JPH08319266A - フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬

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JPH08319266A JP8125236A JP12523696A JPH08319266A JP H08319266 A JPH08319266 A JP H08319266A JP 8125236 A JP8125236 A JP 8125236A JP 12523696 A JP12523696 A JP 12523696A JP H08319266 A JPH08319266 A JP H08319266A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なフルオロフェニル置換アルケニルカル
ボン酸グアニジド化合物の提供。 【解決手段】 この化合物は下記式Ｉ： 【化１】 〔式中置換基Ｒ(１)〜Ｒ(７)は請求項に定義される通り
である〕で示される。この化合物およびその薬学的に許
容される塩は、細胞内ナトリウム／プロトン交換体（Ｎ
ａ+／Ｈ+交換体）の価値ある抑制剤である。従ってこれ
らはＮａ+／Ｈ+交換亢進に起因する全ての疾患の治療の
ために好適に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は下記式Ｉ：
【化３】 〔式中、Ｒ(６)は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり、その
フェニル基は未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)−Ｒ(１０)よりな
る群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(９)およびＲ(１０)は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
または（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり；Ｒ
(７)は独立してＲ(６)と同様に定義され；そして、Ｒ
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独
立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ
(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１
つはフッ素である必要がある〕のフルオロフェニル基担
持アルケニルカルボン酸グアニジド、および薬学的に許
容される塩に関する。
【０００２】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ(６)が水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ 3〜Ｃ6）−シクロア
ルキルであり；Ｒ(７)は独立してＲ(６)と同様に定義さ
れ；そして、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ
(５)は相互に独立して水素またはＦであるが、ただし、
基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち
少なくとも１つはフッ素である必要があるような化合物
および薬学的に許容される塩である。
【０００３】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(６)が水
素またはＣＨ3であり；Ｒ(７)は水素であり；そして、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に
独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ
(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１
つはフッ素である必要があるような化合物および薬学的
に許容される塩である。
【０００４】式Ｉの化合物が１つ以上の不斉中心を有す
る場合は、それらはＳまたはＲ型であることができる。
化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体また
はこれらの混合物として存在できる。
【０００５】式Ｉの化合物の二重結合の構造は、Ｅまた
はＺ型であることができる。化合物は二重結合異性体の
混合物として存在できる。記載したアルキル基は直鎖ま
たは分枝鎖であることができる。
【０００６】本発明は更に、下記式II：
【化４】 〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(７)は記載したように定義され、そし
てＬは親核置換され易い脱離基である〕の化合物をグア
ニジンと反応させることを包含する化合物Ｉの製造方法
に関する。
【０００７】Ｌがアルコキシ基、好ましくは、メトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基、または窒素ヘテロ環、好ましくは１
−イミダゾリルであるような式IIの活性化酸誘導体は、
それ自体知られた方法で、相当するカルボン酸クロリド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から好都合に得られ、その酸クロリ
ドもそれ自体知られた方法で、相当するカルボン酸（式
II、Ｌ＝ＯＨ）から、例えばチオニルクロリドを用いて
得ることができる。
【０００８】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸クロリドの
他に、式IIのその他の活性化酸誘導体もまた、それ自体
知られた方法で、相当する安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から直接製造でき、例えばＬ＝ＯＣＨ3であるよ
うな式IIのメチルエステルはメタノール中ガス状塩酸を
用いた処理により、式IIのイミダゾリドはカルボニルジ
イミダゾールにより処理して〔Ｌ＝１−イミダゾリル、
Staab, Angew. Chem.Int. Ed. Engl. 1, 351-367(196
2)〕、混合無水物IIは不活性溶媒中トリエチルアミンの
存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用い
て、そして、安息香酸の場合はジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカ
ルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）
を用いた活性化により〔Proceedings of the 21, Europ
ean Peptide Symposium, Peptides 1990, E. Giraltお
よびD. Andreu編, Escom, Leiden, 1991〕製造できる。
式IIの活性化カルボン酸誘導体の製造のための多くの適
当な方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry,
第３版(John Wiley & Sons, 1985), p350に記載されて
おり、原典の文献も引用されている。
【０００９】式IIの活性化カルボン酸誘導体のグアニジ
ンとの反応は、それ自体知られた方法で、プロトン性ま
たは非プロトン性の、極性不活性有機溶媒中で行う。安
息香酸メチルエステル（II、Ｌ＝ＯＭＦ）とグアニジン
の反応において好ましいことが解っている溶媒は、メタ
ノール、イソプロパノールまたはＴＨＦであり、温度は
２０℃〜溶媒沸点である。水も、例えば水酸化ナトリウ
ムのような塩基と組合わせて、グアニジンと化合物IIと
の反応において溶媒として用いることもできるが、塩非
含有グアニジンとの化合物IIの反応の大部分は、ＴＨ
Ｆ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロ
トン性不活性溶媒中で好都合に行われている。
【００１０】Ｌ＝Ｃｌの場合は、ハロゲン化水素酸を結
合するために例えば過剰量のグアニジンの形態で、酸受
容体を添加することにより反応を好都合に行う。式IIの
相当する安息香酸誘導体の一部は、既知物質であり、文
献記載のものである。式IIの未知化合物は文献記載の方
法で製造できる。得られたアルケニルカルボン酸は、上
記した方法の１つを用いて本発明の化合物Ｉに変換す
る。
【００１１】一部の置換基の導入は、文献記載の方法、
例えばアリールハライドまたはアリールトリフレートの
例えば有機スズ、有機ホウ酸、有機ボランまたは有機銅
または有機亜鉛化合物とのパラジウム媒介交叉結合を用
いて行う。
【００１２】カルボン酸グアニジドＩは一般的に弱塩基
であり、酸と結合して塩を形成できる。適当な酸付加塩
は、何れかの薬学的に許容される酸の塩であり、例え
ば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホ
ン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１３】化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
アシルグアニジンの最も代表的なものはピラジン誘導体
アミロリドであり、これはカリウム保持性利尿剤として
治療に用いられている。多くのその他のアミロリド型化
合物が文献に記載されているが、その例は、ジメチルア
ミロリドまたはイソプロピルアミロリドである。
【化５】 アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝
ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１４】更に、アミロリドが抗不整脈作用を有する
ことを示す研究もある(Circulation79, 1257-63, (198
9))。しかしながら抗不整脈剤として広範に適用する際
の障害となっている点として、その作用がそれほど顕著
ではなく、降圧塩分排泄作用を伴っており、これらの副
作用は心不整脈の治療においては望ましくないという現
状がある。
【００１５】アミロリドが抗不整脈作用を有することは
分離された動物心臓における実験でも認められている(E
ur. Heart J. ９（補遺１）：167(1988)（抄録本））。
即ち、例えば、ラット心臓において、人工的に誘導され
た心室細動がアミロリドにより完全に抑制できることが
解っている。上記したアミロリド誘導体エチルイソプロ
ピルアミロリドはこのモデルではアミロリドよりも強力
であった。
【００１６】ＷＯ ８４／００８７５号は、ケイ皮酸グ
アニジド（ＲaおよびＲcまたはＲbおよびＲd＝二重結
合；Ｒ(１)＝置換フェニル）を開示しているが、全ての
場合において、これらは更に、アルキル基によりグアニ
ジン上で置換されている。このため、ＮＨＥ抑制作用を
示さない。更に、ハロゲンは、「全ての４つのハロゲ
ン」として定義されているものの、フェニル環上の置換
基として一般的記述がなされているのみであり、フッ素
置換基を有する個別の例は示されていない。
【００１７】米国特許２,７３４,９０４号（１９５６年
許可）はケイ皮酸グアニジド（Ｒ＝置換フェニル、アル
キル＝アルケニレン）を開示しているが、フェニル環上
のハロゲン置換基として塩素、臭素およびヨウ素が記載
されているのみであり、フッ素は記載されておらず、フ
ッ素は請求項から除外されている（原子番号＞９および
＜５３のハロゲン）。
【００１８】ドイツ国特許出願公開４４ ２１ ５３６.
３号は、ケイ皮酸グアニジド（ｘ＝０、ｙ＝０）を提案
しているが、置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、
Ｒ(Ｃ)またはＲ(Ｄ)の何れか１つがペルフルオロアルキ
ル基である必要がある。
【００１９】従って、本発明の化合物が極めて良好な抗
不整脈作用を有するが、望ましくない、または、不都合
な塩分排泄作用を有さないということは意外であった。
心臓保護成分を有する抗不整脈剤としてのその薬理学的
作用の結果、化合物は心筋梗塞の予防および治療、およ
び、狭心症の治療のために特に適しており、これらの化
合物はまた、特に虚血的に誘導された心臓不整脈の発生
を伴う、虚血により誘発された損傷の発生に伴う病理薬
理学的過程を予防的に抑制するかまたは、大きく低減す
る。病理学的な低酸素および虚血の状況に対抗するその
保護的作用により、本発明の式Ｉの化合物は、細胞内Ｎ
ａ+／Ｈ+交換機序を抑制することにより、虚血により誘
発された何れの急性または慢性の損傷または、そのよう
な損傷により一次的または二次的に誘発された疾患の治
療のための薬剤としても使用することができる。この関
連から、例えば臓器移植における手術処置のための薬剤
としての使用が考えられ、化合物は、臓器の摘出前およ
び摘出中にドナーの臓器を保護するため、そして例えば
生理学的バスで処理されるか、または、その中に保存さ
れている期間、並びに受容生物への輸送の間に摘出した
臓器を保護するために使用することができる。化合物は
また例えば心臓および末梢血管に対し血管形成術による
処置を施行する際の保護作用を有する価値ある薬剤であ
る。虚血により誘発された損傷に対抗する保護作用によ
り、化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血の治
療のための薬剤として適しており、また、例えば卒中ま
たは大脳浮腫の治療のためにも適している。更に、本発
明の式Ｉの化合物は、ショック状態、例えばアレルギー
性ショック、心臓性ショック、循環血液量減少性ショッ
クおよび細菌性ショックの治療のためにも適している。
【００２０】本発明の式Ｉの化合物の別の特徴は、細胞
増殖、例えば線維芽細胞および非線条血管筋細胞の増殖
に対する強力な抑制作用である。従って式Ｉの化合物
は、細胞増殖が一次的または二次的な原因となっている
疾患のための価値ある治療薬として適しており、結果的
に、抗アテローム性動脈硬化剤および後期の糖尿病合併
症、癌腫症、肺線維症、肝線維症または腎線維症のよう
な線維性疾患、および臓器肥大および過形成、特に前立
腺の過形成および肥大に対抗するための薬剤として使用
できる。
【００２１】本発明の化合物は、多くの疾患（本態性緊
張亢進症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）におい
て容易に測定できる細胞、例えば赤血球、血小板または
白血球中でも同様に高くなっている細胞内ナトリウム／
プロトン交換体（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な抑制剤で
ある。従って、本発明の化合物は、例えば、特定の形態
の緊張亢進症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖
性疾患等を判定し、判別するための診断薬として使用す
る際の、優れた簡単な科学的器材として適している。更
に式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性緊張亢進症の
発症を防止するための予防的治療のために適している。
【００２２】化合物Ｉを含有する薬剤は、経口投与、非
経腸投与、静脈内投与、肛門投与または吸入により投与
することができ、好ましい投与方法は疾患の特定の特性
に応じて変化する。化合物Ｉは単独で、または、生薬補
助剤と共に、家畜用およびヒト用の医薬として投与でき
る。
【００２３】どのような補助剤が所望の薬剤製剤に適す
るかは、当業者がその専門知識に基づいて知る通りであ
る。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、打錠用助剤および活性
成分のためのその他の賦形剤の他に、例えば、抗酸化
剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味覚調整剤、保存料、可
溶化剤または着色料を使用できる。
【００２４】経口投与形態の場合は、活性化合物を賦形
剤、安定剤または不活性希釈剤のような適切な添加物と
共に混合し、そして慣用的な方法で、錠剤、コーティン
グ錠剤、ハードゼラチンカプセルまたは水性、アルコー
ル性または油性の溶液のような、適切な投与形態に変換
する。使用できる不活性賦形剤の例は、アラビアゴム、
マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳
糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチであ
る。製造物は乾燥または湿潤顆粒の何れに製剤すること
もできる。適当な油性賦形剤または溶媒の例は、ヒマワ
リ油またはタラ肝油のような植物性または動物性の油で
ある。
【００２５】皮下または静脈内投与のためには、活性化
合物を、所望により、可溶化剤、乳化剤またはその他の
補助剤のようなその目的のために従来用いられる物質と
ともに、溶液、懸濁液または乳液に調製する。適当な溶
媒の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエ
タノール、プロパノールまたはグリセロール、並びに、
グルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、ま
たは記載した種々の溶媒の混合物である。
【００２６】エアロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るための適当な薬学的製剤の例は、エタノールまたは
水、特にこのような溶媒の混合物のような薬学的に許容
される溶媒中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳
液である。
【００２７】所望により、製剤には界面活性剤、乳化剤
および安定剤並びに高圧ガスのようなその他の薬学的補
助剤を含有させることができる。このような製剤は従
来、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃
度で活性物質を含有する。
【００２８】投与すべき式Ｉの活性物質の用量、および
投与頻度は、使用する化合物の作用の力価および持続時
間、治療すべき疾患の種類および重症度、および治療す
べき哺乳類の性別、年齢、体重および個体別応答性によ
り異なる。平均して、体重約７５kgの患者の式Ｉの化合
物の一日当たり用量は、最低０.００１mg／kg、好まし
くは０.０１mg／kgから最高１０mg／kg、好ましくは、
１mg／kg体重である。疾患の急性の発症の場合、例え
ば、心筋梗塞発症直後の場合は、より高用量で特に高頻
度の投薬、例えば一日当たり４回までの分割投与が必要
となる場合がある。特に静脈内投与を例えば集中治療中
の梗塞患者に対して行う場合は、一日当たり２００mgま
での用量が必要となる場合がある。
【００２９】略記方法 ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＥ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＥＳ 電子スプレー ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ． 当量
【００３０】実験の部 アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）の製造のための
一般的説明 方法１Ａ：アルケニルカルボン酸（II、Ｌ＝ＯＨ）原料 式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を無水ＴＨＦ（５ml
／mmol）に溶解または懸濁し、カルボニルジイミダゾー
ル１.１当量で処理する。室温で２時間撹拌した後、グ
アニジン５.０当量を反応溶液に導入する。一夜撹拌
後、ＴＨＦを減圧下（ロータリーエパポレーターで）留
去し、水を添加し、２Ｎ塩酸でpH６〜７に調節し、相当
するグアニジド（式Ｉ）を濾過する。得られたカルボン
酸グアニジドは、水性、メタノール性またはエーテル性
の塩酸またはその他の生理学的に許容される酸による処
理により、相当する塩に変換できる。
【００３１】方法１Ｂ：アルケニルカルボン酸アルキル
エステル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）原料 式IIのカルボン酸アルキルエステル１.０当量およびグ
アニジン(遊離塩基)５.０当量をイソプロパノール中に
溶解するか、またはＴＨＦ中に懸濁し、変換が完了する
まで（薄層クロマトグラフィーでモニタリング）還流す
る（典型的な反応時間は２〜５時間）。溶媒を減圧下
（Rotavapor）留去し、残存物をＥＥに溶解し、重炭酸
ナトリウム溶液で３回洗浄する。硫酸ナトリウム上に乾
燥し、溶媒を真空下留去し、残存物を適当な溶離剤、例
えばＥＥ／ＭｅＯＨ ５：１を用いてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付す。（塩形成は方法Ａ参照）
【００３２】実施例１ Ｅ−３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸グアニジ
ド塩酸塩
【化６】 をメタフルオロケイ皮酸から方法１Ａに従って製造し
た。融点１４８℃、ＭＳ：２０８（Ｍ＋１)+
【００３３】実施例２ Ｅ−３−（２,５−ジフルオロフェニル）アクリル酸グ
アニジド塩酸塩
【化７】 を２,５−ジフルオロケイ皮酸から方法１Ａに従って製
造した。融点２３０℃、ＭＳ：２６６（Ｍ＋１)+
【００３４】実施例３ Ｅ−３−（３,５−ジフルオロフェニル）アクリル酸グ
アニジド塩酸塩
【化８】 を３,５−ジフルオロケイ皮酸から方法１Ａに従って製
造した。融点２３５℃、ＭＳ：２２６（Ｍ＋１)+
【００３５】実施例４ Ｅ−３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸グアニジ
ド塩酸塩
【化９】 をオルトフルオロケイ皮酸から方法１Ａに従って製造し
た。融点２４３℃、ＭＳ：２０８（Ｍ＋１)+
【００３６】実施例５ Ｅ−３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル
アクリル酸グアニジド塩酸塩
【化１０】 ５ａ） トリエチル２−ホスホノプロピオネート１当量
をヘキサン中ｎ−ブチルリチウム１当量を用いて０℃で
脱プロトン化し、次に３,５−ジフルオロベンズアルデ
ヒド１当量を用いて室温で処理した。アルデヒドが完全
に反応した後、混合物を水で後処理し、トルエンととも
に振盪することにより３回抽出した。合わせた有機層を
硫酸マグネシウム上に乾燥した後、溶媒を真空下に除去
し、残存する粗生成物を溶離剤としてＥＥ／ＨＥＰ混合
物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分
離した。エチルＥ−３−（３,５−ジフルオロフェニ
ル）−２−メチルアクリレートを単離した。５ａ）で得
られたエステルを方法１Ｂに従って反応させ、Ｅ−３−
（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリル
酸グアニジドとし、これを塩酸塩に変換した。融点１７
８℃、ＭＳ：２４０（Ｍ＋１)+
【００３７】実施例６ Ｅ−３−（２−フルオロフェニル）−２−メチルアクリ
ル酸グアニジド塩酸塩 Ｅ−３−（２−フルオロフェニル）−２−メチルアクリ
ル酸グアニジドを実施例５と同様にして２−フルオロベ
ンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融
点１３０℃、ＭＳ：２２２（Ｍ＋１)+
【００３８】実施例７ Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアクリ
ル酸グアニジド塩酸塩 Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアクリ
ル酸グアニジドを実施例５と同様にして４−フルオロベ
ンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融
点１１１℃、ＭＳ：２２２（Ｍ＋１)+
【００３９】実施例８ Ｅ−３−（２,３,６−トリフルオロフェニル）−２−メ
チルアクリル酸グアニジド塩酸塩 Ｅ−３−（２,３,６−トリフルオロフェニル）−２−メ
チルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,
３,６−トリフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩
酸塩として単離した。融点１５２℃、ＭＳ：２５８（Ｍ
＋１)+
【００４０】実施例９ Ｅ−３−（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）−
２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩 Ｅ−３−（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）−
２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にし
て２,３,５,６−テトラフルオロベンズアルデヒドから
合成し、塩酸塩として単離した。融点１３８℃、ＭＳ：
２７６(Ｍ＋１) +
【００４１】実施例１０ Ｅ−３−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル）
−２−メタクリル酸グアニジド塩酸塩 Ｅ−３−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル）
−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様に
して２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンズアルデヒド
から合成し、塩酸塩として単離した。融点１４０℃、Ｍ
Ｓ：２９４(Ｍ＋１)+
【００４２】実施例１１ Ｅ−３−（２,４,６−トリフルオロフェニル）−２−メ
チルアクリル酸グアニジド塩酸塩 Ｅ−３−（２,４,６−トリフルオロフェニル）−２−メ
チルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,
４,６−トリフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩
酸塩として単離した。融点１５５℃、ＭＳ：２５８(Ｍ
＋１)+
【００４３】実施例１２ Ｅ−３−（２,６−ジフルオロフェニル）−２−メチル
アクリル酸グアニジド塩酸塩 Ｅ−３−（２,６−ジフルオロフェニル）−２−メチル
アクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,６−
ジフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として
単離した。融点１５５℃、ＭＳ：２４０(Ｍ＋１)+
【００４４】薬理学的データ ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制剤 ニュージーランド白ウサギ(Ivanovas)に６週間２％コレ
ステロールを含有する標準飼料を与えることにより、Ｎ
ａ+／Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換を介した赤血
球へのＮａ+の流入量を炎光測光法により測定すること
ができるようにした。血液を耳介動脈から採取し、２５
ＩＵ／mlのヘパリンカリウムを用いて凝固防止処理し
た。各試料の一部を用いて遠心分離によりヘマトクリッ
トを２連で測定した。１００μｌずつを用いて赤血球の
当初Ｎａ+含有量を測定した。
【００４５】アミロリド感受性ナトリウム流入を測定す
るために、各血液試料１００μｌを高浸透圧の塩／スク
ロース培地（mmol／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣ
ｌ ３、スクロース１５０、ウアバイン０.１、トリスヒ
ドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中で３７℃でpH
７.４でインキュベートした。次に赤血球を３回氷冷Ｍ
ｇＣｌ2／ウアバイン溶液（mmol／リットル：ＭｇＣｌ2
１１２、ウアバイン０.１）で洗浄し、蒸留水２.０ml
中で溶血させた。細胞内ナトリウム含有量を炎光測光法
で測定した。正味のＮａ+流入を当初ナトリウム値とイ
ンキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量の差か
ら計算した。アミロリドによる抑制が可能なナトリウム
の流入量を、３×１０-4モル／リットルのアミロリドの
存在下と非存在下のインキュベーション後の赤血球のナ
トリウム含有量の差から計算した。同じ方法を本発明の
化合物に対しても使用した。
【００４６】Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制の結果実施例 ＩＣ50〔mol／リットル〕 ２ ＜１ ３ ＜１ ４ ＜１ ５ ＜１ ９ ＜１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｃ 277/08 (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国65474ビシヨフスハイム. マインシユトラーセ29 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ(６)は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ
    3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり、その
    フェニル基は未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)−Ｒ(１０)よりな
    る群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
    Ｒ(９)およびＲ(１０)は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
    または（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり；Ｒ
    (７)は独立してＲ(６)と同様に定義され；そして、 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に
    独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ
    (２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１
    つはフッ素である必要がある〕のフルオロフェニル基担
    持アルケニルカルボン酸グアニジド、および薬学的に許
    容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ(６)が水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
    または（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであり；Ｒ(７)は
    独立してＲ(６)と同様に定義され；そして、 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に
    独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ
    (２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１
    つはフッ素である必要があるような、請求項１記載の式
    Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(６)が水素またはＣＨ3であり；Ｒ
    (７)は水素であり；そして、 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に
    独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ
    (２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１
    つはフッ素である必要があるような、請求項１記載の式
    Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 下記式II： 【化２】 〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(７)は記載したように定義され、そし
    てＬは親核置換され易い脱離基である〕の化合物をグア
    ニジンと反応させることを包含する請求項１記載の化合
    物Ｉの製造方法。
  5. 【請求項５】 不整脈の治療のための薬剤の製造のため
    の請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  6. 【請求項６】 慣用の添加物に請求項１記載の化合物Ｉ
    の有効量を組合わせること、および、それを投与に適す
    る剤形で投与することを包含する、不整脈の治療方法。
  7. 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防のための医薬
    の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  8. 【請求項８】 狭心症の治療または予防のための医薬の
    製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  9. 【請求項９】 虚血性心臓症状の治療または予防のため
    の医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  10. 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血性症状お
    よび卒中の治療または予防のための医薬の製造のための
    請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  11. 【請求項１１】 末梢臓器および四肢の虚血性症状の治
    療または予防のための医薬の製造のための請求項１記載
    の化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 ショック症状の治療のための医薬の製
    造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 外科手術および臓器移植で用いる医薬
    の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  14. 【請求項１４】 外科的処置のための移植物の温存およ
    び保存のための医薬の製造のための請求項１記載の化合
    物Ｉの使用。
  15. 【請求項１５】 細胞増殖が一次的または二次的な原因
    であるような疾患の治療のための医薬の調製のための請
    求項１記載の化合物Ｉの使用、および、それに関連し
    て、抗アテローム性動脈硬化症剤または後期の糖尿病合
    併症、癌腫症、肺線維症、肝線維症または腎線維症のよ
    うな線維性疾患、および前立腺の過形成に対抗するため
    の薬剤としての前記化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 緊張亢進症および増殖性疾患の診断の
    ためのＮａ+／Ｈ+交換体を抑制するための科学的器材の
    作成のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜３の１つ以上に記載の化合
    物Ｉの有効量を含有する薬剤。
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