JPH09164196A

JPH09164196A - 体液処理方法およびその装置

Info

Publication number: JPH09164196A
Application number: JP7328551A
Authority: JP
Inventors: Noriyuki Hosoya; 範行細矢; Satoru Kanuka; 悟鹿糠; Masatomi Sasaki; 正富佐々木
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1995-12-18
Filing date: 1995-12-18
Publication date: 1997-06-24

Abstract

(57)【要約】【課題】血清アルブミン等の結合タンパク質に結合し
たタンパク質結合物質を、結合タンパク質を漏出させる
ことなく効率的にかつ実用的に血液や血漿などの体液か
ら除去する体液処理方法および装置を提供する。【解決手段】タンパク質と結合した物質を含む血液お
よび血漿等の体液に、選択透過膜を隔ててタンパク質と
結合した物質と溶解度パラメーターの近い液体を接触さ
せること、またはタンパク質と結合した物質と溶解度パ
ラメーターの近い物質を膜の血液および血漿等の体液に
接触する面に固定することにより、化学ポテンシャルを
利用して蛋白と結合した物質を除去することを可能にし
た体液処理方法および体液処理装置。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血清アルブミンな
どのタンパク質に結合した内因性代謝産物や薬物などの
化学物質を、体外において血液あるいは血漿より取り除
く体液浄化方法および血液あるいは血漿の浄化に用いら
れる体液浄化装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】血清アルブミンは、多くの薬物などの化
学物質と結合して、その体内での運搬および体内からの
除去等の一役を担っている。しかし、Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．，Ｖｏｌ．２８５：２４６−２６７，１９７１，
Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．６２：４６６−４７
０，１９７７，Ｊ．Ｄｉａｌ．，Ｖｏｌ．４：９１−
１００，１９８０等で報告されているように、慢性腎不
全患者においては化学物質の血清アルブミンに対する結
合率が低下していることが知られている。この薬物のタ
ンパク質結合率の低下の原因は、腎不全患者においては
内因性代謝物質が血中に蓄積されてしまうため、薬物の
血清アルブミンとの結合を競合的に阻害してしまうこと
による。慢性腎不全患者に対する従来の透析治療あるい
は透析濾過治療では、血清アルブミンはほとんど除去さ
れないため、この血清アルブミンに結合した内因性代謝
物質は除去されることがない。しかも、血清アルブミン
に結合する内因性代謝物質は、雑誌「腎不全」Ｖｏｌ．
５：９７−１０１，１９９３により、腎不全進行因子で
あることが報告され、また、ＮｅｐｈｒｏｎＶｏｌ．
５６：２４１−２４５，１９９０、日腎誌Ｖｏｌ．３
１：１１５１−１１６１，１９８９により、造血阻害因
子等として作用するともいわれていた。

【０００３】従って、上記の内因性代謝物質を血清アル
ブミンなどの結合タンパク質より解離させ血液中より除
去することが望まれていた。

【０００４】タンパク質に結合する内因性代謝産物は、
馬尿酸、インドキシル硫酸、２−ヒドロキシ馬尿酸、３
−（３−ヒドロキシ）−３−ヒドロキシプロパン酸、４
−ヒドロキシフェニル酢酸、インドール−３−酢酸、３
−カルボキシ−４−メチル−５−プロピル−２−フラン
プロピオン酸（ＣＭＰＦ）、３−カルボキシ−４−メチ
ル−５−ペンチル−２−フランプロピオン酸、３−カル
ボキシ−４−メチル−５−エチル−２−フランプロピオ
ン酸、３−カルボキシ−５−プロピル−２−フランプロ
ピオン酸、ビリルビン等が挙げられる。これらのタンパ
ク質結合物質のタンパク質との結合状態は、タンパク質
の疎水性領域と結合物質との疎水的な相互作用を主な結
合力とする疎水結合を主体としており、場合により荷電
状態によってはイオン性の結合を示す。

【０００５】これらのタンパク質結合物質の除去は、血
液から血清アルブミンや免疫グロブリンなどの血漿タン
パク質を分離し、ヒト血清アルブミン製剤や新鮮凍結血
漿などと交換する血漿交換療法によっても可能である。
しかし、血漿交換療法は、高脂血症やリウマチなどに適
用されているが、ヒト血清アルブミン製剤や新鮮凍結血
漿は大変貴重であり高価であるので、適用が制限されて
いる。

【０００６】欧州公開特許第６１５７８０号には、ヒト
血清アルブミン等の結合性タンパク質を透析液に溶解し
循環することにより、タンパク質結合物質を透析で除去
する方法が、開示されている。しかし、血漿交換療法と
同様に、ヒト血清アルブミン、その他の結合性タンパク
質は、貴重なヒト血液から精製されるか、あるいは遺伝
子組み替え技術を用いた微生物や培養細胞により合成さ
れるものであるので、非常に貴重であり高価である。従
って、大量に使用する透析液中に溶解させ使用すること
は、実用的でない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血清
アルブミン等の結合タンパク質に結合したタンパク質結
合物質を、結合タンパク質を漏出させることなく効率的
にかつ実用的に血液や血漿などの体液から除去する体液
処理方法を提供することにある。

【０００８】また、本発明のもう一つの目的は、血清ア
ルブミン等の結合タンパク質に結合したタンパク質結合
物質を、血清アルブミン等の結合タンパク質を漏出させ
ることなく、効率的にかつ実用的に血液や血漿などの体
液から除去する膜型体液処理装置を提供することにあ
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の方法に
より達成される。

【００１０】すなわち、結合タンパク質と結合したタン
パク質結合物質を含む体液に、選択透過膜を介して、該
タンパク質結合物質と溶解度パラメーターの差の絶対値
が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の浄化物質を接触
させ、該結合タンパク質と該タンパク質結合物質との解
離を促進し、該タンパク質結合物質を該選択透過膜を通
して体液から除去することによる。

【００１１】また、結合タンパク質と結合したタンパク
質結合物質を含む体液に、選択透過膜を介して、該タン
パク質結合物質と溶解度パラメーターの差の絶対値が１
０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の浄化物質を含む液体
を接触させ、該結合タンパク質と該タンパク質結合物質
との解離を促進し、該タンパク質結合物質を該選択透過
膜を通して体液から除去することによる。また、結合タ
ンパク質と結合したタンパク質結合物質を含む体液と、
該タンパク質結合物質との溶解度パラメーターの差の絶
対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の浄化物質を
固定化した選択透過膜とを接触させることによる。

【００１２】また、該浄化物質が医学的に許容される非
タンパク質であるものであることによる。

【００１３】また、該浄化物質が脂溶性ビタミンまたは
界面活性剤であることによる。

【００１４】また、上記選択透過膜が結合タンパク質を
実質的に透過させない体液処理方法である。

【００１５】さらには、上記選択透過膜の結合タンパク
質の篩係数について、抗凝固された牛血液を用いて、雑
誌「血液透析スタッフのためのハイパフォーマンスメン
ブレン」（東京医学社，１９９０，ｐ２０９−２１２）
に準じて測定したとき、０．０５以下、より好ましくは
０．００５である体液処理方法である。

【００１６】上記結合タンパク質が血清アルブミンであ
る体液処理方法である。

【００１７】もう一つの本発明は以下の装置により達成
される。

【００１８】すなわち、タンパク質結合物質を結合する
結合タンパク質を実質的に透過させない選択透過膜を有
し、該選択透過膜で隔てられた第一区画および第二区画
とを有し、該第１区画は該タンパク質結合物質を結合し
た該結合タンパク質を含む体液の入り口および出口を有
し、該第二区画に該タンパク質結合物質との溶解度パラ
メーターの差の絶対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２
以内の浄化物質を有してなる体液処理装置による。

【００１９】また、タンパク質結合物質を結合する結合
タンパク質を実質的に透過させない選択透過膜を有し、
該選択透過膜で隔てられた第一区画および第二区画とを
有し、該第１区画はタンパク質結合物質を含む体液の入
り口および出口を有し、少なくとも該選択透過膜の該第
一区画側面に該タンパク質結合物質との溶解度パラメー
ターの差の絶対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内
の浄化物質が固定化されている体液処理装置による。

【００２０】さらに、該浄化物質が医学的に許容される
非タンパク質である上記体液処理装置である。

【００２１】また、該浄化物質が脂溶性ビタミンまたは
界面活性剤であるものによる。

【００２２】また、上記選択透過膜の結合タンパク質の
篩係数について、抗凝固された牛血液を用いて、雑誌
「血液透析スタッフのためのハイパフォーマンスメンブ
レン」（東京医学社，１９９０，ｐ２０９−２１２）に
準じて測定したとき、０．０５以下、より好ましくは
０．００５以下である体液処理装置である。

【００２３】上記結合タンパク質が血清アルブミンであ
る体液処理装置である。

【００２４】

【発明の実施の形態】以下、本発明の体液処理方法およ
び体液処理装置を説明する。

【００２５】本発明の除去対象物質は、血清アルブミン
などの疎水性領域を有するタンパク質に結合する内因性
代謝産物である馬尿酸、インドキシル硫酸、２−ヒドロ
キシ馬尿酸、３−（３−ヒドロキシ）−３−ヒドロキシ
プロパン酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、インドール
−３−酢酸、３−カルボキシ−４−メチル−５−プロピ
ル−２−フランプロピオン酸（ＣＭＰＦ）、３−カルボ
キシ−４−メチル−５−ペンチル−２−フランプロピオ
ン酸、３−カルボキシ−４−メチル−５−エチル−２−
フランプロピオン酸、３−カルボキシ−５−プロピル−
２−フランプロピオン酸、ビリルビンなどのタンパク質
結合物質であるが、ベンゼン環やフラン環などを有する
化学物質、疎水性の脂質なども対象となり得る。アルブ
ミンやその他の疎水性領域を有する結合タンパク質はこ
れらのタンパク結合物質を、結合タンパク質の疎水性領
域と結合物質との疎水性相互作用をおもな結合力とする
結合を主体として結合しており、荷電状態によってはイ
オン結合の場合もある。

【００２６】血液や血漿などの体液に含まれるこれらの
結合タンパク質に結合したタンパク質結合物質は、その
物質の溶解度パラメーターとの差の絶対値が１０（ｃａ
ｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の溶解度パラメーターを有する
浄化物質と、選択透過膜を介して接触させることによ
り、体液から浄化物質層へ移行することを見いだした。
タンパク質結合物質の除去機構は、正確には解っていな
いが、浄化物質が選択透過膜の孔部分において、結合タ
ンパク質に結合したタンパク質結合物質と接触すること
により、化学ポテンシャルの差により血清アルブミンな
どの結合タンパク質から解離し、浄化物質により体液か
ら除去される。あるいはまた、タンパク質結合物質の浄
化物質を含む液体への移行が進み、体液中の遊離のタン
パク質結合物質濃度が低下し、タンパク質結合物質の吸
着平衡により結合タンパク質へ結合したタンパク質結合
物質の量が減少するものと考えられる。

【００２７】この時、浄化物質は、浄化物質のみでも浄
化物質が懸濁あるいは溶解している液体でもよい。

【００２８】また、上記浄化物質を固定化した上記選択
透過膜に、結合タンパク質と結合したタンパク質結合物
質を含む体液を接触させることによっても、体液中の上
記結合物質の濃度が減少することを見いだした。

【００２９】溶解度パラメーターとは、(△E^ｖ／Ｖ)
^１／２で定義される量であり、ここで、△E^ｖは溶媒の
モル蒸発エネルギー、Ｖは溶媒のモル体積である。−△
E^ｖは気体が液体に凝集する際のエネルギー変化であ
り、−△E^ｖ／Ｖは溶媒（液体）の単位体積あたりの凝
集エネルギーに相当するため、凝集エネルギー密度とよ
ばれる。

【００３０】血液および血漿等の体液と選択透過膜を隔
てて、接触させる浄化物質は、タンパク質結合物質と溶
解度パラメーターの近い液体あるいは、該タンパク質結
合物質と溶解度パラメーターの近い物質を含む液体であ
ることが必要である。また、選択透過膜の体液接触面に
固定化される物質も結合タンパク質に結合した物質と溶
解度パラメーターの近い物質である必要がある。例え
ば、ＣＭＰＦ（溶解度パラメーター推算値７．９（ｃａ
ｌ／ｃｍ^３）^１／２）の除去には、ビタミンＥ(溶解度
パラメーター推算値７．９（ｃａｌ／ｃ
ｍ^３）^１／２）、プルロニックＰ８４(溶解度パラメー
ター推算値８．３〜９．２（ｃａｌ／ｃ
ｍ^３）^１／２）、プルロニックＰ１０３（溶解度パラメ
ーター推算値９．０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２）が望ま
しい。これらの浄化物質の溶解度パラメーターとの差の
絶対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の溶解度パ
ラメーターを有することが好ましい。

【００３１】また、上記の浄化物質は医学的に許容され
る非タンパク質である場合には、浄化物質の調製のため
に、ヒトの血液を利用することがなく、また、細胞培養
技術や遺伝子工学などを利用することない。ヒト血液の
利用は、工業的に大量生産をすることが困難である。ま
た、細胞培養技術や遺伝子工学などを利用した生産は、
大量生産する工程や、不純物を除去する工程に高価な設
備が必要である。従って、非タンパク質により、タンパ
ク質結合物質を効率的に行うことができる本発明は、実
用的である。

【００３２】さらに、上記浄化物質が脂溶性ビタミンや
界面活性剤であることにより、効果的にタンパク質結合
物質を除去することができる。

【００３３】選択透過膜の体液接触面に浄化物質を固定
化する場合の方法は、共有結合、疎水性相互作用による
結合などによる方法があるが、体液と接触しても浄化物
質が実質的に遊離しなければよい。ビタミンＥを疎水性
高分子を主体とした選択透過膜へ固定化する場合は、ビ
タミンＥのヘキサン溶液を中空糸膜の体液接触面へ流通
させたのち、溶媒を乾燥させれば良い。

【００３４】上記の本発明の体液処理方法は、腎不全患
者などから採血容器に採血された血液からタンパク質結
合物質を除去し、血清アルブミンなどの結合タンパク質
の結合能を高め浄化することができる。また、一般の献
血された血液についても同様の効果を得ることができ
る。

【００３５】本発明に使用する選択透過膜は、再生セル
ロース、セルロース誘導体、ポリメチルメタクリレー
ト、ポリオレフィン、ポリスルフォン、ポリアクリロニ
トリル、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルナイロ
ン、シリコーン、ポリエステル系ポリマーアロイ等で蛋
白に結合した物質が透過すれば特に限定する必要はな
い。

【００３６】本発明の体液処理装置は、選択透過膜を隔
てた第１区画と第２区画を有し、第１区画にはタンパク
質結合物質と結合した結合タンパク質を含む体液の入り
口と出口を有する。第２区画に浄化物質を有し、この時
第２区画に浄化物質を流通させるための浄化物質の入り
口と出口を有してもよい。浄化物質を流通させることに
より、タンパク質結合物質の除去量、および効率を向上
させることができる。本発明の体液処理装置の形態とし
ては、従来の中空糸膜型の血液透析器の形態が採用でき
る。

【００３７】また、本発明の別の実施形態は、選択透過
膜を隔てて第１区画と第２区画を有し、第１区画にはタ
ンパク質結合物質を含む体液の入り口と出口を有する。
さらに選択透過膜の第１区画側の面に浄化物質が固定さ
れている。この時第２区画に透析液等の液体の入り口と
出口を設けることにより、タンパク質結合物質の除去と
共に低分子量の毒性物質を拡散及び／または濾過により
除去することができる。本発明の体液処理装置の形態と
しては、従来の中空糸膜型の血液透析器の形態が採用で
きる。また、上記選択透過膜の結合タンパク質の篩係数
について、抗凝固された牛血液を用いて、雑誌「血液透
析スタッフのためのハイパフォーマンスメンブレン」
（東京医学社，１９９０，ｐ２０９−２１２）に準じて
測定したとき、０．０５以下、より好ましくは０．００
５以下である体液処理装置であることにより、結合タン
パク質を実質的に漏出させないので安全性が高い。

【００３８】また、血清アルブミンはタンパク質結合物
質を結合する主要なタンパク質であるので、血清アルブ
ミンの篩係数が０．０５以下、より好ましくは０．００
５以下の選択透過膜を使用することにより、体液の重要
な成分である血清アルブミンを実質的に漏出することが
ない。

【００３９】上記の本発明の体液処理装置は、腎不全患
者などの血液からタンパク質結合物質を除去し、血清ア
ルブミンなどの結合タンパク質の結合能を高め浄化する
ことに使用できる。また、一般の献血された血液を浄化
することに使用し、同様の効果を得ることができる。

【００４０】

【作用】血液中で蛋白質と結合した有害物質を除去する
ために、本発明によれば有害物質と溶解度パラメーター
が近い液体を、膜を介して配置することにより、化学ポ
テンシャルを利用して有害物質が除去される。さらに、
膜の血液接触面側に有害物質と溶解度パラメーターの近
い物質を固定化することにより、化学ポテンシャルを利
用して有害物質の除去を促進する。

【００４１】

【実施例１】ポリスルホン膜（内径２００μｍ、膜厚４
０μｍ）約３５０本を用いて膜面積１００ｃｍ^２のミニ
モジュールを作製した。このミニモジュールの牛血清ア
ルブミンの篩係数は、牛血液を用いて雑誌「血液透析ス
タッフのためのハイパフォーマンスメンブレン」（東京
医学社，１９９０，ｐ２０９−２１２）に準じて測定し
たとき０．００１以下であった。ミニモジュールを生理
的食塩水でプライミング後、中空糸内をヒト血漿で置換
し、血液側ポートの両端を封止した。プルロニックＰ８
４溶液(１０ｇ／ｄｌ生理的食塩水)、プルロニックＰ１
０３溶液(１０ｇ／ｄｌ生理的食塩水）およびビタミン
Ｅ（原液）の液中にミニモジュールを６０分間浸漬し、
ＣＭＰＦの除去について検討した。血漿回収後、ＨＰＬ
Ｃ（カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＰＴＣ８−５、移
動相：Ｈ_２０／ＣＨ_３ＣＮ／ＴＦＡ＝７０／３０／０．
０８、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ２７０ｎｍ）でＣＭ
ＰＦの定量を行った。

【００４２】

【比較例１】実施例１と同様のミニモジュールを生理的
食塩水でプライミング後、中空糸内をヒト血漿で置換
し、血液側ポートの両端を封止した。生理的食塩水およ
びヒト血清アルブミン溶液（３ｇ／ｄｌ生理的食塩水）
の液中にミニモジュールを６０分間浸漬し、血漿を回収
し、ＨＰＬＣ（カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＰＴＣ
８−５、移動相：Ｈ_２０／ＣＨ_３ＣＮ／ＴＦＡ＝７０／
３０／０．０８、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ２７０ｎ
ｍ）でＣＭＰＦの定量を行った。

【００４３】

【試験例１】実施例１と比較例１の結果を表１に示す。

【００４４】濃度減少率は、浸漬前の血漿中ＣＭＰＦ濃
度Ｃｐｒｅおよび浸漬後の血漿中のＣＭＰＦ濃度Ｃｐｏ
ｓｔを用いて(1)式から求めた。

【００４５】

【数１】

【００４６】

【表１】

【００４７】実施例１および比較例１では、蛋白濃度の
減少はほとんど見られなかった。実施例１に見るように
本発明により、ＣＭＰＦの濃度減少率が比較例１のヒト
血清アルブミンより約４〜１２％上昇し、ＣＭＰＦ除去
性能の著しい向上がみられた。また、比較例１の生理的
食塩水では全くＣＭＰＦが抜けていないことから、本発
明により血液中からＣＭＰＦを効率的に除去することが
できた。

【００４８】

【実施例２】ポリスルホン膜（内径２００μｍ、膜厚４
０μｍ）約１０００本を用いて膜面積５９０ｃｍ^２のミ
ニ透析器を作製した。このミニモジュールの牛血清アル
ブミンの篩係数は、牛血液を用いて雑誌「血液透析スタ
ッフのためのハイパフォーマンスメンブレン」（東京医
学社，１９９０，ｐ２０９−２１２）に準じて測定した
とき０．００１以下であった。ミニ透析器を生理的食塩
水でプライミング後、中空糸バンドルの外側にプルロニ
ックＰ８４溶液（１０ｇ／ｄｌ生理的食塩水）およびビ
タミンＥ（原液）を充填した。血漿が貯留された血漿貯
留槽からミニ透析器に血漿を導入し、循環回路内を血漿
に置換した後に５０ｍｌの血漿を流量１８ｍｌ／ｍｉｎ
で循環した。循環前、循環後経時的にプールした血漿か
らサンプルした。サンプルした血漿を用いてＨＰＬＣ
（カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＰＴＣ８−５、移動
相：Ｈ_２０／ＣＨ_３ＣＮ／ＴＦＡ＝７０／３０／０．０
８、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ２７０ｎｍ）で分析す
ることにより、ＣＭＰＦの除去について検討した。

【００４９】

【比較例２】実施例２と同様にミニ透析器を生理的食塩水
でプライミング後、中空糸バンドルの外側に生理的食塩
水およびヒト血清アルブミン溶液（３ｇ／ｄｌ生理的食
塩水）を充填した。血漿が貯留された血漿貯留槽からミ
ニ透析器に血漿を導入し、循環回路内を血漿に置換した
後に５０ｍｌの血漿を流量１８ｍｌ／ｍｉｎで循環し
た。循環前、循環後経時的にプールした血漿からサンプ
ルした。採取した血漿を用いてＨＰＬＣ（カラム：Ｄｅ
ｖｅｌｏｓｉｌＰＴＣ８−５、移動相：Ｈ_２０／Ｃ
Ｈ_３ＣＮ／ＴＦＡ＝７０／３０／０．０８、流速：１ｍ
ｌ／ｍｉｎ、ＵＶ２７０ｎｍ）で分析を行い、ＣＭＰＦ
の除去の検討を行った。

【００５０】

【試験例２】実施例２と比較例２の結果を表２に示す。

【００５１】クリアランスＣ_Ｌは、(2)式のように時間
ｔにおける血漿中ＣＭＰＦ濃度Ｃ_Ｂ(t)と循環前の血漿
中のＣＭＰＦ濃度Ｃ_Ｂ(0)の比の対数と循環時間ｔの傾
きから最小二乗法により求めた。

【００５２】

【数２】

【００５３】

【表２】

【００５４】実施例２に見るように本発明により、ＣＭ
ＰＦクリアランスが比較例２のヒト血清アルブミンより
約２倍以上上昇し、ＣＭＰＦ除去性能の著しい向上がみ
られた。また生理的食塩水の系では、全くＣＭＰＦが除
去されなかった。実際の臨床では、血液流量が２００ｍ
ｌ／ｍｉｎと大きくなり、また膜面積も増えるため、ク
リアランスは４０ｍｌ／ｍｉｎ以上となることから、非
常に実用的である。

【００５５】

【実施例３】実施例２と同様のミニ透析器を作製し、１
％ビタミンＥ／ヘキサン溶液をミニ透析器の中空糸膜内
に流した後乾燥し、中空糸膜内面へビタミンＥを固定化
した。このミニ透析器を生理的食塩水でプライミング
後、中空糸内をヒト血漿で置換し、血液側ポートの両端
を封止した。中空糸バンドルの外側にミリスチン酸イソ
プロピル（ＩＰＭ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）溶
液（３ｇ／ｄｌ生理的食塩水）およびビタミンＥ（Ｖｉ
Ｅ）（原液）を充填した。６０分後に血漿を回収し、Ｈ
ＰＬＣ（カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＰＴＣ８−
５、移動相：Ｈ_２０／ＣＨ_３ＣＮ／ＴＦＡ＝７０／３０
／０．０８、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ２７０ｎｍ）
で分析し、ＣＭＰＦの除去について検討した。

【００５６】

【比較例３】実施例２と同様のミニ透析器を作製した。
このミニ透析器を生理的食塩水でプライミング後、中空
糸内をヒト血漿で置換し、血液側ポートの両端を封止し
た。中空糸バンドルの外側にミリスチン酸イソプロピル
（ＩＰＭ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）溶液（３ｇ
／ｄｌ生理的食塩水）およびビタミンＥ（ＶｉＥ）（原
液）を充填した。６０分後に血漿を回収し、ＨＰＬＣ
（カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＰＴＣ８−５、移動
相：Ｈ_２０／ＣＨ_３ＣＮ／ＴＦＡ＝７０／３０／０．０
８、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ２７０ｎｍ）で分析
し、ＣＭＰＦの除去について検討した。

【００５７】

【試験例３】実施例３と比較例３の結果を表３に示す。

【００５８】

【表３】

【００５９】実施例１および比較例１では、蛋白濃度の
減少はほとんど見られなかった。実施例３に見るように
本発明により、比較例３の未処理膜に比べてＣＭＰＦ濃
度減少率が約１．５〜９倍上昇し、ＣＭＰＦ除去性能の
著しい向上がみられた。

【００６０】

【発明の効果】以上説明したように、本発明は、タンパ
ク質結合物質を結合した結合タンパク質を含む体液に、
選択透過膜を介して、該タンパク質結合物質と溶解度パ
ラメーターの差の絶対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）
^１／２以内の浄化物質を接触させ、該結合タンパク質と
該タンパク質結合物質との解離を促進し、該タンパク質
結合物質を該選択透過膜を通して体液から除去する体液
処理方法、またはタンパク質結合物質を結合した結合タ
ンパク質を含む体液に、選択透過膜を介して、該タンパ
ク質結合物質と溶解度パラメーターの差の絶対値が１０
（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の浄化物質を含む液体を
接触させ、該結合タンパク質と該タンパク質結合物質と
の解離を促進し、該タンパク質結合物質を該選択透過膜
を通して体液から除去する体液処理方法、またはタンパ
ク質結合物質を結合した結合タンパク質を含む体液と、
該タンパク質結合物質との溶解度パラメーターの差の絶
対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の浄化物質を
固定化した選択透過膜とを接触させる体液処理方法であ
るので、従来の透析方法では除去することができなかっ
たタンパク質結合物質を血液中から除去できるので、腎
不全患者から採血容器に採血された血液からタンパク質
結合物質を除去し、血清アルブミンなどの結合タンパク
質の結合能を高め浄化することができる。また、一般の
献血された血液についても同様の効果を得ることができ
る。

【００６１】また、該浄化物質が医学的に許容される非
タンパク質であるので、大量生産することが容易で、タ
ンパク質結合物質を効率的に実用的に行うことができ
る。

【００６２】また、該浄化物質が脂溶性ビタミンまたは
界面活性剤であるので効果が高く、実用的である。

【００６３】もう一つの本発明は、タンパク質結合物質
を結合する結合タンパク質を実質的に透過させない選択
透過膜を有し、該選択透過膜で隔てられた第一区画およ
び第二区画とを有し、該第１区画はタンパク質結合物質
と結合した結合タンパク質を含む体液の入り口および出
口を有し、該第二区画に該タンパク質結合物質との溶解
度パラメーターの差の絶対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）
^１／２以内の浄化物質を有する体液処理装置、または、
タンパク質結合物質を結合する結合タンパク質を実質的
に透過させない選択透過膜を有し、該選択透過膜で隔て
られた第一区画および第二区画とを有し、該第１区画は
タンパク質結合物質と結合した結合タンパク質を含む体
液の入り口および出口を有し、少なくとも該選択透過膜
の該第一区画側面に該タンパク質結合物質との溶解度パ
ラメーターの差の絶対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）
^１／２以内の浄化物質が固定化されている体液処理装置
であるので、従来の透析方法では除去することができな
かったタンパク質結合物質を血液中から除去できるの
で、腎不全患者から採血容器に採血された血液からタン
パク質結合物質を除去し、血清アルブミンなどの結合タ
ンパク質の結合能を高め浄化することに利用できるだけ
でなく、腎不全患者の血液を体外循環により浄化する方
法に使用することができる。

【００６４】また、該浄化物質が医学的に許容される非
タンパク質であるので、大量生産することが容易で、タ
ンパク質結合物質を効率的に実用的に行うことができ
る。

【００６５】また、該浄化物質が脂溶性ビタミンまたは
界面活性剤であるので効果が高く、実用的であるによ
る。

【００６６】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】結合タンパク質と結合したタンパク質結
合物質を含む体液に、選択透過膜を介して、該タンパク
質結合物質と溶解度パラメーターの差の絶対値が１０
（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の浄化物質を接触させ、
該結合タンパク質と該タンパク質結合物質との解離を促
進し、該タンパク質結合物質を該選択透過膜を通して体
液から除去することを特徴とする体液処理方法。
【請求項２】該浄化物質が医学的に許容される非タン
パク質であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の体液処理方法。
【請求項３】該浄化物質が脂溶性ビタミンまたは界面
活性剤であることを特徴とする特許請求の範囲第２項記
載の体液処理方法。
【請求項４】結合タンパク質と結合したタンパク質結
合物質を含む体液に、選択透過膜を介して、該タンパク
質結合物質と溶解度パラメーターの差の絶対値が１０
（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の浄化物質を含む液体を
接触させ、該結合タンパク質と該タンパク質結合物質と
の解離を促進し、該タンパク質結合物質を該選択透過膜
を通して体液から除去することを特徴とする体液処理方
法。
【請求項５】該浄化物質が医学的に許容される非タン
パク質であることを特徴とする特許請求の範囲第４項記
載の体液処理方法。
【請求項６】該浄化物質が脂溶性ビタミンまたは界面
活性剤であることを特徴とする特許請求の範囲第５項記
載の体液処理方法。
【請求項７】結合タンパク質と結合したタンパク質結
合物質を含む体液と、該タンパク質結合物質との溶解度
パラメーターの差の絶対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）
^１／２以内の浄化物質を固定化した選択透過膜とを接触
させることを特徴とする体液処理方法。
【請求項８】該浄化物質が医学的に許容される非タン
パク質であることを特徴とする特許請求の範囲第７項記
載の体液処理方法。
【請求項９】該浄化物質が脂溶性ビタミンまたは界面
活性剤であることを特徴とする特許請求の範囲第８項記
載の体液処理方法。
【請求項１０】タンパク質結合物質と結合する結合タ
ンパク質を実質的に透過させない選択透過膜を有し、該
選択透過膜で隔てられた第一区画および第二区画とを有
し、該第１区画は該結合タンパク質と結合した該タンパ
ク質結合物質を含む体液の入り口および出口を有し、該
第二区画に該タンパク質結合物質との溶解度パラメータ
ーの差の絶対値が１０（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の
浄化物質を有することを特徴とする膜型体液処理装置。
【請求項１１】該浄化物質が医学的に許容される非タ
ンパク質であることを特徴とする特許請求の範囲第１０
項記載の膜型体液処理装置。
【請求項１２】該浄化物質が脂溶性ビタミンまたは界
面活性剤であることを特徴とする特許請求の範囲第１１
項記載の膜型体液処理装置。
【請求項１３】タンパク質結合物質を結合する結合タ
ンパク質を実質的に透過させない選択透過膜を有し、該
選択透過膜で隔てられた第一区画および第二区画とを有
し、該第１区画は該結合タンパク質と結合した該タンパ
ク質結合物質を含む体液の入り口および出口を有し、少
なくとも該選択透過膜の該第一区画側面に該タンパク質
結合物質との溶解度パラメーターの差の絶対値が１０
（ｃａｌ／ｃｍ^３）^１／２以内の浄化物質が固定化され
ていることを特徴とする膜型体液処理装置。
【請求項１４】該浄化物質が医学的に許容される非タ
ンパク質であることを特徴とする特許請求の範囲第１３
項記載の膜型体液処理装置。
【請求項１５】該浄化物質が脂溶性ビタミンまたは界
面活性剤であることを特徴とする特許請求の範囲第１４
項記載の膜型体液処理装置。