JPH09149791A - 光学活性な３−アルキルフタリドの製法 - Google Patents

光学活性な３−アルキルフタリドの製法

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JPH09149791A
JPH09149791A JP31237295A JP31237295A JPH09149791A JP H09149791 A JPH09149791 A JP H09149791A JP 31237295 A JP31237295 A JP 31237295A JP 31237295 A JP31237295 A JP 31237295A JP H09149791 A JPH09149791 A JP H09149791A
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alkyl
halobenzyl
optically active
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alcohol
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JP31237295A
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Taeko Izumi
多恵子 泉
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Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Original Assignee
Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、セリ科の植物センキュウに含まれ
る成分の一つであるフタリドに着目し、プロスタグラン
ジンＦ２α阻害作用を有する光学活性なフタリド類の製
造方法を提供することを目的とする。 【解決手段】 リパーゼおよびエステラーゼなどの加水
分解酵素を用いて式(Ｉ)のα-アルキル-２-ハロベンジ
ルエステルを加水分解して式(II)，(III)の光学活性な
(Ｒ)-α-アルキル-２-ハロベンジルアルコールおよび
(Ｓ)-α-アルキル-２-ハロベンジルエステルを製造し、
式（II）の化合物をパラジウム化合物と第３級ホスフィ
ンの存在下で、一酸化炭素と環化反応させて式(IV)の
(Ｒ)-３-アルキルフタリドを製造し、また、式(III)の
化合物を加水分解し、さらに上記と同様に一酸化炭素と
環化反応させて式(Ｖ)の(Ｓ)-３-アルキルフタリドを製
造する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ラセミ体のα−ア
ルキル−２−ハロベンジルエステルに、リパーゼまたは
エステラーゼのような酵素を用いて不斉加水分解を施し
て、光学活性（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジル
アルコール、および（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベ
ンジルエステルを製造する方法、並びにこの方法により
得られた（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジルアル
コールから光学活性（Ｒ）−３−アルキルフタリドを製
造する方法、および前記（Ｓ）−α−アルキル−２−ハ
ロベンジルエステルから光学活性な（Ｓ）−３−アルキ
ルフタリドを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】光学活性３−アルキルフタリドはセリ科
植物、センキューに含まれ、プロスタグランジンＦ２α
阻止作用を有し補血剤、強壮剤、鎮静剤、鎮痛剤などの
用途に有用なものである。光学活性な３−アルキルフタ
リドの製造方法については、不斉補助剤として、キラル
なジアミン（Chem. Lett., 1980, 17 ; Tetrahedron :
Asymmetry, 1, 283 (1990)）を用いる方法、キラルなジ
オール（Tetrahedron : Asymmetry, 1, 287 (1990) ; H
elv. Chim. Acta, 64, 2485 (1981)）を用いる方法、お
よびエフェドリン誘導体（Tetrahedron : Asymmetry,
2, 253 (1991)）を用いる製造方法、ｏ−アセチル安息
香酸を不斉還元（Tetrahedron Lett., 31, 5509 (199
0)）して製造する方法などが知られている。しかしなが
ら、キラルなジアミン、ジオール、エフェドリンなどの
不斉補助剤を用いる製造方法を用いると、それにより得
られる３−アルキルフタリドの光学純度が、あまり良好
ではないこと、および化学量論的な不斉補助剤を必要と
すること、などの欠点があり、また一方のｏ−アセチル
安息香酸エステルの不斉還元による製造方法は、高価な
不斉補助剤を必要とするという欠点があるので、これら
既知方法は実用的製造方法とはいえない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上述の通り、従来の３
−アルキルフタリドの製造方法には、実用上の欠点が多
いため、効率よくしかも安価に３−アルキルフタリドを
製造可能な方法の開発は極めて重要である。本発明は、
α−アルキル−２−ハロベンジルエステルを出発原料と
して、簡単な操作により、光学純度の高い（Ｒ）−α−
アルキル−２−ハロベンジルアルコールおよび（Ｓ）−
α−アルキル−２−ハロベンジルエステルを製造する方
法、並びにこの方法により得られた前記光学活性（Ｒ）
−α−アルキル−２−ハロベンジルアルコールから光学
活性（Ｒ）−３−アルキルフタリドを製造する方法、お
よび前記（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベンジルエス
テルから光学活性（Ｓ）−３−アルキルフタリドを製造
する方法を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、光学純度の
高い（Ｓ）−３−アルキルフタリドの製造原料である
（Ｒ）−および（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベンジ
ルアルコールを効率良く製造するために、α−アルキル
−２−ハロベンジルエステルに、加水分解酵素、例えば
リパーゼまたはエステラーゼを用いて不斉加水分解を施
して、光学活性（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジ
ルアルコールおよび（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベ
ンジルエステルを製造し、この方法により得られた前記
（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジルアルコール、
および前記（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベンジルエ
ステルを加水分解して得られる（Ｓ）−α−アルキル−
２−ハロベンジルアルコール化合物を、パラジウム化合
物および第３級ホスフィンの存在下で、一酸化炭素と反
応させカルボニル化し、環化して光学活性（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−３−アルキルフタリドを製造する一連の製造
システムを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】本発明に係る光学活性（Ｒ）−α−アルキ
ル−２−ハロベンジルアルコールおよび（Ｓ）−α−ア
ルキル−２−ハロベンジルエステルの製造方法は、下記
化学式（Ｉ）：
【化６】 （式中、Ｒ1 はＣ1-4 のアルキル基を表し、Ｒ2 はＣ
1-18のアルキル基、アルケニル基、またはアリール基を
表し、Ｘは臭素または沃素原子を表す。）により表され
るα−アルキル−２−ハロベンジルエステルに対し、酵
素による加水分解反応を施すことにより、下記化学式
（II）：
【化７】 （式中、Ｒ1 およびＸは前記に同じ。）により表される
光学活性（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジルアル
コール、および下記一般式（III)：
【化８】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＸは前記に同じ）により表さ
れる光学活性（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベンジル
エステルを製造することを特徴とするものである。
【０００６】本発明の前記光学活性（Ｒ）−α−アルキ
ル−２−ハロベンジルアルコール、および（Ｓ）−α−
アルキル−２−ハロベンジルエステルの製造方法におい
て、前記酵素がリパーゼおよびエステラーゼから選ばれ
ることが好ましい。
【０００７】本発明の光学活性（Ｒ）−３−アルキルフ
タリドを製造する方法は、前記光学活性（Ｒ）−α−ア
ルキル−２−ハロベンジルアルコールを、パラジウム化
合物および第３級ホスフィンの存在下で、一酸化炭素と
反応させ環化することにより、下記化学式（IV）：
【化９】 （式中、Ｒ1 は前記に同じ。）で表される光学活性
（Ｒ）−３−アルキルフタリドを製造することを特徴と
するものである。
【０００８】本発明の光学活性（Ｓ）−３−アルキルフ
タリドの製造方法は、前記光学活性（Ｓ）−α−アルキ
ル−２−ハロベンジルエステルを、アルカリまたは酸に
より加水分解し、それによって生成した（Ｓ）−α−ア
ルキル−２−ハロベンジルアルコールをパラジウム化合
物および第３級ホスフィンの存在下で、一酸化炭素と反
応させ環化することにより、下記化学式（Ｖ）：
【化１０】 （式中、Ｒ1 は前記に同じ。）で表される光学活性
（Ｓ）−３−アルキルフタリドを製造することを特徴と
するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の一連の製造システムは下
記に示す通りである。
【化１１】
【００１０】すなわち、本発明の光学活性な（Ｒ）−α
−アルキル−２−ハロベンジルアルコールおよび（Ｓ）
−α−アルキル−２−ハロベンジルエステルの製造方法
は、化学式（Ｉ）のα−アルキル−２−ハロベンジルエ
ステルに対し、加水分解酵素、好ましくはリパーゼまた
はエステラーゼによる加水分解反応を施すことを特徴と
し、それによって化学式（II）の光学活性な（Ｒ）−α
−アルキル−２−ハロベンジルアルコールと、化学式
（III)の光学活性な（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベ
ンジルエステルから得られる。
【００１１】上記酵素加水分解反応の好ましい条件は下
記の通りである。 反応溶媒：好ましくは、水、エーテル類（例えばエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランな
ど）、脂肪族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサンな
ど、および芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン
など）から選ばれるが、より好ましくは水が用いられ
る。 α−アルキル−２−ハロベンジルエステルの濃度：５〜
１５０ｇ／ｌ 酵素 ：リパーゼ、エステラーゼ、シュードモナスリ
パーゼ、ブタすい臓リパーゼ、ブタ肝臓エステラーゼ 酵素濃度：５〜１００ｇ／ｌ 反応温度：０〜５０℃ 反応時間：１〜１００時間 pH ：６．０〜９．０（りん酸緩衝液を用いて調製
することが好ましい）
【００１２】上記反応により得られた（Ｒ）−α−アル
キル−２−ハロベンジルアルコールおよび（Ｓ）−α−
アルキル−２−ハロベンジルエステルの分別は、先ず反
応混合液から酵素を濾過除去し、この濾液、および濾別
酵素の洗液を濃縮し、溶媒例えばクロロホルム、又はエ
ーテルなどで抽出し、溶剤抽出液を濃縮し、この濃縮液
をシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって
行うことができる。
【００１３】上記方法により分別された式（II）の
（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジルアルコール
を、パラジウム化合物および第３ホスフィンの存在下
で、一酸化炭素と反応させて、これをカルボニル化およ
び環化することにより、式（IV）の光学活性（Ｒ）−３
−アルキルフタリドが得られる。この反応において用い
られるパラジウム化合物は、例えば酢酸パラジウム、塩
化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウム、パラジウムビスアセチルアセトネー
トなどから選ぶことができ、また第３ホスフィンは、例
えばトリフェニルホスフィン、トリス（ロートリル）フ
ォスヒイン、トリメチルフォスヒイン、トリエチルフォ
スフィンなどから選ぶことができる。パラジウム化合物
は光学活性（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジルア
ルコールに対し１〜１００モル％の添加量で用いられる
ことが好ましく、また第３ホスフィンは、光学活性
（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジルアルコールに
対し２〜１００モル％の添加量で用いられることが好ま
しい。
【００１４】上記（Ｒ）−３−アルキルフタリド製造方
法の好ましい反応条件は下記の通りである。 反応溶媒：ベンゼン、トルエン、キシレン、などの芳香
族炭化水素を用いることができるが、使用しなくてもよ
い。 添加剤 ：トリブチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミンなどの第三級アミン 反応温度：０〜１５０℃ 反応時間：１〜５０時間 反応圧力：一酸化炭素ガス圧１〜３０気圧 反応生成物回収：パラジウム化合物に対する非溶剤、例
えばベンゼンを添加して、パラジウム化合物を析出さ
せ、これを濾過除去する。この濾液を洗浄し溶媒除去し
た後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【００１５】また、式（III)の光学活性（Ｓ）−α−ア
ルキル−２−ハロベンジルエステルから、式（Ｖ）の光
学活性（Ｓ）−３−アルキルフタリドを製造するには、
先ず、（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベンジルエステ
ルを、アルカリまたは酸により加水分解して、（Ｓ）−
α−アルキル−２−ハロベンジルアルコールを調製し、
次にこのアルコール化合物を、パラジウム化合物および
第３ホスフィンの存在下で、一酸化炭素と反応させ、カ
ルボニル化し環化して、光学活性（Ｓ）−３−アルキル
フタリドを調製する。
【００１６】上記反応において、加水分解に用いられる
アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび
水酸化リチウムなどから選ぶことができ、また酸は塩酸
および硫酸などから選ぶことができる。アルカリ、およ
び酸の濃度は適宜に設定すればよい。
【００１７】上記一酸化炭素による（Ｓ）−α−アルキ
ル−２−ハロベンジルアルコールの環化反応および反応
生成物の捕集は、前記式（II）の（Ｒ）−α−アルキル
−２−ハロベンジルアルコールの環化反応および捕集方
法と同様に行うことができる。
【００１８】
【実施例】下記実施例により本発明方法をさらに説明す
る。
【００１９】実施例１ （Ｒ）−１−（２−ヨードフェニル）エチルアルコール
および（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エチルブチ
レートの製造 ０．２Ｍリン酸二水素カリウム緩衝溶液（pH７．２）２
０mlに、１−（２−ヨードフェニル）エチルブチレート
１．０６ｇ（３．５０mmol）、ブタ肝臓エステラーゼ
１．００ｇを加え、２３℃で５時間激しくかき混ぜた。
この混合溶液にアセトン２００mlを加えて反応を停止さ
せた後、酵素を濾過した。濾別した酵素をアセトン１０
０mlで２回洗い、洗液と濾液を合わせ、これを減圧下で
濃縮し、さらにクロロホルム１５０mlで２回抽出した。
クロロホルム抽出溶液を水洗いし、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、この濃縮物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフ（溶出液クロロホルム）で精製した。得ら
れた第一溶出液として無色油状の（Ｓ）−１−（２−ヨ
ードフェニル）エチルブチレート０．５２ｇ（収率４９
％）を得た。
【００２０】この化合物の絶対配置は、そのアルカリ加
水分解により得られた（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニ
ル）エチルアルコールを、パラジウム触媒の存在下で、
オキソ化環化反応に供し、（Ｓ）−３−メチルフタリド
の生成により決定した。
【００２１】［α］Ｄ24＝−１１．８°（ｃ ０．７６
０，ＣＨＣｌ3 ，８．３％ｅｅ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７４０，７６０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９４（ｔ，
３Ｈ，−ＣＨ3 ），１．５４（ｄ，３Ｈ，Ａｒ−Ｃ−Ｃ
Ｈ3 ），１．６５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2 Ｍｅ），２．３
２（ｔ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ2 −），６．１７（ｑ，１
Ｈ，−ＯＣＨ−），７．０６−８．３１ppm （ｍ，４
Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ+ ）
【００２２】また第二溶出液として無色油状の（Ｒ）−
１−（２−ヨードフェニル）エチルアルコール０．４２
ｇ（収率４８％）を得た。この化合物の絶対配置は、パ
ラジウム触媒の存在下、一酸化炭素によるオキソ化環化
反応による（Ｒ）−３−メチルフタリドの生成により決
定した。
【００２３】［α］Ｄ24＝＋３７．８°（ｃ ０．８１
６，ＣＨＣｌ3 ，８６％ｅｅ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：３３３０，７８０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．４８（ｄ，
３Ｈ，−ＣＨ3 ），３．０５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ，−Ｏ
Ｈ），５．１５（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−），７．０６−
７．８８ppm （ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ+ ）
【００２４】実施例２ （Ｒ）−３−メチルフタリドの製造。 実施例１で製造した８６％ｅｅの（Ｒ）−１−（２−ヨ
ードフェニル）エタノール０．３２２ｇ（１．３mmol）
と、酢酸パラジウム０．１５ｇ（０．６６mmol）、トリ
フェニルホスフィン０．３５ｇ（１．３mmol）、トリブ
チルアミン１．７mlとを１気圧の一酸化炭素の雰囲気
下、撹拌しながら１００℃、２４時間反応させた。反応
終了後、反応混合液にベンゼン１００mlを加え、析出し
たパラジウムを濾過し、濾液を希塩酸、水の順で洗い、
乾燥した。乾燥濾液から減圧で溶媒を追い出した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼ
ン）で精製し、無色油状の（Ｒ）−３−メチルフタリド
を７８％の収率で得た。
【００２５】［α］Ｄ24＋４３．８°（ｃ ０．９５
７，ＣＨ3 ＯＨ，８６％ｅｅ）；文献値（Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ，６４，２４８５（１９８１））：
（Ｓ）−体 ［α］Ｄ＝−３０．７°（ｃ ０．３２６，ＣＨ3 Ｏ
Ｈ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７７０，７７０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．６８（ｄ，
１Ｈ，−ＣＨ3 ），５．７３（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−），
７．３９−７．９７ppm （ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：１３６（Ｍ+ ）
【００２６】実施例３ （Ｓ）−３−メチルフタリドの製造。 実施例１で製造した（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニ
ル）エチルブチレート（８３％ｅｅ）０．４５ｇをメタ
ノール２０mlに溶かし、この溶液に１０％苛性カリ水溶
液５mlを加え、室温において２０時間かきまぜた。この
混合液に水８０mlを加え、生成した（Ｓ）−１−（２−
ヨードフェニル）エチルアルコールをクロロホルム抽出
した。クロロホルム抽出液を希塩酸、水で洗った後、乾
燥、濃縮し、捕集した（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニ
ル）エチルアルコールを精製することなしに、これに実
施例２と同様のカルボニル化環化処理を施して、８３％
ｅｅの（Ｓ）−３−メチルフタリドを７５％の収率で得
た。
【００２７】［α］Ｄ24＝−４３．２°（ｃ ０．７５
０，ＣＨＣｌ3 ，８３％ｅｅ）；文献値（Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅ，２９，８６５（１９８９）） ［α］Ｄ＝−４９．３°（ｃ ０．４，ＣＨＣｌ3 ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７７０，７７０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．６８（ｄ，
１Ｈ，−ＣＨ3 ），５．７３（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ−），
７．３９−７．９７ppm （ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：１３６（Ｍ+ ）
【００２８】実施例４ （Ｒ）−１−（２−ヨードフェニル）ペンチルアルコー
ルおよび（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）ペンチル
ブチレートの製造 １−（２−ヨードフェニル）ペンチルブチレートを出発
原料として用い、酵素としてブタ肝臓エステラーゼの代
わりにウマ肝臓エステラーゼを用いたことを除き、実施
例１と同様の反応を３６時間行った。カラムクロマトグ
ラムの第一溶出液より無色油状の（Ｓ）−１−（２−ヨ
ードフェニル）ペンチルブチレートを６３％の収率で得
た。
【００２９】［α］Ｄ24＝−２．５°（ｃ ０．８０
６，ＣＨＣｌ3 ，５０％ｅｅ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７４０，７７０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９１（ｔ，
３Ｈ，−ＣＨ3 ），０．９４（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ3 ），
１．２２−２．３８（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2 −），６．
２２（ｔ，１Ｈ，−ＯＣＨ−），７．０５−８．０８pp
m （ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ+ ）
【００３０】また第二溶出液より無色油状の（Ｒ）−１
−（２−ヨードフェニル）ペンチルアルコールを３７％
の収率で得た。 ［α］Ｄ24＝＋５２．４°（ｃ ０．８７５，ＣＨＣｌ
3 ，９２％ｅｅ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：３３３０，７７０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９２（ｔ，
３Ｈ，−ＣＨ3 ），１．２２−２．２８（ｍ，６Ｈ，−
ＣＨ2 −），２．９６（ｂｒ−ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），
５．１９（ｔ，１Ｈ，−Ｏ−ＣＨ−），７．０２−８．
０２ppm （ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ+ ）
【００３１】実施例５ （Ｒ）−３−ブチルフタリドの製造。 実施例４で製造した（Ｒ）−１−（２−ヨードフェニ
ル）ペンチルアルコール（９２％ｅｅ）を、実施例２と
同様に処理して、９２％ｅｅの（Ｒ）−３−ブチルフタ
リドを８０％の収率で得た。
【００３２】［α］Ｄ24＝＋５３．８°（ｃ ０．８７
５，ＣＨＣｌ3 ，９２％ｅｅ）；文献値（Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅ，２９，８６５（１９８９））（Ｓ）−体
［α］Ｄ＝−４９．３°（ｃ ０．４，ＣＨＣｌ3 ，８
３％ｅｅ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７７０，７７０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９２（ｔ，
１Ｈ，−ＣＨ3 ），１．２２−２．３３（ｍ，６Ｈ，−
ＣＨ2 −），５．４５（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−），７．４
０−７．９５ppm （ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ+ ）
【００３３】実施例６ （Ｓ）−３−ブチルフタリドの製造。 実施例４で製造した（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニ
ル）ペンチルブチレート（５０％ｅｅ）を、実施例３と
同様に処理して、５０％ｅｅの（Ｓ）−３−ブチルフタ
リドを８０％の収率で得た。 ［α］Ｄ24＝−２９．１°（ｃ ０．７０５，ＣＨＣｌ
3 ，５０％ｅｅ）；文献値（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ，
２９，８６５（１９８９））（Ｓ）−体：［α］Ｄ＝−
４９．３°（ｃ ０．４，ＣＨＣｌ3 ，８３％ｅｅ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７７０，７７０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９２（ｔ，
１Ｈ，−ＣＨ3 ），１．２２−２．３３（ｍ，６Ｈ，−
ＣＨ2 −），５．４５（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ−），７．４
０−７．９５ppm （ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ+ ）
【００３４】実施例７ （Ｒ）−１−（２−ブロムフェニル）ペンチルアルコー
ルおよび（Ｓ）−１−（２−ブロムフェニル）ペンチル
アセテートの製造 １−（２−ブロムフェニル）ペンチルアセテートを出発
原料として用い、かつ酵素としてブタ肝臓エステラーゼ
の代わりにリパーゼＭＹ（ｌｉｐａｓｅ ｆｒｏｍ Ｃ
ａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ）を用いたことを除き、実
施例１と同様の反応を４１時間行った。カラムクロマト
グラムの第一溶出液より無色油状の（Ｓ）−１−（２−
ブロムフェニル）ペンチルアセテートを５４％の収率で
得た。
【００３５】［α］Ｄ24＝−１５．３°（ｃ ０．９８
２，ＣＨＣｌ3 ，６５％ｅｅ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：１７４０，７６０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９１（ｔ，
３Ｈ，−ＣＨ3 ），１．２１−２．３０（ｍ，６Ｈ，−
ＣＨ2 −），２．０４（ｓ，３Ｈ，−ＣＯＣＨ3），
６．１０（ｔ，１Ｈ，−ＯＣＨ−），７．１２−８．１
２ppm （ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ+ ）
【００３６】また第二溶出液より無色油状の（Ｒ）−１
−（２−ブロムフェニル）ペンチルアルコールを３８％
の収率で得た。 ［α］Ｄ24＝＋５５．４°（ｃ ０．９５２，ＣＨＣｌ
3 ，８７％ｅｅ） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）：３３３０，７８０cm-1 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９１（ｔ，
３Ｈ，−ＣＨ3 ），１．１８−２．３４（ｍ，６Ｈ，−
ＣＨ2 −），２．９５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），
５．１５（ｔ，１Ｈ，−ＯＣＨ−），７．１１−８．０
７ppm （ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） マススペクトル（ｍ／ｚ）：２４３（Ｍ+ ）
【００３７】実施例８ （Ｒ）−３−ブチルフタリドの製造。 実施例７で製造した（Ｒ）−１−（２−ブロムフェニ
ル）ペンチルアルコール（８７％ｅｅ）を、実施例２と
同様に処理して、８７％ｅｅの（Ｒ）−３−ブチルフタ
リドを７５％の収率で得た。 ［α］Ｄ24＝＋５０．８°（ｃ ０．９１５，ＣＨＣｌ
3 ，８７％ｅｅ）
【００３８】実施例９ （Ｓ）−３−ブチルフタリドの製造。 実施例７で製造した（Ｓ）−１−（２−ブロムフェニ
ル）ペンチルブチレート（６５％ｅｅ）を、実施例３と
同様に処理して、６５％ｅｅの（Ｓ）−３−ブチルフタ
リドを７５％の収率で得た。 ［α］Ｄ24＝−４０．２°（ｃ ０．９７５，ＣＨＣｌ
3 ，６５％ｅｅ）
【００３９】
【発明の効果】本発明方法により、簡便な操作によっ
て、光学活性（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジル
アルコールおよび（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベン
ジルエステルを製造することが可能になり、さらにこれ
らの化合物から光学的純度の高い（Ｒ）−および（Ｓ）
−３−アルキルフタリドを製造することが可能となっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/88 Ｃ０７Ｄ 307/88 Ｃ１２Ｐ 7/26 Ｃ１２Ｐ 7/26 // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化学式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 はＣ1-4 のアルキル基を表し、Ｒ2 はＣ
    1-18のアルキル基、アルケニル基、またはアリール基を
    表し、Ｘは臭素または沃素原子を表す。）により表され
    るα−アルキル−２−ハロベンジルエステルに対し、酵
    素による加水分解反応を施すことにより、下記化学式
    （II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＸは前記に同じ。）により表される
    光学活性（Ｒ）−α−アルキル−２−ハロベンジルアル
    コール、および下記一般式（III)： 【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＸは前記に同じ）により表さ
    れる光学活性（Ｓ）−α−アルキル−２−ハロベンジル
    エステルを製造する方法。
  2. 【請求項２】 前記酵素がリパーゼおよびエステラーゼ
    から選ばれる、請求項１記載の光学活性（Ｒ）−α−ア
    ルキル−２−ハロベンジルアルコール、および（Ｓ）−
    α−アルキル−２−ハロベンジルエステルの製造方法。
  3. 【請求項３】 光学活性（Ｒ）−α−アルキル−２−ハ
    ロベンジルアルコールを、パラジウム化合物および第３
    級ホスフィンの存在下で、一酸化炭素と反応させ環化す
    ることにより、下記化学式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ1 は前記に同じ。）で表される光学活性
    （Ｒ）−３−アルキルフタリドを製造する方法。
  4. 【請求項４】 光学活性（Ｓ）−α−アルキル−２−ハ
    ロベンジルエステルを、アルカリまたは酸により加水分
    解し、それによって生成した（Ｓ）−α−アルキル−２
    −ハロベンジルアルコールをパラジウム化合物および第
    ３級ホスフィンの存在下で、一酸化炭素と反応させ環化
    することにより、下記化学式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ1 は前記に同じ。）で表される光学活性
    （Ｓ）−３−アルキルフタリドを製造する方法。
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