JPS6125566A - 多孔質膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血液中の有害物質を選択的に除去する血液浄化
用多孔質膜に関する。

［従来の技術］ 最近難治性疾患の治療に血漿交換療法が臨床応用され効
果を挙げつつある。しかしこれは１漿成分をすべて除去
し、新鮮血漿、血漿製剤、アルブミン等の補充液を補充
するもので、血漿中の有効成分を回収できないことのみ
ならず、補充液としての血漿あるいは血漿製剤の不足、
血清肝炎やアレルギーの発生等多くの問題が指摘されて
いる。

このため血球を分離した血漿から膜分離により病気原因
となる高分子物質（以下有害物質という）を除去しよう
とする方法として二段分離法や低温濾過法が考案されて
いる。しかし膜の微細孔の孔径によって有害物質のみを
選択的に除去することはそれぞれの病気によって有害物
質の分子機が異なること、孔径を所定の大きさのみのも
のにするようコントロールすることが非常に困難なこと
から限界がある。

−・方、有害物質を吸着剤を用いて除去する方法も検討
され肝不全に活性炭を用いる方法等が一部実用化されて
いる。これにより意識障害の改善等が報告されているが
、効果としてはまだ充分とは、えず、救命率も低いとい
われている。

また、最近免疫関連疾患について抗原抗体反応つ補体結
合等の物理化学的相互作用を利用したアフィニティタイ
プの吸着剤が検討されている。例えば特開昭５７−１２
２８７５号には不溶性坦体に疎水性アミノ酸またはその
誘導体が結合されてなる吸着剤により免疫グロブリン等
を除去する方法が開示されている。この方法は免疫関連
疾患の血液浄化には有効であるが、その吸着効率が充分
でないため、一般に吸着治療の回数を多くする必要があ
る。

−・方、血漿や血清から有害物質を除去する効率を高め
る手段として中空糸膜の内表面にアルブミンや人免疫グ
ロブリンを固定付着する方法（特開昭５７−３５８８６
号、同５８−９９９６６号）が提案されている。これら
の方法は粒状の担体にリガンドを固定し、カラムに詰め
て血漿等を通過せしめて有害物質を除去する方法に比べ
て着干改良されているもののまだ充分な性能を有してい
るとは言えない状況にある。

また、特公昭５５−７２６０号には炭素Ｊ＠＃Ｉの層を
内蔵した中空糸膜を用いて人工透析を行ない、血液中の
老廃物を除去する方法が示されているが、この方法は尿
組成物、フレア≠二ン等の低分子物質のみを除去するも
のであって中分子量や高分イ量の有害物質を除去するこ
とはできない。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は上記の状況に鑑み、血液中の有害物質をより効
率的に除去できる多孔質膜を提供することを目的とする
。

［問題を解決するための手段］ 即ち１本発明の要旨は微細孔表面に２５℃の生理食塩水
に対する溶解度がｌｏＯｍｉ／ｄｉ以下の低分子有機化
合物が固定され、膜厚５ＪＬｍ乃至３００μｍで、比表
面積が少なくとも１０　ｍ’　／　Ｆであり、内壁面よ
り外壁面へ貫通した多数の微小空孔を有し、大血清アル
ブミンの透過率が８０％以上である多孔質膜にある。

本発明において、膜厚が５μｍ未満の場合は吸着面積が
小さく、逆に３００　ｐｍを越えると血漿透過性が低下
するので膜厚が５μｍ乃至３００Ｆｍであることが必要
である。本発明の多孔質膜は微細孔表面に２５℃の生理
食塩水に対する溶解度が１００■ｌ／ｄｌ以下の低分子
有機化合物（以下リガンドという）が固定されている必
要がある。

２５℃の生理食塩水に対する溶解度が１００ｍＭ／ｄ９
．以下の低分子有機化合物の中では疎水性アミノ酸及び
その誘導体が好ましい。この疎水性アミノ酸としては例
えばリジン、バリン、ロイシン、チロシン、フェニルア
ラニン、インロイシン、トリプトファンを挙げることが
できる。

多孔質膜の材質は特に限定されるものではないが、リガ
ンドを固定できる官能基を有する素材からなっているこ
とが好ましい。該官能基としては水酸基、カルボキシル
基、アミン基が好ましい。

該官能基は多孔質膜の素材にもともとあってもよく、加
水分解やグラフト共重合等により後から導入されたもの
でもよい。後から導入されたものの例としてはセルロー
スアセテート膜を加水分解して表面に水酸基が導入され
たもの、ポリオレフィン膜にアクリル酸をグラフトした
もの、アクリルアミドをグラフトした後加水分解したり
、化学反らで７ミノ基やカルボキシル基を生成せしめた
もの、７クリロニトリルをグラフトした後加水分解した
り、シアノ基を還元してアミノ基に転化したもの等を挙
げることができる。ポリオレフィン膜の場合は高配向結
晶性未延伸中空糸又はフィルムを比較的低温で延伸して
得られる多孔質膜が微細孔表面積が大きいため好ましく
用いられる。

２５℃の生理食塩水に対する溶解度が１００ｍｍｏｌ／
ｄ＋以下、好ましくは３０ｓｎｏｌ／ｄ１以下の低分子
有機化合物は自己抗体や免疫複合体を吸着する特性を有
する。本発明で用いる多孔質膜は比表面積が少なくとも
ｌｏｍ’／ｇ以上である必要がある。

比表面積が１０ｒｎ’／ｇより小さい場合は血液中の有
害物質の除去効率が充分でない。この比表面積は窒素ガ
ス吸着法で測定することができる。また、該多孔質膜は
人血清アルブミン透過率が８０％以りであることを要す
る。ここで人血清アルブミン透過率は膜が中空糸の場合
は有効長７ｃｍの中空糸１６０本を用いたモジュールを
用い、膜間差圧が５０ｍｍＨｇの条件で０．１％の大血
清アルブミンの生理食塩水溶液を流速５５ｃｃ／ｍｉｎ
で中空糸内部に循環させた時に、濾液中に含まれる人血
清アルブミン濃度を２８０ｎｍの吸光度測定から求め、
この値を用いて次式で計算できるものである。

人血清アルブミン透過率が８０％未満の場合は血液を１
１！過した場合有害物質の除去は可能であってもイ１用
なアルブミンの回収が不充分となり好ましくない。

膜の微細孔の寸法はバブルポイントで表示した場合ｌ万
全１０ｋｇ／ｃｒｎ’であることが１漿透過性の点で好
ましく、１，５〜５　ｋ　ｇ　／　ｃ　ｒｎ’であるこ
とがより好ましい、バブルポイントはテスト液としてエ
タノールを用い、ＡＳＴＭ　　Ｆ３１６−８０又はこれ
に準じた方法で測定することができる。

多孔質膜は平膜でも良いが、装置をコンパクトにできる
点で中空糸であることが好ましい、中空糸の場合は内径
は１５０乃至５００μｍであることが好ましい。

［実施例］ 以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ 内壁面より外壁面へ貫通した多数の微小空孔を有する多
孔質膜として、内径２７０μｍ、膜厚８Ｇμｍ、空孔率
６３ｖｏ１％、エタノール中で測定したバブルポイント
３．２ｋｇ／ｃｒｎ’、Ｎ２吸着法で測定した内部表面
ｖ１３２ｒｒｆ７ｇのポリエチレン多孔質中空糸膜ＥＨ
Ｆ（商品名、三菱レイヨン■製）を用い、空気中前照射
法によりアクリルアミドをγ線グラフト重合した。照射
線量は５メガラツトであった。この中空糸を用いて有効
長７ｃｍ、膜面積２００ｃｒｎ’（中空糸内径基準）の
血漿濾過ミニモジュールを作成した。次いで５Ｎの炭酸
ナトリウム水溶液を用いて６０℃で３時間処理して中空
糸膜面にグラフトされたアクリルアミドを加水分解し、
これに縮合試薬としてカルボンジイミドを用い、Ｌ−フ
ェニルアラニンを結合せしめた。反応前後の濃度から求
めたし一フェニルアラニンの結合量は中空糸１ｒｎ’あ
たり約２５ｍｇであった。このミニモジュールの大血清
アルブミンの透過率を′測定したところ９８％であった
。このミニモジュールを用い、３７℃の慢性関節リウマ
チ、患者血漿を４ｍ交／　ｒｎ　ｉ　ｎの流速で中空糸
内部を通してｗＪ項させ、０．３ｍ文／　ｍ　ｉ　ｎの
割合で中空系膜面を通して血漿の一部を濾過した。６０
分間濾過した後、濾過前後の血漿の分析を行ない、その
値から求められた除去率を第１表に示す。

実施例２ 実ｍ例ｉで用いたと同様のＬ−フェニルアラニンを微細
孔表面に結合させたポリエチレン多孔質中空糸膜を用い
たミニモジュールを用いて３７℃の慢性関節リウマチ患
者血漿を０．４　ｍ又／　ｍ　ｉ　ｎの流速で中空糸内
部から外部に向けて全量濾過を行なった。濾過前後の血
漿の分析値から求められた除去率を第１表に示す。

比較例１ 実施例１と同様のポリエチレン多孔質中空糸をグラフト
重合を行なうことなくそのまま実施例１と同様のミニモ
ジュールを作成し、エチルアルコールで親水死後慢性関
節リウマチ患者の血漿を実施例１と同様にして濾過した
。血漿成分除去率を第１表に示す。

比較例２ 臭化シアンで活性化したセファロース（商品名、ファル
マシア社製）にＬ−７エニルアラニンを結合させ過剰の
活性基はエタノールアミンでブロックした。Ｌ−フェニ
ルアラニンの結合量は約３ｍｇ／ｇであった（以下これ
を吸着剤という）。

この０．４ｇ（実施例１で用いた中空糸と同一の重量）
と慢性関節リウマチ患者の血漿１８ｍ１とを混合し、３
７℃で２時間インキュベートした。この処理による血漿
成分の除去率を第１表に示す。

比較例３ 吸着剤の量を４ｇとした以外は比較例２と同様にして血
漿を処理した。その結果を第１表に示す。

第１表 血漿成分除去率（％） 免疫複合体　リウマチ因子 実施例１　　６０　　　　　６２ 実施例２　　５９　　　　　６０ 北較例１　　８　　　　　７ 比較例２　　１２　　　　　１４ 比較例３　　２３　　　　　２５ ［発明の効果］ 従来の膜癌過法では正常な蛋白質の回収率の高い膜では
免疫複合体やリウマチ因子はほとんど除去されず、免疫
複合体やりウマチ因子をより多く除去しようとすると正
常な蛋白質の回収率も低下するのに対し、本願発明の膜
は免疫複合体やりウマチ因子を吸着する性能を有してい
るため免疫複合体やリウマチ因子の除去率が高く、且つ
、正常な蛋白質の回収率も高いという利点を有する。さ
らに実施例、比較例から明らかな様に２５℃の生理食塩
水に対する溶解度がｌｏｏｍ文／ｄｉ以下の低分子有機
化合物が表面に固定された吸着剤に比べてもはるかに高
い除去性能を有している。さらに、高分子量の成分を膜
により症別できるという効果も有する。即ち、膜癌過と
吸着の相乗作用を発揮できる膜であり実用価値が高い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、微細孔表面に２５℃の生理食塩水に対する溶解度が
   １００ｍｌ／ｄｌ以下の低分子有機化合物が固定され、
   膜厚５μｍ乃至３００μｍで、比表面積が少なくとも１
   ０ｍ＾２／ｇであり、内壁面より外壁面へ貫通した多数
   の微小空孔を有し、人血清アルブミンの透過率が８０％
   以上である多孔質膜。 ２、２５℃の生理食塩水に対する溶解度が１００ｍｌ／
   ｄｌ以下の低分子有機化合物が疎水性アミノ酸であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の多孔質膜。