JPH09124526A - ３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オールの製造方法 - Google Patents
３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オールの製造方法Info
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- JPH09124526A JPH09124526A JP7308468A JP30846895A JPH09124526A JP H09124526 A JPH09124526 A JP H09124526A JP 7308468 A JP7308468 A JP 7308468A JP 30846895 A JP30846895 A JP 30846895A JP H09124526 A JPH09124526 A JP H09124526A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 式１
の３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチ
ル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘ
キサエン−１−オールを工業的に有利に製造できる方法
を提供する。 【解決手段】 式２ （Ａは水酸基の保護基を表す。）の化合物をハロゲン化
して、式３ （Ｘはハロゲン原子を表す。）の化合物を得、式３の化
合物と、式４ （Ｒ1はアルキル基又はアリール基を表す。）の化合物
とを反応させて式５ の化合物を得、更に式５の化合物を脱スルホン化および
脱保護する。
ル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘ
キサエン−１−オールを工業的に有利に製造できる方法
を提供する。 【解決手段】 式２ （Ａは水酸基の保護基を表す。）の化合物をハロゲン化
して、式３ （Ｘはハロゲン原子を表す。）の化合物を得、式３の化
合物と、式４ （Ｒ1はアルキル基又はアリール基を表す。）の化合物
とを反応させて式５ の化合物を得、更に式５の化合物を脱スルホン化および
脱保護する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、３，７，１１，１
５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１
４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オ
ール（以下、ＤＨＰと略称する）の製造方法に関する。
５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１
４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オ
ール（以下、ＤＨＰと略称する）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＤＨＰは、ヒトまたは動物の免疫機能不
全による疾患の予防薬あるいは治療薬として有用である
ことが報告されている（特開昭６２−１６９７２４号公
報）。
全による疾患の予防薬あるいは治療薬として有用である
ことが報告されている（特開昭６２−１６９７２４号公
報）。
【０００３】このＤＨＰは、ポリプレノールの一種であ
るが、水酸基のβ，γ位が飽和しており、しかも分子内
の二重結合が全てトランス型配置をしていることが構造
上の特徴となっている。
るが、水酸基のβ，γ位が飽和しており、しかも分子内
の二重結合が全てトランス型配置をしていることが構造
上の特徴となっている。
【０００４】このような構造的特徴を有するＤＨＰの製
造方法としては、唯一以下のスキーム１に示す経路の方
法が提案されているに過ぎない（特開昭５９−７３５３
３号公報）。
造方法としては、唯一以下のスキーム１に示す経路の方
法が提案されているに過ぎない（特開昭５９−７３５３
３号公報）。
【０００５】
【化９】 このスキーム１で示される方法は、出発原料である式
（１０）の化合物を２炭素伸長させることにより式
（１）のＤＨＰを得る方法である。ここで、出発原料で
ある式（１０）の化合物は、以下に示すスキーム２に示
す方法により合成することができる（Isler et al., He
lv. Chim. Acta.,42, 2616(1959)) 。
（１０）の化合物を２炭素伸長させることにより式
（１）のＤＨＰを得る方法である。ここで、出発原料で
ある式（１０）の化合物は、以下に示すスキーム２に示
す方法により合成することができる（Isler et al., He
lv. Chim. Acta.,42, 2616(1959)) 。
【０００６】
【化１０】 ところで、スキーム２において、式（１０）の化合物を
得るためには、原料の式（２０）のヘキサプレノールの
二重結合はすべてトランス型配置でなければならない
が、このような構造のヘキサプレノールは天然には存在
せず、容易に入手できる原料ではない。
得るためには、原料の式（２０）のヘキサプレノールの
二重結合はすべてトランス型配置でなければならない
が、このような構造のヘキサプレノールは天然には存在
せず、容易に入手できる原料ではない。
【０００７】そこで、式（１０）の化合物は、天然物あ
るいは合成品として容易に入手できる短いプレニルユニ
ットの化合物、例えばゲラニオールを出発原料として製
造することが好ましいと考えられる。この場合、二つの
合成経路が考えられる。一つは、スキーム２に示す方法
を一部利用して炭素鎖を順次伸張してスキーム３に示す
ように式（１０）の化合物を合成する方法であり、他方
は、キー反応として式（４０）のゲラニルアセテートの
二酸化セレンによる酸化反応とブチルリチウムを用いた
カップリング反応とを利用し、スキーム４に示すように
式（２０）のヘキサプレノールを合成し、それをスキー
ム２の出発原料とする方法である（J.Chem.Soc.Perkin
Trans I,761(1981))。
るいは合成品として容易に入手できる短いプレニルユニ
ットの化合物、例えばゲラニオールを出発原料として製
造することが好ましいと考えられる。この場合、二つの
合成経路が考えられる。一つは、スキーム２に示す方法
を一部利用して炭素鎖を順次伸張してスキーム３に示す
ように式（１０）の化合物を合成する方法であり、他方
は、キー反応として式（４０）のゲラニルアセテートの
二酸化セレンによる酸化反応とブチルリチウムを用いた
カップリング反応とを利用し、スキーム４に示すように
式（２０）のヘキサプレノールを合成し、それをスキー
ム２の出発原料とする方法である（J.Chem.Soc.Perkin
Trans I,761(1981))。
【０００８】
【化１１】
【０００９】
【化１２】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、スキー
ム３に示す方法の場合、１つのプレニルユニットに対応
する５炭素の伸長〔式（３３）の化合物→式（３８）の
化合物〕を行うためには６工程を要するので、結果的に
ゲラニオールから式（１０）の化合物を得るまでには２
０以上の工程数が必要となり、合成操作が繁雑となりし
かも全収率も低くなるという問題がある。更に、式（３
５）の化合物を式（３６）の化合物に変換する工程で
は、ブロム基のβ，γ位の二重結合がシス型の異性体も
副生するという問題がある。結果的に、スキーム３の方
法によって式（１０）の化合物を製造する場合には、二
重結合が全てトランス型配置の化合物の収率はきわめて
低いものとなる。更に、二重結合がシス型配置の異性体
との混合物から式（１０）の化合物を効率よく工業的に
分離取得することは現在の技術水準から非常に困難であ
る。
ム３に示す方法の場合、１つのプレニルユニットに対応
する５炭素の伸長〔式（３３）の化合物→式（３８）の
化合物〕を行うためには６工程を要するので、結果的に
ゲラニオールから式（１０）の化合物を得るまでには２
０以上の工程数が必要となり、合成操作が繁雑となりし
かも全収率も低くなるという問題がある。更に、式（３
５）の化合物を式（３６）の化合物に変換する工程で
は、ブロム基のβ，γ位の二重結合がシス型の異性体も
副生するという問題がある。結果的に、スキーム３の方
法によって式（１０）の化合物を製造する場合には、二
重結合が全てトランス型配置の化合物の収率はきわめて
低いものとなる。更に、二重結合がシス型配置の異性体
との混合物から式（１０）の化合物を効率よく工業的に
分離取得することは現在の技術水準から非常に困難であ
る。
【００１１】一方、スキーム４に記載された方法の場合
には、式（４１）の化合物を得る段階で、有害な二酸化
セレンを使用するうえ、収率が４４％と低く、また、式
（４８）の化合物の脱スルホン化反応は−７８℃という
極低温の反応条件下で行われるものであり、工業的に実
施しにくいという問題点がある。そこで、脱スルホン化
反応として、一般的な金属リチウムを使用した還元的脱
スルホン化反応を式（４７）の化合物に対して実施する
ことも考えられるが、この場合には、保護基を導入して
いるにも拘らず、以下のスキーム５に示すように、アル
コール部分が競争的に脱離反応を起こし、式（５１）の
化合物を副生してしまうという問題がある。
には、式（４１）の化合物を得る段階で、有害な二酸化
セレンを使用するうえ、収率が４４％と低く、また、式
（４８）の化合物の脱スルホン化反応は−７８℃という
極低温の反応条件下で行われるものであり、工業的に実
施しにくいという問題点がある。そこで、脱スルホン化
反応として、一般的な金属リチウムを使用した還元的脱
スルホン化反応を式（４７）の化合物に対して実施する
ことも考えられるが、この場合には、保護基を導入して
いるにも拘らず、以下のスキーム５に示すように、アル
コール部分が競争的に脱離反応を起こし、式（５１）の
化合物を副生してしまうという問題がある。
【００１２】
【化１３】 以上のとおりであるから、ＤＨＰを製造するための原料
である式（１０）の化合物をスキーム３又はスキーム４
の方法を利用して安価に、収率よく製造することは困難
である。
である式（１０）の化合物をスキーム３又はスキーム４
の方法を利用して安価に、収率よく製造することは困難
である。
【００１３】なお、ＤＨＰの製造方法として、対応する
ポリプレニルアルコールから直接的にアルコールのβ，
γ位の二重結合を選択的に部分水素添加する方法も考え
られるが、かかる水素添加は位置選択性が一般に悪いた
めに、還元したくない他の二重結合までもが過剰に水添
されてしまい、結果的にＤＨＰのみを選択的に得ること
は困難である。
ポリプレニルアルコールから直接的にアルコールのβ，
γ位の二重結合を選択的に部分水素添加する方法も考え
られるが、かかる水素添加は位置選択性が一般に悪いた
めに、還元したくない他の二重結合までもが過剰に水添
されてしまい、結果的にＤＨＰのみを選択的に得ること
は困難である。
【００１４】本発明は、以上の従来技術の課題を解決し
ようとするものであり、ＤＨＰを安価にかつ収率よく、
工業的に製造できる方法を提供することを課題とする。
ようとするものであり、ＤＨＰを安価にかつ収率よく、
工業的に製造できる方法を提供することを課題とする。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記課
題は、式（１）
題は、式（１）
【００１６】
【化１４】 で表される３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘ
プタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オク
タコサヘキサエン−１−オールの製造方法において： 工程（Ａ） 式（２）
プタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オク
タコサヘキサエン−１−オールの製造方法において： 工程（Ａ） 式（２）
【００１７】
【化１５】 （式中、Ａは水酸基の保護基を表す。）の化合物をハロ
ゲン化して式（３）
ゲン化して式（３）
【００１８】
【化１６】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）の化合物を得る工
程； 工程（Ｂ） 式（３）の化合物と式（４）
程； 工程（Ｂ） 式（３）の化合物と式（４）
【００１９】
【化１７】 （式中、Ｒ1はアルキル基又はアリール基を表す。）の
化合物とを反応させて式（５）
化合物とを反応させて式（５）
【００２０】
【化１８】 の化合物を得る工程； 及び （工程Ｃ） 式（５）の化合物を脱スルホン化および脱
保護することにより式（１）の化合物を得る工程を含ん
でなることを特徴とする製造方法を提供することにより
解決される。
保護することにより式（１）の化合物を得る工程を含ん
でなることを特徴とする製造方法を提供することにより
解決される。
【００２１】
【発明の実施の形態】以下、本発明を工程毎に詳細に説
明する。
明する。
【００２２】工程（Ａ） 本発明においては、まず、式（２）の化合物をハロゲン
化して式（３）の化合物に変換する。
化して式（３）の化合物に変換する。
【００２３】ここで、式（２）におけるＡが表す水酸基
の保護基としては、アルコールを保護する目的で使用さ
れる公知の保護基を挙げることができ、例えばアセチル
基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基などを挙げることができる。中でも、
後述の工程（Ｃ）において脱スルホン化反応の際に同時
に脱保護可能なベンジル基が特に好ましい。また、式
（３）におけるＸが表すハロゲン原子としては、塩素原
子、臭素原子などを挙げることができる。
の保護基としては、アルコールを保護する目的で使用さ
れる公知の保護基を挙げることができ、例えばアセチル
基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基などを挙げることができる。中でも、
後述の工程（Ｃ）において脱スルホン化反応の際に同時
に脱保護可能なベンジル基が特に好ましい。また、式
（３）におけるＸが表すハロゲン原子としては、塩素原
子、臭素原子などを挙げることができる。
【００２４】ハロゲン化は、アルコールをハロゲン化物
に変換する公知の方法によって実施することができ、例
えば、特開昭５４−７６５０７号公報記載の方法に従っ
て、イソプロピルエーテル等の溶媒中で塩化チオニル等
のハロゲン化剤を式（２）の化合物に作用させることに
より行うことができる。これにより、高い収率で式
（３）の化合物を得ることができる。
に変換する公知の方法によって実施することができ、例
えば、特開昭５４−７６５０７号公報記載の方法に従っ
て、イソプロピルエーテル等の溶媒中で塩化チオニル等
のハロゲン化剤を式（２）の化合物に作用させることに
より行うことができる。これにより、高い収率で式
（３）の化合物を得ることができる。
【００２５】ハロゲン化剤の使用量は、式（２）の化合
物に対して好ましくは０．９〜２モル当量、より好まし
くは１．０〜１．８モル当量である。また、溶媒の使用
量は特に限定されるものではないが、式（２）の化合物
に対し、通常０．５〜５重量倍とすることが好ましい。
ハロゲン化の温度は通常−２０〜５０℃であり、反応時
間は通常０．５〜２４時間である。
物に対して好ましくは０．９〜２モル当量、より好まし
くは１．０〜１．８モル当量である。また、溶媒の使用
量は特に限定されるものではないが、式（２）の化合物
に対し、通常０．５〜５重量倍とすることが好ましい。
ハロゲン化の温度は通常−２０〜５０℃であり、反応時
間は通常０．５〜２４時間である。
【００２６】なお、式（２）の化合物は、スキーム６に
示すように、入手容易なシトロネロールから工程
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に従って製造することが好ま
しい。
示すように、入手容易なシトロネロールから工程
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に従って製造することが好ま
しい。
【００２７】
【化１９】 （工程（ａ））まず、式（６０）のシトロネロールを、
その水酸基に保護基Ａを導入することにより式（６１）
の化合物に変換する。
その水酸基に保護基Ａを導入することにより式（６１）
の化合物に変換する。
【００２８】ここで、保護基Ａを導入する方法として
は、各保護基に応じて公知の方法、例えば、文献［Gree
n著「Protective Groups in Organic Synthesis (2nd E
dition, John Wiley & Sons(1991))」］等に記載された
方法の中から適宜選択すればよい。例えば、保護基とし
てベンジル基を導入する場合には、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等のアルカ
リ化合物の水溶液中で、相間移動触媒の存在下、塩化ベ
ンジル、臭化ベンジルなどのベンジルハライドを、シト
ロネロールに反応させる方法などによって実施できる。
は、各保護基に応じて公知の方法、例えば、文献［Gree
n著「Protective Groups in Organic Synthesis (2nd E
dition, John Wiley & Sons(1991))」］等に記載された
方法の中から適宜選択すればよい。例えば、保護基とし
てベンジル基を導入する場合には、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等のアルカ
リ化合物の水溶液中で、相間移動触媒の存在下、塩化ベ
ンジル、臭化ベンジルなどのベンジルハライドを、シト
ロネロールに反応させる方法などによって実施できる。
【００２９】この場合、アルカリ性水溶液のアルカリ化
合物濃度は４０〜５０重量％が好ましい。また、アルカ
リ化合物の使用量は、シトロネロールに対し好ましくは
１〜１０モル当量、より好ましくは３〜５モル当量であ
る。また、ベンジルハライドは、シトロネロールに対し
てモル当量でわずかに過剰となる量を使用すれば十分で
ある。
合物濃度は４０〜５０重量％が好ましい。また、アルカ
リ化合物の使用量は、シトロネロールに対し好ましくは
１〜１０モル当量、より好ましくは３〜５モル当量であ
る。また、ベンジルハライドは、シトロネロールに対し
てモル当量でわずかに過剰となる量を使用すれば十分で
ある。
【００３０】また、相間移動触媒としては、例えば、テ
トラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアン
モニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムサルフ
ェート等の第４級アンモニウム塩を好ましく使用するこ
とができる。相間移動触媒の使用量は、特に制限はない
が、通常、反応混合液に対し、０．０１〜１モル％の範
囲内の濃度となる量に設定すればよい。
トラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアン
モニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムサルフ
ェート等の第４級アンモニウム塩を好ましく使用するこ
とができる。相間移動触媒の使用量は、特に制限はない
が、通常、反応混合液に対し、０．０１〜１モル％の範
囲内の濃度となる量に設定すればよい。
【００３１】反応温度は通常０〜１００℃の範囲内に設
定されるが、好ましくは４０〜６０℃である。反応時間
は通常１〜１０時間である。
定されるが、好ましくは４０〜６０℃である。反応時間
は通常１〜１０時間である。
【００３２】反応終了後、反応混合物は、ヘキサン、ト
ルエン、イソプロピルエーテル等の有機溶媒で抽出し、
常法により分離処理することにより、式（６１）の化合
物が得られる。
ルエン、イソプロピルエーテル等の有機溶媒で抽出し、
常法により分離処理することにより、式（６１）の化合
物が得られる。
【００３３】（工程（ｂ））次に、式（６１）の化合物
にエポキシ化剤を反応させることにより式（６２）の化
合物に変換する。
にエポキシ化剤を反応させることにより式（６２）の化
合物に変換する。
【００３４】ここで、エポキシ化剤としては、例えば、
メタクロロ過安息香酸、モノ過フタル酸、ｔ−ブチルハ
イドロパーオキサイド等の有機過酸化物、過酸化水素等
の過酸化物、空気などを使用することができるが、工業
的な取扱やすさの点で、ｔ−ブチルハイドロパーオキサ
イドを好ましく使用することができる。なお、ｔ−ブチ
ルハイドロパーオキサイドとしては、７０％水溶液又は
トルエン溶液として市販されているものを好ましく使用
することができる。
メタクロロ過安息香酸、モノ過フタル酸、ｔ−ブチルハ
イドロパーオキサイド等の有機過酸化物、過酸化水素等
の過酸化物、空気などを使用することができるが、工業
的な取扱やすさの点で、ｔ−ブチルハイドロパーオキサ
イドを好ましく使用することができる。なお、ｔ−ブチ
ルハイドロパーオキサイドとしては、７０％水溶液又は
トルエン溶液として市販されているものを好ましく使用
することができる。
【００３５】エポキシ化剤の使用量は、式（６１）の化
合物に対してモル当量でわずかに過剰となる量を使用す
れば十分である。
合物に対してモル当量でわずかに過剰となる量を使用す
れば十分である。
【００３６】エポキシ化に際しては、反応を促進する触
媒として、ジオキソビス（アセチルアセトナート）モリ
ブデン、バナジウムオキサイド等の金属触媒を使用する
ことが好ましい。このような金属触媒の使用量は、反応
時間および反応選択性を考慮して適宜調整されるが、式
（６１）の化合物に対して好ましくは０．０１〜１０重
量％、より好ましくは０．０５〜１重量％である。
媒として、ジオキソビス（アセチルアセトナート）モリ
ブデン、バナジウムオキサイド等の金属触媒を使用する
ことが好ましい。このような金属触媒の使用量は、反応
時間および反応選択性を考慮して適宜調整されるが、式
（６１）の化合物に対して好ましくは０．０１〜１０重
量％、より好ましくは０．０５〜１重量％である。
【００３７】エポキシ化に際しては、溶媒を使用するこ
とが好ましい。このような溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族系溶媒を好ましく使用することができ
る。中でもトルエンが好ましい。このような溶媒の使用
量は、式（６１）の化合物に対して好ましくは０．５〜
１０重量倍、より好ましくは２．０〜５重量倍である。
とが好ましい。このような溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族系溶媒を好ましく使用することができ
る。中でもトルエンが好ましい。このような溶媒の使用
量は、式（６１）の化合物に対して好ましくは０．５〜
１０重量倍、より好ましくは２．０〜５重量倍である。
【００３８】エポキシ化の反応温度は、通常５０〜１５
０℃であるが、好ましくは７０〜１００℃である。ま
た、反応時間は、使用する溶媒の種類や量、反応温度、
使用する触媒の種類や量などにより異なるが、通常１〜
２０時間である。
０℃であるが、好ましくは７０〜１００℃である。ま
た、反応時間は、使用する溶媒の種類や量、反応温度、
使用する触媒の種類や量などにより異なるが、通常１〜
２０時間である。
【００３９】反応終了後、反応混合物は、ハイドロサル
ファイト、亜硫酸ナトリウム等の還元剤により過剰のエ
ポキシ化剤を分解した後、ヘキサン、トルエン、ジイソ
プロピルエーテル等の有機溶媒で抽出し、常法により分
離処理することにより式（６２）の化合物が得られる。
ファイト、亜硫酸ナトリウム等の還元剤により過剰のエ
ポキシ化剤を分解した後、ヘキサン、トルエン、ジイソ
プロピルエーテル等の有機溶媒で抽出し、常法により分
離処理することにより式（６２）の化合物が得られる。
【００４０】（工程（ｃ））次に、式（６２）の化合物
を、そのエポキシ基をアリルアルコールへと転位させる
ことにより式（２）の化合物に変換する。
を、そのエポキシ基をアリルアルコールへと転位させる
ことにより式（２）の化合物に変換する。
【００４１】ここで、転位反応は、公知の反応条件下で
行うことができ、例えば、トルエン中、アルミニウムイ
ソプロポキシドを触媒として加熱還流させることにより
高い収率で行うことができる(Synthesis,467(1979)参
照)。
行うことができ、例えば、トルエン中、アルミニウムイ
ソプロポキシドを触媒として加熱還流させることにより
高い収率で行うことができる(Synthesis,467(1979)参
照)。
【００４２】以上の工程（ａ）〜（ｃ）により式（２）
の化合物を効率よく工業的に得ることができる。
の化合物を効率よく工業的に得ることができる。
【００４３】工程（Ｂ） 次に、工程Ａにおいて得られた式（３）の化合物に、式
（４）の化合物を反応させて、式（５）の化合物を得
る。
（４）の化合物を反応させて、式（５）の化合物を得
る。
【００４４】式（４）の化合物において、Ｒ1が表すア
ルキル基としては、メチル基、エチル基、ブチル基など
の低級アルキル基が好ましく、また、アリール基として
は、フェニル基、トリル基、ナフチル基などの芳香族炭
化水素基が好ましい。これらのアルキル基又はアリール
基は、反応に悪影響を与えない限り種々の置換基で置換
されていてもよい。
ルキル基としては、メチル基、エチル基、ブチル基など
の低級アルキル基が好ましく、また、アリール基として
は、フェニル基、トリル基、ナフチル基などの芳香族炭
化水素基が好ましい。これらのアルキル基又はアリール
基は、反応に悪影響を与えない限り種々の置換基で置換
されていてもよい。
【００４５】式（３）の化合物と式（４）の化合物との
反応は、公知の反応条件に従って行うことができ、例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等の非
プロトン性極性溶媒中で、ナトリウムメチラート、ナト
リウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等
の塩基を作用させればよく、これにより式（５）の化合
物を高い収率で得ることができる。
反応は、公知の反応条件に従って行うことができ、例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等の非
プロトン性極性溶媒中で、ナトリウムメチラート、ナト
リウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等
の塩基を作用させればよく、これにより式（５）の化合
物を高い収率で得ることができる。
【００４６】塩基の使用量は、式（４）の化合物に対し
て好ましくは０．８〜４モル当量、より好ましくは１．
０〜２モル当量である。
て好ましくは０．８〜４モル当量、より好ましくは１．
０〜２モル当量である。
【００４７】また、式（４）の化合物の使用量は、式
（３）の化合物に対して好ましくは０．５〜２モル当
量、より好ましくは０．８〜１．２モル当量である。
（３）の化合物に対して好ましくは０．５〜２モル当
量、より好ましくは０．８〜１．２モル当量である。
【００４８】また、非プロトン性極性溶媒の使用量は特
に限定されるものではないが、式（３）の化合物に対
し、好ましくは０．５〜１０重量倍である。
に限定されるものではないが、式（３）の化合物に対
し、好ましくは０．５〜１０重量倍である。
【００４９】反応温度は通常−２０〜５０℃であり、ま
た、反応時間は通常１〜２４時間である。
た、反応時間は通常１〜２４時間である。
【００５０】なお、式（４）の化合物は、公知の化合物
であり、J.Chem.Soc.Perkin TransI,761(1981) に記載
された方法に従って、対応するポリプレニルアルコール
を三臭化リンで臭素化した後、ベンゼンスルフィン酸ナ
トリウム、トルエンスルフィン酸ナトリウム等のスルフ
ィン酸塩と反応させることにより得ることができる。
であり、J.Chem.Soc.Perkin TransI,761(1981) に記載
された方法に従って、対応するポリプレニルアルコール
を三臭化リンで臭素化した後、ベンゼンスルフィン酸ナ
トリウム、トルエンスルフィン酸ナトリウム等のスルフ
ィン酸塩と反応させることにより得ることができる。
【００５１】工程（Ｃ） 工程（Ｂ）で得られた式（５）の化合物を、脱スルホン
化し更に脱保護することによりＤＨＰに変換する。ここ
で脱スルホン化と脱保護とは２段階に分けて順次行うこ
ともできるが、保護基を適宜選択した上で、脱スルホン
化と同時に脱保護を行うことが工業的見地から好まし
い。
化し更に脱保護することによりＤＨＰに変換する。ここ
で脱スルホン化と脱保護とは２段階に分けて順次行うこ
ともできるが、保護基を適宜選択した上で、脱スルホン
化と同時に脱保護を行うことが工業的見地から好まし
い。
【００５２】式（５）の化合物の脱スルホン化（及び脱
保護）は、例えば、アルコール中でアルカリ金属を作用
させる方法、低級アミン中でアルカリ金属を作用させる
方法（いわゆるバーチ還元）、金属水素化物を作用させ
る方法、アルカリ金属のアマルガムを作用させる方法、
アルカリ金属と多環芳香族化合物を作用させる方法等の
公知の脱スルホン化方法で行うことができるが、なかで
もアルカリ金属と多環芳香族化合物を使用して行うこと
が好ましい。
保護）は、例えば、アルコール中でアルカリ金属を作用
させる方法、低級アミン中でアルカリ金属を作用させる
方法（いわゆるバーチ還元）、金属水素化物を作用させ
る方法、アルカリ金属のアマルガムを作用させる方法、
アルカリ金属と多環芳香族化合物を作用させる方法等の
公知の脱スルホン化方法で行うことができるが、なかで
もアルカリ金属と多環芳香族化合物を使用して行うこと
が好ましい。
【００５３】アルカリ金属としては、例えば、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムなどを使用することができ
る。また、多環芳香族化合物としては、ナフタレン、ア
ントラセン、ビフェニルなどを使用することができる。
経済性および取扱の容易さの観点から、アルカリ金属と
してナトリウム、多環芳香族化合物としてナフタレンを
使用することが望ましい。
ム、ナトリウム、カリウムなどを使用することができ
る。また、多環芳香族化合物としては、ナフタレン、ア
ントラセン、ビフェニルなどを使用することができる。
経済性および取扱の容易さの観点から、アルカリ金属と
してナトリウム、多環芳香族化合物としてナフタレンを
使用することが望ましい。
【００５４】アルカリ金属と多環芳香族化合物とを脱ス
ルホン化反応において使用する際には、両者を単独で反
応系に添加してもよいし、例えば、溶融させたナフタレ
ン中でナトリウム金属を分散させて固化させたナトリウ
ム・ナフタレン錯体等の錯体の形にした上で添加しても
よい。
ルホン化反応において使用する際には、両者を単独で反
応系に添加してもよいし、例えば、溶融させたナフタレ
ン中でナトリウム金属を分散させて固化させたナトリウ
ム・ナフタレン錯体等の錯体の形にした上で添加しても
よい。
【００５５】アルカリ金属の使用量は、式（５）の化合
物に対し、好ましくは４〜２０モル当量、より好ましく
は５〜１０モル当量である。また、多環芳香族化合物の
使用量は、式（５）の化合物に対し、好ましくは４〜２
０モル当量、より好ましくは５〜１０モル当量である。
物に対し、好ましくは４〜２０モル当量、より好ましく
は５〜１０モル当量である。また、多環芳香族化合物の
使用量は、式（５）の化合物に対し、好ましくは４〜２
０モル当量、より好ましくは５〜１０モル当量である。
【００５６】また、脱スルホン化（及び脱保護）は溶媒
の存在下に実施することが好ましい。このような溶媒と
しては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒
を好ましく使用することができるが、中でもテトラヒド
ロフランが好ましい。溶媒の使用量は、式（５）の化合
物に対して好ましくは２〜５０重量倍、より好ましくは
４〜１０重量倍である。
の存在下に実施することが好ましい。このような溶媒と
しては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒
を好ましく使用することができるが、中でもテトラヒド
ロフランが好ましい。溶媒の使用量は、式（５）の化合
物に対して好ましくは２〜５０重量倍、より好ましくは
４〜１０重量倍である。
【００５７】なお、脱スルホン化（及び脱保護）に際し
ては、低級アミンを反応系に添加することが好ましい。
これにより、生成物中の全トランス型のＤＨＰの含有率
を向上させることができる。
ては、低級アミンを反応系に添加することが好ましい。
これにより、生成物中の全トランス型のＤＨＰの含有率
を向上させることができる。
【００５８】このような低級アミンとしては、例えば、
ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン
などを好ましく使用することがき、中でもジエチルアミ
ンを特に好ましく使用することができる。低級アミンの
使用量は、式（５）の化合物に対して好ましくは１〜１
０モル当量、より好ましくは２〜４モル当量である。
ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン
などを好ましく使用することがき、中でもジエチルアミ
ンを特に好ましく使用することができる。低級アミンの
使用量は、式（５）の化合物に対して好ましくは１〜１
０モル当量、より好ましくは２〜４モル当量である。
【００５９】脱スルホン化（及び脱保護）の温度は、好
ましくは−５０〜５０℃、より好ましくは−３０〜０℃
である。
ましくは−５０〜５０℃、より好ましくは−３０〜０℃
である。
【００６０】以上説明した脱スルホン化（及び脱保護）
条件は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン等の
アミン系溶媒中で−７０〜−５０℃の極低温においてア
ルカリ金属を作用させる従来の方法に比べ温和であり、
工業的にも優れている。
条件は、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン等の
アミン系溶媒中で−７０〜−５０℃の極低温においてア
ルカリ金属を作用させる従来の方法に比べ温和であり、
工業的にも優れている。
【００６１】なお、脱スルホン化に引き続いて保護基の
脱保護を行う場合、保護基の種類に応じて前出の文献
［Green著「Protective Groups in Organic Synthesis
(2nd Edition, John Wiley & Sons(1991))」］等に記載
された公知の方法を利用して脱保護を実施することがで
きる。
脱保護を行う場合、保護基の種類に応じて前出の文献
［Green著「Protective Groups in Organic Synthesis
(2nd Edition, John Wiley & Sons(1991))」］等に記載
された公知の方法を利用して脱保護を実施することがで
きる。
【００６２】脱スルホン化（及び脱保護）の終了後、反
応混合物からのＤＨＰの分離精製は、反応混合物を水中
にあけ、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン等
の芳香族系溶媒により抽出し、その抽出液から常法によ
り溶媒を留去することによって行うことができる。
応混合物からのＤＨＰの分離精製は、反応混合物を水中
にあけ、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン等
の芳香族系溶媒により抽出し、その抽出液から常法によ
り溶媒を留去することによって行うことができる。
【００６３】単離されたＤＨＰは蒸留、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー等の手段により更に純度を高める
ことができる。
ムクロマトグラフィー等の手段により更に純度を高める
ことができる。
【００６４】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００６５】参考例 （ｉ）： ３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−
２，６，１０，１４，１８−エイコサペンタエン−１−
ブロマイドの合成 アルゴン置換した１リットルの反応容器に、３，７，１
１，１５，１９−ペンタメチル−２，６，１０，１４，
１８−エイコサペンタエン−１−オール（全トランス
型）１０７ｇ（０．３モル）を入れ、イソプロピルエー
テル３００ｍｌを加えて溶解させ、−２０℃に冷却した
後、三臭化リン３２．５ｇ（０．１２モル）を加え、−
２０〜−１０℃で２時間反応させた。得られた反応混合
物を５％炭酸ナトリウム水４００ｍｌ中にあけ、分液し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去して
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２，６，１
０，１４，１８−エイコサペンタエン−１−ブロマイド
を１１１ｇ得た（収率８８％）。この化合物の物性値を
以下に示す。
２，６，１０，１４，１８−エイコサペンタエン−１−
ブロマイドの合成 アルゴン置換した１リットルの反応容器に、３，７，１
１，１５，１９−ペンタメチル−２，６，１０，１４，
１８−エイコサペンタエン−１−オール（全トランス
型）１０７ｇ（０．３モル）を入れ、イソプロピルエー
テル３００ｍｌを加えて溶解させ、−２０℃に冷却した
後、三臭化リン３２．５ｇ（０．１２モル）を加え、−
２０〜−１０℃で２時間反応させた。得られた反応混合
物を５％炭酸ナトリウム水４００ｍｌ中にあけ、分液し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去して
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２，６，１
０，１４，１８−エイコサペンタエン−１−ブロマイド
を１１１ｇ得た（収率８８％）。この化合物の物性値を
以下に示す。
【００６６】ＦＤ−Ｍａｓｓ：Ｍ+＝４２１
【００６７】（ｉｉ）： 式（４）の３，７，１１，１
５，１９−ペンタメチル−２，６，１０，１４，１８−
エイコサペンタエン−１−フェニルスルホン（Ｒ1＝フ
ェニル）の合成 アルゴン置換した２リットルの反応容器に、上記（ｉ）
で得られた３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−
２，６，１０，１４，１８−エイコサペンタエン−１−
ブロマイド１１１ｇ（０．２６モル）およびベンゼンス
ルフィン酸ナトリウム二水和物５８ｇ（０．２９モル）
を入れ、ジメチルホルムアミド２５０ｍｌを加えて溶解
させ、２０〜３０℃で３時間反応させた。得られた反応
混合物に水５００ｍｌを加え、トルエンで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去し、式
（４）の３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−
２，６，１０，１４，１８−エイコサペンタエン−１−
フェニルスルホン１１４ｇを得た（収率９１％）。この
化合物の物性値を以下に示す。
５，１９−ペンタメチル−２，６，１０，１４，１８−
エイコサペンタエン−１−フェニルスルホン（Ｒ1＝フ
ェニル）の合成 アルゴン置換した２リットルの反応容器に、上記（ｉ）
で得られた３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−
２，６，１０，１４，１８−エイコサペンタエン−１−
ブロマイド１１１ｇ（０．２６モル）およびベンゼンス
ルフィン酸ナトリウム二水和物５８ｇ（０．２９モル）
を入れ、ジメチルホルムアミド２５０ｍｌを加えて溶解
させ、２０〜３０℃で３時間反応させた。得られた反応
混合物に水５００ｍｌを加え、トルエンで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去し、式
（４）の３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−
２，６，１０，１４，１８−エイコサペンタエン−１−
フェニルスルホン１１４ｇを得た（収率９１％）。この
化合物の物性値を以下に示す。
【００６８】ＦＤ−Ｍａｓｓ：Ｍ+＝４８２
【００６９】1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、
δ（ｐｐｍ）〕：１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．
５８（ｓ，１２Ｈ，４×ＣＨ3）、１．６７（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）、１．９２〜２．１２（ｍ，１６Ｈ）、
３．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２〜
５．１３（ｍ，４Ｈ）、５．１４〜５．２４（ｍ，１
Ｈ）、７．４８〜７．９０（ｍ，５Ｈ）。
δ（ｐｐｍ）〕：１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．
５８（ｓ，１２Ｈ，４×ＣＨ3）、１．６７（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）、１．９２〜２．１２（ｍ，１６Ｈ）、
３．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２〜
５．１３（ｍ，４Ｈ）、５．１４〜５．２４（ｍ，１
Ｈ）、７．４８〜７．９０（ｍ，５Ｈ）。
【００７０】実施例１反応１（工程（ａ）） ： 式（６１）のシトロネリルベ
ンジルエーテル（Ａ＝ベンジル基）の合成 アルゴン置換した反応容器に式（６０）のシトロネロー
ル１５６ｇ（１モル）、塩化ベンジル１３９ｇ（１．１
モル）、５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇ
（水酸化ナトリウムとして３モル）、テトラｎ−ブチル
アンモニウムサルフェート３．３７ｇ（０．０１モル）
を順次室温にて加え、５０℃に昇温して、同温度で３時
間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、トルエ
ン３００ｍｌを加えて抽出した。トルエン層を、洗浄液
が中性になるまで水洗した後、トルエンを留去した。得
られた残滓から、減圧蒸留によりシトロネリルベンジル
エーテルを２１６．２ｇ得た（収率８７．９％）。この
化合物の物性値を以下に示す。
ンジルエーテル（Ａ＝ベンジル基）の合成 アルゴン置換した反応容器に式（６０）のシトロネロー
ル１５６ｇ（１モル）、塩化ベンジル１３９ｇ（１．１
モル）、５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇ
（水酸化ナトリウムとして３モル）、テトラｎ−ブチル
アンモニウムサルフェート３．３７ｇ（０．０１モル）
を順次室温にて加え、５０℃に昇温して、同温度で３時
間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、トルエ
ン３００ｍｌを加えて抽出した。トルエン層を、洗浄液
が中性になるまで水洗した後、トルエンを留去した。得
られた残滓から、減圧蒸留によりシトロネリルベンジル
エーテルを２１６．２ｇ得た（収率８７．９％）。この
化合物の物性値を以下に示す。
【００７１】ＦＤ−Ｍａｓｓ：Ｍ+＝２４６
【００７２】反応２（工程（ｂ））： 式（６２）のエ
ポキシ化合物（Ａ＝ベンジル基）の合成 ２リットルの反応容器に、反応１で得たシトロネリルベ
ンジルエーテル１９６．８ｇ（０．８モル）、７０％タ
ーシャリーブチルハイドロパーオキサイド水溶液１２
３．４ｇ（０．９６モル）及びジオキソビス（アセチル
アセトナート）モリブデン０．２１ｇ（シトロネリルベ
ンジルエーテルに対して０．１重量％）を入れ、トルエ
ン６５０ｍｌを加えて溶解させた。温度を７５〜８０℃
に上げ、同温度で８時間反応させた。
ポキシ化合物（Ａ＝ベンジル基）の合成 ２リットルの反応容器に、反応１で得たシトロネリルベ
ンジルエーテル１９６．８ｇ（０．８モル）、７０％タ
ーシャリーブチルハイドロパーオキサイド水溶液１２
３．４ｇ（０．９６モル）及びジオキソビス（アセチル
アセトナート）モリブデン０．２１ｇ（シトロネリルベ
ンジルエーテルに対して０．１重量％）を入れ、トルエ
ン６５０ｍｌを加えて溶解させた。温度を７５〜８０℃
に上げ、同温度で８時間反応させた。
【００７３】反応終了後、反応混合物を室温まで冷却
し、５％亜硫酸ナトリウム水溶液５００ｍｌを加えて過
剰のターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを分解
した後、分液した。有機層を水洗した後、溶媒を留去
し、得られた残滓を減圧蒸留することにより、式（６
２）のエポキシ化合物を１７１．９ｇ得た（収率８２．
０％）。この化合物の物性値を以下に示す。
し、５％亜硫酸ナトリウム水溶液５００ｍｌを加えて過
剰のターシャリーブチルハイドロパーオキサイドを分解
した後、分液した。有機層を水洗した後、溶媒を留去
し、得られた残滓を減圧蒸留することにより、式（６
２）のエポキシ化合物を１７１．９ｇ得た（収率８２．
０％）。この化合物の物性値を以下に示す。
【００７４】ＦＤ−Ｍａｓｓ：Ｍ+＝２６２
【００７５】反応３（工程（ｃ））： 式（２）のアリ
ルアルコール化合物（Ａ＝ベンジル基）の合成 アルゴン置換した２リットルの反応容器に、反応２で得
た式（６２）のエポキシ化合物１５７．２ｇ（０．６モ
ル）とアルミニウムイソプロポキサイド４２．９ｇ
（０．２１モル）を入れ、トルエン８５０ｍｌを加えて
溶解させた。溶液の温度を１００〜１１０℃に上げ、同
温度で８時間反応させた。
ルアルコール化合物（Ａ＝ベンジル基）の合成 アルゴン置換した２リットルの反応容器に、反応２で得
た式（６２）のエポキシ化合物１５７．２ｇ（０．６モ
ル）とアルミニウムイソプロポキサイド４２．９ｇ
（０．２１モル）を入れ、トルエン８５０ｍｌを加えて
溶解させた。溶液の温度を１００〜１１０℃に上げ、同
温度で８時間反応させた。
【００７６】反応終了後、反応混合物を室温まで冷却
し、１０％塩酸水溶液３００ｍｌを加えた後、分液し
た。有機層を５％炭酸ナトリウム水、飽和食塩水の順に
洗浄し、溶媒を留去した。得られた残滓から、減圧蒸留
により式（２）のアリルアルコール化合物を１４０．７
ｇ得た（収率８５．０％）。この化合物の物性値を以下
に示す。
し、１０％塩酸水溶液３００ｍｌを加えた後、分液し
た。有機層を５％炭酸ナトリウム水、飽和食塩水の順に
洗浄し、溶媒を留去した。得られた残滓から、減圧蒸留
により式（２）のアリルアルコール化合物を１４０．７
ｇ得た（収率８５．０％）。この化合物の物性値を以下
に示す。
【００７７】ＦＤ−Ｍａｓｓ：Ｍ+＝２６２
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、
δ（ｐｐｍ）〕：０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．５
Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、０．９８〜１．７２（ｍ，７
Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．２２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．４０〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、
３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６
（ｓ，２Ｈ）、４．７７〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．
８７〜４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０
（ｍ，５Ｈ）。
δ（ｐｐｍ）〕：０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．５
Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、０．９８〜１．７２（ｍ，７
Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．２２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．４０〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、
３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６
（ｓ，２Ｈ）、４．７７〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．
８７〜４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０
（ｍ，５Ｈ）。
【００７９】反応４（工程（Ａ））： 式（３）のアリ
ルハライド化合物（Ｘ＝Ｃｌ）の合成 アルゴン置換した２リットルの反応容器に、反応３で得
られた式（２）のアリルアルコール化合物８３．８ｇ
（０．３２モル）とジメチルホルムアミド０．２２ｇ
（３ミリモル）を入れ、イソプロピルエーテル５００ｍ
ｌを加えて溶解させ、０℃に冷却した後、同温度で塩化
チオニル５７．１ｇ（０．４８モル）を加えた。０〜１
０℃で７時間反応させた後、得られた反応混合物を１０
％炭酸ナトリウム水溶液１０００ｍｌ中にあけて加水分
解した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、溶媒を留去し、式（３）のアリルハライド化合物を
７６．３ｇ得た（収率８５％）。この化合物の物性値を
以下に示す。
ルハライド化合物（Ｘ＝Ｃｌ）の合成 アルゴン置換した２リットルの反応容器に、反応３で得
られた式（２）のアリルアルコール化合物８３．８ｇ
（０．３２モル）とジメチルホルムアミド０．２２ｇ
（３ミリモル）を入れ、イソプロピルエーテル５００ｍ
ｌを加えて溶解させ、０℃に冷却した後、同温度で塩化
チオニル５７．１ｇ（０．４８モル）を加えた。０〜１
０℃で７時間反応させた後、得られた反応混合物を１０
％炭酸ナトリウム水溶液１０００ｍｌ中にあけて加水分
解した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、溶媒を留去し、式（３）のアリルハライド化合物を
７６．３ｇ得た（収率８５％）。この化合物の物性値を
以下に示す。
【００８０】ＦＤ−Ｍａｓｓ：Ｍ+＝２８０．５
【００８１】反応５（工程（Ｂ））： 式（５）の化合
物の合成 アルゴン置換した１リットルの反応容器に、反応４で得
られた式（３）のアリルハライド化合物５６．１ｇ
（０．２モル）と参考例で得られた式（４）の３，７，
１１，１５，１９−ペンタメチル−２，６，１０，１
４，１８−エイコサペンタエン−１−フェニルスルホン
１００．４ｇ（０．２モル）とを入れ、Ｎ−メチルピロ
リドン３００ｍｌを加えて溶解させ、０℃に冷却し、次
いでナトリウムｔ−ブチラート３８．４ｇ（０．４モ
ル）を添加した。内温を室温まで上げ、同温度でさらに
２時間反応させた。
物の合成 アルゴン置換した１リットルの反応容器に、反応４で得
られた式（３）のアリルハライド化合物５６．１ｇ
（０．２モル）と参考例で得られた式（４）の３，７，
１１，１５，１９−ペンタメチル−２，６，１０，１
４，１８−エイコサペンタエン−１−フェニルスルホン
１００．４ｇ（０．２モル）とを入れ、Ｎ−メチルピロ
リドン３００ｍｌを加えて溶解させ、０℃に冷却し、次
いでナトリウムｔ−ブチラート３８．４ｇ（０．４モ
ル）を添加した。内温を室温まで上げ、同温度でさらに
２時間反応させた。
【００８２】反応混合物を、氷冷水１０００ｍｌにあ
け、トルエンで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水
で洗浄した後、溶媒を留去することにより式（５）の化
合物１２８．０ｇを得た（収率８８％）。この化合物の
物性値を以下に示す。
け、トルエンで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水
で洗浄した後、溶媒を留去することにより式（５）の化
合物１２８．０ｇを得た（収率８８％）。この化合物の
物性値を以下に示す。
【００８３】ＦＤ−Ｍａｓｓ：Ｍ+＝７２６
【００８４】反応６（工程（Ｃ））： ＤＨＰの合成 アルゴン置換した２リットルの反応容器に、反応５で得
られた式（５）の化合物７２．７ｇ（０．１モル）及び
ジエチルアミン１４．６ｇ（０．２モル）を入れ、テト
ラヒドロフラン６００ｍｌを加えて溶解させ、−３０〜
−２０℃に冷却した。得られた溶液に、同温度でナトリ
ウム−ナフタレン錯体（ナトリウム含量約１８重量％）
７７ｇ（ナトリウムとして０．６モル）を加え、更に−
１０〜０℃で２時間反応させた。
られた式（５）の化合物７２．７ｇ（０．１モル）及び
ジエチルアミン１４．６ｇ（０．２モル）を入れ、テト
ラヒドロフラン６００ｍｌを加えて溶解させ、−３０〜
−２０℃に冷却した。得られた溶液に、同温度でナトリ
ウム−ナフタレン錯体（ナトリウム含量約１８重量％）
７７ｇ（ナトリウムとして０．６モル）を加え、更に−
１０〜０℃で２時間反応させた。
【００８５】反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
１０００ｍｌ中へあけ、ｎ−ヘキサンで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残
滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝
４：１（容積比）〕］で精製し、ＤＨＰ３４．７ｇを得
た（収率７０％）。この化合物の物性値を以下に示す。
１０００ｍｌ中へあけ、ｎ−ヘキサンで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残
滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝
４：１（容積比）〕］で精製し、ＤＨＰ３４．７ｇを得
た（収率７０％）。この化合物の物性値を以下に示す。
【００８６】ＦＤ−Ｍａｓｓ：Ｍ+＝４９６
【００８７】1Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、
δ（ｐｐｍ）〕：０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ3）、１．１０〜１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．
５９（ｓ，１８Ｈ，６×ＣＨ3）、１．６７（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）、１．９０〜２．１４（ｍ，２２Ｈ）、
３．５７〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、５．０５〜５．１６
（ｍ，６Ｈ）。
δ（ｐｐｍ）〕：０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ3）、１．１０〜１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．
５９（ｓ，１８Ｈ，６×ＣＨ3）、１．６７（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）、１．９０〜２．１４（ｍ，２２Ｈ）、
３．５７〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、５．０５〜５．１６
（ｍ，６Ｈ）。
【００８８】実施例２ 実施例１の反応６において、Ａがベンジル基である式
（５）の化合物に代えて、Ａがアセチル基である式
（５）の化合物を使用する以外は、実施例１と同様に反
応させ、処理することによりＤＨＰ３１．２ｇ（収率６
３％）を得た。
（５）の化合物に代えて、Ａがアセチル基である式
（５）の化合物を使用する以外は、実施例１と同様に反
応させ、処理することによりＤＨＰ３１．２ｇ（収率６
３％）を得た。
【００８９】実施例３ 実施例１の反応６において、Ａがベンジル基である式
（５）の化合物に代えて、Ａがテトラヒドロピラニル基
である式（５）の化合物を使用する以外は、実施例１と
同様に反応させた。
（５）の化合物に代えて、Ａがテトラヒドロピラニル基
である式（５）の化合物を使用する以外は、実施例１と
同様に反応させた。
【００９０】得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液１０００ｍｌ中へあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得
られた残滓にメタノール５００ｍｌとｐ−トルエンスル
ホン酸１ｇとを加え、室温で５時間反応させた。
ム水溶液１０００ｍｌ中へあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得
られた残滓にメタノール５００ｍｌとｐ−トルエンスル
ホン酸１ｇとを加え、室温で５時間反応させた。
【００９１】次に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液１００ｍｌ中にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した、得られた残
滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝
４：１（容積比）〕］で精製し、ＤＨＰ３３．２ｇを得
た（収率６７％）。
溶液１００ｍｌ中にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した、得られた残
滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝
４：１（容積比）〕］で精製し、ＤＨＰ３３．２ｇを得
た（収率６７％）。
【００９２】実施例４ 実施例１の反応６において、Ａがベンジル基である式
（５）の化合物に代えて、Ａがｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である式（５）の化合物を使用する以外は、実施例
１と同様に反応させた。
（５）の化合物に代えて、Ａがｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である式（５）の化合物を使用する以外は、実施例
１と同様に反応させた。
【００９３】得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液１０００ｍｌ中へあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得
られた残滓にテトラヒドロフラン５００ｍｌとフッ化テ
トラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１
Ｍ）１００ｍｌを加え、室温で１時間反応させた。
ム水溶液１０００ｍｌ中へあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。得
られた残滓にテトラヒドロフラン５００ｍｌとフッ化テ
トラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１
Ｍ）１００ｍｌを加え、室温で１時間反応させた。
【００９４】次に、反応混合物を水１０００ｍｌ中にあ
け、ｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、溶媒を留去した、得られた残滓をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１（容積比）〕］
で精製し、ＤＨＰ３０．３ｇを得た（収率６１％）。
け、ｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、溶媒を留去した、得られた残滓をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶出液：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１（容積比）〕］
で精製し、ＤＨＰ３０．３ｇを得た（収率６１％）。
【００９５】
【発明の効果】本発明によれば、ＤＨＰを工業的に有利
に製造する方法が提供される。
に製造する方法が提供される。
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表される３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘ
プタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オク
タコサヘキサエン−１−オールの製造方法において： 工程（Ａ） 式（２） 【化２】 （式中、Ａは水酸基の保護基を表す。）の化合物をハロ
ゲン化して式（３） 【化３】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）の化合物を得る工
程； 工程（Ｂ） 式（３）の化合物と式（４） 【化４】 （式中、Ｒ1はアルキル基又はアリール基を表す。）の
化合物とを反応させて式（５） 【化５】 の化合物を得る工程； 及び （工程Ｃ） 式（５）の化合物を脱スルホン化および脱
保護することにより式（１）の化合物を得る工程を含ん
でなることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 工程（Ａ）の出発物質である式（２）の
化合物を以下の工程（ａ）、工程（ｂ）及び工程（ｃ） 工程（ａ） 式（６０） 【化６】 のシトロネロールの水酸基に保護基Ａを導入することに
より式（６１） 【化７】 （式中、Ａは水酸基の保護基を表す。）の化合物を得る
工程； 工程（ｂ） 式（６１）の化合物にエポキシ化剤を反応
させることにより式（６２） 【化８】 の化合物を得る工程； 工程（ｃ） 式（６２）の化合物を、そのエポキシ基を
アリルアルコールに転位させて式（２）の化合物に変換
する工程により得ることを特徴とする請求項１記載の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7308468A JPH09124526A (ja) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | ３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7308468A JPH09124526A (ja) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | ３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オールの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09124526A true JPH09124526A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=17981393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7308468A Pending JPH09124526A (ja) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | ３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09124526A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020530044A (ja) * | 2017-07-31 | 2020-10-15 | ピー２・サイエンス・インコーポレイテッドＰ２ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｉｎｃ． | ポリエーテル誘導体、その使用および製造方法 |
-
1995
- 1995-10-31 JP JP7308468A patent/JPH09124526A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020530044A (ja) * | 2017-07-31 | 2020-10-15 | ピー２・サイエンス・インコーポレイテッドＰ２ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｉｎｃ． | ポリエーテル誘導体、その使用および製造方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051021 |
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051129 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060322 |