JPH09157270A - （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法 - Google Patents
（６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法Info
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- JPH09157270A JPH09157270A JP8164213A JP16421396A JPH09157270A JP H09157270 A JPH09157270 A JP H09157270A JP 8164213 A JP8164213 A JP 8164213A JP 16421396 A JP16421396 A JP 16421396A JP H09157270 A JPH09157270 A JP H09157270A
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリンの６Ｒ体
を塩酸塩として高純度、高収率に単離収得する工業的製
法の提供。 【解決手段】 Ｌ−エリスロ−バイオプテリン又はその
アシル誘導体を白金黒を触媒としてアミン類の存在下pH
１０〜１３で接触還元し、アシル基が存在する場合には
これを脱離し、次いでこれを（６Ｒ）−テトラヒドロ−
Ｌ−バイオプテリン塩酸塩として単離収得する（６Ｒ）
−テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法。
を塩酸塩として高純度、高収率に単離収得する工業的製
法の提供。 【解決手段】 Ｌ−エリスロ−バイオプテリン又はその
アシル誘導体を白金黒を触媒としてアミン類の存在下pH
１０〜１３で接触還元し、アシル基が存在する場合には
これを脱離し、次いでこれを（６Ｒ）−テトラヒドロ−
Ｌ−バイオプテリン塩酸塩として単離収得する（６Ｒ）
−テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は次式（１）
【０００２】
【化１】
【０００３】で表わされる（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｌ
−バイオプテリンの製造法、更に詳細には、テトラヒド
ロ−Ｌ−バイオプテリンの６Ｒ体を高い比率で得ること
ができる工業的な製造法に関する。
−バイオプテリンの製造法、更に詳細には、テトラヒド
ロ−Ｌ−バイオプテリンの６Ｒ体を高い比率で得ること
ができる工業的な製造法に関する。
【０００４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】テトラ
ヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（以下「ＢＰＨ4」と略称
する）には６位の水素の立体配置により６Ｒ体と６Ｓ体
の異性体が存在する〔Furrer,H.J. ら：Helv.Chim.Act
a,62,2577(1979)〕。そして、就中（６Ｒ）−ＢＰＨ4は
フェニルアラニン水酸化酵素の補酵素であると同時に、
他の芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素でもある。それ
ゆえ、その欠乏は神経伝達物質であるセロトニン、ドー
パミン、ノルアドレナリン、アドレナリンなどを欠乏さ
せ、重篤な神経症状をおこさせる。また、先天性代謝異
常症の一つである悪性高フェニルアラニン血症は既存の
薬物療法では容易には治療できない難病であるが、これ
は（６Ｒ）−ＢＰＨ4の欠乏によりフェニルアラニンの
チロシンへの変換が阻害されるために起ることが知られ
ている。
ヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（以下「ＢＰＨ4」と略称
する）には６位の水素の立体配置により６Ｒ体と６Ｓ体
の異性体が存在する〔Furrer,H.J. ら：Helv.Chim.Act
a,62,2577(1979)〕。そして、就中（６Ｒ）−ＢＰＨ4は
フェニルアラニン水酸化酵素の補酵素であると同時に、
他の芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素でもある。それ
ゆえ、その欠乏は神経伝達物質であるセロトニン、ドー
パミン、ノルアドレナリン、アドレナリンなどを欠乏さ
せ、重篤な神経症状をおこさせる。また、先天性代謝異
常症の一つである悪性高フェニルアラニン血症は既存の
薬物療法では容易には治療できない難病であるが、これ
は（６Ｒ）−ＢＰＨ4の欠乏によりフェニルアラニンの
チロシンへの変換が阻害されるために起ることが知られ
ている。
【０００５】悪性高フェニルアラニン血症の治療に（６
Ｒ）−ＢＰＨ4の投与が考えられるが、そのためには本
品を高純度に経済的に製造する方法の開発が望まれてい
る。
Ｒ）−ＢＰＨ4の投与が考えられるが、そのためには本
品を高純度に経済的に製造する方法の開発が望まれてい
る。
【０００６】テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリンを製造
する方法としては、Ｌ−エリスロ−バイオプテリンを酵
素的あるいは化学的に還元する方法が知られている。就
中酵素法は６Ｒ体のみが得られるという利点はあるが、
装置及び操作が繁雑であると共に製造コストが高く工業
的方法としては不利なるを免れない。一方化学的方法に
よると、６Ｒ体と６Ｓ体の混合物を生じ、これは分割し
なければならないが、この分割は極めて困難であり、現
在その有利な分割法は知られていない。
する方法としては、Ｌ−エリスロ−バイオプテリンを酵
素的あるいは化学的に還元する方法が知られている。就
中酵素法は６Ｒ体のみが得られるという利点はあるが、
装置及び操作が繁雑であると共に製造コストが高く工業
的方法としては不利なるを免れない。一方化学的方法に
よると、６Ｒ体と６Ｓ体の混合物を生じ、これは分割し
なければならないが、この分割は極めて困難であり、現
在その有利な分割法は知られていない。
【０００７】従って、従来から（６Ｒ）−ＢＰＨ4を高
比率で、出来得ればこれを選択的に合成する方法の開発
が望まれているが、未だ満足な方法は見出されていな
い。
比率で、出来得ればこれを選択的に合成する方法の開発
が望まれているが、未だ満足な方法は見出されていな
い。
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者は鋭意研究を行った結果、Ｌ−エリスロ−バイオ
プテリン又はそのアシル誘導体を白金黒を触媒として特
定の条件下接触還元すれば、不斉合成率Ｒ／Ｓを著しく
高めることができ、しかもこのような高いＲ／Ｓ値のも
のであれば容易に（６Ｒ）−ＢＰＨ4を分離収得できる
ことを見出し、本発明を完成した。
発明者は鋭意研究を行った結果、Ｌ−エリスロ−バイオ
プテリン又はそのアシル誘導体を白金黒を触媒として特
定の条件下接触還元すれば、不斉合成率Ｒ／Ｓを著しく
高めることができ、しかもこのような高いＲ／Ｓ値のも
のであれば容易に（６Ｒ）−ＢＰＨ4を分離収得できる
ことを見出し、本発明を完成した。
【０００９】従って、本発明は、Ｌ−エリスロ−バイオ
プテリン又はそのアシル誘導体（２）を白金黒を触媒と
してアミン類の存在下pH１０〜１３で接触還元し、アシ
ル基が存在する場合にはこれを脱離して（６Ｒ）−テト
ラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（１）を製造する方法で
あり、これは次の反応式によって示される。
プテリン又はそのアシル誘導体（２）を白金黒を触媒と
してアミン類の存在下pH１０〜１３で接触還元し、アシ
ル基が存在する場合にはこれを脱離して（６Ｒ）−テト
ラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（１）を製造する方法で
あり、これは次の反応式によって示される。
【００１０】
【化２】
【００１１】（式中、ＲはＨ又はアシル基を示す）
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明を実施するには、Ｌ−エリ
スロ−バイオプテリン又はそのアシル誘導体（２）をア
ミン類でpH１０〜１３に調整した水、アルコール系又は
これらの混合溶媒中で白金黒を触媒として接触還元す
る。
スロ−バイオプテリン又はそのアシル誘導体（２）をア
ミン類でpH１０〜１３に調整した水、アルコール系又は
これらの混合溶媒中で白金黒を触媒として接触還元す
る。
【００１３】アルコール系溶媒としては、メタノール、
エタノール、メチルセルソルブ、エチレングリコール等
が挙げられる。アミン類としては、メチルアミン、エチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン等の第１級アミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、モルホリ
ン等の第２級アミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン等の第３級アミン、テトラメチルアンモニウムヒド
ロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、ベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の第４級
アミン等が挙げられる。このアミン類はpH１０〜１３に
なるように添加すればよく、pHがこれより低くなると、
不斉合成率が低下し、高くなると不斉合成率Ｒ／Ｓ及び
収率が共に低下する。
エタノール、メチルセルソルブ、エチレングリコール等
が挙げられる。アミン類としては、メチルアミン、エチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン等の第１級アミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、モルホリ
ン等の第２級アミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン等の第３級アミン、テトラメチルアンモニウムヒド
ロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、ベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の第４級
アミン等が挙げられる。このアミン類はpH１０〜１３に
なるように添加すればよく、pHがこれより低くなると、
不斉合成率が低下し、高くなると不斉合成率Ｒ／Ｓ及び
収率が共に低下する。
【００１４】触媒は種々の触媒、就中白金系触媒の中で
も白金黒が特異的であり、他のものに比較し極めて高い
不斉合成率Ｒ／Ｓを示す。
も白金黒が特異的であり、他のものに比較し極めて高い
不斉合成率Ｒ／Ｓを示す。
【００１５】本発明方法は通常の接触還元の操作によっ
て行うことができ、反応温度は−１０℃〜５０℃が、Ｈ
2圧力は１kg／cm2 以上、特に１〜１００kg／cm2 が好
ましい。
て行うことができ、反応温度は−１０℃〜５０℃が、Ｈ
2圧力は１kg／cm2 以上、特に１〜１００kg／cm2 が好
ましい。
【００１６】このようにするとき、不斉合成率Ｒ／Ｓ約
７以上にて（６Ｒ）−ＢＰＨ4又はそのアシル誘導体を
得ることができる。アシル基の一部は上記反応によって
除去されるが、まだこれが残存する場合には、塩酸等に
よって加水分解することにより容易に除去される。この
生成物を再結晶することにより高純度の（６Ｒ）−ＢＰ
Ｈ4を単離収得することができる。
７以上にて（６Ｒ）−ＢＰＨ4又はそのアシル誘導体を
得ることができる。アシル基の一部は上記反応によって
除去されるが、まだこれが残存する場合には、塩酸等に
よって加水分解することにより容易に除去される。この
生成物を再結晶することにより高純度の（６Ｒ）−ＢＰ
Ｈ4を単離収得することができる。
【００１７】
【発明の効果】叙上の如く、本発明は従来化学的合成法
では製造困難であった（６Ｒ）−ＢＰＨ4を高い不斉合
成率Ｒ／Ｓでしかも高収率にて製造することに成功した
極めて優れた発明である。
では製造困難であった（６Ｒ）−ＢＰＨ4を高い不斉合
成率Ｒ／Ｓでしかも高収率にて製造することに成功した
極めて優れた発明である。
【００１８】
【実施例】次に実施例を挙げて説明する。
【００１９】実施例１ Ｌ−エリスロ−バイオプテリン１．０ｇ（４．２２ミリ
モル）、白金ブラック０．２０ｇを水９５mlに加え、こ
れに１０％テトラエチルアンモニウムヒドロキシドを加
え、pH＝１２．０に調整した。これをオートクレーブに
入れ、Ｈ2圧力１００kg／cm2 、温度０〜５℃、回転数
１０００r.p.m.で攪拌し２０時間反応させた。反応物に
濃塩酸５mlを加え、触媒を濾過して除き、減圧下浴温３
５℃以下で濃縮し、残留物を３Ｎ塩酸とエタノールの混
合溶媒より再結晶した。
モル）、白金ブラック０．２０ｇを水９５mlに加え、こ
れに１０％テトラエチルアンモニウムヒドロキシドを加
え、pH＝１２．０に調整した。これをオートクレーブに
入れ、Ｈ2圧力１００kg／cm2 、温度０〜５℃、回転数
１０００r.p.m.で攪拌し２０時間反応させた。反応物に
濃塩酸５mlを加え、触媒を濾過して除き、減圧下浴温３
５℃以下で濃縮し、残留物を３Ｎ塩酸とエタノールの混
合溶媒より再結晶した。
【００２０】融点２４４．５℃（分解）の白色結晶、
（６Ｒ）−ＢＰＨ4２ＨＣｌを１．１３ｇ得た。
（６Ｒ）−ＢＰＨ4２ＨＣｌを１．１３ｇ得た。
【００２１】 元素分析値 理論値（％） 分析値（％） Ｃ9Ｈ17Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3 Ｃ ３４．４１ ３４．５０ Ｈ ５．４５ ５．４１ Ｎ ２２．２９ ２２．５８ 旋光度〔α〕D 25：−６．３９°（Ｃ，０．６８；０．
１Ｎ ＨＣｌ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）：４．１０−３．７
０（５Ｈ，ｍ，Ｈ−Ｃ（６，７，１′，２′）），１．
４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−Ｃ（３′））
１Ｎ ＨＣｌ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−Ｄ2Ｏ）：４．１０−３．７
０（５Ｈ，ｍ，Ｈ−Ｃ（６，７，１′，２′）），１．
４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｈ−Ｃ（３′））
【００２２】実施例２ Ｌ−エリスロ−バイオプテリン１．０ｇ（４．２２ミリ
モル）、白金ブラック０．２０ｇを水９５mlに加え、こ
れに表１の塩基を加え所定pHに調整した。これをオート
クレーブに入れ、Ｈ2圧力１００kg／cm2 、温度０〜５
℃、回転数１０００r.p.m.で攪拌し２０時間反応させ
た。反応物に濃塩酸５mlを加え、触媒を濾過して除き、
この濾液部について高速液体クロマトグラフィーで分析
し、それぞれのＲ／Ｓ比及び（Ｒ体＋Ｓ体）の収率をも
とめた。その結果は表１の通りである。
モル）、白金ブラック０．２０ｇを水９５mlに加え、こ
れに表１の塩基を加え所定pHに調整した。これをオート
クレーブに入れ、Ｈ2圧力１００kg／cm2 、温度０〜５
℃、回転数１０００r.p.m.で攪拌し２０時間反応させ
た。反応物に濃塩酸５mlを加え、触媒を濾過して除き、
この濾液部について高速液体クロマトグラフィーで分析
し、それぞれのＲ／Ｓ比及び（Ｒ体＋Ｓ体）の収率をも
とめた。その結果は表１の通りである。
【００２３】高速液体クロマトグラフィー測定条件 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７５nm） カラム：Partisil-10SCX,4.5×250 mm 移動相：30mMリン酸アンモニウム・３mM亜硫酸アンモニ
ウム（pH＝３．０） 流 量：２ml／min
ウム（pH＝３．０） 流 量：２ml／min
【００２４】
【表１】
【００２５】実施例３ 塩基として、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチ
ルアミン及びテトラエチルアンモニウムヒドロキシドを
使用してpHを１２に調整し、反応温度とＨ2圧力を変え
て実施例２と同様に操作した。その結果は表２〜表５の
とおりである。
ルアミン及びテトラエチルアンモニウムヒドロキシドを
使用してpHを１２に調整し、反応温度とＨ2圧力を変え
て実施例２と同様に操作した。その結果は表２〜表５の
とおりである。
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
【表５】
【００３０】実施例４ Ｌ−エリスロ−バイオプテリン２０mg、白金黒４mgを表
６の溶媒２mlに加え、表６の塩基を加えて所定pHに調整
した。これをオートクレーブに入れ、Ｈ2圧力１００kg
／cm2 、表６の温度で２０時間反応させた。反応物を実
施例２と同様に操作して、不斉合成率Ｒ／Ｓと（Ｒ体＋
Ｓ体）収率を測定した。その結果は表６のとおりであ
る。
６の溶媒２mlに加え、表６の塩基を加えて所定pHに調整
した。これをオートクレーブに入れ、Ｈ2圧力１００kg
／cm2 、表６の温度で２０時間反応させた。反応物を実
施例２と同様に操作して、不斉合成率Ｒ／Ｓと（Ｒ体＋
Ｓ体）収率を測定した。その結果は表６のとおりであ
る。
【００３１】
【表６】
【００３２】実施例５ 水又は有機溶媒２mlにトリアセチル−Ｌ−エリスロ−バ
イオプテリン２０mg、白金黒４mg及び塩基を加え、オー
トクレーブ中で、Ｈ2気圧１００kg／cm2 、温度２０℃
にて２０時間反応させた。反応物に３Ｎ塩酸２mlを加
え、触媒を濾去し、濾液１．５mlに濃塩酸０．５mlを加
え、３日間放置して脱アセチル化した。これを実施例２
と同条件下高速液体クロマトグラフィーで分析し、Ｒ／
Ｓと（Ｒ体＋Ｓ体）収率を測定した。その結果は表７の
とおりである。
イオプテリン２０mg、白金黒４mg及び塩基を加え、オー
トクレーブ中で、Ｈ2気圧１００kg／cm2 、温度２０℃
にて２０時間反応させた。反応物に３Ｎ塩酸２mlを加
え、触媒を濾去し、濾液１．５mlに濃塩酸０．５mlを加
え、３日間放置して脱アセチル化した。これを実施例２
と同条件下高速液体クロマトグラフィーで分析し、Ｒ／
Ｓと（Ｒ体＋Ｓ体）収率を測定した。その結果は表７の
とおりである。
【００３３】
【表７】
【手続補正書】
【提出日】平成８年７月２３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 （６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｌ−バイオ
プテリン塩酸塩の製造法
プテリン塩酸塩の製造法
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】従って、従来から（６Ｒ）−ＢＰＨ４を高
比率で、出来得ればこれを選択的に合成し、単離収得す
る方法の開発が望まれているが、未だ満足な方法は見出
されていない。
比率で、出来得ればこれを選択的に合成し、単離収得す
る方法の開発が望まれているが、未だ満足な方法は見出
されていない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者は鋭意研究を行った結果、Ｌ−エリスロ−バイオ
プテリン又はそのアシル誘導体を白金黒を触媒として特
定の条件下接触還元すれば、不斉合成率Ｒ／Ｓを著しく
高めることができ、しかもこのような高いＲ／Ｓ値のも
のであれば塩酸塩として容易に高純度の（６Ｒ）−ＢＰ
Ｈ４を高収率にて分離収得できることを見出し、本発明
を完成した。
発明者は鋭意研究を行った結果、Ｌ−エリスロ−バイオ
プテリン又はそのアシル誘導体を白金黒を触媒として特
定の条件下接触還元すれば、不斉合成率Ｒ／Ｓを著しく
高めることができ、しかもこのような高いＲ／Ｓ値のも
のであれば塩酸塩として容易に高純度の（６Ｒ）−ＢＰ
Ｈ４を高収率にて分離収得できることを見出し、本発明
を完成した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】従って、本発明は、Ｌ−エリスロ−バイオ
プテリン又はそのアシル誘導体（２）を白金黒を触媒と
してアミン類の存在下ｐＨ１０〜１３で接触還元し、ア
シル基が存在する場合にはこれを脱離し、次いでこれを
塩酸塩として単離収得することからなる（６Ｒ）−テト
ラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（１）の塩酸塩を製造す
る方法であり、この接触還元反応は次の反応式によって
示される。
プテリン又はそのアシル誘導体（２）を白金黒を触媒と
してアミン類の存在下ｐＨ１０〜１３で接触還元し、ア
シル基が存在する場合にはこれを脱離し、次いでこれを
塩酸塩として単離収得することからなる（６Ｒ）−テト
ラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（１）の塩酸塩を製造す
る方法であり、この接触還元反応は次の反応式によって
示される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】このようにするとき、不斉合成率Ｒ／Ｓ約
７以上にて（６Ｒ）−ＢＰＨ４又はそのアシル誘導体を
得ることができる。アシル基の一部は上記反応によって
除去されるが、まだこれが残存する場合には、塩酸等に
よって加水分解することにより容易に除去される。この
生成物を再結晶することにより高純度の（６Ｒ）−ＢＰ
Ｈ４の塩酸塩を単離収得することができる。
７以上にて（６Ｒ）−ＢＰＨ４又はそのアシル誘導体を
得ることができる。アシル基の一部は上記反応によって
除去されるが、まだこれが残存する場合には、塩酸等に
よって加水分解することにより容易に除去される。この
生成物を再結晶することにより高純度の（６Ｒ）−ＢＰ
Ｈ４の塩酸塩を単離収得することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】
【発明の効果】叙上の如く、本発明は、従来化学的合成
法では製造困難であった（６Ｒ）−ＢＰＨ４を高い不斉
合成率Ｒ／Ｓで合成し、しかもその６Ｒ体を塩酸塩とし
て容易に高純度、高収率にて単離収得することに成功し
た極めて優れた工業的製法である。
法では製造困難であった（６Ｒ）−ＢＰＨ４を高い不斉
合成率Ｒ／Ｓで合成し、しかもその６Ｒ体を塩酸塩とし
て容易に高純度、高収率にて単離収得することに成功し
た極めて優れた工業的製法である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３２】実施例５ 水又は有機溶媒２ｍｌにトリアセチル−Ｌ−エリスロ−
バイオプテリン２０ｍｇ、白金黒４ｍｇ及び表７の塩基
を加え、所定ｐＨに調整し、オートクレーブ中で、Ｈ２
気圧１００ｋｇ／ｃｍ２、温度２０℃にて２０時間反応
させた。反応物に３Ｎ塩酸２ｍｌを加え、触媒を濾去
し、濾液１．５ｍｌに濃塩酸０．５ｍｌを加え、３日間
放置して脱アセチル化した。これを実施例２と同条件下
高速液体クロマトグラフィーで分析し、Ｒ／Ｓと（Ｒ体
＋Ｓ体）収率を測定した。その結果は表７のとおりであ
る。
バイオプテリン２０ｍｇ、白金黒４ｍｇ及び表７の塩基
を加え、所定ｐＨに調整し、オートクレーブ中で、Ｈ２
気圧１００ｋｇ／ｃｍ２、温度２０℃にて２０時間反応
させた。反応物に３Ｎ塩酸２ｍｌを加え、触媒を濾去
し、濾液１．５ｍｌに濃塩酸０．５ｍｌを加え、３日間
放置して脱アセチル化した。これを実施例２と同条件下
高速液体クロマトグラフィーで分析し、Ｒ／Ｓと（Ｒ体
＋Ｓ体）収率を測定した。その結果は表７のとおりであ
る。
Claims (4)
- 【請求項１】 Ｌ−エリスロ−バイオプテリン又はその
アシル誘導体を白金黒を触媒としてアミン類の存在下pH
１０〜１３で接触還元し、アシル基が存在する場合には
これを脱離し、次いでこれを（６Ｒ）−テトラヒドロ−
Ｌ−バイオプテリン塩酸塩として単離収得することを特
徴とする（６Ｒ）−テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン
塩酸塩の製造法。 - 【請求項２】 Ｈ2圧力２０kg／cm2 以上で接触還元を
行うことを特徴とする請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 ２０℃以下の温度で接触還元を行うこと
を特徴とする請求項１又は２記載の製造法。 - 【請求項４】 反応を水又は／及びアルコール系溶媒中
行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8164213A JP2711828B2 (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | （６ｒ）−テトラヒドローｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8164213A JP2711828B2 (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | （６ｒ）−テトラヒドローｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60012477A Division JPS61172876A (ja) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09157270A true JPH09157270A (ja) | 1997-06-17 |
| JP2711828B2 JP2711828B2 (ja) | 1998-02-10 |
Family
ID=15788823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8164213A Expired - Lifetime JP2711828B2 (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | （６ｒ）−テトラヒドローｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2711828B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006112495A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing alpha form crystals of sapropterin hydrochloride |
| EP2436379A1 (en) | 2004-11-17 | 2012-04-04 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation |
| US8178670B2 (en) | 2008-01-07 | 2012-05-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of synthesizing tetrahydrobiopterin |
| EP2545939A2 (en) | 2007-04-11 | 2013-01-16 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Methods of administering tetrahydrobiopterin, associated compositions, and methods of measuring |
| US9993481B2 (en) | 2003-11-17 | 2018-06-12 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders |
-
1996
- 1996-06-25 JP JP8164213A patent/JP2711828B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9993481B2 (en) | 2003-11-17 | 2018-06-12 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders |
| EP2436379A1 (en) | 2004-11-17 | 2012-04-04 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation |
| WO2006112495A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing alpha form crystals of sapropterin hydrochloride |
| US8039617B2 (en) | 2005-04-14 | 2011-10-18 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing alpha form crystals of sapropterin hydrochloride |
| EP2545939A2 (en) | 2007-04-11 | 2013-01-16 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Methods of administering tetrahydrobiopterin, associated compositions, and methods of measuring |
| EP3461503A1 (en) | 2007-04-11 | 2019-04-03 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Methods of administering tetrahydrobiopterin, associated compositions, and methods of measuring |
| EP4029519A1 (en) | 2007-04-11 | 2022-07-20 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Tetrahydrobiopterin for treating conditions associated with elevated phenylalanine levels |
| US8178670B2 (en) | 2008-01-07 | 2012-05-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of synthesizing tetrahydrobiopterin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2711828B2 (ja) | 1998-02-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |