈澱を濾取し、エーテルで洗浄した。期
待の生成物６．０５ｇを得た。融点（Ｋ）：＞２６０
℃、収率：８０％。
【０１０８】製造例２ （３ＲＳ）−３−（Ｎ−プロピルアミノ）シクロヘキサ
〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン塩酸塩
〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン塩酸塩
【０１０９】
【化４２】
【０１１０】製造例１の段階Ａ〜Ｅに記載したとおり行
うが、段階Ａで、６−ヒドロキシインダン−５−カルボ
キシアルデヒドに代えて、５，６，７，８−テトラヒド
ロ−シ−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシアルデ
ヒド〔J.A.C.S.（1958年）、第80巻3,294 〜3,300 ペー
ジを参照〕を用いることにより、期待の塩酸塩を得た。
融点（Ｋ）：＞２６０℃。
うが、段階Ａで、６−ヒドロキシインダン−５−カルボ
キシアルデヒドに代えて、５，６，７，８−テトラヒド
ロ−シ−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシアルデ
ヒド〔J.A.C.S.（1958年）、第80巻3,294 〜3,300 ペー
ジを参照〕を用いることにより、期待の塩酸塩を得た。
融点（Ｋ）：＞２６０℃。
【０１１１】製造例３ （３ＲＳ）−３−（Ｎ−プロピルアミノ）−６−オキソ
シクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン
シクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン
【０１１２】
【化４３】
【０１１３】製造例１の標記化合物１ｇ（３．７ミリモ
ル）をアセトン１５mlに０℃で懸濁させた。温度を４℃
未満に保ちつつ、ジョーンズ試薬３．７mlを滴下し、次
いで全体を室温で４時間攪拌した。混合物を再び０℃に
冷却し、イソプロパノール２mlを加え、全体を室温で一
晩攪拌した。塩を濾去し、有機相を蒸発させた。残渣を
０．５規定ＨＣｌ２５mlに溶かし、それぞれ３０mlのエ
ーテルで２回洗浄した。酸性の水相を濃ＮａＯＨで塩基
性にし、次いでエーテルで抽出した。有機相を洗浄し、
乾燥させた後、所望の化合物５００mgを得た。融点
（Ｋ）：８４℃、収率：７８％。
ル）をアセトン１５mlに０℃で懸濁させた。温度を４℃
未満に保ちつつ、ジョーンズ試薬３．７mlを滴下し、次
いで全体を室温で４時間攪拌した。混合物を再び０℃に
冷却し、イソプロパノール２mlを加え、全体を室温で一
晩攪拌した。塩を濾去し、有機相を蒸発させた。残渣を
０．５規定ＨＣｌ２５mlに溶かし、それぞれ３０mlのエ
ーテルで２回洗浄した。酸性の水相を濃ＮａＯＨで塩基
性にし、次いでエーテルで抽出した。有機相を洗浄し、
乾燥させた後、所望の化合物５００mgを得た。融点
（Ｋ）：８４℃、収率：７８％。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】製造例４ （７ＲＳ）−７−（Ｎ−プロピルアミノ）−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チ
オフェン塩酸塩
５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チ
オフェン塩酸塩
【０１１６】
【化４４】
【０１１７】段階１：２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−７−ヒドロキシイミノ−８−オキソナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
ヒドロ−７−ヒドロキシイミノ−８−オキソナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０１１８】
【化４５】
【０１１９】機械的攪拌装置及び窒素取入口を備えた４
リットル容三つ口フラスコ内で、カリウムtert−ブトキ
シド５３．２ｇ（４７４ミリモル）を乾燥エチルエーテ
ル７２４mlに懸濁させた。この溶液に、tert−ブチルア
ルコール９５ml及びエチルアルコール９５mlを室温で逐
次加えた。得られた溶液を還流下に１時間加熱し、次い
で３℃に冷却した。この温度で、亜硝酸イソアミル（９
５ml）、及びエチルエーテル／テトラヒドロフラン混合
物（１，５００ml：２００ml）に溶かした２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−８−オキソナフト〔２，３
−ｂ〕チオフェン〔W. Carruthers ら；J. Chem. Soc.
、1962年巻704 〜708 ページにより製造〕（７７．３
８ｇ、３７９ミリモル）を逐次これに加えた。３〜５℃
で０．５時間攪拌した後、反応混合物を窒素下で迅速に
濾過した。該沈澱物を無水エチルエーテルで１回洗浄
し、水／氷浴で冷却した１規定ＨＣｌ水溶液に、激しく
攪拌しつつ、分割して迅速に加えた。沈澱を濾取し、水
洗し、減圧下で乾燥して、暗色の粉末５９．３ｇを得
た。収率：６７％。
リットル容三つ口フラスコ内で、カリウムtert−ブトキ
シド５３．２ｇ（４７４ミリモル）を乾燥エチルエーテ
ル７２４mlに懸濁させた。この溶液に、tert−ブチルア
ルコール９５ml及びエチルアルコール９５mlを室温で逐
次加えた。得られた溶液を還流下に１時間加熱し、次い
で３℃に冷却した。この温度で、亜硝酸イソアミル（９
５ml）、及びエチルエーテル／テトラヒドロフラン混合
物（１，５００ml：２００ml）に溶かした２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−８−オキソナフト〔２，３
−ｂ〕チオフェン〔W. Carruthers ら；J. Chem. Soc.
、1962年巻704 〜708 ページにより製造〕（７７．３
８ｇ、３７９ミリモル）を逐次これに加えた。３〜５℃
で０．５時間攪拌した後、反応混合物を窒素下で迅速に
濾過した。該沈澱物を無水エチルエーテルで１回洗浄
し、水／氷浴で冷却した１規定ＨＣｌ水溶液に、激しく
攪拌しつつ、分割して迅速に加えた。沈澱を濾取し、水
洗し、減圧下で乾燥して、暗色の粉末５９．３ｇを得
た。収率：６７％。
【０１２０】段階２：２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−７−（Ｎ−プロピオンアミド）−８−オキソナ
フト〔２，３−ｂ〕チオフェン
ヒドロ−７−（Ｎ−プロピオンアミド）−８−オキソナ
フト〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０１２１】
【化４６】
【０１２２】機械的攪拌装置を備えた３リットル容三つ
口フラスコ内で、先の段階で得られたオキシム５９ｇ
（８２．９ミリモル）を、プロピオン酸とプロピオン酸
無水物との１：１混合物８００mlに溶解した。室温で２
０分間攪拌後、亜鉛６７ｇを分割して加えた（１時
間）。添加が完了して３０分後に、反応混合物をＣＨ2
Ｃｌ 2 ２５０mlで希釈し、次いで濾過した。沈澱をＣＨ
2 Ｃｌ2 ２５０mlで洗浄し、次いで濾過し、濾液を減圧
下で濃縮して、暗赤色固体１３７ｇを得た。シリカでの
クロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル＝９
０：１０）による後者の精製により、期待の生成物３５
ｇを得ることができた。融点（Ｋ）：１５８〜１６０
℃、収率：５０％。
口フラスコ内で、先の段階で得られたオキシム５９ｇ
（８２．９ミリモル）を、プロピオン酸とプロピオン酸
無水物との１：１混合物８００mlに溶解した。室温で２
０分間攪拌後、亜鉛６７ｇを分割して加えた（１時
間）。添加が完了して３０分後に、反応混合物をＣＨ2
Ｃｌ 2 ２５０mlで希釈し、次いで濾過した。沈澱をＣＨ
2 Ｃｌ2 ２５０mlで洗浄し、次いで濾過し、濾液を減圧
下で濃縮して、暗赤色固体１３７ｇを得た。シリカでの
クロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル＝９
０：１０）による後者の精製により、期待の生成物３５
ｇを得ることができた。融点（Ｋ）：１５８〜１６０
℃、収率：５０％。
【０１２３】段階３：２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−７−（Ｎ−プロピオンアミド）−８−ヒドロキ
シナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン
ヒドロ−７−（Ｎ−プロピオンアミド）−８−ヒドロキ
シナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０１２４】
【化４７】
【０１２５】機械的攪拌装置及び窒素取入口を備えた４
リットル容三つ口フラスコ内で、ＬｉＡｌＨ4 ３．８ｇ
（９９．５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン８５０
mlに−７８℃で懸濁させ、乾燥テトラヒドロフラン１，
０６０mlに溶かした、上記で得た生成物２２．８ｇ（２
５３ミリモル）を、反応混合物の温度を−７０℃以下に
保ちつつ、徐々に加えた。−７８℃で２時間攪拌後、Ｎ
Ｈ4 Ｃｌの飽和水溶液２．５mlを徐々に加え、反応混合
物を室温にした。沈澱を濾取し、テトラヒドロフランで
充分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣（暗色
の泡立った物体）をシリカでのクロマトグラフィー（溶
離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル＝９０：１０）により
精製して、期待の生成物１５ｇを得た。収率：６５％。
リットル容三つ口フラスコ内で、ＬｉＡｌＨ4 ３．８ｇ
（９９．５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン８５０
mlに−７８℃で懸濁させ、乾燥テトラヒドロフラン１，
０６０mlに溶かした、上記で得た生成物２２．８ｇ（２
５３ミリモル）を、反応混合物の温度を−７０℃以下に
保ちつつ、徐々に加えた。−７８℃で２時間攪拌後、Ｎ
Ｈ4 Ｃｌの飽和水溶液２．５mlを徐々に加え、反応混合
物を室温にした。沈澱を濾取し、テトラヒドロフランで
充分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣（暗色
の泡立った物体）をシリカでのクロマトグラフィー（溶
離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／酢酸エチル＝９０：１０）により
精製して、期待の生成物１５ｇを得た。収率：６５％。
【０１２６】段階４：２，３，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロ−７−（Ｎ−プロピオンアミド）ナフト〔２，３
−ｂ〕チオフェン
ヒドロ−７−（Ｎ−プロピオンアミド）ナフト〔２，３
−ｂ〕チオフェン
【０１２７】
【化４８】
【０１２８】攪拌装置、冷却器及び窒素取入口を備えた
５００ml容三つ口フラスコ内で、先の段階で製造した生
成物３ｇ（１０．８ミリモル）をＣＣｌ4 ７２mlに懸濁
させ、水素化トリエチルシラン７２ml、次いでトリフル
オロ酢酸３５mlを加え、反応混合物を還流下に加熱し
た。還流下に１８時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃
縮した。残渣をアセトニトリル１００ml及びヘキサン１
００mlに溶かした。ヘキサン相をそれぞれアセトニトリ
ル５０mlで３回抽出した。アセトニトリル相を合わせ、
ヘキサン５０mlで１回洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣
をシリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／酢酸エチル＝９０：１０）により精製して、期待の
生成物２．１９ｇを得た。融点（Ｋ）：１５０〜１５２
℃、収率：８３％。
５００ml容三つ口フラスコ内で、先の段階で製造した生
成物３ｇ（１０．８ミリモル）をＣＣｌ4 ７２mlに懸濁
させ、水素化トリエチルシラン７２ml、次いでトリフル
オロ酢酸３５mlを加え、反応混合物を還流下に加熱し
た。還流下に１８時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃
縮した。残渣をアセトニトリル１００ml及びヘキサン１
００mlに溶かした。ヘキサン相をそれぞれアセトニトリ
ル５０mlで３回抽出した。アセトニトリル相を合わせ、
ヘキサン５０mlで１回洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣
をシリカでのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／酢酸エチル＝９０：１０）により精製して、期待の
生成物２．１９ｇを得た。融点（Ｋ）：１５０〜１５２
℃、収率：８３％。
【０１２９】段階５：標記生成物 攪拌装置、冷却器及び窒素取入口を備えた２５０ml容二
口フラスコ内で、先の段階で得たアミド２．１６ｇ
（８．２７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン９５ml
に溶かし、ボラン−硫化ジメチル８．３ｇ（８．３ミリ
モル）を室温で徐々に加えた。還流下に１８時間攪拌
後、反応混合物を水／氷浴で冷却しつつ、メタノールを
緩慢に添加して反応を止めた。室温で０．５時間攪拌
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール
１５０mlに溶かし、３７％ＨＣｌ水溶液０．５mlの存在
下で、還流下に２時間加熱した。このメタノール性溶液
を減圧下で濃縮して、期待の生成物２．４８ｇを得た。
融点（Ｋ）：分解を伴う２４０〜２５０℃、定量的収
率。
口フラスコ内で、先の段階で得たアミド２．１６ｇ
（８．２７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン９５ml
に溶かし、ボラン−硫化ジメチル８．３ｇ（８．３ミリ
モル）を室温で徐々に加えた。還流下に１８時間攪拌
後、反応混合物を水／氷浴で冷却しつつ、メタノールを
緩慢に添加して反応を止めた。室温で０．５時間攪拌
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール
１５０mlに溶かし、３７％ＨＣｌ水溶液０．５mlの存在
下で、還流下に２時間加熱した。このメタノール性溶液
を減圧下で濃縮して、期待の生成物２．４８ｇを得た。
融点（Ｋ）：分解を伴う２４０〜２５０℃、定量的収
率。
【０１３０】製造例５ （２ＲＳ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）シクロ
ペンタ〔ｇ〕１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
ペンタ〔ｇ〕１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０１３１】
【化４９】
【０１３２】段階１：シクロペンタ〔ｆ〕インダン−１
−オン
−オン
【０１３３】
【化５０】
【０１３４】３−（インダン−５−イル）プロピオン酸
３１ｇ（０．１６３モル）とポリリン酸１５４．９ｇと
の混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を
氷上に注ぎ、一晩攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、洗
浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥かつ蒸発させた。ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／シクロヘキサンの３０：７０混合物、次いで７０：
３０の混合物でのフラッシュクロマトグラフィーによる
シリカでの精製の後、期待の生成物６．５ｇを得た。収
率：２３％。
３１ｇ（０．１６３モル）とポリリン酸１５４．９ｇと
の混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を
氷上に注ぎ、一晩攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、洗
浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥かつ蒸発させた。ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／シクロヘキサンの３０：７０混合物、次いで７０：
３０の混合物でのフラッシュクロマトグラフィーによる
シリカでの精製の後、期待の生成物６．５ｇを得た。収
率：２３％。
【０１３５】段階２：１−アミノメチルシクロペンタ
〔ｆ〕インダン−１−オール
〔ｆ〕インダン−１−オール
【０１３６】
【化５１】
【０１３７】段階１で得た生成物６ｇ（０．０３４モ
ル）、シアン化トリメチルシリル５．１９ｇ（０．０５
２モル）、ヨウ化亜鉛１．３９ｇ及び１，２−ジメトキ
シエタン３２．７mlをオートクレーブに導入し、全体を
６０℃で４日間加熱した。冷却後、得られた溶液を、無
水グリム７０．４ml中のＬｉＡｌＨ4 ２．５５ｇの懸濁
液に滴下した。添加が完了したときに、反応混合物を６
０℃に加熱した。加熱は一晩継続した。次いで、反応混
合物を水１．７８ml、２０％水酸化ナトリウム溶液１．
４２８ml、最後に水６．５mlで加水分解した。濾過後、
溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶かした。酸−塩基抽
出により、期待の生成物４．０４ｇを得た。収率：５
８．５％。
ル）、シアン化トリメチルシリル５．１９ｇ（０．０５
２モル）、ヨウ化亜鉛１．３９ｇ及び１，２−ジメトキ
シエタン３２．７mlをオートクレーブに導入し、全体を
６０℃で４日間加熱した。冷却後、得られた溶液を、無
水グリム７０．４ml中のＬｉＡｌＨ4 ２．５５ｇの懸濁
液に滴下した。添加が完了したときに、反応混合物を６
０℃に加熱した。加熱は一晩継続した。次いで、反応混
合物を水１．７８ml、２０％水酸化ナトリウム溶液１．
４２８ml、最後に水６．５mlで加水分解した。濾過後、
溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶かした。酸−塩基抽
出により、期待の生成物４．０４ｇを得た。収率：５
８．５％。
【０１３８】段階３：２−オキソシクロペンタ〔ｇ〕
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０１３９】
【化５２】
【０１４０】先の段階で得た生成物２ｇ（９．８ミリモ
ル）を、水中の２５％酢酸溶液２０mlに溶かした。０℃
に冷却後、水７ml中の亜硝酸ナトリウム１．６６ｇの溶
液を滴下した。添加が完了したときに、混合物を室温ま
で復帰させ、３時間攪拌した。ジクロロメタンでの反応
混合物の抽出後、有機相を０．１規定ＮａＯＨ溶液、次
いで水で洗浄した。乾燥及び蒸発後、期待の生成物１．
４ｇを得た。収率：７６．７％
ル）を、水中の２５％酢酸溶液２０mlに溶かした。０℃
に冷却後、水７ml中の亜硝酸ナトリウム１．６６ｇの溶
液を滴下した。添加が完了したときに、混合物を室温ま
で復帰させ、３時間攪拌した。ジクロロメタンでの反応
混合物の抽出後、有機相を０．１規定ＮａＯＨ溶液、次
いで水で洗浄した。乾燥及び蒸発後、期待の生成物１．
４ｇを得た。収率：７６．７％
【０１４１】段階４：標記生成物 先の段階で得た生成物１．４ｇ（７．５ミリモル）、ベ
ンゼン５０ml及びｐ−トルエンスルホン酸少量を、ディ
ーン・スタークの装置を備えた三つ口フラスコに入れ
た。反応混合物を還流下に加熱し、ベンゼン５mlに溶か
したジプロピルアミン３．５３ｇ（３４．６ミリモル）
をこれに加えた。還流は４８時間継続した。ベンゼンの
蒸発後、残渣２．３ｇを得、直ちにこれをエタノール２
３ml及び酢酸１０mlに溶かした。１０％の炭素に担持さ
れたパラジウム触媒０．２３ｇを加えた後、反応混合物
を大気圧下、室温で水素化し、濾過、蒸発させ、酸−塩
基処理の後、期待の生成物０．４９ｇを得た。収率２１
％。
ンゼン５０ml及びｐ−トルエンスルホン酸少量を、ディ
ーン・スタークの装置を備えた三つ口フラスコに入れ
た。反応混合物を還流下に加熱し、ベンゼン５mlに溶か
したジプロピルアミン３．５３ｇ（３４．６ミリモル）
をこれに加えた。還流は４８時間継続した。ベンゼンの
蒸発後、残渣２．３ｇを得、直ちにこれをエタノール２
３ml及び酢酸１０mlに溶かした。１０％の炭素に担持さ
れたパラジウム触媒０．２３ｇを加えた後、反応混合物
を大気圧下、室温で水素化し、濾過、蒸発させ、酸−塩
基処理の後、期待の生成物０．４９ｇを得た。収率２１
％。
【０１４２】実施例１ （３ＲＳ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−６−
オキソシクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン
オキソシクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン
【０１４３】
【化５３】
【０１４４】及びその塩酸塩 段階１：（３ＲＳ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミ
ノ）シクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン
ノ）シクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン
【０１４５】
【化５４】
【０１４６】アセトニトリル２０mlに溶かした、製造例
１で得た塩酸塩に対応する遊離塩基０．９ｇ（３．８９
ミリモル）に、Ｋ2 ＣＯ3 １．３９ｇを加えた。次い
で、１−ヨードプロパン０．５ml（５．０５ミリモル）
を注入し、全体を還流下に２４時間加熱し、濾過し、溶
媒を留去した。残渣を濃ＮａＯＨ溶液に溶かし、塩化メ
チレンで抽出して、期待の生成物０．７ｇを油の形態で
得た。収率：６４％。
１で得た塩酸塩に対応する遊離塩基０．９ｇ（３．８９
ミリモル）に、Ｋ2 ＣＯ3 １．３９ｇを加えた。次い
で、１−ヨードプロパン０．５ml（５．０５ミリモル）
を注入し、全体を還流下に２４時間加熱し、濾過し、溶
媒を留去した。残渣を濃ＮａＯＨ溶液に溶かし、塩化メ
チレンで抽出して、期待の生成物０．７ｇを油の形態で
得た。収率：６４％。
【０１４７】段階２：標記生成物 アセトン７０ml中の、先の段階で得たアミン５．３ｇ
（１９．４ミリモル）に、ジョーンズ試薬１９．４mlを
０℃で滴下し、次いで、全体を室温で２０時間攪拌し
た。温度を０℃に戻し、イソプロパノール１０mlを滴下
し、次いで、全体を室温で６時間攪拌した。クロム塩を
シンターガラスで濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を濃
縮した。残渣を０．５規定ＨＣｌ１３０mlに溶かし、エ
ーテル１４０mlで洗浄（２回）し、次いで、冷却しつつ
濃ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。全体をエーテルで抽出
し、合わせた有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥、濃
縮して、期待のアミン３．４４ｇを得た。収率：６２
％。
（１９．４ミリモル）に、ジョーンズ試薬１９．４mlを
０℃で滴下し、次いで、全体を室温で２０時間攪拌し
た。温度を０℃に戻し、イソプロパノール１０mlを滴下
し、次いで、全体を室温で６時間攪拌した。クロム塩を
シンターガラスで濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を濃
縮した。残渣を０．５規定ＨＣｌ１３０mlに溶かし、エ
ーテル１４０mlで洗浄（２回）し、次いで、冷却しつつ
濃ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。全体をエーテルで抽出
し、合わせた有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥、濃
縮して、期待のアミン３．４４ｇを得た。収率：６２
％。
【０１４８】このアミン０．２３ｇをエーテル／テトラ
ヒドロフラン混合物に溶かした。２．５規定エーテル性
塩化水素０．２５ml（１．１当量）を加え、得られた固
体を濾取し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、塩
酸塩０．２３ｇを得た。融点（ＭＫ）：１６１〜１６４
℃、収率：８９％。
ヒドロフラン混合物に溶かした。２．５規定エーテル性
塩化水素０．２５ml（１．１当量）を加え、得られた固
体を濾取し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、塩
酸塩０．２３ｇを得た。融点（ＭＫ）：１６１〜１６４
℃、収率：８９％。
【０１４９】
【表２】
【０１５０】実施例２ （３ＲＳ）−３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−イソペンチルア
ミノ）−６−オキソシクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾピラン
ミノ）−６−オキソシクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾピラン
【０１５１】
【化５５】
【０１５２】及びその塩酸塩 実施例１に記載したとおりに行うが、段階１で１−ヨー
ドプロパンに代えて１−ヨード−４−メチルブタンを用
いることにより、標記生成物の塩酸塩を得た。融点（Ｍ
Ｋ）：８８〜９１℃。
ドプロパンに代えて１−ヨード−４−メチルブタンを用
いることにより、標記生成物の塩酸塩を得た。融点（Ｍ
Ｋ）：８８〜９１℃。
【０１５３】
【表３】
【０１５４】実施例３ （３ＲＳ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−６−
オキソシクロヘキサ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン
オキソシクロヘキサ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン
【０１５５】
【化５６】
【０１５６】及びその塩酸塩 実施例１に記載したとおりに行うが、製造例２で得られ
た生成物を用いることにより、標記生成物の塩酸塩を得
た。融点（ＭＫ）：１８１〜１８４℃。
た生成物を用いることにより、標記生成物の塩酸塩を得
た。融点（ＭＫ）：１８１〜１８４℃。
【０１５７】
【表４】
【０１５８】実施例４ （７ＲＳ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕チオフェン
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕チオフェン
【０１５９】
【化５７】
【０１６０】及びその塩酸塩 段階１：（７ＲＳ）−７−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピ
オンアミド）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン
オンアミド）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０１６１】
【化５８】
【０１６２】機械的攪拌装置を備えた２５０ml容三つ口
フラスコ内で、製造例４で得られた塩酸アミン２．４ｇ
（８．４６ミリモル）を、酢酸エチル６３mlに懸濁させ
た。５％炭酸ナトリウム水溶液６３mlを室温で加え、該
２相混合物を、溶解が完了するまで激しく攪拌した。こ
の２相溶液に、塩化プロピオニル１．１ml（１２．７ミ
リモル）を室温で加えた。室温で５時間攪拌後、有機相
と水相とを分離させ、水相を酢酸エチルで３回抽出し
た。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4 上で乾燥、濃縮して、
期待のアミド２．５１ｇを得た。収率：９７％。
フラスコ内で、製造例４で得られた塩酸アミン２．４ｇ
（８．４６ミリモル）を、酢酸エチル６３mlに懸濁させ
た。５％炭酸ナトリウム水溶液６３mlを室温で加え、該
２相混合物を、溶解が完了するまで激しく攪拌した。こ
の２相溶液に、塩化プロピオニル１．１ml（１２．７ミ
リモル）を室温で加えた。室温で５時間攪拌後、有機相
と水相とを分離させ、水相を酢酸エチルで３回抽出し
た。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4 上で乾燥、濃縮して、
期待のアミド２．５１ｇを得た。収率：９７％。
【０１６３】段階２：標記生成物 磁気攪拌装置、冷却器及び窒素取入口を備えた５００ml
容二口フラスコ内で、先の段階で得たアミド２．５１ｇ
（８．２８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン９５ml
に溶かした。これにボラン−硫化ジメチル８．２８ml
（８３ミリモル）を室温で徐々に加えた。２４時間攪拌
後、水／氷浴で反応混合物を冷却しつつ、メタノールを
緩慢に添加して反応を止めた。室温で０．５時間攪拌
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール
１００mlに溶かし、３７％ＨＣ水溶液ｌ０．５mlの存在
下、還流下に２時間加熱した。
容二口フラスコ内で、先の段階で得たアミド２．５１ｇ
（８．２８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン９５ml
に溶かした。これにボラン−硫化ジメチル８．２８ml
（８３ミリモル）を室温で徐々に加えた。２４時間攪拌
後、水／氷浴で反応混合物を冷却しつつ、メタノールを
緩慢に添加して反応を止めた。室温で０．５時間攪拌
後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール
１００mlに溶かし、３７％ＨＣ水溶液ｌ０．５mlの存在
下、還流下に２時間加熱した。
【０１６４】該メタノール性溶液を減圧下で濃縮し、残
渣をエチルエーテル１００mlと１規定ＮａＯＨ水溶液１
００mlとに分配した。水相をそれぞれ６０mlのエチルエ
ーテルで４回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥、濃縮して、アミン０．８ｇ
を得た。エチルエーテル１０ml中の後者の溶液にエーテ
ル性塩化水素を加えることにより、標記生成物の塩酸塩
が得られた。融点（ＭＫ）：１８０〜１８３℃、収率：
３０％。
渣をエチルエーテル１００mlと１規定ＮａＯＨ水溶液１
００mlとに分配した。水相をそれぞれ６０mlのエチルエ
ーテルで４回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥、濃縮して、アミン０．８ｇ
を得た。エチルエーテル１０ml中の後者の溶液にエーテ
ル性塩化水素を加えることにより、標記生成物の塩酸塩
が得られた。融点（ＭＫ）：１８０〜１８３℃、収率：
３０％。
【０１６５】
【表５】
【０１６６】実施例５ （７ＲＳ）−７−（Ｎ−イソペンチル−Ｎ−プロピルア
ミノ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
ミノ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０１６７】
【化５９】
【０１６８】及びその塩酸塩 実施例４に記載したとおりに行うが、塩化プロピオニル
に代えてイソ吉草酸塩化物を用いることにより、その塩
酸塩の融点（ＭＫ）が１８５℃である、期待の生成物を
得た。
に代えてイソ吉草酸塩化物を用いることにより、その塩
酸塩の融点（ＭＫ）が１８５℃である、期待の生成物を
得た。
【０１６９】実施例６ （３ＲＳ）−３−｛Ｎ−〔２−（シクロプロピル）エチ
ル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−６−オキソシクロペンタ
〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
ル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−６−オキソシクロペンタ
〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
【０１７０】
【化６０】
【０１７１】及びその塩酸塩 実施例４に記載したとおりに行うが、製造例３の生成物
を用い、塩化プロピオニルをシクロプロピル酢酸塩化物
に置き換えることにより、その塩酸塩の融点（ＭＫ）が
８７〜９４℃である、期待の生成物を得た。
を用い、塩化プロピオニルをシクロプロピル酢酸塩化物
に置き換えることにより、その塩酸塩の融点（ＭＫ）が
８７〜９４℃である、期待の生成物を得た。
【０１７２】実施例７ （３ＲＳ）−３−｛Ｎ−〔２−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−６−オキソシク
ロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−６−オキソシク
ロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
【０１７３】
【化６１】
【０１７４】及びその塩酸塩 製造例３で得られた化合物２ｇ（８．１ミリモル）及び
１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エタン
２．０３ｇ（１０．１ミリモル）を、アセトン５０ml中
の炭酸ナトリウム２．６ｇ（２４．３ミリモル）の懸濁
液に導入した。全体を還流下に２４時間加熱し、次いで
１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エタン
２．０３ｇを再び加え、混合物を還流下に４８時間再び
加熱した。蒸発乾固した後、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 １００
mlに溶かし、それぞれ水３０mlで２回洗浄し、次いでＭ
ｇＳＯ4 上で乾燥した。残渣をシリカでのクロマトグラ
フィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝９９：
１）に付して、遊離塩基１．３７ｇを得、これに、２規
定塩化水素のエーテル溶液を添加して塩酸塩に転換し
た。期待の塩酸塩０．９７ｇを得た。融点（ＭＫ）：１
２２〜１２８℃、収率：２９％。
１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エタン
２．０３ｇ（１０．１ミリモル）を、アセトン５０ml中
の炭酸ナトリウム２．６ｇ（２４．３ミリモル）の懸濁
液に導入した。全体を還流下に２４時間加熱し、次いで
１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エタン
２．０３ｇを再び加え、混合物を還流下に４８時間再び
加熱した。蒸発乾固した後、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 １００
mlに溶かし、それぞれ水３０mlで２回洗浄し、次いでＭ
ｇＳＯ4 上で乾燥した。残渣をシリカでのクロマトグラ
フィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ＝９９：
１）に付して、遊離塩基１．３７ｇを得、これに、２規
定塩化水素のエーテル溶液を添加して塩酸塩に転換し
た。期待の塩酸塩０．９７ｇを得た。融点（ＭＫ）：１
２２〜１２８℃、収率：２９％。
【０１７５】
【表６】
【０１７６】実施例８ （３ＲＳ）−３−｛Ｎ−〔（２Ｅ）−ブタ−２−エニ
ル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−６−オキソシクロペンタ
〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
ル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−６−オキソシクロペンタ
〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
【０１７７】
【化６２】
【０１７８】及びその塩酸塩 実施例７に記載したとおりに行うが、１−ブロモ−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）エタンに代えてトランス型
の４−ブロモブタ−２−エンを用いることにより、その
塩酸塩の融点（ＭＫ）が８７〜９１℃である、標記生成
物を得た。
（ｐ−ヒドロキシフェニル）エタンに代えてトランス型
の４−ブロモブタ−２−エンを用いることにより、その
塩酸塩の融点（ＭＫ）が８７〜９１℃である、標記生成
物を得た。
【０１７９】実施例９ （３ＲＳ）−３−｛Ｎ−〔２−（（３Ｈ）−インドール
−２−オン−４−イル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−６−オキソシクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン
−２−オン−４−イル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−６−オキソシクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン
【０１８０】
【化６３】
【０１８１】実施例７に記載したとおりに行うが、１−
ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エタンに代え
て１−ヒドロキシ−２−〔（３Ｈ）−インドール−２−
オン−４−イル〕エタン トシラートを用いることによ
り、その融点（ＭＫ）が１９０〜１９２℃である、期待
の生成物を得た。
ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）エタンに代え
て１−ヒドロキシ−２−〔（３Ｈ）−インドール−２−
オン−４−イル〕エタン トシラートを用いることによ
り、その融点（ＭＫ）が１９０〜１９２℃である、期待
の生成物を得た。
【０１８２】実施例１０ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（４−アセチルアミノフ
ェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チ
オフェン
ェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チ
オフェン
【０１８３】
【化６４】
【０１８４】及びその塩酸塩 実施例７に記載したとおりに行うが、製造例４の生成物
を用い、１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
エタンを３−（４−アセチルアミノフェニル）−１−ヨ
ードプロパンに置き換えることにより、その塩酸塩の融
点（ＭＫ）が１３０〜１３５℃である、期待の生成物を
得た。
を用い、１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
エタンを３−（４−アセチルアミノフェニル）−１−ヨ
ードプロパンに置き換えることにより、その塩酸塩の融
点（ＭＫ）が１３０〜１３５℃である、期待の生成物を
得た。
【０１８５】実施例１１ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔２−（４−アセチルアミノフ
ェニル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チ
オフェン
ェニル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チ
オフェン
【０１８６】
【化６５】
【０１８７】及びその塩酸塩 実施例７に記載したとおりに行うが、製造例４の生成物
を用い、１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
エタンを２−（４−アセチルアミノフェニル）−１−ヨ
ードエタンに置き換えることにより、その塩酸塩の融点
（ＭＫ）が１４５〜１５０℃である、期待の生成物を得
た。
を用い、１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
エタンを２−（４−アセチルアミノフェニル）−１−ヨ
ードエタンに置き換えることにより、その塩酸塩の融点
（ＭＫ）が１４５〜１５０℃である、期待の生成物を得
た。
【０１８８】実施例１２ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（４−アミノカルボニル
フェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕チオフェン
フェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕チオフェン
【０１８９】
【化６６】
【０１９０】実施例７に記載したとおりに行うが、製造
例４の生成物を用い、１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）エタンを３−（４−アミノカルボニルフェ
ニル）プロパン−１−オール メシラートに置き換える
ことにより、その融点（ＭＫ）が１２２〜１２４℃であ
る、期待の生成物を得た。
例４の生成物を用い、１−ブロモ−２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）エタンを３−（４−アミノカルボニルフェ
ニル）プロパン−１−オール メシラートに置き換える
ことにより、その融点（ＭＫ）が１２２〜１２４℃であ
る、期待の生成物を得た。
【０１９１】実施例１３ （３ＲＳ）−３−｛Ｎ−〔４−（４−ブロモベンズアミ
ド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−６−オキソシク
ロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
ド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−６−オキソシク
ロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
【０１９２】
【化６７】
【０１９３】及びその塩酸塩 製造例３で得た化合物２．４５ｇ（１０．０ミリモル）
及び４−（４−ブロモベンズアミド）ブチルアルデヒド
２．７ｇ（１０．０ミリモル）を、酢酸０．５７mlと
１，２−ジクロロエタン４０mlの混合物に導入した。１
０℃に冷却しつつ、アセトキシホウ水素化ナトリウム
３．２ｇ（１５ミリモル）を分割して加え、次いで、全
体を室温に４８時間放置した。水５０mlを添加後、該相
を分離させ、水相をそれぞれＣＨ2 Ｃｌ2 ５０mlで２回
逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、
濃縮し、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨの９８：２混合物を
溶離液として用いるシリカで精製した。期待の生成物
３．６ｇを得た。１．８規定塩化水素エーテル溶液の添
加により、対応する塩酸塩を製造した。融点（ＭＫ）が
１１０〜１１５℃の塩酸塩３．７４ｇを得た（収率：６
９．９％）。
及び４−（４−ブロモベンズアミド）ブチルアルデヒド
２．７ｇ（１０．０ミリモル）を、酢酸０．５７mlと
１，２−ジクロロエタン４０mlの混合物に導入した。１
０℃に冷却しつつ、アセトキシホウ水素化ナトリウム
３．２ｇ（１５ミリモル）を分割して加え、次いで、全
体を室温に４８時間放置した。水５０mlを添加後、該相
を分離させ、水相をそれぞれＣＨ2 Ｃｌ2 ５０mlで２回
逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、
濃縮し、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨの９８：２混合物を
溶離液として用いるシリカで精製した。期待の生成物
３．６ｇを得た。１．８規定塩化水素エーテル溶液の添
加により、対応する塩酸塩を製造した。融点（ＭＫ）が
１１０〜１１５℃の塩酸塩３．７４ｇを得た（収率：６
９．９％）。
【０１９４】実施例１４ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔４−（４−ブロモベンズアミ
ド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン
ド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン
【０１９５】
【化６８】
【０１９６】及びその塩酸塩 上記実施例に記載したとおりに行うが、製造例３の生成
物に代えて製造例４のそれを用いることにより、その塩
酸塩の融点（ＭＫ）が１００〜１１０℃である所望の生
成物を得た。
物に代えて製造例４のそれを用いることにより、その塩
酸塩の融点（ＭＫ）が１００〜１１０℃である所望の生
成物を得た。
【０１９７】実施例１５ （７ＲＳ）−７−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
ノ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０１９８】
【化６９】
【０１９９】及びその塩酸塩 実施例１３に記載したとおりに行うが、製造例４の生成
物を用い、４−（４−ブロモベンズアミド）ブチルアル
デヒドをバレルアルデヒドに置き換えることにより、そ
の塩酸塩の融点（ＭＫ）が１４０〜１４２℃である、所
望の生成物を得た。
物を用い、４−（４−ブロモベンズアミド）ブチルアル
デヒドをバレルアルデヒドに置き換えることにより、そ
の塩酸塩の融点（ＭＫ）が１４０〜１４２℃である、所
望の生成物を得た。
【０２００】実施例１６ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（４−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノフェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルア
ミノ｝−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
ルボニルアミノフェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルア
ミノ｝−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０２０１】
【化７０】
【０２０２】実施例１３に記載したとおりに行うが、製
造例４の生成物を用い、４−（４−ブロモベンズアミ
ド）ブチルアルデヒドを３−（４−tert−ブトキシカル
ボニルアミノフェニル）プロピオンアルデヒドに置き換
えることにより、所望の生成物を泡立った物体の形態で
得た。
造例４の生成物を用い、４−（４−ブロモベンズアミ
ド）ブチルアルデヒドを３−（４−tert−ブトキシカル
ボニルアミノフェニル）プロピオンアルデヒドに置き換
えることにより、所望の生成物を泡立った物体の形態で
得た。
【０２０３】実施例１７ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（４−アミノフェニル）
プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン
プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０２０４】
【化７１】
【０２０５】塩化メチレン１０mlに溶かした先の実施例
の生成物１．６２ｇ（３．３６ミリモル）に、ｏ−メト
キシフェニルチオール２ml、次いでトリフルオロ酢酸１
０mlを、室温で滴下した。室温で３時間後、反応混合物
を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、次いで水
に溶かし、再びエーテルで洗浄した。水相を１規定Ｎａ
ＯＨ溶液でアルカリ性にし、エーテルで抽出した。有機
相を乾燥した後、期待の生成物０．８６ｇを泡立った物
体の形態で得た（収率：６７％）。
の生成物１．６２ｇ（３．３６ミリモル）に、ｏ−メト
キシフェニルチオール２ml、次いでトリフルオロ酢酸１
０mlを、室温で滴下した。室温で３時間後、反応混合物
を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、次いで水
に溶かし、再びエーテルで洗浄した。水相を１規定Ｎａ
ＯＨ溶液でアルカリ性にし、エーテルで抽出した。有機
相を乾燥した後、期待の生成物０．８６ｇを泡立った物
体の形態で得た（収率：６７％）。
【０２０６】実施例１８ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（４−トリフルオロアセ
チルアミノフェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
チルアミノフェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０２０７】
【化７２】
【０２０８】及びその塩酸塩 先の実施例で得た生成物０．４３ｇ（１．１３ミリモ
ル）に、塩化メチレン１１ml中で０℃で、無水トリフル
オロ酢酸０．１８mlを添加した。３０分後、全体を炭酸
水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出
した。洗浄かつ乾燥した後、期待の生成物を得て、その
全体を塩酸塩に変換した（０．３７ｇ）。融点（Ｍ
Ｋ）：１１３〜１２０℃。
ル）に、塩化メチレン１１ml中で０℃で、無水トリフル
オロ酢酸０．１８mlを添加した。３０分後、全体を炭酸
水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出
した。洗浄かつ乾燥した後、期待の生成物を得て、その
全体を塩酸塩に変換した（０．３７ｇ）。融点（Ｍ
Ｋ）：１１３〜１２０℃。
【０２０９】実施例１９ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（４−メチルスルホニル
アミノフェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕チオフェン
アミノフェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕チオフェン
【０２１０】
【化７３】
【０２１１】塩化メチレン１１mlに溶かした、上記実施
例１７で得た生成物０．１３ｇ（１．１３ミリモル）
に、０℃で塩化メシル０．１１ml及びトリエチルアミン
０．３１mlを添加した。室温で１時間後、混合物を炭酸
水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、塩化メチレンで抽
出した。洗浄かつ乾燥した後、期待の生成物を得て、そ
の全体を塩酸塩に変換した（０．１５ｇ）。融点（Ｍ
Ｋ）：１３７〜１４０℃。
例１７で得た生成物０．１３ｇ（１．１３ミリモル）
に、０℃で塩化メシル０．１１ml及びトリエチルアミン
０．３１mlを添加した。室温で１時間後、混合物を炭酸
水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、塩化メチレンで抽
出した。洗浄かつ乾燥した後、期待の生成物を得て、そ
の全体を塩酸塩に変換した（０．１５ｇ）。融点（Ｍ
Ｋ）：１３７〜１４０℃。
【０２１２】実施例２０ （７ＲＳ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−１−
オキソシクロペンタ〔ｇ〕５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン
オキソシクロペンタ〔ｇ〕５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン
【０２１３】
【化７４】
【０２１４】第一の方法 実施例１の段階２に記載した方法を用いるが、製造例１
の生成物に代えて、製造例５の生成物を出発材料として
用いることにより、ＨＰＬＣ（ＫＣ１８カラム；移動
相：Ｈ2 Ｏ：ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝８００：２００：
１）で分離し、塩基性にさせた後に、期待の生成物を得
たところ、融点（ＭＫ）は６６〜６９℃であった。
の生成物に代えて、製造例５の生成物を出発材料として
用いることにより、ＨＰＬＣ（ＫＣ１８カラム；移動
相：Ｈ2 Ｏ：ＣＨ3 ＣＮ：ＴＦＡ＝８００：２００：
１）で分離し、塩基性にさせた後に、期待の生成物を得
たところ、融点（ＭＫ）は６６〜６９℃であった。
【０２１５】第二の方法 段階Ａ：トランス−３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルア
ミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イ
ル〕プロパ−２−エン酸メチルエステル ６−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン３．１ｇ（０．０
１モル）をジメチルホルムアミド５０mlに溶かした。こ
の溶液に、アクリル酸メチル０．９４ｇ（０．０１１モ
ル）、酢酸パラジウム２２．４mg（０．１ミリモル）、
トリ−ｏ−トリルホスフィン１２１mg（０．４ミリモ
ル）及びトリエチルアミン１．６ml（０．０１１モル）
を逐次加えた。混合物を、攪拌しつつ、１２５〜１３０
℃で３時間３０分間加熱し、冷却し、水７００mlに注入
し、酢酸エチルで抽出し、ＬｉＣｌ溶液で洗浄した。期
待の生成物０．９ｇを得た。
ミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イ
ル〕プロパ−２−エン酸メチルエステル ６−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン３．１ｇ（０．０
１モル）をジメチルホルムアミド５０mlに溶かした。こ
の溶液に、アクリル酸メチル０．９４ｇ（０．０１１モ
ル）、酢酸パラジウム２２．４mg（０．１ミリモル）、
トリ−ｏ−トリルホスフィン１２１mg（０．４ミリモ
ル）及びトリエチルアミン１．６ml（０．０１１モル）
を逐次加えた。混合物を、攪拌しつつ、１２５〜１３０
℃で３時間３０分間加熱し、冷却し、水７００mlに注入
し、酢酸エチルで抽出し、ＬｉＣｌ溶液で洗浄した。期
待の生成物０．９ｇを得た。
【０２１６】段階Ｂ：３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−
イル〕プロピオン酸メチルエステル 先の段階で製造した生成物２．１ｇ（６．６ミリモル）
及び酸化白金０．２ｇをメタノール３５mlに導入した。
大気圧下、室温で１８時間水素化を実施した。全体を濾
過し、濃縮して、期待の生成物２ｇを単離した。収率：
９５％。
アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−
イル〕プロピオン酸メチルエステル 先の段階で製造した生成物２．１ｇ（６．６ミリモル）
及び酸化白金０．２ｇをメタノール３５mlに導入した。
大気圧下、室温で１８時間水素化を実施した。全体を濾
過し、濃縮して、期待の生成物２ｇを単離した。収率：
９５％。
【０２１７】段階Ｃ：３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−
イル〕プロピオン酸 先の段階で得た生成物２．５ｇ（７．８ミリモル）、メ
タノール２０ml及び１規定ＮａＯＨ溶液８mlを二口フラ
スコに入れた。全体を室温で１８時間攪拌し、１規定Ｈ
Ｃｌ８mlで酸性化し、濃縮した。生成物をアセトニトリ
ルにとり、不溶性材料を濾去し、濃縮して、乾燥した後
に、期待の生成物２ｇを粘稠な油の形態で得た。収率：
８５％。
アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−
イル〕プロピオン酸 先の段階で得た生成物２．５ｇ（７．８ミリモル）、メ
タノール２０ml及び１規定ＮａＯＨ溶液８mlを二口フラ
スコに入れた。全体を室温で１８時間攪拌し、１規定Ｈ
Ｃｌ８mlで酸性化し、濃縮した。生成物をアセトニトリ
ルにとり、不溶性材料を濾去し、濃縮して、乾燥した後
に、期待の生成物２ｇを粘稠な油の形態で得た。収率：
８５％。
【０２１８】段階Ｄ：標記生成物 ポリリン酸２０ｇを７５℃に加熱した。上記段階Ｃで製
造した酸１．８ｇ（６ミリモル）を一度に加え、全体を
この温度で１時間保った。混合物を部分的に冷却し、氷
を加えた。全体を、酢酸エチルの存在下で、ＮａＯＨ溶
液で塩基性にし、乾燥、濃縮して、残渣０．８ｇを得た
が、これを第１の方法で、用いたのと同一の条件下でＨ
ＰＬＣにより精製した。塩基性にした後、期待の生成物
０．２ｇを得たが、これは融点（ＭＫ）が６８〜７０℃
であった。
造した酸１．８ｇ（６ミリモル）を一度に加え、全体を
この温度で１時間保った。混合物を部分的に冷却し、氷
を加えた。全体を、酢酸エチルの存在下で、ＮａＯＨ溶
液で塩基性にし、乾燥、濃縮して、残渣０．８ｇを得た
が、これを第１の方法で、用いたのと同一の条件下でＨ
ＰＬＣにより精製した。塩基性にした後、期待の生成物
０．２ｇを得たが、これは融点（ＭＫ）が６８〜７０℃
であった。
【０２１９】
【表７】
【０２２０】実施例２１ （７ＲＳ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−１−
オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕チオフェン
【０２２１】
【化７５】
【０２２２】水３８mlと１規定ＨＣｌ６mlとの混合物に
溶かした塩酸塩の形態の、実施例４で得た生成物１．９
６ｇ（６ミリモル）に、３０％過酸化水素０．８５mlを
添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却
後、反応混合物をアルカリ性にし、エーテルで抽出し
て、蒸発後に残渣１．８１ｇを得、これをシリカカラム
でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、期待の生
成物１．２８ｇを油の形態で得た。収率：７０％。
溶かした塩酸塩の形態の、実施例４で得た生成物１．９
６ｇ（６ミリモル）に、３０％過酸化水素０．８５mlを
添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却
後、反応混合物をアルカリ性にし、エーテルで抽出し
て、蒸発後に残渣１．８１ｇを得、これをシリカカラム
でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、期待の生
成物１．２８ｇを油の形態で得た。収率：７０％。
【０２２３】
【表８】
【０２２４】実施例２２ （７ＲＳ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン
６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕チオフ
ェン
【０２２５】
【化７６】
【０２２６】及びその塩酸塩 先の実施例で製造した生成物１ｇに、２．５規定エーテ
ル塩化水素溶液２０mlを室温で６時間添加した。アルカ
リ性にした後、反応混合物をクロマトグラフィーに付し
て、その塩酸塩の融点（ＭＫ）が２１２〜２１５℃であ
る、期待の生成物０．３ｇを得た。
ル塩化水素溶液２０mlを室温で６時間添加した。アルカ
リ性にした後、反応混合物をクロマトグラフィーに付し
て、その塩酸塩の融点（ＭＫ）が２１２〜２１５℃であ
る、期待の生成物０．３ｇを得た。
【０２２７】
【表９】
【０２２８】実施例２３ 薬理学的研究 Ｄ2 及びＤ3 受容体に対する本発明の化合物の結合の研
究 結果は、ｐＫi （ｐＫi ＝−log Ｋi)の形で示す。
究 結果は、ｐＫi （ｐＫi ＝−log Ｋi)の形で示す。
【０２２９】Ｋi の値は、公式Ｋi ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ
／Ｋｄ）〔式中、Ｌは、実験に用いた〔 125Ｉ〕−ヨー
ドスルピリドの濃度であり、Ｋｄはその解離定数であ
る〕から導出した。
／Ｋｄ）〔式中、Ｌは、実験に用いた〔 125Ｉ〕−ヨー
ドスルピリドの濃度であり、Ｋｄはその解離定数であ
る〕から導出した。
【０２３０】放射性リガンドの結合の５０％の阻害を与
える濃度を表すＩＣ50は、非線形回帰法（シンプレック
ス法）により算出した。
える濃度を表すＩＣ50は、非線形回帰法（シンプレック
ス法）により算出した。
【０２３１】本発明の生成物は、Ｄ3 受容体との親和性
を示し、そのｐＫi は７〜９であった。
を示し、そのｐＫi は７〜９であった。
【０２３２】その上、本発明の生成物はすべて、Ｄ3 受
容体について示されたそれより１０〜８０倍も低いＤ2
受容体との親和性を示した。
容体について示されたそれより１０〜８０倍も低いＤ2
受容体との親和性を示した。
【０２３３】すなわち、本発明の生成物は、その選択性
が、それぞれ２及び５であるにすぎない、参照アミノテ
トラリン類の（＋）ＡＪ７６及び（＋）ＵＨ２３２より
もはるかに選択的であるリガンドのような挙動を示す。
が、それぞれ２及び５であるにすぎない、参照アミノテ
トラリン類の（＋）ＡＪ７６及び（＋）ＵＨ２３２より
もはるかに選択的であるリガンドのような挙動を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＲ 31/40 31/40 Ｃ０７Ｄ 333/74 Ｃ０７Ｄ 333/74 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ (72)発明者 ジャン−クリストフ・アルマンジュ フランス国、78100 サン・ジェルマン・ アン・レ、リュ・ドゥ・ポントワーズ 17 (72)発明者 ジョエル・ヴィアン フランス国、92370 シャヴィル、アヴニ ュ・サント・マリー 12 (72)発明者 エメ・デサンジュ フランス国、94310 ティエ、リュ・ド ゥ・モールパ 59 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 ヴァレリー・オディノ フランス国、78300 クロワシィ、アヴニ ュ・ブランシュ・ドゥ・カスティーユ 31
Claims (7)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、−Ａ−Ｄ−Ｅ−は、式： 【化２】 を表すが、ここでｐは２又は３を表し、 ｍは０、１又は２を表し；Ｘは、−ＣＨ2 −基を表し、
また、−Ａ−Ｄ−Ｅ−が式： 【化３】 を表すときは、酸素原子も表し；ｎは、Ｘが−ＣＨ2 −
基を表すときは、０若しくは１を表し、また、Ｘが酸素
原子を表すときは、１のみを表し；Ｙは、単結合又は−
ＣＨ2 −基を表し；そしてＺは、それぞれ直鎖若しくは
分枝鎖中に１０個以下の炭素原子を有するアルキル基、
アルケニル基又はアルキニル基であって、該基は、場合
により３〜７個の炭素原子を有する１個以上のシクロア
ルキル基で置換されていてもよく、あるいは式： 【化４】 から選ばれる基を示すが、ここでｕは、１〜６の整数を
表し、 Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又
はそれぞれ直鎖若しくは分枝鎖中に１〜６個の炭素原子
を有するアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、 Ｒ2 は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、それぞれ直鎖
若しくは分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基若しくはアルコキシ基、フェニル基又は式： 【化５】 で示される基（ここで、Ｒ4 及びＲ5 は、同一であるか
又は異なり、それぞれ、水素原子、又は直鎖若しくは分
枝鎖の（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表す）を表し、 Ｒ3 は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは
分枝鎖の（Ｃ1 〜Ｃ5)アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基、シアノ基、フェニル基、ｐ−アミノフェニル基又
はｐ−アセチルフェニル基を表す〕で示されるラセミ形
態又は光学異性体形態の複素環式第三級アミン、あるい
は製薬上許容される酸とのその付加塩。 - 【請求項２】 （７ＲＳ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフ
ト〔２，３−ｂ〕チオフェン又はその付加塩である、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 （３ＲＳ）−３−｛Ｎ−〔２−（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−
６−オキソシクロペンタ〔ｇ〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾピラン又はその付加塩である、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項４】 （７ＲＳ）−７−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−
プロピルアミノ）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロナフト〔２，３−ｂ〕チオフェンである、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】 （７ＲＳ）−７−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノ）−１−オキソシクロペンタ〔ｇ〕５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレンである、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
合物を含有する医薬組成物。 - 【請求項７】 パーキンソン病、記憶障害、薬物乱用に
付随する障害、うつ病及び精神病治療用の請求項６記載
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9512044 | 1995-10-13 | ||
| FR9512044A FR2739855B1 (fr) | 1995-10-13 | 1995-10-13 | Nouvelles amines heterocycliques tertiaires, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110858A true JPH09110858A (ja) | 1997-04-28 |
Family
ID=9483510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8270483A Pending JPH09110858A (ja) | 1995-10-13 | 1996-10-14 | 新規な複素環式第三級アミン、及びそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5726208A (ja) |
| EP (1) | EP0768307B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09110858A (ja) |
| CN (1) | CN1150183C (ja) |
| AT (1) | ATE255100T1 (ja) |
| AU (1) | AU706831B2 (ja) |
| CA (1) | CA2187591C (ja) |
| DE (1) | DE69630854T2 (ja) |
| DK (1) | DK0768307T3 (ja) |
| ES (1) | ES2211941T3 (ja) |
| FR (1) | FR2739855B1 (ja) |
| NO (1) | NO314582B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ299560A (ja) |
| PT (1) | PT768307E (ja) |
| ZA (1) | ZA968614B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2021322291A1 (en) * | 2020-08-06 | 2023-04-06 | Tactogen Inc | 2-aminoindane compounds for mental disorders or enhancement |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062840A (en) * | 1973-05-02 | 1977-12-13 | Akzona Incorporated | Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines |
| FR2344284A1 (fr) * | 1976-03-17 | 1977-10-14 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs |
| SE7801074L (sv) * | 1977-02-08 | 1978-08-09 | Sandoz Ag | Organiska foreningar, deras framstellning och anvendning |
| US4470990A (en) * | 1983-03-14 | 1984-09-11 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | 6,7,8,9-Tetrahydronaphtho(1,2-B)furan-8-amine derivatives and their use as dopamine receptor stimulants |
| FR2613365B1 (fr) * | 1987-04-01 | 1989-07-28 | Adir | Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0332246A1 (en) * | 1988-03-11 | 1989-09-13 | Akzo N.V. | Tricyclic amine derivatives |
| EP0389425B1 (de) * | 1989-03-22 | 1995-04-26 | Ciba-Geigy Ag | Neue Benzothiopyranylamine |
| US5180736A (en) * | 1989-03-23 | 1993-01-19 | Warner-Lambert Company | Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents |
| FR2656606B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1993-06-25 | Roussel Uclaf | Utilisation de derives du 9,10-dihydrophenanthrene pour la preparation d'un medicament anti-tumoral, application a titre de medicaments de derives du 9,10-dihydrophenanthrene et produits derives de cette structure. |
| JPH059179A (ja) * | 1990-09-27 | 1993-01-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤 |
| US5141960A (en) * | 1991-06-25 | 1992-08-25 | G. D. Searle & Co. | Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants |
| US5538986A (en) * | 1993-12-06 | 1996-07-23 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
-
1995
- 1995-10-13 FR FR9512044A patent/FR2739855B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-10 AT AT96402148T patent/ATE255100T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 DE DE69630854T patent/DE69630854T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-10 ES ES96402148T patent/ES2211941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 CA CA002187591A patent/CA2187591C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-10 PT PT96402148T patent/PT768307E/pt unknown
- 1996-10-10 EP EP96402148A patent/EP0768307B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-10 DK DK96402148T patent/DK0768307T3/da active
- 1996-10-11 AU AU68168/96A patent/AU706831B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 CN CNB961192801A patent/CN1150183C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 ZA ZA968614A patent/ZA968614B/xx unknown
- 1996-10-11 NO NO19964336A patent/NO314582B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 NZ NZ299560A patent/NZ299560A/en unknown
- 1996-10-11 US US08/728,759 patent/US5726208A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-14 JP JP8270483A patent/JPH09110858A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1152572A (zh) | 1997-06-25 |
| NO964336D0 (no) | 1996-10-11 |
| AU6816896A (en) | 1997-04-17 |
| ES2211941T3 (es) | 2004-07-16 |
| NO964336L (no) | 1997-04-14 |
| FR2739855A1 (fr) | 1997-04-18 |
| CA2187591C (fr) | 2001-08-14 |
| NZ299560A (en) | 1997-06-24 |
| DE69630854D1 (de) | 2004-01-08 |
| FR2739855B1 (fr) | 1997-11-14 |
| PT768307E (pt) | 2004-03-31 |
| ZA968614B (en) | 1997-05-13 |
| EP0768307A1 (fr) | 1997-04-16 |
| AU706831B2 (en) | 1999-06-24 |
| ATE255100T1 (de) | 2003-12-15 |
| DK0768307T3 (da) | 2004-04-05 |
| US5726208A (en) | 1998-03-10 |
| CA2187591A1 (fr) | 1997-04-14 |
| CN1150183C (zh) | 2004-05-19 |
| EP0768307B1 (fr) | 2003-11-26 |
| DE69630854T2 (de) | 2004-08-26 |
| NO314582B1 (no) | 2003-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU190703B (en) | Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives | |
| US4973586A (en) | Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof | |
| JPH068286B2 (ja) | 新規フラン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| EP0230270B1 (en) | Fused benzazepines | |
| JPS59144761A (ja) | オクタヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体 | |
| WO2001044187A1 (en) | Novel substituted tricyclic compounds | |
| JPH0347270B2 (ja) | ||
| US6060487A (en) | Indanol compounds | |
| JPH0260653B2 (ja) | ||
| KR100450313B1 (ko) | 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| US5302716A (en) | Fused benzazepines | |
| CA2179634C (en) | 4-arylisoindole analgesics | |
| CA2187591C (fr) | Nouvelles amines heterocycliques tertiaires, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2003532712A (ja) | α２アドレナリン作用活性を有する新規な多環式インダニルイミダゾール | |
| JPH0678327B2 (ja) | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 | |
| JPH0678317B2 (ja) | 縮合ベンズアゼピン | |
| AU2001258469A1 (en) | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity | |
| JP2002537288A (ja) | ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物 | |
| JPH09169770A (ja) | 新規四環系１，４−オキサジン化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH07165736A (ja) | ナフトキサジン類 | |
| EP0765877B1 (fr) | Composés aminés de 5,6,7,8-tétrahydronaphto(2,3-b)furane et d'indano(5,6-b)furane, leurs procédés de préparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS6012357B2 (ja) | 脂環式誘導体 | |
| JPS635087A (ja) | （＋）−トランス−１ａ，２，３，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−プロピル−４Ｈ−ナフト〔１，２−ｂ〕−１，４−オキサジンのキラル合成 | |
| JPH04128224A (ja) | クマリン環を有する脳循環代謝改善薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070508 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070510 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071016 |