JPH09169709A - ヘテロアルキル置換フェニルアルキルアミン誘導体 - Google Patents
ヘテロアルキル置換フェニルアルキルアミン誘導体Info
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- JPH09169709A JPH09169709A JP7333248A JP33324895A JPH09169709A JP H09169709 A JPH09169709 A JP H09169709A JP 7333248 A JP7333248 A JP 7333248A JP 33324895 A JP33324895 A JP 33324895A JP H09169709 A JPH09169709 A JP H09169709A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 錐体外路障害を生ずることなく抗精神作用を
有する新規な化合物を提供すること。 【構成】 式 【化】 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原
子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｙは酸素原子、イオ
ウ原子又はＳＯ2基を示し、Ｒ1及びＲ2は同一又は異な
って水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原
子数３〜７のアルケニル基又は炭素原子数３〜７のアル
キニル基を示し、Ｒ3は、炭素原子数１〜５のアルキル
基又はフェニル基で置換された炭素原子数１〜５のアル
キル基を示し、Ａｒはフェニル基、チエニル基又は「ハ
ロゲン原子、水酸基、炭素原子数１〜５のアルコキシ
基」から選ばれる任意の１〜３個で置換されたフェニル
基を示し、ｎは２〜５の整数を示し、ｍは１〜４の整数
を示す。）で表わされるヘテロ原子含有アルキルで置換
されたフェニルアルキルアミン誘導体及びその塩。
有する新規な化合物を提供すること。 【構成】 式 【化】 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原
子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｙは酸素原子、イオ
ウ原子又はＳＯ2基を示し、Ｒ1及びＲ2は同一又は異な
って水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原
子数３〜７のアルケニル基又は炭素原子数３〜７のアル
キニル基を示し、Ｒ3は、炭素原子数１〜５のアルキル
基又はフェニル基で置換された炭素原子数１〜５のアル
キル基を示し、Ａｒはフェニル基、チエニル基又は「ハ
ロゲン原子、水酸基、炭素原子数１〜５のアルコキシ
基」から選ばれる任意の１〜３個で置換されたフェニル
基を示し、ｎは２〜５の整数を示し、ｍは１〜４の整数
を示す。）で表わされるヘテロ原子含有アルキルで置換
されたフェニルアルキルアミン誘導体及びその塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗精神病作用を有する
ヘテロアルキル置換フェニルアルキルアミン誘導体に関
する。
ヘテロアルキル置換フェニルアルキルアミン誘導体に関
する。
【０００２】
【従来の技術】抗精神病薬は精神分裂病治療だけでな
く、脳血管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いら
れている。しかしながら、従来の抗精神病薬は副作用で
ある錐体外路障害が強く、大きな問題となっている。こ
の問題を解決するため、近年の抗精神病薬の開発は従来
の薬物の作用機作とは全く異なった側面からのアプロー
チがなされている。その一つがシグマレセプターアンタ
ゴニストである。シグマレセプターは、幻覚症状などの
精神異常に関与したレセプターと考えられ、このレセプ
ターに特異的親和性を有する化合物は錐体外路障害を生
ずることなく抗精神作用を示す。
く、脳血管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いら
れている。しかしながら、従来の抗精神病薬は副作用で
ある錐体外路障害が強く、大きな問題となっている。こ
の問題を解決するため、近年の抗精神病薬の開発は従来
の薬物の作用機作とは全く異なった側面からのアプロー
チがなされている。その一つがシグマレセプターアンタ
ゴニストである。シグマレセプターは、幻覚症状などの
精神異常に関与したレセプターと考えられ、このレセプ
ターに特異的親和性を有する化合物は錐体外路障害を生
ずることなく抗精神作用を示す。
【０００３】この種の化合物として、たとえばリムカゾ
ール（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ
レセプターに対する親和性及び特異性は未だ十分ではな
い。
ール（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ
レセプターに対する親和性及び特異性は未だ十分ではな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、錐体
外路障害を生ずることなく抗精神作用を有する新規な化
合物を提供することにある。
外路障害を生ずることなく抗精神作用を有する新規な化
合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、フェニル
アルキルアミン誘導体について鋭意検討した結果、シグ
マレセプターに特異的かつ高い親和性を示す新規なヘテ
ロアルキル置換フェニルアルキルアミン誘導体を見出
し、本発明を完成した。
アルキルアミン誘導体について鋭意検討した結果、シグ
マレセプターに特異的かつ高い親和性を示す新規なヘテ
ロアルキル置換フェニルアルキルアミン誘導体を見出
し、本発明を完成した。
【０００６】以下、本発明を説明する。本発明は、式
［１］
［１］
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｙは酸
素原子、イオウ原子又はＳＯ2を示し、Ｒ1及びＲ2は同
一又は異なって水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル
基、炭素原子数３〜７のアルケニル基又は炭素原子数３
〜７のアルキニル基を示し、Ｒ3は、炭素原子数１〜５
のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素原子数１
〜５のアルキル基を示し、Ａｒはフェニル基、チエニル
基又は「ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１〜５のア
ルコキシ基」から選ばれる任意の１〜３個で置換された
フェニル基を示し、ｎは２〜５の整数を示し、ｍは１〜
４の整数を示す。）で表わされるヘテロアルキル置換フ
ェニルアルキルアミン誘導体及びその塩である。
酸基、炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｙは酸
素原子、イオウ原子又はＳＯ2を示し、Ｒ1及びＲ2は同
一又は異なって水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル
基、炭素原子数３〜７のアルケニル基又は炭素原子数３
〜７のアルキニル基を示し、Ｒ3は、炭素原子数１〜５
のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素原子数１
〜５のアルキル基を示し、Ａｒはフェニル基、チエニル
基又は「ハロゲン原子、水酸基、炭素原子数１〜５のア
ルコキシ基」から選ばれる任意の１〜３個で置換された
フェニル基を示し、ｎは２〜５の整数を示し、ｍは１〜
４の整数を示す。）で表わされるヘテロアルキル置換フ
ェニルアルキルアミン誘導体及びその塩である。
【０００９】本発明において、ハロゲン原子とはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。炭素
原子数１〜５のアルコキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状の
アルコキシ基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、３−メ
チルブトキシ基などである。炭素原子数１〜７のアルキ
ル基とは直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基であ
り、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、シクロブチルメチル基、ヘキシル基、４−メチル
ペンチル基、２−エチルブチル基、シクロペンチルメチ
ル基、ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、シクロヘキ
シルメチル基などであり、好ましくはプロピル基、ブチ
ル基、シクロプロピルメチル基などである。炭素原子数
３〜７のアルケニル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルケ
ニル基であり、たとえば２−プロペニル基、３−メチル
−２−ブテニル基などである。炭素原子数３〜７のアル
キニル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基であ
り、たとえば２−プロピニル基、４−メチル−２−ペン
チニル基などである。フェニル基で置換された炭素原子
数１〜５のアルコキシ基とは、たとえばメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基などである。炭素原子数１〜５
のアルキル基とは直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基
であり、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチ
ル基、３−メチルブチル基、シクロブチルメチル基など
である。フェニル基で置換された炭素原子数１〜５のア
ルキル基とは、たとえばベンジル基、２−フェニルエチ
ル基、３−フェニルプロピル基などである。また、本発
明化合物における塩とは薬理学的に許容されるものを意
味し、たとえば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸
との塩が挙げられる。
原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。炭素
原子数１〜５のアルコキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状の
アルコキシ基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、３−メ
チルブトキシ基などである。炭素原子数１〜７のアルキ
ル基とは直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基であ
り、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、シクロブチルメチル基、ヘキシル基、４−メチル
ペンチル基、２−エチルブチル基、シクロペンチルメチ
ル基、ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、シクロヘキ
シルメチル基などであり、好ましくはプロピル基、ブチ
ル基、シクロプロピルメチル基などである。炭素原子数
３〜７のアルケニル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルケ
ニル基であり、たとえば２−プロペニル基、３−メチル
−２−ブテニル基などである。炭素原子数３〜７のアル
キニル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基であ
り、たとえば２−プロピニル基、４−メチル−２−ペン
チニル基などである。フェニル基で置換された炭素原子
数１〜５のアルコキシ基とは、たとえばメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基などである。炭素原子数１〜５
のアルキル基とは直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基
であり、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチ
ル基、３−メチルブチル基、シクロブチルメチル基など
である。フェニル基で置換された炭素原子数１〜５のア
ルキル基とは、たとえばベンジル基、２−フェニルエチ
ル基、３−フェニルプロピル基などである。また、本発
明化合物における塩とは薬理学的に許容されるものを意
味し、たとえば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸
との塩が挙げられる。
【００１０】
【発明の実施の形態】式［１］の本発明化合物は、以下
の方法によって製造することができる（以下の反応式
中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は炭素原子数１〜６のアルキル基
又はベンジル基であり、Ｒ7は炭素原子数１〜４のアル
キル基又はフェニル基で置換された炭素原子数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ8は炭素原子数１〜７のアルキル
基、炭素原子数３〜７のアルケニル基又は炭素原子数３
〜７のアルキニル基であり、Ｘ1は塩素原子、臭素原子
又はヨウ素原子であり、Ｙ1は酸素原子又はイオウ原子
であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、ｍ及びｎは前
記と同意義である。）。
の方法によって製造することができる（以下の反応式
中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は炭素原子数１〜６のアルキル基
又はベンジル基であり、Ｒ7は炭素原子数１〜４のアル
キル基又はフェニル基で置換された炭素原子数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ8は炭素原子数１〜７のアルキル
基、炭素原子数３〜７のアルケニル基又は炭素原子数３
〜７のアルキニル基であり、Ｘ1は塩素原子、臭素原子
又はヨウ素原子であり、Ｙ1は酸素原子又はイオウ原子
であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、Ａｒ、ｍ及びｎは前
記と同意義である。）。
【００１１】ルート１ 酸素原子又はイオウ原子含有ア
ルキルで置換されたフェニルアルキルアミン［２］の合
成
ルキルで置換されたフェニルアルキルアミン［２］の合
成
【００１２】
【化３】
【００１３】アルデヒド［３］とマロン酸ジエステル
［４］の縮合、二重結合の還元、アルキル化、続いて加
水分解及び脱炭酸することによりカルボン酸［９］が得
られる。カルボン酸［９］は通常用いられているクルチ
ウス転位（Curtius Rearrangement）（J.Am.Chem.So
c.，第９４巻，第６２０３頁（１９７２年）、J.Prakti
sche Chemie，第５０巻，第２７５頁（１８９４年）な
どに記載）後、脱保護することによって、式［２］で示
される本発明化合物に導かれる。
［４］の縮合、二重結合の還元、アルキル化、続いて加
水分解及び脱炭酸することによりカルボン酸［９］が得
られる。カルボン酸［９］は通常用いられているクルチ
ウス転位（Curtius Rearrangement）（J.Am.Chem.So
c.，第９４巻，第６２０３頁（１９７２年）、J.Prakti
sche Chemie，第５０巻，第２７５頁（１８９４年）な
どに記載）後、脱保護することによって、式［２］で示
される本発明化合物に導かれる。
【００１４】工程Ａ：アルデヒド［３］とマロン酸ジエ
ステル［４］の縮合は、有機溶媒中、アミン又はその塩
の存在下行なうことにより、不飽和ジカルボン酸エステ
ル［５］を与える。ここで有機溶媒とは、たとえばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタンなどのエーテル類、トルエン、ベン
ゼンなどの炭化水素類などである。また、アミン又はそ
の塩とは、たとえばアンモニア、ジエチルアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリンなどのアミン類又はそ
のアミンと塩酸、酢酸又は安息香酸などの塩である。
ステル［４］の縮合は、有機溶媒中、アミン又はその塩
の存在下行なうことにより、不飽和ジカルボン酸エステ
ル［５］を与える。ここで有機溶媒とは、たとえばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタンなどのエーテル類、トルエン、ベン
ゼンなどの炭化水素類などである。また、アミン又はそ
の塩とは、たとえばアンモニア、ジエチルアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリンなどのアミン類又はそ
のアミンと塩酸、酢酸又は安息香酸などの塩である。
【００１５】工程Ｂ：不飽和ジカルボン酸エステル
［５］の二重結合の還元は、たとえばパラジウムカーボ
ン、二酸化白金、ラネーニッケルなどの金属触媒を用
い、溶媒中水素添加を行い、ジカルボン酸エステル
［６］を与える。ここで溶媒とは、たとえば酢酸エチル
などのカルボン酸エステル類、メタノール、エタノール
などのアルコール類、テトラヒドロフラン、１,２−ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼン
などの炭化水素類、酢酸などの有機カルボン酸類などで
ある。
［５］の二重結合の還元は、たとえばパラジウムカーボ
ン、二酸化白金、ラネーニッケルなどの金属触媒を用
い、溶媒中水素添加を行い、ジカルボン酸エステル
［６］を与える。ここで溶媒とは、たとえば酢酸エチル
などのカルボン酸エステル類、メタノール、エタノール
などのアルコール類、テトラヒドロフラン、１,２−ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼン
などの炭化水素類、酢酸などの有機カルボン酸類などで
ある。
【００１６】工程Ｃ：ジカルボン酸エステル［６］は、
有機溶媒中、塩基の存在下アルコキシメチルハライド又
はアルキルチオメチルハライド［７］と反応し、二置換
ジカルボン酸エステル［８］へ導かれる。ここで有機溶
媒とは、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシドなどで
あり、塩基とは、たとえばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ビス（ト
リメチルシリル）アミドカリウムなどである。
有機溶媒中、塩基の存在下アルコキシメチルハライド又
はアルキルチオメチルハライド［７］と反応し、二置換
ジカルボン酸エステル［８］へ導かれる。ここで有機溶
媒とは、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシドなどで
あり、塩基とは、たとえばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ビス（ト
リメチルシリル）アミドカリウムなどである。
【００１７】工程Ｄ：ジ置換ジカルボン酸エステル
［８］を反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、室温〜
２５０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃で加水分解後、
塩酸又は硫酸などの無機酸で中和し、ジ置換ジカルボン
酸を得る。ここで反応に不活性な溶媒とは、たとえばメ
タノール、エタノール、エチレングリコールなどのアル
コール類、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２
−ブタノンなどのケトン類、水、又はこれらの溶媒の混
合物である。また塩基とは、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムな
どである。
［８］を反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、室温〜
２５０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃で加水分解後、
塩酸又は硫酸などの無機酸で中和し、ジ置換ジカルボン
酸を得る。ここで反応に不活性な溶媒とは、たとえばメ
タノール、エタノール、エチレングリコールなどのアル
コール類、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２
−ブタノンなどのケトン類、水、又はこれらの溶媒の混
合物である。また塩基とは、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムな
どである。
【００１８】続いて、このジ置換ジカルボン酸を反応に
不活性な溶媒中又は無溶媒で、５０℃〜２５０℃、好ま
しくは７０℃〜１７０℃に加熱し、脱炭酸し、カルボン
酸［９］とする。また反応に不活性な溶媒とは、たとえ
ばベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレンなど
の炭化水素類、ジオキサンなどのエーテル類、イソプロ
パノールなどのアルコール類、水などである。
不活性な溶媒中又は無溶媒で、５０℃〜２５０℃、好ま
しくは７０℃〜１７０℃に加熱し、脱炭酸し、カルボン
酸［９］とする。また反応に不活性な溶媒とは、たとえ
ばベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレンなど
の炭化水素類、ジオキサンなどのエーテル類、イソプロ
パノールなどのアルコール類、水などである。
【００１９】工程Ｅ：カルボン酸［９］をジフェニルホ
スホリルアジドと塩基の存在下、反応に不活性な溶媒
中、４０〜１５０℃に加熱することにより、アシルアジ
ドを経由し、イソシアナート［１０］を得る。ここで塩
基とは、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジンなどであり、反応に不活性な溶媒
とは、たとえばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどである。
スホリルアジドと塩基の存在下、反応に不活性な溶媒
中、４０〜１５０℃に加熱することにより、アシルアジ
ドを経由し、イソシアナート［１０］を得る。ここで塩
基とは、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジンなどであり、反応に不活性な溶媒
とは、たとえばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどである。
【００２０】また、公知の方法（Organic Syntheses，C
ol.Vol.III，第８４６頁，（１９５５年）などに記載）
のように、カルボン酸［９］を混合酸無水物又は酸ハロ
ゲン化物などに変換の後、アジ化ナトリウム又はアジ化
カリウムと反応することによってもイソシアナート［１
０］が得られる。
ol.Vol.III，第８４６頁，（１９５５年）などに記載）
のように、カルボン酸［９］を混合酸無水物又は酸ハロ
ゲン化物などに変換の後、アジ化ナトリウム又はアジ化
カリウムと反応することによってもイソシアナート［１
０］が得られる。
【００２１】工程Ｆ：イソシアナート［１０］はアルコ
ールと加熱することにより、カルバミド酸エステル［１
１］を与える。ここでアルコールとは、たとえばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンジ
ルアルコールなどである。また、工程Ｅにおいて反応溶
媒として上記アルコールを使用すると、アシルアジド続
いてイソシアナート［１０］を経由し、対応するカルバ
ミド酸エステル［１１］を与える。
ールと加熱することにより、カルバミド酸エステル［１
１］を与える。ここでアルコールとは、たとえばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンジ
ルアルコールなどである。また、工程Ｅにおいて反応溶
媒として上記アルコールを使用すると、アシルアジド続
いてイソシアナート［１０］を経由し、対応するカルバ
ミド酸エステル［１１］を与える。
【００２２】工程Ｇ：カルバミド酸エステル［１１］は
溶媒中、塩基又は酸により加水分解することにより、式
［２］で示される本発明化合物に導かれる。ここで溶媒
とは、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピル
エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、
ベンゼン、トルエン、水、又は有機溶媒と水の混合溶媒
である。また、塩基とは、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化バリウムなどであり、酸と
は、たとえば塩酸、塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸又
はトリフルオロ酢酸などである。
溶媒中、塩基又は酸により加水分解することにより、式
［２］で示される本発明化合物に導かれる。ここで溶媒
とは、たとえばメタノール、エタノール、イソプロピル
エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、
ベンゼン、トルエン、水、又は有機溶媒と水の混合溶媒
である。また、塩基とは、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化バリウムなどであり、酸と
は、たとえば塩酸、塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸又
はトリフルオロ酢酸などである。
【００２３】更に、工程Ｆでベンジルアルコールを用い
た場合得られるカルバミド酸ベンジルエステルは、たと
えばパラジウム／カーボン、水酸化パラジウム／カーボ
ン、ラネーニッケルなどの金属触媒を用い、溶媒中水素
添加することにより、式［２］で示される本発明化合物
を与える。ここで溶媒とは、たとえば酢酸エチルなどの
カルボン酸エステル類、メタノール、エタノールなどの
アルコール類、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの
炭化水素類、酢酸などの有機カルボン酸類などである。
た場合得られるカルバミド酸ベンジルエステルは、たと
えばパラジウム／カーボン、水酸化パラジウム／カーボ
ン、ラネーニッケルなどの金属触媒を用い、溶媒中水素
添加することにより、式［２］で示される本発明化合物
を与える。ここで溶媒とは、たとえば酢酸エチルなどの
カルボン酸エステル類、メタノール、エタノールなどの
アルコール類、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの
炭化水素類、酢酸などの有機カルボン酸類などである。
【００２４】ルート２ 酸素原子又はイオウ原子含有ア
ルキルで置換されたフェニルアルキルアミン［２］の合
成
ルキルで置換されたフェニルアルキルアミン［２］の合
成
【００２５】
【化４】
【００２６】工程Ｈ：ジカルボン酸エステル［６］の加
水分解は、たとえばメタノール、エタノールなどのアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類又は水
などの単独又は混合溶媒中、１等量の塩基の存在下、０
℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜９０℃で行ない、モノ
カルボン酸［１２］を与える。ここで塩基とは、たとえ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸カリウムなどである。
水分解は、たとえばメタノール、エタノールなどのアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類又は水
などの単独又は混合溶媒中、１等量の塩基の存在下、０
℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜９０℃で行ない、モノ
カルボン酸［１２］を与える。ここで塩基とは、たとえ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、炭酸カリウムなどである。
【００２７】工程Ｉ：モノカルボン酸［１２］を、塩基
の存在下、ホルマリン水溶液と反応させると２−置換ア
クリル酸エステル［１３］が得られる。ここで塩基と
は、たとえばジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリンなどの２級アミンを示す。
の存在下、ホルマリン水溶液と反応させると２−置換ア
クリル酸エステル［１３］が得られる。ここで塩基と
は、たとえばジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリンなどの２級アミンを示す。
【００２８】工程Ｊ：２−置換アクリル酸エステル［１
３］を、有機溶媒中、塩基の存在下、アルコール又はチ
オール［１４］と反応させると、酸素原子又はイオウ原
子含有カルボン酸エステル［１５］が得られる。ここで
有機溶媒とは、たとえばメタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどの
エーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類など
であり、塩基とは、たとえばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無
機塩基か、たとえばピリジン、トリエチルアミンなどの
有機塩基である。
３］を、有機溶媒中、塩基の存在下、アルコール又はチ
オール［１４］と反応させると、酸素原子又はイオウ原
子含有カルボン酸エステル［１５］が得られる。ここで
有機溶媒とは、たとえばメタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンなどの
エーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類など
であり、塩基とは、たとえばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無
機塩基か、たとえばピリジン、トリエチルアミンなどの
有機塩基である。
【００２９】工程Ｋ：酸素原子又はイオウ原子含有カル
ボン酸エステル［１５］の加水分解は、反応に不活性な
溶媒中、塩基又は酸の存在下、室温〜２５０℃、好まし
くは５０℃〜１５０℃で行ない、酸素原子又はイオウ原
子含有アルキルで置換されたカルボン酸［９］を与え
る。ここで反応に不活性な溶媒とは、たとえばメタノー
ル、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール
類、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタ
ノンなどのケトン類、水、又はこれらの溶媒の混合物で
ある。また塩基とは、たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムなどであ
り、酸とは塩酸、臭化水素酸などである。
ボン酸エステル［１５］の加水分解は、反応に不活性な
溶媒中、塩基又は酸の存在下、室温〜２５０℃、好まし
くは５０℃〜１５０℃で行ない、酸素原子又はイオウ原
子含有アルキルで置換されたカルボン酸［９］を与え
る。ここで反応に不活性な溶媒とは、たとえばメタノー
ル、エタノール、エチレングリコールなどのアルコール
類、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタ
ノンなどのケトン類、水、又はこれらの溶媒の混合物で
ある。また塩基とは、たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムなどであ
り、酸とは塩酸、臭化水素酸などである。
【００３０】続いて工程Ｅ、Ｆ、Ｇと同様にして酸素原
子又はイオウ原子含有アルキルで置換されたカルボン酸
［９］から酸素原子又はイオウ原子含有アルキルで置換
されたフェニルアルキルアミン［２］が得られる。
子又はイオウ原子含有アルキルで置換されたカルボン酸
［９］から酸素原子又はイオウ原子含有アルキルで置換
されたフェニルアルキルアミン［２］が得られる。
【００３１】ルート３ 酸素原子含有アルキルで置換さ
れたフェニルアルキルアミン［１６］の合成
れたフェニルアルキルアミン［１６］の合成
【００３２】
【化５】
【００３３】酸素原子含有アルキルで置換されたフェニ
ルアルキルアミン［１６］は、フェニルアルキルハライ
ド［１７］と、アミノマロン酸ジエステル［１８］とア
シルハライド［１９］より提供されるアシルアミノマロ
ン酸ジエステル［２０］を反応させて得られるアシルア
ミノマロン酸ジエステル［２１］を、加水分解、脱炭
酸、続いて還元することによりアミノアルコール［２
３］が得られる。このアミノアルコール［２３］とハロ
ゲン化化合物［２４］を反応させることにより、式［１
６］で示される本発明化合物が得られる。
ルアルキルアミン［１６］は、フェニルアルキルハライ
ド［１７］と、アミノマロン酸ジエステル［１８］とア
シルハライド［１９］より提供されるアシルアミノマロ
ン酸ジエステル［２０］を反応させて得られるアシルア
ミノマロン酸ジエステル［２１］を、加水分解、脱炭
酸、続いて還元することによりアミノアルコール［２
３］が得られる。このアミノアルコール［２３］とハロ
ゲン化化合物［２４］を反応させることにより、式［１
６］で示される本発明化合物が得られる。
【００３４】工程Ｌ：アルデヒド［３］より変換して得
られるフェニルアルキルハライド［１７］と、アミノマ
ロン酸ジエステル［１８］とアシルハライド［１９］よ
り提供されるアシルアミノマロン酸ジエステル［２０］
の反応は、有機溶媒中、塩基の存在下行なうことによ
り、アシルアミノマロン酸ジエステル［２１］を与え
る。ここで有機溶媒とは、たとえばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化
水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
フォキシドなどであり、塩基とは、たとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブ
トキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナト
リウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムなど
である。続いて、工程Ｄと同様にしてアシルアミノマロ
ン酸ジエステル［２１］からＮ−アシルアミノ酸［２
２］を得る。
られるフェニルアルキルハライド［１７］と、アミノマ
ロン酸ジエステル［１８］とアシルハライド［１９］よ
り提供されるアシルアミノマロン酸ジエステル［２０］
の反応は、有機溶媒中、塩基の存在下行なうことによ
り、アシルアミノマロン酸ジエステル［２１］を与え
る。ここで有機溶媒とは、たとえばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化
水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
フォキシドなどであり、塩基とは、たとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブ
トキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナト
リウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムなど
である。続いて、工程Ｄと同様にしてアシルアミノマロ
ン酸ジエステル［２１］からＮ−アシルアミノ酸［２
２］を得る。
【００３５】工程Ｍ：Ｎ−アシルアミノ酸［２２］を不
活性溶媒中、還元し、アミノアルコール［２３］を得
る。ここで不活性溶媒とは、たとえばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンな
どのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類
などである。還元に用いる還元剤は、たとえば水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン
などである。
活性溶媒中、還元し、アミノアルコール［２３］を得
る。ここで不活性溶媒とは、たとえばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンな
どのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類
などである。還元に用いる還元剤は、たとえば水素化リ
チウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン
などである。
【００３６】工程Ｎ：アミノアルコール［２３］は、不
活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化化合物［２４］
と反応させ、酸素原子含有フェニルアルキルアミン［１
６］が得られる。ここで不活性溶媒とは、たとえばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２
−ジメトキシエタンなどのエーテル類、トルエン、ベン
ゼンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
又はジメチルスルフォキシドなどであり、塩基とは、た
とえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム ｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、ビス（トリメチルシリル）ア
ミドカリウムなどである。
活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化化合物［２４］
と反応させ、酸素原子含有フェニルアルキルアミン［１
６］が得られる。ここで不活性溶媒とは、たとえばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２
−ジメトキシエタンなどのエーテル類、トルエン、ベン
ゼンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
又はジメチルスルフォキシドなどであり、塩基とは、た
とえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム ｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、ビス（トリメチルシリル）ア
ミドカリウムなどである。
【００３７】ルート４ ＳＯ 2含有アルキルで置換され
たフェニルアルキルアミン［２５］の合成
たフェニルアルキルアミン［２５］の合成
【００３８】
【化６】
【００３９】工程Ｏ：式［２６］の化合物を、反応に不
活性な溶媒中、酸化剤と反応させると式［２７］の化合
物を与える。ここで反応に不活性な溶媒とは、たとえば
クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンなどである。ま
た酸化剤とは、たとえば過酸化水素、ヒドロペルオキシ
ドなどの有機過酸化物、過安息香酸、メタクロロ過安息
香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸などの有機過酸など
である。続いて工程Ｇと同様にして、式［２７］の化合
物からＳＯ2含有アルキルで置換されたフェニルアルキ
ルアミン［２５］が得られる。
活性な溶媒中、酸化剤と反応させると式［２７］の化合
物を与える。ここで反応に不活性な溶媒とは、たとえば
クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンなどである。ま
た酸化剤とは、たとえば過酸化水素、ヒドロペルオキシ
ドなどの有機過酸化物、過安息香酸、メタクロロ過安息
香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸などの有機過酸など
である。続いて工程Ｇと同様にして、式［２７］の化合
物からＳＯ2含有アルキルで置換されたフェニルアルキ
ルアミン［２５］が得られる。
【００４０】ルート５ ２級アミン［２８］及び３級ア
ミン［２９］の合成
ミン［２９］の合成
【００４１】
【化７】
【００４２】工程Ｐ：１級アミン［３０］はハロゲン化
化合物［３１］と塩基の存在下、反応に不活性な溶媒
中、０〜１５０℃、好ましくは室温〜９０℃で、８時間
〜４日間反応することにより、本発明化合物である２級
アミン［２８］及び３級アミン［２９］を与える。ここ
でハロゲン化化合物［３１］を１当量用いた場合は２級
アミン［２８］を優先的に与え、ハロゲン化化合物［３
１］を１.５当量用いた場合は２級アミン［２８］と３
級アミン［２９］を与え、ハロゲン化化合物［３１］を
２当量以上用いた場合は３級アミン［２８］を優先的に
与える。また、ここで塩基とは、たとえば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を示す。反
応に不活性な溶媒とは、たとえばＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、
トルエン、テトラヒドロフラン、水などである。
化合物［３１］と塩基の存在下、反応に不活性な溶媒
中、０〜１５０℃、好ましくは室温〜９０℃で、８時間
〜４日間反応することにより、本発明化合物である２級
アミン［２８］及び３級アミン［２９］を与える。ここ
でハロゲン化化合物［３１］を１当量用いた場合は２級
アミン［２８］を優先的に与え、ハロゲン化化合物［３
１］を１.５当量用いた場合は２級アミン［２８］と３
級アミン［２９］を与え、ハロゲン化化合物［３１］を
２当量以上用いた場合は３級アミン［２８］を優先的に
与える。また、ここで塩基とは、たとえば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を示す。反
応に不活性な溶媒とは、たとえばＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、
トルエン、テトラヒドロフラン、水などである。
【００４３】
【発明の効果】本発明に係る式［１］の化合物は、シグ
マ受容体拮抗作用が優れ、精神分裂病、うつ症、不安症
及び脳血管障害・老年期問題行動の治療、神経変性疾患
であるアルツハイマ−病、パ−キンソン病、ハンチント
ン病等の認知機能障害及び運動機能障害に有効である。
さらに、薬物乱用（麻薬、覚醒剤、アルコール、向精神
薬、マリファナなど）による依存症の治療に有効であ
る。
マ受容体拮抗作用が優れ、精神分裂病、うつ症、不安症
及び脳血管障害・老年期問題行動の治療、神経変性疾患
であるアルツハイマ−病、パ−キンソン病、ハンチント
ン病等の認知機能障害及び運動機能障害に有効である。
さらに、薬物乱用（麻薬、覚醒剤、アルコール、向精神
薬、マリファナなど）による依存症の治療に有効であ
る。
【００４４】
【実施例】以下、実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。
的に説明する。
【００４５】実施例１ １−エトキシメチル−２−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩の合
成 （１）４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベ
ンズアルデヒド５１.３ｇ、マロン酸ジメチル２６.４
ｇ、ピペラジン１.７０ｇ及び酢酸１.２０ｇをベンゼン
３００ｍｌ中、共沸脱水条件下、８時間加熱還流した。
室温に冷却した反応溶液を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウム乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下
濃縮した。この残渣をイソプロピルエーテル−ジクロロ
メタンより再結晶し、３−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］−２−メトキシカルボニ
ルアクリル酸メチル６７.２ｇを得た。ｍ.ｐ.１０４.７
〜１０５.９℃。
フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩の合
成 （１）４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベ
ンズアルデヒド５１.３ｇ、マロン酸ジメチル２６.４
ｇ、ピペラジン１.７０ｇ及び酢酸１.２０ｇをベンゼン
３００ｍｌ中、共沸脱水条件下、８時間加熱還流した。
室温に冷却した反応溶液を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウム乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下
濃縮した。この残渣をイソプロピルエーテル−ジクロロ
メタンより再結晶し、３−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］−２−メトキシカルボニ
ルアクリル酸メチル６７.２ｇを得た。ｍ.ｐ.１０４.７
〜１０５.９℃。
【００４６】（２）３−［４−メトキシ−３−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］−２−メトキシカルボニル
アクリル酸メチル６６.５ｇを酢酸エチル３３０ｍｌに
溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ３.３３ｇを加え、水素の吸収が
止まるまで水素添加を４０℃で行なった。５％Ｐｄ／Ｃ
を粉末硫酸マグネシウムプレートを用いた減圧濾過によ
り濾別し、濾液を減圧下濃縮し、粗３−［４−メトキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−メト
キシカルボニルプロピオン酸メチル６６.５ｇを得た。
この粗化合物は精製せずに次の工程に用いた。
ェニルエトキシ）フェニル］−２−メトキシカルボニル
アクリル酸メチル６６.５ｇを酢酸エチル３３０ｍｌに
溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ３.３３ｇを加え、水素の吸収が
止まるまで水素添加を４０℃で行なった。５％Ｐｄ／Ｃ
を粉末硫酸マグネシウムプレートを用いた減圧濾過によ
り濾別し、濾液を減圧下濃縮し、粗３−［４−メトキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−メト
キシカルボニルプロピオン酸メチル６６.５ｇを得た。
この粗化合物は精製せずに次の工程に用いた。
【００４７】（３）６０％水素化ナトリウム（油性）
１.１７ｇの１,２−ジメトキシエタン４０ｍｌの懸濁溶
液に、粗３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］−２−メトキシカルボニルプロピオン
酸メチル１０.４ｇの１,２−ジメトキシエタン１０ｍｌ
を室温撹拌下５分間で滴下し、更に５０℃で５０分撹拌
した。この反応溶液にクロロメチルエチルエーテル３.
３７ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下反応液
を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水を加え、分取した
有機相を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し、続いて濾液を減圧下濃縮した。残
渣に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５ｍｌとメタノール
３５ｍｌを加え、６時間加熱還流した。室温まで冷却し
た反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸を加えて酢酸
エチル抽出し、この有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で抽出し、この水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして、
再び酢酸エチル抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、続
いて濾液を減圧下濃縮して粗２−エトキシメチル−２−
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベンジ
ル］マロン酸を得た。この粗化合物は精製せずに次の工
程に用いた。
１.１７ｇの１,２−ジメトキシエタン４０ｍｌの懸濁溶
液に、粗３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］−２−メトキシカルボニルプロピオン
酸メチル１０.４ｇの１,２−ジメトキシエタン１０ｍｌ
を室温撹拌下５分間で滴下し、更に５０℃で５０分撹拌
した。この反応溶液にクロロメチルエチルエーテル３.
３７ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下反応液
を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水を加え、分取した
有機相を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し、続いて濾液を減圧下濃縮した。残
渣に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５ｍｌとメタノール
３５ｍｌを加え、６時間加熱還流した。室温まで冷却し
た反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸を加えて酢酸
エチル抽出し、この有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で抽出し、この水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして、
再び酢酸エチル抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、続
いて濾液を減圧下濃縮して粗２−エトキシメチル−２−
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベンジ
ル］マロン酸を得た。この粗化合物は精製せずに次の工
程に用いた。
【００４８】（４）粗２−エトキシメチル−２−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］マ
ロン酸を１５０℃で２時間撹拌し、粗２−エトキシメチ
ル−３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］プロピオン酸を得た。この粗化合物は精
製せずに次の工程に用いた。
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］マ
ロン酸を１５０℃で２時間撹拌し、粗２−エトキシメチ
ル−３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］プロピオン酸を得た。この粗化合物は精
製せずに次の工程に用いた。
【００４９】（５）粗２−エトキシメチル−３−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プ
ロピオン酸のベンゼン５５ｍｌ溶液にトリエチルアミン
３.１１ｇ及びジフェニルホスホリルアジド８.４５ｇを
加え、２時間加熱還流後、減圧下濃縮した。残渣にｔ−
ブタノール５５ｍｌを加え、１９時間加熱還流した。反
応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜
４：１）にて精製し、ヘキサンより再結晶し、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−エトキシメチル−２−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エ
チルアミン７.１３ｇを得た。
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プ
ロピオン酸のベンゼン５５ｍｌ溶液にトリエチルアミン
３.１１ｇ及びジフェニルホスホリルアジド８.４５ｇを
加え、２時間加熱還流後、減圧下濃縮した。残渣にｔ−
ブタノール５５ｍｌを加え、１９時間加熱還流した。反
応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜
４：１）にて精製し、ヘキサンより再結晶し、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−エトキシメチル−２−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エ
チルアミン７.１３ｇを得た。
【００５０】ｍ.ｐ.１３４.０〜１３６.０℃。
【００５１】（６）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
エトキシメチル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェ
ニルエトキシ）フェニル］エチルアミン６.１７ｇのジ
クロロメタン２２ｍｌの溶液にトリフルオロ酢酸５ｍｌ
を加え、室温で１.５時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮後、残渣をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、これに４
Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を加え、再び減圧下濃縮し
た。残渣を減圧下乾燥後、ジクロロメタン−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶し、１−エトキシメチル−２−
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］エチルアミン塩酸塩を４.７３ｇを得た。
エトキシメチル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェ
ニルエトキシ）フェニル］エチルアミン６.１７ｇのジ
クロロメタン２２ｍｌの溶液にトリフルオロ酢酸５ｍｌ
を加え、室温で１.５時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮後、残渣をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、これに４
Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を加え、再び減圧下濃縮し
た。残渣を減圧下乾燥後、ジクロロメタン−ジイソプロ
ピルエーテルより再結晶し、１−エトキシメチル−２−
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］エチルアミン塩酸塩を４.７３ｇを得た。
【００５２】ｍ.ｐ.１２４.０〜１２６.０℃。
【００５３】実施例２ １−（２−イソプロピルチオメチル）−２−［４−メト
キシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル
アミン塩酸塩の合成 （１）粗３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］−２−メトキシカルボニルプロピオン
酸メチル７８.５ｇのメタノール溶液３５０ｍｌに水酸
化ナトリウム８.４３ｇの水溶液１０ｍｌを室温撹拌下
１０分間で滴下し、更に室温で１.５時間撹拌した。こ
の反応液を減圧下濃縮し、１晩静置後結晶を濾別した。
この結晶を水２５０ｍｌに溶解し、濃塩酸で酸性にした
後塩化メチレン抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
キシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル
アミン塩酸塩の合成 （１）粗３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］−２−メトキシカルボニルプロピオン
酸メチル７８.５ｇのメタノール溶液３５０ｍｌに水酸
化ナトリウム８.４３ｇの水溶液１０ｍｌを室温撹拌下
１０分間で滴下し、更に室温で１.５時間撹拌した。こ
の反応液を減圧下濃縮し、１晩静置後結晶を濾別した。
この結晶を水２５０ｍｌに溶解し、濃塩酸で酸性にした
後塩化メチレン抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
【００５４】この残渣に３７％ホルマリン水溶液１７.
４ｍｌ、トリエチルアミン２１.８ｍｌを加え４時間撹
拌後、１夜放置した。この反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、続いて濾液を減圧下
濃縮して粗３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］−２−メチレンプロピオン酸エチル
６３.１ｇを得た。この粗化合物は精製せずに次の工程
に用いた。
４ｍｌ、トリエチルアミン２１.８ｍｌを加え４時間撹
拌後、１夜放置した。この反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、続いて濾液を減圧下
濃縮して粗３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］−２−メチレンプロピオン酸エチル
６３.１ｇを得た。この粗化合物は精製せずに次の工程
に用いた。
【００５５】（２）粗３−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］−２−メチレンプロピオ
ン酸エチル８.１０ｇのメタノール溶液５０ｍｌにイソ
プロパンチオール１.８１ｇを加え、室温撹拌６０％水
素化ナトリウム（油性）４７.６ｍｇを加え、６０℃に
て１晩撹拌した。この反応液を減圧下濃縮し、粗２−
（２−イソプロピルチオメチル）−３−［４−メトキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピオン
酸メチル９.４０ｇを得た。この粗化合物は精製せずに
次の工程に用いた。
フェニルエトキシ）フェニル］−２−メチレンプロピオ
ン酸エチル８.１０ｇのメタノール溶液５０ｍｌにイソ
プロパンチオール１.８１ｇを加え、室温撹拌６０％水
素化ナトリウム（油性）４７.６ｍｇを加え、６０℃に
て１晩撹拌した。この反応液を減圧下濃縮し、粗２−
（２−イソプロピルチオメチル）−３−［４−メトキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピオン
酸メチル９.４０ｇを得た。この粗化合物は精製せずに
次の工程に用いた。
【００５６】（３）粗２−（２−イソプロピルチオメチ
ル）−３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］プロピオン酸メチル９.４０ｇのアセト
ン溶液１２０ｍｌに２０％塩酸５０ｍｌを加えて４８時
間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢
酸エチルと水を加え、分取した有機層を減圧下濃縮し
た。これにジエチルエーテルを加えて１Ｎ水酸化ナトリ
ウムで抽出し、この水層に濃塩酸を加えて酸性にし、再
び酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し、続いて濾液を減圧下濃縮して粗２
−（２−イソプロピルチオメチル）−３−［４−メトキ
シ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピオ
ン酸８.０８ｇを得た。この粗化合物は精製せずに次の
工程に用いた。
ル）−３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］プロピオン酸メチル９.４０ｇのアセト
ン溶液１２０ｍｌに２０％塩酸５０ｍｌを加えて４８時
間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢
酸エチルと水を加え、分取した有機層を減圧下濃縮し
た。これにジエチルエーテルを加えて１Ｎ水酸化ナトリ
ウムで抽出し、この水層に濃塩酸を加えて酸性にし、再
び酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し、続いて濾液を減圧下濃縮して粗２
−（２−イソプロピルチオメチル）−３−［４−メトキ
シ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピオ
ン酸８.０８ｇを得た。この粗化合物は精製せずに次の
工程に用いた。
【００５７】（４）粗２−（２−イソプロピルチオメチ
ル）−３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］プロピオン酸７.６３ｇを実施例１の
（５）と同様に処理し、ヘキサンより再結晶し、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−（２−イソプロピルチオメ
チル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］エチルアミン１.５９ｇを得た。ｍ.
ｐ.８１.０〜８１.５℃。
ル）−３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］プロピオン酸７.６３ｇを実施例１の
（５）と同様に処理し、ヘキサンより再結晶し、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−（２−イソプロピルチオメ
チル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］エチルアミン１.５９ｇを得た。ｍ.
ｐ.８１.０〜８１.５℃。
【００５８】（５）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
（２−イソプロピルチオメチル）−２−［４−メトキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミ
ン３.００ｇを実施例１の（６）と同様に処理し、メタ
ノール−イソプロピルエーテルより再結晶し、１−（２
−イソプロピルチオメチル）−２−［４−メトキシ−３
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン塩
酸塩２.５４ｇを得た。
（２−イソプロピルチオメチル）−２−［４−メトキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミ
ン３.００ｇを実施例１の（６）と同様に処理し、メタ
ノール−イソプロピルエーテルより再結晶し、１−（２
−イソプロピルチオメチル）−２−［４−メトキシ−３
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン塩
酸塩２.５４ｇを得た。
【００５９】ｍ.ｐ.９８.０〜１００.０℃。
【００６０】実施例３ １−（２−イソプロピルスルホニルメチル）−２−［４
−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
エチルアミン塩酸塩の合成 （１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−イソプ
ロピルチオメチル）−２−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン２４６ｍｇ
の塩化メチレン溶液５ｍｌに、氷冷撹拌下７０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸２６４ｍｇを加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し、続いて濾液を減圧下濃縮して、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）にて精製し、酢酸
エチルより再結晶し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−（２−イソプロピルスルホニルメチル）−２−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エ
チルアミン１８３ｍｇを得た。ｍ.ｐ.１２９.５〜１３
１.５℃。
−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
エチルアミン塩酸塩の合成 （１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−イソプ
ロピルチオメチル）−２−［４−メトキシ−３−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン２４６ｍｇ
の塩化メチレン溶液５ｍｌに、氷冷撹拌下７０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸２６４ｍｇを加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し、続いて濾液を減圧下濃縮して、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）にて精製し、酢酸
エチルより再結晶し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−（２−イソプロピルスルホニルメチル）−２−［４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エ
チルアミン１８３ｍｇを得た。ｍ.ｐ.１２９.５〜１３
１.５℃。
【００６１】（２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
（２−イソプロピルスルホニルメチル）−２−［４−メ
トキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチ
ルアミン１.８０ｇを実施例１の（６）と同様に処理
し、メタノール−イソプロピルエーテルより再結晶し、
１−（２−イソプロピルスルホニルメチル）−２−［４
−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
エチルアミン塩酸塩１.５６ｇを得た。ｍ.ｐ.１２５.０
〜１２６.０℃。
（２−イソプロピルスルホニルメチル）−２−［４−メ
トキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチ
ルアミン１.８０ｇを実施例１の（６）と同様に処理
し、メタノール−イソプロピルエーテルより再結晶し、
１−（２−イソプロピルスルホニルメチル）−２−［４
−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］
エチルアミン塩酸塩１.５６ｇを得た。ｍ.ｐ.１２５.０
〜１２６.０℃。
【００６２】実施例４ Ｎ−プロピル−１−（２−プロピルチオメチル）−２−
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］エチルアミン塩酸塩の合成 １−（２−イソプロピルチオメチル）−２−［４−メト
キシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル
アミン塩酸塩３９６ｍｇ、１−臭化プロピル１３５ｍｇ
及び無水炭酸カリウム２７６ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１ｍｌ中室温で３日間撹拌した。反応液を水
に注ぎジクロロメタン抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１〜
０：１）で精製し、Ｎ−プロピル−１−（２−イソプロ
ピルチオメチル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩２６５
ｍｇを得た。
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］エチルアミン塩酸塩の合成 １−（２−イソプロピルチオメチル）−２−［４−メト
キシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル
アミン塩酸塩３９６ｍｇ、１−臭化プロピル１３５ｍｇ
及び無水炭酸カリウム２７６ｍｇをＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１ｍｌ中室温で３日間撹拌した。反応液を水
に注ぎジクロロメタン抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１〜
０：１）で精製し、Ｎ−プロピル−１−（２−イソプロ
ピルチオメチル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩２６５
ｍｇを得た。
【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；0.93
(3H,t,J=7.4Hz),1.15(3H,d,J=6.7Hz),1.20(3H,d,J=6.7H
z),1.80(2H,sextet,J=7.4Hz),2.77-3.00(6H,m),3.17(2
H,t,J=7.4Hz),3.24(1H,dd,J=13.9,5.4Hz),3.31-3.38(1
H,m),3.85(3H,s),4.21(2H,t,J=7.4Hz),6.81-6.82(3H,
m),7.21-7.36(5H,m)ＭＳ ｍ／ｅ；402(M++1),160(100
%)。
(3H,t,J=7.4Hz),1.15(3H,d,J=6.7Hz),1.20(3H,d,J=6.7H
z),1.80(2H,sextet,J=7.4Hz),2.77-3.00(6H,m),3.17(2
H,t,J=7.4Hz),3.24(1H,dd,J=13.9,5.4Hz),3.31-3.38(1
H,m),3.85(3H,s),4.21(2H,t,J=7.4Hz),6.81-6.82(3H,
m),7.21-7.36(5H,m)ＭＳ ｍ／ｅ；402(M++1),160(100
%)。
【００６４】１−（２−イソプロピルチオメチル）−２
−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］エチルアミン塩酸塩の代わりに相当する出発原料
を用い、実施例４と同様にして下記の化合物を得た。
−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］エチルアミン塩酸塩の代わりに相当する出発原料
を用い、実施例４と同様にして下記の化合物を得た。
【００６５】Ｎ−プロピル−１−エトキシメチル−２−
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］エチルアミン塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；0.97(3H,t,J=7.4H
z),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.89-2.02(2H,m),2.92-3.07(3
H,m),3.14(2H,t,J=7.4Hz),3.38-3.47(4H,m),3.54-3.73
(2H,m),3.83(3H,s),4.18(2H,t,J=7.2Hz),6.75-6.80(3H,
m),7.20-7.35(5H,m),9.13(1H,brs),9.75(1H,brs) ＭＳ ｍ／ｅ；372(M++1),130(100%)。
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］エチルアミン塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；0.97(3H,t,J=7.4H
z),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.89-2.02(2H,m),2.92-3.07(3
H,m),3.14(2H,t,J=7.4Hz),3.38-3.47(4H,m),3.54-3.73
(2H,m),3.83(3H,s),4.18(2H,t,J=7.2Hz),6.75-6.80(3H,
m),7.20-7.35(5H,m),9.13(1H,brs),9.75(1H,brs) ＭＳ ｍ／ｅ；372(M++1),130(100%)。
【００６６】Ｎ−プロピル−１−（２−イソプロピルス
ルホニルメチル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；0.89(3H,t,J=7.3H
z),1.26(3H,d,J=6.9Hz),1.30(3H,d,J=6.9Hz),1.46(2H,s
extet,J=7.3Hz),1.73(1H,brs),2.51-2.94(6H,m),3.16(2
H,t,J=7.6Hz),3.16-3.26(1H,m),3.36-3.49(1H,m),3.85
(3H,s),4.20(2H,t,J=7.6Hz),6.71-6.85(3H,m),7.20-7.3
8(5H,m) ＭＳ ｍ／ｅ；434(M++1),192(100%)。
ルホニルメチル）−２−［４−メトキシ−３−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン塩酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）；0.89(3H,t,J=7.3H
z),1.26(3H,d,J=6.9Hz),1.30(3H,d,J=6.9Hz),1.46(2H,s
extet,J=7.3Hz),1.73(1H,brs),2.51-2.94(6H,m),3.16(2
H,t,J=7.6Hz),3.16-3.26(1H,m),3.36-3.49(1H,m),3.85
(3H,s),4.20(2H,t,J=7.6Hz),6.71-6.85(3H,m),7.20-7.3
8(5H,m) ＭＳ ｍ／ｅ；434(M++1),192(100%)。
【００６７】試験例１ ［レセプター結合実験］ 動物はハートレー系モルモットを用いた。シグマレセプ
ターの結合実験には［3Ｈ］標識リガンドとして［3Ｈ］
（＋）ペンタゾシンを用い、European Journalof Pharm
acology，第２５１巻，第１２１頁（１９９４年）に記
載された以下の方法で行なった。モルモット全脳より調
製された膜標品、２ｎＭ［3Ｈ］（＋）ペンタゾシン及
び被験薬を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）
中、２５℃で１２０分間反応させた。反応終了後、ガラ
スフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能
を液体シンチレーションスペクトロメーターにて測定し
た。１０μＭハロペリドール存在下で反応させたときの
結合を非特異的結合とし、総結合と非特異的結合との差
を特異的結合とした。一定濃度の［3Ｈ］（＋）ペンタ
ゾシンと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させる
ことで抑制曲線を得、この抑制曲線からそれぞれの結合
を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）求め、結果を
表１に示した。
ターの結合実験には［3Ｈ］標識リガンドとして［3Ｈ］
（＋）ペンタゾシンを用い、European Journalof Pharm
acology，第２５１巻，第１２１頁（１９９４年）に記
載された以下の方法で行なった。モルモット全脳より調
製された膜標品、２ｎＭ［3Ｈ］（＋）ペンタゾシン及
び被験薬を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）
中、２５℃で１２０分間反応させた。反応終了後、ガラ
スフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能
を液体シンチレーションスペクトロメーターにて測定し
た。１０μＭハロペリドール存在下で反応させたときの
結合を非特異的結合とし、総結合と非特異的結合との差
を特異的結合とした。一定濃度の［3Ｈ］（＋）ペンタ
ゾシンと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させる
ことで抑制曲線を得、この抑制曲線からそれぞれの結合
を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）求め、結果を
表１に示した。
【００６８】
【表１】
【００６９】Ａ： Ｎ−プロピル−１−エトキシメチル
−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）
フェニル］エチルアミン塩酸塩 Ｂ： Ｎ−プロピル−１−イソプロピルチオメチル−２
−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］エチルアミン塩酸塩 Ｃ： Ｎ−プロピル−１−イソプロピルスルホニルメチ
ル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］エチルアミン塩酸塩
−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）
フェニル］エチルアミン塩酸塩 Ｂ： Ｎ−プロピル−１−イソプロピルチオメチル−２
−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］エチルアミン塩酸塩 Ｃ： Ｎ−プロピル−１−イソプロピルスルホニルメチ
ル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］エチルアミン塩酸塩
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/16 Ｃ０７Ｄ 333/16
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素原
子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｙは酸素原子、イオ
ウ原子又はＳＯ2基を示し、Ｒ1及びＲ2は同一又は異な
って水素原子、炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原
子数３〜７のアルケニル基又は炭素原子数３〜７のアル
キニル基を示し、Ｒ3は、炭素原子数１〜５のアルキル
基又はフェニル基で置換された炭素原子数１〜５のアル
キル基を示し、Ａｒはフェニル基、チエニル基又は「ハ
ロゲン原子、水酸基、炭素原子数１〜５のアルコキシ
基」から選ばれる任意の１〜３個で置換されたフェニル
基を示し、ｎは２〜５の整数を示し、ｍは１〜４の整数
を示す。）で表わされるヘテロアルキル置換フェニルア
ルキルアミン誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7333248A JPH09169709A (ja) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | ヘテロアルキル置換フェニルアルキルアミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7333248A JPH09169709A (ja) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | ヘテロアルキル置換フェニルアルキルアミン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09169709A true JPH09169709A (ja) | 1997-06-30 |
Family
ID=18263989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7333248A Pending JPH09169709A (ja) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | ヘテロアルキル置換フェニルアルキルアミン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09169709A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005514452A (ja) * | 2002-01-15 | 2005-05-19 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用 |
-
1995
- 1995-12-21 JP JP7333248A patent/JPH09169709A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005514452A (ja) * | 2002-01-15 | 2005-05-19 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用 |
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