JPH0912573A - １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 - Google Patents
１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物Info
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピ
ペラジン塩酸塩３水和物。 【効果】 成形性に優れた１−（５−イソキノリンスル
ホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物である。
ペラジン塩酸塩３水和物。 【効果】 成形性に優れた１−（５−イソキノリンスル
ホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、成形性に優れた性質を
有し、かつ製造において簡便に得られる１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ホモピペラジン〔１−（５−ｉｓ
ｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｏｍｏｐｉ
ｐｅｒａｚｉｎｅ〕塩酸塩の新規な３水和物に関する。
有し、かつ製造において簡便に得られる１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ホモピペラジン〔１−（５−ｉｓ
ｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｏｍｏｐｉ
ｐｅｒａｚｉｎｅ〕塩酸塩の新規な３水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】１−（５−イソキノリンスルホニル）ホ
モピペラジン（以下〔ファスジル〕と略称する）は旭化
成工業株式会社で発見されたイソキノリンスルホン酸ア
ミド化合物であり、その製造法としては種々の方法が知
られている〔特開昭６１−２２７５８１号公報、ＵＳＰ
４，６３４，７７０号明細書、ＥＰ公告０，１８７，３
７１号明細書等〕。その塩酸塩（塩酸ファスジル）は水
に易溶な、融点２１７〜２２３゜の無水結晶である。
モピペラジン（以下〔ファスジル〕と略称する）は旭化
成工業株式会社で発見されたイソキノリンスルホン酸ア
ミド化合物であり、その製造法としては種々の方法が知
られている〔特開昭６１−２２７５８１号公報、ＵＳＰ
４，６３４，７７０号明細書、ＥＰ公告０，１８７，３
７１号明細書等〕。その塩酸塩（塩酸ファスジル）は水
に易溶な、融点２１７〜２２３゜の無水結晶である。
【０００３】塩酸ファスジルは優れた血管拡張作用を有
し、経口投与製剤や注射投与製剤として用いられるエリ
ル注（登録商標；旭化成工業株式会社）との商品名で、
くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症
状の改善等を目的として臨床適用されている。その用法
・用量は通常、成人には塩酸ファスジルとして１回３０
ｍｇを適当量の電解質液または糖液に希釈し、１日２〜
３回、３０分間かけて点滴静注する。本剤の投与は、く
も膜下出血術後早期に開始し、２週間投与することが望
ましく、３０ｍｇ／アンプルを１日３回静注投与するも
のである。
し、経口投与製剤や注射投与製剤として用いられるエリ
ル注（登録商標；旭化成工業株式会社）との商品名で、
くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症
状の改善等を目的として臨床適用されている。その用法
・用量は通常、成人には塩酸ファスジルとして１回３０
ｍｇを適当量の電解質液または糖液に希釈し、１日２〜
３回、３０分間かけて点滴静注する。本剤の投与は、く
も膜下出血術後早期に開始し、２週間投与することが望
ましく、３０ｍｇ／アンプルを１日３回静注投与するも
のである。
【０００４】ところで塩酸ファスジルの結晶としては、
無水結晶が報告されているにすぎず、その無水結晶は、
１％以下の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸
収スペクトルは図１に示す通りであって、１６１８ｃｍ
-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromat
ic）、１５８８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく
骨格振動、νaromatic）、１３３８ｃｍ-1付近（スルホ
ンアミドの逆対称伸縮振動、νantisymmetricSO2）、１
１６０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの対称伸縮振動、ν
symmetricSO2）の各波数に特徴的な赤外吸収スペクトル
を有する。
無水結晶が報告されているにすぎず、その無水結晶は、
１％以下の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸
収スペクトルは図１に示す通りであって、１６１８ｃｍ
-1付近（イソキノリン骨格に基づく骨格振動、νaromat
ic）、１５８８ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく
骨格振動、νaromatic）、１３３８ｃｍ-1付近（スルホ
ンアミドの逆対称伸縮振動、νantisymmetricSO2）、１
１６０ｃｍ-1付近（スルホンアミドの対称伸縮振動、ν
symmetricSO2）の各波数に特徴的な赤外吸収スペクトル
を有する。
【０００５】また熱分析（理学電気工業製；ＴＡＳ−２
００）においても塩酸ファスジル無水結晶は図２に示す
通りであって、無水結晶特有の融点での吸熱ピークのみ
を示した。
００）においても塩酸ファスジル無水結晶は図２に示す
通りであって、無水結晶特有の融点での吸熱ピークのみ
を示した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来技術で得
られる塩酸ファスジル無水結晶は錠剤化する時、良好な
成形性（錠剤硬度）を得るためには高い打錠圧が必要で
ある。また、塩酸ファスジル無水結晶はその原体特性と
して特異な味（苦み）を有しているため製剤化において
フィルムコーティングが必要であり、そのためには錠剤
特性として高い硬度が要求される。
られる塩酸ファスジル無水結晶は錠剤化する時、良好な
成形性（錠剤硬度）を得るためには高い打錠圧が必要で
ある。また、塩酸ファスジル無水結晶はその原体特性と
して特異な味（苦み）を有しているため製剤化において
フィルムコーティングが必要であり、そのためには錠剤
特性として高い硬度が要求される。
【０００７】従って、塩酸ファスジルの無水結晶を用い
て高含量製剤（錠剤）を製造する場合、良好な硬度を付
与させるためには多量の崩壊剤が必要となり、大きな製
剤にする必要があった。
て高含量製剤（錠剤）を製造する場合、良好な硬度を付
与させるためには多量の崩壊剤が必要となり、大きな製
剤にする必要があった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】かかる実情において本発
明者らは、前記問題点を解決すべく種々検討したとこ
ろ、従来の無水結晶以外の新しい結晶が存在し、その結
晶は成形性が良好で、製剤化（錠剤化）において極めて
良好な結果を示した。この結晶は塩酸ファスジルの３水
和物であり約１４．０〜１５．５重量％（カールフィッ
シャー法；以下、単に％で示す）（理論値１４．２％）
の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸収スペク
トル（ヌジョール法、以下同じ）は図３に示す通りであ
って、１６３０ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく
骨格振動、νaromatic）、１５９８ｃｍ-1付近（イソキ
ノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１３４０
ｃｍ -1付近（スルホンアミドの逆対称伸縮振動、νanti
symmetricSO2）、１１５０ｃｍ-1付近（スルホンアミド
の対称伸縮振動、νsymmetricSO2）の各波数に特徴的な
赤外吸収スペクトルを示すことから、特に従来の無水結
晶に比較して１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近
に特徴的差異を有し、また熱分析においても塩酸ファス
ジル３水和物は図４に示す通り、３水和物特有の吸熱ピ
ークを示すことを見いだした。
明者らは、前記問題点を解決すべく種々検討したとこ
ろ、従来の無水結晶以外の新しい結晶が存在し、その結
晶は成形性が良好で、製剤化（錠剤化）において極めて
良好な結果を示した。この結晶は塩酸ファスジルの３水
和物であり約１４．０〜１５．５重量％（カールフィッ
シャー法；以下、単に％で示す）（理論値１４．２％）
の水分を含有し、赤外分光光度計による赤外吸収スペク
トル（ヌジョール法、以下同じ）は図３に示す通りであ
って、１６３０ｃｍ-1付近（イソキノリン骨格に基づく
骨格振動、νaromatic）、１５９８ｃｍ-1付近（イソキ
ノリン骨格に基づく骨格振動、νaromatic）、１３４０
ｃｍ -1付近（スルホンアミドの逆対称伸縮振動、νanti
symmetricSO2）、１１５０ｃｍ-1付近（スルホンアミド
の対称伸縮振動、νsymmetricSO2）の各波数に特徴的な
赤外吸収スペクトルを示すことから、特に従来の無水結
晶に比較して１６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近
に特徴的差異を有し、また熱分析においても塩酸ファス
ジル３水和物は図４に示す通り、３水和物特有の吸熱ピ
ークを示すことを見いだした。
【０００９】本発明は上記の知見に基づいて完成された
もので、次の性質を有することを特徴とする塩酸ファス
ジル３水和物を提供するものである。 （１）水分含量 １４．０〜１５．５％付近（カールフィッシャー法） （２）赤外吸収スペクトル（ヌジョール法） １６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近の吸収 本発明の塩酸ファスジル３水和物を得るに当たっては、
例えば、上記の化学合成法に関する文献に記載の方法に
よって製造することができる塩酸ファスジルの無水粗結
晶を、例えば４０〜８０℃の温水に４０〜５０％の濃度
になるように溶解し、その溶解液をメンブランフィルタ
ーで濾過後、０〜５℃の温度条件下で２日間撹拌、冷却
晶析する。この析出した結晶を２０〜２５℃で乾燥する
ことにより本発明の結晶である塩酸ファスジルの３水和
物を製造できる。
もので、次の性質を有することを特徴とする塩酸ファス
ジル３水和物を提供するものである。 （１）水分含量 １４．０〜１５．５％付近（カールフィッシャー法） （２）赤外吸収スペクトル（ヌジョール法） １６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近の吸収 本発明の塩酸ファスジル３水和物を得るに当たっては、
例えば、上記の化学合成法に関する文献に記載の方法に
よって製造することができる塩酸ファスジルの無水粗結
晶を、例えば４０〜８０℃の温水に４０〜５０％の濃度
になるように溶解し、その溶解液をメンブランフィルタ
ーで濾過後、０〜５℃の温度条件下で２日間撹拌、冷却
晶析する。この析出した結晶を２０〜２５℃で乾燥する
ことにより本発明の結晶である塩酸ファスジルの３水和
物を製造できる。
【００１０】この様にして得られた塩酸ファスジルの３
水和物はマウス（雄性）経口急性毒性試験においてＬＤ
50が３００〜３５０ｍｇ／ｋｇであり、ラット（雄性）
経口急性毒性試験においてのＬＤ50が３７０〜４２０ｍ
ｇ／ｋｇであった。一方、薬効面でイヌにおける大腿動
脈および椎骨動脈血流量増加を静脈内投与０．３ｍｇ／
ｋｇで測定したところ大腿動脈の血流量増加は４１％、
椎骨動脈の血流量増加は１８７％みられ良好な結果を示
した。
水和物はマウス（雄性）経口急性毒性試験においてＬＤ
50が３００〜３５０ｍｇ／ｋｇであり、ラット（雄性）
経口急性毒性試験においてのＬＤ50が３７０〜４２０ｍ
ｇ／ｋｇであった。一方、薬効面でイヌにおける大腿動
脈および椎骨動脈血流量増加を静脈内投与０．３ｍｇ／
ｋｇで測定したところ大腿動脈の血流量増加は４１％、
椎骨動脈の血流量増加は１８７％みられ良好な結果を示
した。
【００１１】
【実施例】次いで参考例、実施例および試験例を挙げて
本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによ
って限定されるものではない。
本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによ
って限定されるものではない。
【００１２】
【参考例】ホモピペラジン（８．８ｋｇ）のクロロホル
ム溶液（４０ｌ）に、５−イソキノリンスルホニルクロ
リド（５．０ｋｇ）のクロロホルム溶液（４０ｌ）を氷
冷下、１時間で滴下した。氷冷下、さらに１時間撹拌反
応させた後、反応液を２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。水層
を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０とし、クロ
ロホルム（８０ｌ）で抽出した。クロロホルム層は水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１
５０ｋｇ、展開溶剤５％メタノール／クロロホルム（体
積比）を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離
し、ファスジル（６．０１ｋｇ，８９％）を得た。 元素分析値（）内理論値 Ｃ ５７．５９％（５７．７１％），Ｈ ５．９２％
（５．８８％），Ｎ １４．２９％（１４．４２％），
Ｓ １０．８３％（１１．００％） このファスジル２．０ｋｇをメタノール（１０ｌ）に懸
濁させ、水（１０ｌ）および１Ｎ塩酸水溶液６．５７ｌ
を加え、４０℃に加温し溶解させた。溶液を減圧下乾固
し、水：メタノール（容積比２：１）５ｌで再結晶し、
析出した塩酸ファスジルを１２０℃、８時間乾燥するこ
とによって塩酸ファスジル（２．０１ｋｇ，８９％）を
得た。 元素分析値 （）内理論値 Ｃ ５１．０１％（５１．２９％），Ｈ ５．４７％
（５．５３％），Ｎ １２．８０％（１２．８２％），
Ｓ １０．１４％（９．７８％），Ｃｌ １０．５３％
（１０．８１％） 本品の水分含量は０．３３％を示し、赤外吸収スペクト
ルは図１に、また熱分析結果を図２に示した様に、無水
結晶特有の分析結果を示したものであり塩酸ファスジル
の無水粗結晶を得た。
ム溶液（４０ｌ）に、５−イソキノリンスルホニルクロ
リド（５．０ｋｇ）のクロロホルム溶液（４０ｌ）を氷
冷下、１時間で滴下した。氷冷下、さらに１時間撹拌反
応させた後、反応液を２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。水層
を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０とし、クロ
ロホルム（８０ｌ）で抽出した。クロロホルム層は水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）１
５０ｋｇ、展開溶剤５％メタノール／クロロホルム（体
積比）を用いるカラムクロマトグラフィーによって分離
し、ファスジル（６．０１ｋｇ，８９％）を得た。 元素分析値（）内理論値 Ｃ ５７．５９％（５７．７１％），Ｈ ５．９２％
（５．８８％），Ｎ １４．２９％（１４．４２％），
Ｓ １０．８３％（１１．００％） このファスジル２．０ｋｇをメタノール（１０ｌ）に懸
濁させ、水（１０ｌ）および１Ｎ塩酸水溶液６．５７ｌ
を加え、４０℃に加温し溶解させた。溶液を減圧下乾固
し、水：メタノール（容積比２：１）５ｌで再結晶し、
析出した塩酸ファスジルを１２０℃、８時間乾燥するこ
とによって塩酸ファスジル（２．０１ｋｇ，８９％）を
得た。 元素分析値 （）内理論値 Ｃ ５１．０１％（５１．２９％），Ｈ ５．４７％
（５．５３％），Ｎ １２．８０％（１２．８２％），
Ｓ １０．１４％（９．７８％），Ｃｌ １０．５３％
（１０．８１％） 本品の水分含量は０．３３％を示し、赤外吸収スペクト
ルは図１に、また熱分析結果を図２に示した様に、無水
結晶特有の分析結果を示したものであり塩酸ファスジル
の無水粗結晶を得た。
【００１３】
【実施例】上記参考例で得られた塩酸ファスジル無水結
晶２１０ｇを５０℃に加温した水５２５ｍｌに溶解し、
メンブラン（０．８μｍ）フィルターで濾過した後、濾
液を５℃に保ち、２日間撹拌させることによって冷却晶
析した。その析出した結晶を吸引濾過後、２５℃で６時
間乾燥し、塩酸ファスジル３水和物１９０ｇ（収率７８
％）を得た。
晶２１０ｇを５０℃に加温した水５２５ｍｌに溶解し、
メンブラン（０．８μｍ）フィルターで濾過した後、濾
液を５℃に保ち、２日間撹拌させることによって冷却晶
析した。その析出した結晶を吸引濾過後、２５℃で６時
間乾燥し、塩酸ファスジル３水和物１９０ｇ（収率７８
％）を得た。
【００１４】本品の水分含量は１４．０％〜１５．５％
（カールフィッシャー法理論値１４．２％）を示し、赤
外吸収スペクトルは図３に、また熱分析においても図４
に示す様に、３水和物特有の分析結果を示すものであ
る。
（カールフィッシャー法理論値１４．２％）を示し、赤
外吸収スペクトルは図３に、また熱分析においても図４
に示す様に、３水和物特有の分析結果を示すものであ
る。
【００１５】
【試験例１】本発明の塩酸ファスジル３水和物および無
水結晶２００ｍｇを各打錠圧（４００〜１４００ｋｇ）
で打錠し、その錠剤硬度を測定（岡田精工製の硬度計に
て測定）することによって３水和物と無水結晶の成形性
を比較検討した。その結果を表１および図５（図中、●
−●は３水和物、▲−▲は無水結晶の場合を示す）に示
した。
水結晶２００ｍｇを各打錠圧（４００〜１４００ｋｇ）
で打錠し、その錠剤硬度を測定（岡田精工製の硬度計に
て測定）することによって３水和物と無水結晶の成形性
を比較検討した。その結果を表１および図５（図中、●
−●は３水和物、▲−▲は無水結晶の場合を示す）に示
した。
【００１６】
【表１】
【００１７】この表１および図５から明らかな通り、無
水結晶では打錠圧の増加に伴い錠剤硬度が上昇するもの
の８ｋｇの錠剤硬度を得るためには１４００ｋｇの打錠
圧が必要であった。一方、３水和物は低い打錠圧より高
い錠剤硬度を示し、良好な成形性を示した。
水結晶では打錠圧の増加に伴い錠剤硬度が上昇するもの
の８ｋｇの錠剤硬度を得るためには１４００ｋｇの打錠
圧が必要であった。一方、３水和物は低い打錠圧より高
い錠剤硬度を示し、良好な成形性を示した。
【発明の効果】本発明の塩酸ファスジル３水和物は、錠
剤化において成形性に優れた性質を有し、製造において
簡便に得られる結晶形である。また、高含量製剤におい
ても小型で服用の簡便な製剤（錠剤）を製造可能であ
る。
剤化において成形性に優れた性質を有し、製造において
簡便に得られる結晶形である。また、高含量製剤におい
ても小型で服用の簡便な製剤（錠剤）を製造可能であ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、塩酸ファスジル無水結晶の赤外吸収ス
ペクトル図である。
ペクトル図である。
【図２】図２は、塩酸ファスジル無水結晶の熱分析チャ
ート図である。
ート図である。
【図３】図３は、塩酸ファスジル３水和物の赤外吸収ス
ペクトル図である。
ペクトル図である。
【図４】図４は、塩酸ファスジル３水和物の熱分析チャ
ート図である。
ート図である。
【図５】図５は、塩酸ファスジル無水結晶および３水和
物の打錠圧と錠剤硬度との相関図である。
物の打錠圧と錠剤硬度との相関図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 243:08）
Claims (1)
- 【請求項１】 次の性質を有することを特徴とする１−
（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩
３水和物。 （１）水分含量 １４．０〜１５．５％付近（カールフィッシャー法） （２）赤外吸収スペクトル（ヌジョール法） １６３０、１５９８、１１５０ｃｍ-1付近の吸収
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16334195A JP3734531B2 (ja) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16334195A JP3734531B2 (ja) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912573A true JPH0912573A (ja) | 1997-01-14 |
| JP3734531B2 JP3734531B2 (ja) | 2006-01-11 |
Family
ID=15772037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16334195A Expired - Lifetime JP3734531B2 (ja) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3734531B2 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006057397A1 (ja) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Kowa Co., Ltd. | （ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物 |
| CN100444843C (zh) * | 1998-08-10 | 2008-12-24 | 旭化成制药株式会社 | 法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂 |
| CN101985444A (zh) * | 2010-08-20 | 2011-03-16 | 天津红日药业股份有限公司 | 盐酸法舒地尔的v晶型及其制备方法和用途 |
| CN102060844A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-05-18 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途 |
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| CN104327052A (zh) * | 2014-10-20 | 2015-02-04 | 郑州四环医药用品有限公司 | 一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法 |
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| CN105055332A (zh) * | 2015-09-10 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗缺血性脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂 |
-
1995
- 1995-06-29 JP JP16334195A patent/JP3734531B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| US7858615B2 (en) | 2004-11-29 | 2010-12-28 | Kowa Co., Ltd. | (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-Yl)Sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride dihydrate |
| NO339021B1 (no) * | 2004-11-29 | 2016-11-07 | Kowa Co | (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)-sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat samt fremgangsmåte for fremstilling av samme |
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