JPH09169735A - キノリン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】キノリン誘導体およびそれを含有する医薬組成
物の提供。 【解決手段】本発明のキノリン誘導体又はその塩は、優
れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、性
ホルモン依存性疾患、例えば性ホルモン依存性ガン
（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍
等），前立腺肥大症，子宮筋腫，子宮内膜症，思春期早
発症，無月経症候群，多房性卵巣症候群，ニキビなどの
予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避
妊剤等），不妊症治療剤，月経調節剤とし、さらに畜産
分野において動物の発情の調節，食肉用の肉質の改善，
動物の成長調節として、水産分野において魚類の産卵促
進剤として、有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた性腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン拮抗作用を示すキノリン誘導体、そ
の製造法およびその用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれ
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び
下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分
泌促進あるいは分泌抑制ホルモン（以下、本明細書にお
いては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称す
る。）の調節を受けている。現在までのところ、視床下
部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン（ＴＲＨ）あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン
｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体
形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luleinizing
hormone releasinghormone）〕とも呼ばれる｝など９種
の存在が確認されている(入来正躬、外山敬介編、生理学
２、文光堂、610-618頁、1986年）。これら視床下部ホ
ルモンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体
を介して、そのホルモン作用等を現すと推定されており
（同）、ヒトの場合もふくめこれらに特異的な受容体遺
伝子の解析が進められている（井村裕夫、他編、レセプ
ター基礎と臨床、朝倉書店、297-304頁、1993年）。従
って、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬
あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下
垂体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結
果として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に
対してその予防あるいは治療を期待することが出来る。

【０００３】このようなＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合
物としては、ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド
（米国特許第 5,140,009 号，米国特許 5,171,835
号）、環状ヘキサペプチド誘導体（特開昭61-191698号
公報）や２環性ペプチド誘導体〔ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemist
ry),36巻, 3265-3273頁, 1993年〕などが知られてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物はすべてペプチド性であることから、投与形
態、薬剤の安定性、作用の持続性、代謝に対する安定性
等の多くの問題点が残されている。ホルモン依存性の癌
例えば前立腺癌子宮内膜症や思春期早発症などに優れた
治療効果を有し、しかも一過性の下垂体−性腺刺激作用
(急性作用)を起こさない経口性のＧｎＲＨ拮抗薬、特に
非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々のキ
ノリン誘導体を製造し、その作用を検討していたとこ
ろ、キノリン誘導体のあるものが、優れたＧｎＲＨ拮抗
作用を有することを見いだした。本発明者らは、この知
見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。

【０００６】本発明は、（１）一般式（Ｉ）

【化８】 〔式中、Ｒ¹は式

【化９】 （式中、Ｒ⁵はアラルキル基を、Ｒ⁶はアルキル基を、Ｘ
はアルキレン基を示す）で表わされる基またはハロゲン
化されていてもよいアルキル基を、Ｒ²はアシルアミノ
アリール基を、Ｒ³はハロゲノアラルキル基を、Ｒ⁴はエ
ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基をそれぞれ示す〕で表される化合物（Ｉ）又はその
塩、（２）Ｒ¹が式

【化１０】 （式中、Ｒ⁵'はＣ_7-13アラルキル基を、Ｒ⁶'はＣ_1-6ア
ルキル基を、Ｘ'はＣ_1-6アルキレン基を示す）で表わさ
れる基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基を、Ｒ²がＣ_1-6アシル−アミノ−Ｃ_6-14アリール基
を、Ｒ³がハロゲノＣ_7-13アラルキル基を、Ｒ⁴がＣ_1-6
アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル
基をそれぞれ示す上記（１）項記載の化合物、（３）Ｒ
¹がＮ−Ｃ_7-13アラルキル−Ｎ−Ｃ_1-6アルキルアミノメ
チルである上記（２）項記載の化合物、（４）Ｒ¹がＮ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチルを、Ｒ²がプロピ
オニルアミノフェニルを、Ｒ³がジフルオロベンジルを
それぞれ示す上記（１）項記載の化合物、（５）６−
（Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミノメチル）−１,４−
ジヒドロ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−７−
（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル、

【０００７】（６）一般式

【化１１】 〔式中、Ｙはハロゲンを、Ｒ¹は式

【化１２】 （式中、Ｒ⁵はアラルキル基を、Ｒ⁶はアルキル基を、Ｘ
はアルキレン基を、それぞれ示す）で表わされる基また
はハロゲン化されていてもよいアルキル基、Ｒ³はハロ
ゲノアラルキル基を、Ｒ⁴はエステル化またはアミド化
されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す〕で表
される化合物またはその塩と式Ｒ²−Ｂ（ＯＨ）₂（式
中、Ｒ²はアシルアミノアリール基を示す。）で表わさ
れるアリール硼酸誘導体とを反応させるか、または、一
般式

【化１３】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ａはアルキレン基を、他の記号
は前記と同意義を有する〕で表わされる化合物又はその
塩と式

【化１４】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同意義を有する）で表わ
される化合物とを反応させることを特徴とする上記
（１）項記載の化合物またはその塩の製造法、（７）上
記（１）項記載の化合物またはその塩を含有する医薬組
成物、（８）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤であ
る上記（７）項記載の医薬組成物、（９）性ホルモン依
存性疾患予防・治療剤である上記（８）項記載の医薬組
成物に関する。

【０００８】本文中の化合物の骨格となる４−オキソキ
ノリンは次式で表わされる。

【０００９】

【化１５】

【００１０】上記基Ｒ¹におけるＲ⁵で示されるアラルキ
ル基としては、Ｃ_7-19アラルキル基が好ましく、その例
としては、たとえば、ベンジル，フェネチル，ビフェニ
ルメチル、ベンツヒドリルなどが挙げられる。中でも、
ベンジルが好ましい。上記基Ｒ¹，Ｒ⁶で示されるアルキ
ル基としては、Ｃ_1-6アルキル基が好ましく、その例と
しては、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシルなどが挙げられる。中でも、Ｃ_1-3アルキル基が
好ましい。上記基Ｒ¹におけるＸおよびＡで示されるア
ルキレン基としては、Ｃ_1-6アルキレンが好ましく、そ
の例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレ
ン、ブチレン ペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられ
る。中でも、Ｃ_1-3アルキレン基が好ましい。基Ｒ¹にお
けるハロゲン化されていてもよいアルキル基におけるア
ルキル基としては、上記と同様のものが挙げられる。ハ
ロゲンとしては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げら
れる。該ハロゲン化されていてもよいアルキル基の好ま
しい例としては、ブロモメチルが挙げられる。上記Ｒ²
で示されるアシルアミノアリール基としては、例えば、
Ｃ_1-6アシル−アミノ−Ｃ_6-14アリール基が好ましく、
Ｃ_1-6アシルの例としては、例えば、ホルミル，アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリ
ル，イソバレリルなどが挙げられ、Ｃ_6-14アリールの例
としては、フェニル，ナフチル，アントリルなどが挙げ
られる。

【００１１】上記Ｒ³で示されるがハロゲノアラルキル
基としては、ハロゲノＣ_7-19アラルキル基が好ましい。
ハロゲノアラルキル基におけるハロゲンとしては、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。ハロゲノアラル
キル基におけるアラルキル基の例としては、たとえば、
ベンジル，フェネチル、ベンツヒドリルなどが挙げられ
る。中でも、ベンジルが好ましい。上記Ｒ⁴で表わされ
るエステル化されたカルボキシル基のエステルとして
は、Ｃ_1-6アルキルエステルが好ましく、その例として
はメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イ
ソブチルエステル、ｓ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル、ｎ−ペンチルエステル、イソペンチルエステ
ル、ネオペンチルエステル、ｎ−ヘキシルエステルなど
が挙げられる。中でも、エチルエステルがもっとも好ま
しい。Ｒ⁴で表わされるアミド化されたカルボキシル基
としては、カルバモイル，メチルカルバモイル，２−ピ
リジルカルバモイル，ベンジルカルバモイル，イソプロ
ピルカルバモイルなどが挙げられる。上記化合物〔Ｉ〕
の最も好ましいものとしては、基Ｒ¹としてはＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノメチルが、Ｒ²はプロピオニル
アミノフェニルもしくはイソブチリルアミノフェニル
が、Ｒ³としてはジフルオロベンジルが、Ｒ⁴としては、
エトキシカルボニルが挙げられる。

【００１２】さらに、本発明は、ＧｎＲＨ拮抗作用を有
し、一般式（Ｘ）

【化１６】 〔式中、Ｒ^a,Ｒ^b,Ｒ^c,Ｒ^d,Ｒ^fおよびＲ^gは、同一または
異なって、水素または炭素原子，窒素原子，酸素原子も
しくは硫黄原子を介する基を示す。Ｒ^eは、炭素原子を
介する基または置換されていてもよい同素もしくは複素
環基を示す。ただし、Ｒ^a,Ｒ^b,Ｒ^c,Ｒ^d,Ｒ^fおよびＲ
^gは、全てが同時に水素ではない。〕で表わされる構造
を有する化合物（Ｘ）をも提供するものである。

【００１３】上記式（Ｘ）で表わされるキノリン誘導体
における炭素原子を介する基としては、例えば、それぞ
れ置換されていてもよい、(1)炭化水素基、(2)アシル
基、(3)カルバモイル基、(4)炭素原子に結合手を有する
複素環基などが挙げられ、さらに、(5)エステル化また
はアミド化されていてもよいカルボキシル基、(6)シア
ノ基も挙げられる。上記エステル化されていてもよいカ
ルボキシル基としては、式−ＣＯＯ−Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹¹
は水素原子，炭化水素基または複素環基を示す。）で表
わされる基が挙げられ、これら炭化水素基および複素環
基はそれぞれ置換されていてもよい。上記アミド化され
ていてもよいカルボキシル基としては、式−ＣＯ−ＮＲ
¹²Ｒ¹³（式中、Ｒ¹²は、水素原子、炭化水素基、複素環
基または硫黄原子を介する基を示す。Ｒ¹³は水素原子ま
たは炭化水素基を示す。Ｒ¹²とＲ¹³とは、隣接する窒素
原子と共に５〜７員環状アミノ基を形成してもよく、さ
らに、Ｒ¹²とＲ¹³とは、隣接する窒素原子と共に形成す
る含窒素複素環基であってもよい。）で表わされる基が
挙げられ、これら炭化水素基、複素環基、環状アミノ基
および含窒素複素環基はそれぞれ置換されていてもよ
い。

【００１４】上記式（Ｘ）で表わされるキノリン誘導体
における窒素原子を介する基としては、例えば(1)ニト
ロ基、(2)式 −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵〔式中、Ｒ¹⁴は水素，炭化水
素基、炭化水素−オキシ基，アシル基，ヒドロキシル
基、複素環基，−ＳＯｐ−Ｒ¹⁶（式中、ｐは１〜２の整
数を、Ｒ¹⁶は炭化水素基を示す）で表わされる基を、Ｒ
¹⁵は水素または炭化水素基を示し、式 −ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵で
表わされる基は環状アミノ基を形成していてもよい〕で
表わされる基などが挙げられ、上記炭化水素基、炭化水
素−オキシ基、アシル基，ヒドロキシル基、複素環基お
よび環状アミノ基はそれぞれ置換基を有していてもよ
い。上記式（Ｘ）で表わされるキノリン誘導体における
酸素原子を介する基としては、例えば−Ｏ−Ｒ¹⁷（式
中、Ｒ¹⁷は水素原子、炭化水素基、アシル基、複素環基
を示す。）で表わされる基が挙げられ、これら炭化水素
基、アシル基および複素環基はそれぞれ置換基を有して
いてもよい。上記式（Ｘ）で表わされるキノリン誘導体
における硫黄原子を介する基としては、例えば−Ｓ(Ｏ)
ｔ−Ｒ¹⁸（式中、Ｒ¹⁸は水素原子、炭化水素基、複素環
基を示し、ｔは０〜２の整数を示す。）で表わされる基
が挙げられ、これら炭化水素基、複素環基はそれぞれ置
換基を有していてもよい。

【００１５】上述の置換されていてもよい炭化水素基に
おける炭化水素基および置換されていてもよい炭化水素
−オキシ基における炭化水素基としては、Ｃ_1-20炭化水
素基が好ましい。該Ｃ_1-20炭化水素基の例としては、例
えば、(1)Ｃ_1-15アルキル基（例として、メチル，エチ
ル，n-プロピル，イソプロピル，n-ブチル，sec-ブチ
ル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシ
ル，テトラデシル，ペンタデシル等が挙げられ、なかで
も、Ｃ_1-10が好ましく、特にＣ_1-6アルキル基が好まし
い。）、(2)Ｃ_3-10シクロアルキル基（例として、シク
ロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，シクロノニ
ル等が挙げられ、なかでもＣ_3-6シクロアルキル基が好
ましい。）、(3)Ｃ_2-10アルケニル基（例として、ビニ
ル，アリル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテ
ニル，３−ブテニル，ブタジエニル，２−メチルアリ
ル，ヘキサトリエニル，３−オクテニル等が挙げられ、
なかでもＣ_2-6アルケニル基が好ましい。）、(4)Ｃ_2-10
アルキニル基（例として、エチニル，２−プロピニル，
イソプロピニル，ブチニル，ｔ−ブチニル，３−ヘキシ
ニルなどが挙げられ、なかでもＣ_2-6アルキニルのが好
ましい。）、(5)Ｃ_3-10シクロアルケニル（例として、
シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル等が挙げられ、なかでもＣ_3-6シクロアルケニル基が
好ましい。）、(6)Ｃ_6-14アリール基（例として、フェ
ニル，ナフチル，アントリル，フェナントリル，アセナ
フチル，アントラセニル等が挙げられ、なかでも、フェ
ニル，ナフチルが好ましい。）、(7)Ｃ_7-20アラルキル
（例として、ベンジル，フェネチル，ベンツヒドリル，
トリチル等が挙げられ、なかでもベンジル，フェネチル
が好ましい。）などが挙げられる。

【００１６】上記炭化水素基および炭化水素−オキシ基
の置換基としては、例えば、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、
(3)ニトロソ、(4)シアノ、(5)置換基｛例、(i)Ｃ_1-6ア
ルキル（該Ｃ_1-6アルキルは、水酸基、Ｃ_1-6アルコキ
シ，Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシ，Ｃ_1-3アルキ
ルチオ，ヒドロキシ−Ｃ_1-3アルコキシ，Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_1-6アル
キル−カルバモイル、含窒素５〜７員複素環基またはハ
ロゲンを置換基として有していてもよい。）、(ii)Ｃ
_1-4アシル、(iii)Ｃ_7-20アラルキル（該Ｃ_7-20アラルキ
ル基は、ハロゲン、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-4アルキ
ルを置換基として有していてもよい）、(iv)Ｃ_6-14アリ
ール（該Ｃ_6-14アリールは、ハロゲンを置換基として有
していてもよい）、(v)Ｃ_2-6アルケニル、(vi)Ｃ_3-7シ
クロアルキル、(vii)Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル、(v
iii)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、(ix)Ｃ_2-6
アルケニルアミノ、(x)Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル、
(xi)Ｃ_1-6アルキルカルボニル、(xii)Ｃ_3-6シクロアル
キルオキシカルボニルまたは(xiii)トリフルオロスルホ
ニル｝を有していてもよいヒドロキシル、(6)式−Ｓ
(Ｏ)ｆ−Ｒ²¹｛式中、ｆは０〜２の整数を、Ｒ²¹は水素
原子または置換基（例、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、シアノ−Ｃ
_6-14アリール、ハロゲノＣ_6-14アリール等）を有してい
てもよい炭化水素基が挙げられ、炭化水素基としては、
Ｃ_1-20炭化水素基、特に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-14アリ
ール、Ｃ_7-20アラルキルが好ましい。）｝，(7)置換さ
れていてもよいアミノ基〔例、式−ＮＲ²²Ｒ²³｛式中、
Ｒ²²およびＲ²³は、同一または異なって、水素原子、Ｃ
_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルまたは５〜８員複素環基を示
す。｝で表わされるアミノ基、または上述の窒素原子を
介する基〕、(8)式−ＣＯ−Ｒ²⁴｛式中、Ｒ²⁴は、(i)水
素原子、(ii)ヒドロキシ、，(iii)Ｃ_1-10アルキル、(i
v)Ｃ_1-6アルコキシ（このアルコキシは、ハロゲンやニ
トロなどの置換基を有していてもよいＣ_6-14アリールで
置換されていてもよい。）、(v)Ｃ_3-6シクロアルキル、
(vi)Ｃ_6-14アリール、(vii)Ｃ_6-14アリール−オキシ、
(viii)Ｃ_7-20アラルキル、(ix)式−ＮＲ²²Ｒ²³（式中、
Ｒ²²およびＲ²³は上記と同意義。）で表わされる置換さ
れていてもよいアミノ基または(x)５〜８員複素環基を
示す。｝で表わされる基、なかでも、Ｃ_1-10アシルが好
ましい、(9)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員
の複素環基｛該複素環基は、(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ
_1-4アルキル、(iii)Ｃ_1-3アルコキシ、(iv)Ｃ_1-4アルキ
ルチオ、(v)ハロゲンで置換されていてもよいフェノキ
シで置換されていてもよい。｝、(10)スルホ、(11)Ｃ
_6-14アリール（該Ｃ_6-14アリール基は、(a)ヒドロキシ
ル、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6ア
ルコキシおよび(e)ハロゲン等から選ばれた１ないし４
個の置換基で置換されていてもよい。）、(12)Ｃ_3-7シ
クロアルキル、(13)Ｃ_1-6アルキレンジオキシ（例、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキ
シ、２,２−ジメチレンジオキシ等）、(14)オキソ、(1
5)チオキソ、(16)Ｃ_2-4アルキニル、(17)Ｃ_3-10シクロ
アルキル基、(18)Ｃ_2-10アルケニル基なかでも、Ｃ_2-6
アルケニル基が好ましい。）、(19)Ｃ_7-20アラルキル、
(20)アミジノ、(21)アジドなどが挙げられる。

【００１７】上記の置換基を有している炭化水素基上の
置換基は、さらに置換基を有してもよい。該さらに有し
ていてもよい置換基としては、例えば、(1)ヒドロキシ
ル、(2)アミノ、(3)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルア
ミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(4)Ｃ_1-4ア
ルコキシ、(5)ハロゲンおよび(6)ニトロ等から選ばれた
１ないし４個の基、さらに好ましくは１ないし２個の基
が挙げられる。該炭化水素基がシクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合
は、置換基としてＣ_1-6アルキルを１〜３個有していて
もよく、このＣ_1-6アルキルは、さらに、１〜３個のヒ
ドロキシ、オキソ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アルキルチ
オ、ハロゲン、カルバモイル等で置換されていてもよ
い。該置換されているＣ_1-6アルキルとして、ホルミル
（メチルがオキソにより置換されたもの）、カルボキシ
ル（メチルがオキソおよびヒドロキシにより置換された
もの）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（メチルがオキソ
およびアルコキシにより置換されたもの）（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボ
ニル等のＣ_1-6アルコキシカルボニル）、ヒドロキシＣ
_1-6アルキル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチ
ル，ヒドロキシブチル，ヒドロキシプロピル等）、Ｃ
_1-3アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル（例、メトキシメチル，
エトキシメチル，エトキシブチル，プロポキシメチル，
プロポキシヘキシル等）などが挙げられる。上記におけ
る置換基の数は１〜６個であるが、１〜５個が好まし
く、さらに１〜３個が好ましく、１〜２個が最も好まし
い。置換基がさらに有していてもよい置換基の数として
は、１〜３個が好ましく、なかでも、１〜２個が好まし
い。

【００１８】上述の置換されていてもよいアシル基にお
けるアシル基としては、例えば、Ｃ_1-24脂肪族カルボン
酸から誘導されるアシル基が挙げられる。該アシル基と
しては、例えば、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル（例、アセチル，エチルカルボニル，プロピルカルボ
ニル，tert-プロピルカルボニル等）、Ｃ_1-6アルコキシ
カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル，t-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_6-14アリール−カ
ルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ_6-14アリールオキシ
−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_7-15
アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル
等）、Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニル等）などが挙げられる。該アシル
基に置換されていてもよい基としては、前記した炭化水
素基に置換していてもよい基と同様のものが挙げられ
る。該Ｃ_1-10アシル基に置換されていてもよい基も、前
記した炭化水素基に置換していてもよい基と同様のもの
が挙げられる。上述の置換されていてもよいカルバモイ
ル基としては、例えば、上述の置換されていてもよいＣ
_1-20炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基
が挙げられる。Ｃ_1-20炭化水素基としては、上記したも
のと同様のものが挙げられる。なかでも、モノ−または
ジ−Ｃ_1-15アルキルカルバモイル基が好ましく、その例
としては、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，
ヘキシルカルバモイル，ジメチルカルバモイル，メチル
エチルカルバモイル等が挙げられる。該カルバモイル基
に置換されていてもよい基としては、前記した炭化水素
基に置換していてもよい基と同様のものが挙げられる。

【００１９】本発明において、上述の複素環基として
は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等か
ら選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素
環基、およびそれに縮合した２環性または３環性縮合複
素環基等が挙げられる。該複素環基の具体例としては、
例えば、(1)チエニル，フリル，ピロリル，ピロリニ
ル、オキサゾリル，チアゾリル，ピラゾリル，イミダゾ
リル，イミダゾリニル、イソオキサゾリル，イソチアゾ
リル，１,２,４−オキサジアゾリル，１,３,４−オキサ
ジアゾリル，フラザニル、１,２,４−チアジアゾリル，
１,２,３−チアジアゾリル，１,２,５−チアジアゾリ
ル，１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル，トリアジニル、トリアゾリジニル、１Ｈ−または２
Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
含む５員複素環基；(2)ピリジル，ピリミジニル，チオ
モルホリニル，モルホリニル，トリアジニル，ピロリジ
ニル，ピペリジニル，ピラニル，チオピラニル，１,４
−オキサジニル，１,４−チアジニル，１,３−チアジニ
ル，ピペラジニル，トリアジニル，オキソトリアジニ
ル，ピリダジニル，ピラジニル等の炭素原子以外に酸素
原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含む６員複素環基などが挙げられる。(2)
２環性または３環性縮合複素環基としては、ベンゾフリ
ル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，テトラゾ
ロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，トリアゾロ〔４,５−
ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，イ
ソキノリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニ
ル，キノキサリニル，インドリジニル，インドリル，キ
ノリジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニル，プテ
リジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，アクリジ
ニル，フェナントリジニル，クロマニル，ベンゾオキサ
ジニル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサ
ジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原
子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性
または３環性縮合複素環基等が挙げられる。

【００２０】該複素環基に置換していてもよい基として
は、例えば(1)Ｃ_1-6アルキル、(2)Ｃ_2-6アルケニル、
(3)Ｃ_2-6アルキニル、(4)Ｃ_3-6シクロアルキル、(5)Ｃ
_5-7シクロアルケニル、(6)Ｃ_7-11アラルキル、(7)Ｃ
_6-14アリール、(8)Ｃ_1-6アルコキシ、(9)Ｃ_6-14アリー
ルオキシ（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ_1-6アルカノイ
ル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリ
ル，iso-ブチリル等）、(11)Ｃ_6-14アリール-カルボニ
ル（例、ベンゾイル等）、(12)Ｃ_1-6アルカノイルオキ
シ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニ
ルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ
等）、(13)Ｃ_6-14アリール-カルボニルオキシ（例、ベ
ンゾイルオキシ等）、(14)カルボキシル、(15)Ｃ_1-6ア
ルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，エト
キシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポ
キシカルボニル，n-ブトキシカルボニル，イソブトキシ
カルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、(16)カル
バモイル基、(17)Ｎ−モノ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイ
ル（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモイ
ル，N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバモ
イル，N-ブチルカルバモイル等）、(18)Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ
_1-4アルキルカルバモイル（例、N,N-ジメチルカルバモ
イル，N,N-ジエチルカルバモイル，N,N-ジプロピルカル
バモイル，N,N-ジブチルカルバモイル等）、(19)環状ア
ミノカルボニル（例、1-アジリジニルカルボニル，1-ア
ゼチジニルカルボニル，1-ピロリジニルカルボニル，1-
ピペリジニルカルボニル，N-メチルピペラジニルカルボ
ニル，モルホリノカルボニル等）、(20)ハロゲン、(21)
モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル
（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロメ
チル，トリフルオロエチル等）、(22)オキソ基、(23)ア
ミジノ、(24)イミノ基、(25)アミノ、(26)モノ−又はジ
Ｃ_1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミ
ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミ
ノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、(27)
炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含ん
でいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例、アジリ
ジニル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピロリニル，ピ
ロリル，イミダゾリル，ビラゾリル，イミダゾリジニ
ル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピリジル，ピリ
ジル，N-メチルピペラジニル，N-エチルピペラジニル
等）、(28)Ｃ_1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミ
ド，アセタミド，トリフルオロアセタミド，プロピオニ
ルアミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、
(29)ベンツアミド，(30)カルバモイルアミノ、(31)Ｎ−
Ｃ_1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N-メチルカル
バモイルアミノ，N-エチルカルバモイルアミノ，N-プロ
ピルカルバモイルアミノ，N-イソプロピルカルバモイル
アミノ，N-ブチルカルバモイルアミノ等）、(32)Ｎ，Ｎ
−ジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N,N-ジ
メチルカルバモイルアミノ，N,N-ジエチルカルバモイル
アミノ，N,N-ジプロピルカルバモイルアミノ，N,N-ジブ
チルカルバモイルアミノ等）、(33)Ｃ_1-3アルキレンジ
オキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ
等）、(34)-Ｂ(ＯＨ)₂、(35)ヒドロキシル、(36)エポキ
シ（−Ｏ−）、(37)ニトロ、(38)シアノ、(39)メルカプ
ト、(40)スルホ、(41)スルフイノ、(42)ホスホノ、(43)
ジヒドロキシボリール、(44)スルファモイル、(45)Ｃ
_1-6アルキルスルファモイル（例、N-メチルスルファモ
イル，N-エチルスルファモイル，N-プロピルスルファモ
イル，N-イソプロピルスルファモイル，N-ブチルスルフ
ァモイル等）、(46)ジＣ_1-6アルキルスルファモイル
（例、N,N-ジメチルスルファモイル，N,N-ジエチルスル
ファモイル，N,N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジブ
チルスルファモイル等）、(47)Ｃ_1-6アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプ
ロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブ
チルチオ等）、(48)フェニルチオ、(49)Ｃ_1-6アルキル
スルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフ
ィニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル
等）、(50)フェニルスルフィニル、(51)Ｃ_1-6アルキル
スルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル等）、(52)
フェニルスルホニルなどが挙げられる。置換の数は１な
いし６、好ましくは１ないし３さらに好ましくは１ない
し２である。

【００２１】該置換されていてよい炭素原子に結合手を
有する複素環基における複素環基としては、炭素原子以
外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテ
ロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、およびそ
れに縮合した２環性または３環性縮合複素環基等であっ
て、環を構成する炭素原子に結合手を有する複素環基が
挙げられる。該置換されていてよい炭素原子に結合手を
有する複素環基における複素環基の具体例としては、例
えば、(1)２−または３−チエニル、２−または３−フ
リル、２−または３−ピロリル、２−，４−または５−
オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３
−，４−または５−ピラゾリル、２−または３−ピロリ
ジニル，２−，４−または５−イミダゾリル、２−イミ
ダゾリニル、２−イミダゾリジニル、３−，４−または
５−イソオキサゾリル、３−，４−または５−イソチア
ゾリル、３−または５−(１,２,４−オキサジアゾリ
ル)、２−，５−または６−(１,３,４−オキサジアゾリ
ル)、３−または５−(１,２,４−チアジアゾリル)、２
−または５−(１,３,４−チアジアゾリル)、４−または
５−(１,２,３−チアジアゾリル)、３−または４−(１,
２,５−チアジアゾリル)、２−または５−(１,２,３−
トリアゾリル)、３−または５−(１,２,４−トリアゾリ
ル)、５−(１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル)等の炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；(2)２
−，３−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピ
リミジニル，２−または３−チオモルホリニル，２−ま
たは３−モルホリニル，３−または６−トリアジニル，
２−，３−または４−ピペリジニル，２−または３−ピ
ラニル，２−または３−チオピラニル，２−または３−
(１,４−オキサジニル)，２−または３−(１,４−チア
ジニル)，１−または４−(１,３−チアジニル)，２−ま
たは３−ピペラジニル，３−または６−トリアジニル，
３−または４−ピリダジニル，２−または３−ピラジニ
ル，３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸
素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個含む６員複素環基；(3)ベンゾフリル，
ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，テトラゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，トリアゾロ〔４,５−ｂ〕
ピリダジニル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，イソキ
ノリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニル，
キノキサリニル，インドリジニル，インドリル，キノリ
ジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニル，プテリジ
ニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，アクリジニ
ル，フェナントリジニル，クロマニル，ベンゾオキサジ
ニル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサジ
ニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性ま
たは３環性縮合複素環基の炭素原子に結合手を有する基
等が挙げられる。炭素原子に結合手を有する複素環基に
置換していてもよい基としては、上記の複素環基に置換
していてもよい基と同様のものが挙げられる。

【００２２】上記環状アミノ基あるいは含窒素複素環基
としては、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ば
れた原子をさらに１個有していてもよい５〜７員の含窒
素環状基が挙げられる。その例としては、例えば、ピロ
リジニル，ピロリニル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピ
ラゾリニル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，イミダゾ
リニル，イミダゾリル，１,２,３−トリアジニル，１,
２,３−トリアゾリジニル，１,２,３−トリアゾリル，
１,２,３,４−テトラゾリル，ピペリジニル，ピペラジ
ニル，アゼピニル、ヘキサメチレンアミノ，オキサゾリ
ジノ，モルホリノ，チアゾリジノまたはチオモルホリノ
が挙げられる。なかでも、５〜６員のものが好ましく、
例えば、ピロリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，ピ
ペリジニル，ピペラジニル，モルホリノ，チオモルホリ
ノが好ましい。上記含窒素環状アミノ基あるいは含窒素
複素環基は置換基を有していてもよく、該置換基として
は、例えば、(1)Ｃ_1-6アルキル，(2)Ｃ_6-14アリール，
(3)Ｃ_7-10アラルキル，(4)ベンツヒドリル，(5)Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル，(6)Ｃ_6-14アリール−カルボニ
ル，(7)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルなどが挙げられ
る。好ましい置換基としては、Ｃ_1-6アルキルが挙げら
れ、なかでもＣ_1-3アルキルがさらに好ましい。

【００２３】上記（Ｘ）で表されるキノリン誘導体にお
ける置換されていてもよい同素環基における同素環基と
しては、例えばＣ_6-10アリール基（例、フェニル、ナフ
チルなど）、Ｃ_3-7のシクロアルキル（例、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等）、 Ｃ_3-7シクロアルケニル
（例、シクロプロニル、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等）等の縮
合していてもよい３ないし７員炭素環状基等が用いられ
る。該同素環が有していてもよい置換基としては、例え
ば(1)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-15アルキル
（なかでも、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルが好ましい。）、(2)Ｃ_3-10シクロアルキル、(3)
Ｃ_2-10アルケニル、(4)Ｃ_2-10アルキニル、(5)Ｃ_3-10シ
クロアルキル、(6)Ｃ_6-10アリール、(7)Ｃ_7-20アラルキ
ル、(8)ニトロ、(9)ヒドロキシル、(10)メルカプト、(1
1)オキソ、(12)チオキソ、(13)シアノ、(14)カルバモイ
ル、(15)カルボキシル、(16)Ｃ_1-6アルコキシ-カルボニ
ル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル
等）、(17)スルホ、(18)ハロゲン、(19)Ｃ_1-6アルコキ
シ、(20)Ｃ_6-10アリールオキシ（例、フェノキシ等）、
(21)Ｃ_1-6アシルオキシ（例、アセトキシ，プロピオニ
ルオキシ）、(22)Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチ
オ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピルチ
オ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、(23)Ｃ_6-10
アリールチオ（例、フェニルチオ等）、(24)Ｃ_1-6アル
キルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルス
ルフィニル等）、(25)Ｃ_6-10アリールスルフィニル
（例、フェニルスルフィニル等）、(26)Ｃ_1-6アルキル
スルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル
等）、(27)Ｃ_6-10アリールスルホニル（例、フェニルス
ルホニル等）、(28)アミノ、(29)Ｃ_1-6アシルアミノ
（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等）、(30)
モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ（例、メチルア
ミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミノ，イソプロピ
ルアミノ，ｎ−ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチ
ルアミノ等）、(31)Ｃ_3-8シクロアルキルアミノ（例、
シクロプロピルアミノ，シクロブチルアミノ，シクロペ
ンチルアミノ，シクロヘキシルアミノ等）、(32)Ｃ_6-10
アリールアミノ（例、アニリノ等）、(33)Ｃ_1-6アルカ
ノイル（例、ホルミル，アセチル，ヘキサノイル等）、
(34)Ｃ_1-6アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ，
プロピオニルオキシ等）、(35)Ｃ_6-10アリール-カルボ
ニル（例、ベンゾイル等）、(36)炭素原子以外に酸素、
硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含
む５ないし６員複素環基（例、２−または３−チエニ
ル，２−または３−フリル，３−，４−または５−ピラ
ゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−
または５−イソチアゾリル，２−，４−または５−オキ
サゾリル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，２
−，４−または５−イミダゾリル，１,２,３−または
１,２,４−トリアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリ
ル，２−、３−または４−ピリジル，２−，４−または
５−ピリミジル，３−または４−ピリダニジル，キノリ
ル，イソキノリル，インドリル等）などが挙げられる。
置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらに
このましくは１ないし２である。

【００２４】上記化合物（Ｘ）において、Ｒ^a〜Ｒ^fは、
水素原子、炭素原子もしくは窒素原子を介する基が好ま
しい。上記の基およびＲ^gにおける炭素原子を介する基
としては、置換基を有していてもよいＣ_1-20炭化水素基
が好ましい。置換基を有していてもよいＣ_1-20炭化水素
基におけるＣ_1-20炭化水素基としては、Ｃ_1-10アルキル
基もしくはＣ_1-6アルキル基またはＣ_6-14アリール基が
好ましい。上記置換基を有していてもよい炭素原子を介
する基における置換基としては、(1)ハロゲン、(2)ニト
ロ、(3)シアノ、(4)置換されていてもよいアミノ基、
(5)置換されていてもよいヒドロキシル基、(6)置換され
ていてもよいカボキシル基、(7)置換されていてもよい
カルバモイル基、(8)置換されていてもよいアルケニル
基、(9)アシル基、(10)ニトロ基または(11)式−Ｓ(Ｏ)t
−Ｒ²⁰(式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ²⁰は水素原子ま
たは置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表わさ
れる基が好ましい。該炭素原子を介する基において、
Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基などの置換アミノアル
キル基、好ましくは、Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルア
ミノアルキル基、なかでも、Ｎ−Ｃ_7-11アラルキル−Ｎ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルキル基が好ましいも
のとして挙げられる。

【００２５】置換されていてもよい同素環基における同
素環基としては、Ｃ_6-14アリール基が好ましい。該置換
基を有していてもよい同素環基における置換基として
は、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)置換されていてもよい
ヒドロキシル基または(4)式−Ｓ(Ｏ)t−Ｒ²⁰(式中、ｔ
は０〜２の整数を、Ｒ²⁰は水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を示す)で表わされる基が好まし
い。該置換されていてもよいアリール基の置換基として
は、例えば、(1)アルコキシ、(2)アルキルカルボニル，
(3)アルキルアミノカルボニル，(4)置換されていてもよ
いアルケニル（置換基の好ましい例としては、アルキル
カルボニル，アルキルアミノカルボニルが挙げられ
る）、または(5)置換されていてもよいアミノ（置換基
の好ましい例としては、アルキル，アルカノイル、ヒド
ロキシで置換されたアルキル、ヒドロキシが挙げられ
る）も挙げられ、特に、アルカノイルアミノもしくはア
ルコキシが好ましいものとして挙げられる。また、、置
換されていてもよいアリール基として、(i)ニトロ、(i
i)Ｃ_1-6アルコキシ、(iii)Ｃ_1-6アルカノイル置換され
ていてもよいアミノ基から選ばれ基で置換されていても
よいＣ_1-6アリールも挙げられる。上記置換されていて
もよい複素環基における複素環基としては、５〜８員複
素環基が好ましく、さらに、少なくとも一つの窒素原子
を有する５〜８員複素環基が好ましく、少なくとも一つ
の窒素原子を有する５〜６員複素環基が挙げられる。好
ましい複素環基の例としては、例えば、オキサゾリル，
イソオキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，トリア
ゾリル，オキソイミダゾリル，チアジニルなどが挙げら
れる。置換されていてもよい複素環基における置換基と
しては、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)置換されていても
よいヒドロキシル基、(4)式−Ｓ(Ｏ)t−Ｒ²⁰(式中、ｔ
は０〜２の整数を、Ｒ²⁰は水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を示す)で表わされる基、(5)置換さ
れていてもよいアミノ基または(6)Ｃ_1-10炭化水素基が
好ましい。ｎは好ましくは１を示す。

【００２６】上記基の定義中におけるハロゲンとして
は、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。上記基
の定義中におけるＣ_1-6アルキルとしては、例えば、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。Ｃ_1-4アルキルとしては、例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，ｔ-ブチルが挙げられる。Ｃ_1-3アル
キルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，イソプロピルが挙げられる。上記基の定義中におけ
るＣ_2-10アルケニルの例としては、例えば、ビニル，ア
リル（allyl），イソプロペニル、ブテニル，ブタジエ
ニエル、ヘキサトリエニル、３−オクテニルなどが挙げ
られる。Ｃ_2-6アルケニルの例としては、例えば、ビニ
ル，アリル（allyl），イソプロペニル、ブテニル，ヘ
キサトリエニルが挙げられる。Ｃ_2-4アルケニルとして
は、例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル、ブテニ
ルが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ_2-10アルキ
ニルの例としては、例えば、エチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、プロパルギル、３−ヘキシニルな
どが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ_2-6アルキ
ニルおよびＣ_2-4アルキニルの例としては、例えば、エ
チニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどが挙げら
れる。

【００２７】上記基の定義中におけるＣ_3-10シクロアル
キルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチル，シクロノニル等が挙げられる。Ｃ
_3-8シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。Ｃ_3-7
シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル，シ
クロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロ
ヘプチルが挙げられる。Ｃ_3-6シクロアルキルとして
は、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシルが挙げられる。上記基の定義中
におけるＣ_3-7シクロアルケニルとしては、例えば、シ
クロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、
シクロヘキセニルなどが、Ｃ_5-7シクロアルケニルとし
ては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルな
どが挙げられる。

【００２８】上記基の定義中におけるＣ_6-14アリールの
例としては、フェニル，ナフチル、アントリル、フェナ
ントリル、アセナフチル、アントラセニルが挙げられ
る。Ｃ_6-10アリールの例としては、フェニル，ナフチル
が挙げられる。なかでも、フェニルが好ましい。上記基
の定義中におけるＣ_7-20アラルキルの例としては、例え
ば、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル、トリチル
が挙げられる。Ｃ_7-20アラルキルおよびＣ_7-13の例とし
ては、例えば、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル
が挙げられる。Ｃ_7-11アラルキルおよびＣ_7-10アラルキ
ルの例としては、例えば、ベンジル、α−メチルベンジ
ル、フェネチルが挙げられる。上記基の定義中における
Ｃ_1-6アルコキシの例としては、例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，
イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ-ブトキシ，ペンチル
オキシ，イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等が挙げられる。Ｃ_1-4アルコキシの例と
しては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブト
キシ，ｔ-ブトキシが挙げられる。Ｃ_1-3アルコキシの例
としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシが挙げられる。上記基の定義中における
Ｃ_1-6アシルとしては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ²⁵（式
中、Ｒ²⁵は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ
-ブチル，ペンチルを示す）で表わされるＣ_1-6アルカノ
イルが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ_1-4アシ
ルとしては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ²⁵'（式中、Ｒ²⁵'
は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルを示す）で表わされる基が挙げられる。

【００２９】上記の５〜７員含窒素複素環基としては、
例えば、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
フラザニル、テトラヒドロフリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロ
ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジ
ニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１,
２,３-トリアジニル、１,２,３-トリアゾリジニル、１,
２,３-トリアゾリル、１,２,３,４-テトラゾリル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンアミニル、オ
キサゾリジニル、チアゾリジニルなどが挙げられる。な
かでも、５〜６員複素環基が好ましい。５〜６員複素環
基のなかでも、特に、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピ
ラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニルが好ましい。

【００３０】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、化
合物（II）またはその塩と式Ｒ²−Ｂ（ＯＨ）₂で表わさ
れるアリール硼酸誘導体とを反応させることにより製造
される。本反応においては、化合物（II）またはその塩
１モルに対し、アリール硼酸誘導体を１モル〜３モルを
用いる。反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
中で行われる。適当な溶媒としては、例えば、エチルエ
ーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類、、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド類、エタノール等のアルコール
類等が用いられる。本反応は、塩基の存在下に行われ
る。該塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの
無機塩基、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基が
用いられる。反応を促進させるために、触媒量のパラジ
ウム誘導体（例、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム等）を加えてもよい。本反応は、不活性ガス
（例、アルゴンガス、窒素ガス等）の気流下で行うのが
好ましい。反応温度は室温〜約１５０℃であり、通常加
熱還流して行われる。反応時間は約１〜１２時間であ
る。

【００３１】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、化
合物(III)またはその塩と式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶で表わされるア
ミン類とを反応させることにより製造される。本反応に
おいては、アミン類は化合物（III）またはその塩に対
しほぼ当モル量が用いられる。本反応は反応に悪影響を
及ぼさない適当な溶媒中で行われる。該適当な溶媒とし
ては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、エ
タノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエー
テル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、アセ
トニトリル等のニトリル類、アセトン等のケトン類、酢
酸エチル等のエステル類等が用いられる。本反応は、塩
基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、｛三
級の有機アミン（例、トリエチルアミン，トリメチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン等）が用いられる。反応温度は、通常約１０〜１０
０℃である。反応時間は、約１〜１０時間である。反応
は、撹拌下に行なうのが好ましい。

【００３２】本発明の化合物（Ｉ）,（Ｘ）およびそれ
らの塩は、自体公知の方法を用いて製造することができ
る。その一例として、次に挙げる製造方法が挙げられ
る。下記において、Ｒ^Iは、水素原子またはＲ^aを、Ｒ^II
はＲ¹またはＲ^bを、Ｒ^IIIはＲ²またはＲ^cを、Ｒ^IVはＲ³
またはＲ^eを、Ｒ^Vは水素原子またはＲ^fを、Ｒ^VIはＲ⁴ま
たはＲ^gをそれぞれ示す。Ｘ’およびＹはハロゲンを示
す。該ハロゲンとしては、上記と同様のものが挙げられ
る。Ｚは脱離基を示す。Ｚで示される脱離基としては、
例えば求核剤〔例、陰電荷を帯びたヘテロ原子（例、酸
素原子、硫黄原子、窒素原子など）を有する炭化水素残
基など〕により、容易に置換反応を受け得る基が挙げら
れる。具体的には、例えばハロゲン原子（よう素、臭
素、塩素等）、アルカノイルオキシ（例、アセトキ
シ）、アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニ
ルオキシ等）、アルキル−アリールスルホニルオキシ
（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）などが挙げら
れる。

【００３３】〔製造法１〕３−ハロゲン化アニリン誘導
体(i)に、等量から小過剰のエトキシメチレンマロン酸
ジエチルエステル加え、１００℃から１５０℃で１から
４時間撹拌し、付加誘導体(ii)を得る。該誘導体(ii)
を、適当な溶媒（例、ポリリン酸、ポリリン酸エステル
（ＰＰＥ）、ダウサーム等）に少しずつ加え、室温また
は加温しながら撹拌し、キノリン誘導体(iii)を製造す
る。該誘導体(iii)を反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセ
トン等）に溶解させ、これに１当量から小過剰の塩基
（例、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリ
ウム等）および１当量から過剰量のハロゲン化アルキル
誘導体（例、よう化メチル、よう化プロピル、よう化ベ
ンジル等）を加え、約０〜８０℃で撹拌する。得られた
誘導体(iv)またはその塩と当モル〜小過剰（３モル）の
式Ｒ^III−Ｂ（ＯＨ）₂で表わされるアリール硼酸誘導体
とを反応させることにより、目的化合物（Ｉa）が製造
される。反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
中で行われる。適当な溶媒としては、例えば、エチルエ
ーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類、、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド等のアミド類、エタノール等のアルコール
類等が用いられる。本反応は、塩基の存在下に行われ
る。該塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの
無機塩基、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基が
用いられる。反応を促進させるために、触媒量のパラジ
ウム誘導体（例、テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム等）を加えてもよい。本反応は、不活性ガス
（例、アルゴンガス、窒素ガス等）の気流下で行うのが
好ましい。反応温度は約室温〜１５０℃であり、通常加
熱還流して行われる。反応時間は約１〜１２時間であ
る。このようにして、目的化合物（Ｉa）を製造するこ
とができる。以上の製造工程１を〔数１〕に示す。な
お、〔数１〕において、Ｅｔはエチルを、Ｙはハロゲン
（具体例は上記と同様）を示し、他の基は前記と同意義
を示す。

【００３４】

【数１】

【００３５】〔製造法２〕 ６位の基の変換：〔数２〕の反応式中の化合物(v)を反
応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビ
スイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド（ＮＢＳ）と３０〜１００℃で０.５〜
６時間撹拌して、化合物(vi)を得る。化合物(vi)または
その塩を、ほぼ当モル量のアミン（Ｒ¹'−Ｈ）とを反応
させることにより本発明の化合物(Ｉ)またはその塩が製
造される。反応は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
中で行われる。該適当な溶媒としては、例えば、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド等のアミド類、ア
セトニトリル等のニトリル類、エタノール等のアルコー
ル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル等のニトリ
ル類、アセトン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル
類等が用いられる。本反応は、塩基の存在下に行われ
る。該塩基としては、例えば、｛三級の有機アミン
（例、トリエチルアミン，トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）が用い
られる。反応温度は、通常約１０〜１００℃である。反
応時間は、約１〜１０時間である。反応は、撹拌下にお
こなうのが好ましい。このようにして、化合物（Ｉb）
を製造することができる。以上の製造工程２を〔数２〕
に示す。〔数２〕において、Ｒ¹'は置換アミノを示し、
Ｚは脱離基を示し、他の基は前記と同意義を示す。

【００３６】

【数２】

【００３７】〔製造法３〕アントラニル酸誘導体(vii)
を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、テトラヒドロ
フラン，１,４−ジオキサン等のエーテル類など）中、
当量又は過剰量のトリホスゲンを加え、約３０〜１１０
℃で撹拌し、イサト酸無水物誘導体(vii)とする。つい
でハロゲン化誘導体を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキ
ルスルホキシド類など）中、塩基（例、炭酸カリウム等
の炭酸アルカリ金属、水素化ナトリム，水素化カリウム
等の水素化アルカリ金属、カリウム−ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、約４０〜１３
０℃で撹拌し、置換誘導体(xi)とする。該誘導体(xi)
を、塩基（例、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、水
素化ナトリム，水素化カリウム等の水素化アルカリ金
属、カリウム−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ドなど）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、テトラヒドロフラン，１,４−ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のアルキ
ルスルホキシド類など）中、４０〜１１０℃で、当量又
は小過剰（例、約１.１〜１.５当量）のβ−ケト酸エス
テル誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉc）を
製造することができる。以上の製造工程３を〔数３〕に
示す。〔数３〕中、Ｘａは脱離基（特にハロゲン）を示
す。Ｒ^g'は、アルキル基を示す。他の基は、前記と同意
義を示す。

【００３８】

【数３】

【００３９】〔製造法４〕他の方法：本発明の化合物の
基における置換基を他の置換基に、通常用いられる自体
公知の方法を用いて、変換することもできる。その方法
の例を次に示す。 (i)．置換基としてのニトロ基をアミノ基に変換するこ
とができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、エ
タノール，メタノール）に溶かし、(a)パラジウム−炭
素を加え、室温で１〜１２時間水素気流下に反応させる
か、あるいは(b)上記の溶液に鉄粉および塩酸を加え、
室温で１〜１２時間反応させる。 (ii)．置換基としてのアミノ基をアシル化されたアミノ
基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当
な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシ
ド）に溶かし、炭酸カリウム、および塩基としてピリジ
ンおよびトリエチルアミンを加え、さらに酸無水物また
は酸ハライドを加える。混合物を室温で１〜１０時間撹
拌して反応させる。 (iii)．アミノ基を有する化合物を、アルケニルアミノ
化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当
な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメ
タン，テトヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリ
ル）に溶かし、ジアゾ化剤（例、硝酸ナトリウム，硝酸
イソアミル）を加え、パラジウム触媒｛例、ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）パラジウム｝および１当量〜小過
剰量のアルケニル誘導体を加え、室温〜加温（８０℃）
で１〜１２時間反応させる。 (iv)．アミノ基に炭素原子を導入することができる。例
えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホ
ルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン）に溶かし、アクリル酸誘導体またはオキシラ
ン誘導体（例、エポキサイド化合物）を加え、０〜８０
℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。 （v)．硫黄原子をアミノ基に導入することができる。例
えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ピリジン，ジメチ
ルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラ
ン，エチルエーテル，ジオキサン）に溶かし、硫黄化合
物のハライドを加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時
間反応させる。

【００４０】(vi)．置換基としてのホルミル基をメチル
基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当
な溶媒（例、テトラヒドロフラン）に溶かし、有機ボラ
ン誘導体（例、ジメチルスルフィドボラン）を加え、室
温〜加熱還流下に数時間（例、１〜３時間）反応させ
る。 (Vii)．メトキシ体から、アセトニル体を製造すること
ができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジク
ロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸
｛例、塩化アルミニウムおよびチオール化合物またはス
ルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）｝を加え、
氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させ、次いで、得られ
たヒドロキシ体を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミ
ド）に溶かし、塩基（例、水酸化ナトリウム，炭酸カリ
ウム）およびアルキルハライドを加え、室温で１〜１２
時間反応させる。 (viii)．メトキシ基をイソプロポキシ基に変換すること
ができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジク
ロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸
（例、塩化アルミニウム）およびチオール化合物または
スルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）を加え、
氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させる。 (ix)．アミノカルボニル基を導入することができる。例
えば、ハロゲンを有する原料化合物を適当な溶媒（例、
ジメトキシエタン）に溶かし、アリール硼酸誘導体、塩
基（例、炭酸ナトリウム）および触媒としてパラジウム
化合物｛例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）｝を加え、還流下１〜６時間反応させ
た。 (x)．アルキルチオ化合物をアルキルスルフィニル化合
物またはアルキルスルホニル化合物とすることができ
る。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメ
タン）中で酸化剤（例、メタクロロ過安息香酸）と反応
させる。加熱を過度にあるいは酸化剤を過剰に用いる
と、アルキルスルホニル化合物が得られる。

【００４１】(xi)分子中のヒドロキシル基を、種々の基
で置換することができる。反応は適当な溶媒、例えば、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ア
セトンなど中で、ハライド｛例、アルキルハライド
（例、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソブチル、酢酸エチル
ブロム）、アラルキルハライド（例、ベンジルクロリ
ド）｝を加える。混合物を０〜４０℃で２〜１８時間撹
拌することにより反応を行う。例えば、酢酸エチルブロ
ムを用いる場合には、得られた酢酸エステルを適当な溶
媒と塩基（例、エチルアルコール中に１ＮＮａＯＨ）を
用いて、室温で２〜１２時間反応させる。酢酸化合物を
適当な溶媒｛例、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）｝に溶
解し、イソブチルクロロフォルメートを適当な塩基
（例、トリエチルアミン）の存在下に加え、反応を０℃
で１〜４時間行う。反応溶液に適当なアミン化合物
（例、メチルアミン、プロピルアミン、ピペリジン等）
を加え、０℃〜室温で１〜１２時間反応を行う。なお、
上記の原料化合物である分子中にヒドロキシル基を有す
る化合物は、例えば、分子中にアルコキシ基を有する化
合物を酸加水分解に付すことにより行うことができる。
酸加水分解は、通常用いられる方法、例えば、適当な溶
媒｛例、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル）｝中で、１Ｎ塩酸を加え、０℃〜室温で１〜１０時
間反応させる。 (xi)アルカノイル−フェニル基である化合物は、ハロゲ
ン化された基を有する化合物にアルカノイル−フェニル
基を導入することにより製造することができる。アルカ
ノイル−フェニル基の導入を行うためには、まず、ハロ
ゲン化された化合物を適当な溶媒（例、四塩化炭素、ク
ロロホルム）中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび触
媒量の２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）を加え
反応させることのより行われる。反応は、１００〜１２
０℃で、１〜４時間行われる。アルカノイル−フェニル
基の導入は、適当な溶媒（例、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ））中で行われる。溶液にアルカノイル−フェニルボ
ーレート、パラジウム化合物｛例、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、
Ｐｈ＝フェニル｝及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、Ｎａ₂Ｃ
Ｏ₃）を加える。反応は、不活性ガス気流下で室温〜１
２０℃程度、約１〜１２時間行う。なお、アルカノイル
−フェニルボーレートの製造は、アルカノイル−フェニ
ルブロミドとホウ酸化合物｛例、（ｉ−ＰｒＯ）₃Ｂ、
Ｐｒ＝プロピル｝を適当な塩基（例、ＢｕＬｉ、Ｂｕ＝
ブチル）の存在下に行う。

【００４２】(xii)本発明の化合物においてアルキル−
フェニル基である化合物は、上記の方法(xi)においてア
ルカノイル−フェニルボーレートの代わりにアルキル−
フェニルボーレートを用い同様に反応させることにより
行うことができる。また、本発明の化合物における他の
基を導入するには、自体公知の方法を用いて行なうこと
ができる。 (xiii)本発明の化合物においてアルコキシカルボニル基
を有する化合物は、原料化合物にシアノ基を導入し、次
いで得られた化合物をエステル化することにより製造す
ることができる。シアノ基を導入する反応は、原料化合
物を適当な溶媒｛例、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）｝に溶解し、溶液に青酸ナトリウムを加え、４０〜
６０℃で２〜１２時間反応させることにより行われる。
次いで行われるエステル化反応は、適当な溶媒（例、エ
チルアルコール）中、原料化合物とアルコール溶液
｛例、エチルアルコール。塩酸で飽和したもの。｝と、
８０〜１２０℃で１２〜４８時間反応させることにより
行われる。 (xiv）本発明の化合物においてスルホンアミド基を導入
するには、原料化合物中のアルキル基をハロゲン化し、
次いでスルホンアミド類との求核置換反応に付すことに
より行うことができる。該ハロゲン化は、適当な溶媒
（例、四塩化炭素）中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドま
たは触媒量の２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）
を加え、１００〜１２０℃、１〜４時間反応させること
により行われる。求核置換反応は、例えば、適当な溶媒
｛例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）｝中
で、ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウムおよびス
ルホンアミド誘導体（例、メタンスルホンアミド、エタ
ンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド）を加え、
０〜４０℃、１〜２４時間反応させることにより行われ
る。

【００４３】このようにして得られる本発明の化合物
（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が
好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、
あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが
用いられる。さらに本発明の化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨ
などの酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属、アンモニアなど）
又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と
塩を形成してもよい。かくして得られる本発明の化合物
（Ｉ）又はその塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグ
ラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製するこ
とができる。かくして本発明の化合物が遊離体で得られ
た場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法
によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場
合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によ
り、遊離体又は、他の塩に変換することができる。本発
明の化合物（Ｉ）又はその塩が光学活性体である場合
は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離するこ
とができる。化合物（Ｘ）が塩を形成する場合は、上記
と同様にして、塩を製造することができる。

【００４４】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以
下、「本発明化合物」と称することもある）は、優れた
ＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口吸
収性に優れ、また、安定性にも優れている。従って、本
発明化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、
ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）にお
いて、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホルモン
の分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御すること
によって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾
病の治療およびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の
治療に安全に用い得る。すなわち、本発明化合物は、性
ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガ
ン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内
膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性
卵巣症候群、ニキビなどの治療に有用である。また、本
発明化合物は雄性および雌性における生殖の調節（例、
妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有用である。本発
明化合物は、さらに男性もしくは女性の避妊薬として、
また女性の排卵誘発剤として使用することができる。本
発明化合物は、その休薬後のリバウンド効果を利用し
て、不妊症の治療に使用することができる。さらに、本
発明化合物は畜産分野において動物の発情の調節、食肉
用の肉質の改善や動物の成長促進にも有用である。本発
明化合物は、また魚類の産卵促進剤としても有用であ
る。本発明化合物は単独でも使用し得るが、ステロイド
性もしくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗
エストロゲン剤と併用することも有効である。また、本
発明化合物は酢酸リュープロレリンなどの超作動薬の投
与時に認められる、一過性の血中テストステロン濃度の
上昇（フレアー現象）を抑制するために用いることがで
きる。また本発明化合物を癌の化学療法剤と併用しても
よい。該併用の好ましい具体例としては、例えば前立腺
癌に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、ＵＴＦ、
アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシン(Peplo
mycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学療法剤と
本発明化合物とを併用することができる。また、乳癌に
対しては、シクロフォスファミド(Cyclophospamide)、
５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotrexate)、ア
ドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシンC(Mitomy
cin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)などの化学
療法剤と本発明化合物とを併用することができる。

【００４５】本発明化合物を上記の疾病に対して予防・
治療薬として又は畜産もしくは水産分野で使用する場合
は、自体公知の方法に従い、経口投与もしくは非経口投
与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混
合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形
製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内な
どに注射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与
される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤
として、舌下，皮下および筋肉内などに投与してもよ
い。一日投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性
別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性
質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、
特に限定されないが、通常、哺乳動物１ｋｇ体重あたり
約０.１〜３０ｍｇ、好ましくは約０.１〜３ｍｇであ
り、更に好ましくは０.１〜１ｍｇであり、これを通常
１日１〜４回に分けて投与する。畜産もしくは水産分野
で使用する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生
物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜５ｍｇ、好ましくは約
０.０３〜３ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与す
る。

【００４６】上記薬学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適
な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロ
スカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ
ナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例とし
ては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙
げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えば
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-
マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリス
アミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステア
リルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、
ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリ
セリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナト
リウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられ
る。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例とし
ては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコ
ルビン酸などが挙げられる。

【００４７】本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、
安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の
方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必
要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも
可能である。 本発明化合物またはその塩を例えばヒト
に投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物
として経口的または非経口的に安全に投与することがで
きる。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤
（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸
坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤は、製
剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に
より製造することができる。本発明化合物またはその塩
は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウ
ダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ製）ポリエ
チレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビト
ール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるい
はオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物
油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳
化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができ
る。

【００４８】経口投与製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明化合物をたとえば賦形剤（例、乳糖、白
糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カル
シウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤
（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングす
ることにより経口投与製剤とすることができる。そのコ
ーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシ
エチレングリコール、ツイーン ８０、ブルロニック
Ｆ ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメ
チルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッ
ト（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸
共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）
などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬
剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の
方法により中間相を設けることが好ましい。

【００４９】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明化合物またはその塩を固状、半固状または液
状の外用投与剤とすることができる。たとえば、上記固
状のものとしては、本発明化合物またはその塩をそのま
ま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、
デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然
ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）な
どを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のも
のとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性ある
いは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油
性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これ
らはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン
酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラ
オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベ
ンザルコニウムなど）などを加えてもよい。たとえば坐
剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明化合物ま
たはその塩を油性または水性の固状、半固状あるいは液
状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性
基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カ
カオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，
ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダ
イナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植
物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げら
れる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレング
リコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤とし
ては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール
重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。

【００５０】上記化合物（Ｘ）またはその塩も、本発明
の化合物（Ｉ）またはその塩と同様の作用を有し、化合
物（Ｉ）またはその塩と同様の用量，用法で、同様の目
的に使用できる。

【００５１】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて、本発明
を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定
されるものではない。¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部基準
としてテトラメチルシランを用いて日本電子（ＪＥＯ
Ｌ）ラムダ（ＬＡＭＢＤＡ）３００（３００ＭＨｚ）型
スペクトルメーターあるいはブルッカＡＭ５００（５０
０ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をpp
mで示した。また、本明細書中で用いる記号は次のよう
な意味を有する。s：シングレット，d：ダブレット，
t：トリプレット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチ
プレット，br：幅広い。

【００５２】参考例１ （３−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノメチレンマ
ロン酸ジエチルエステルの製造：３−ブロモ−４−メチ
ルアニリン（２０.０ｇ，１０７.５mmol）にエトキシメ
チレンマロン酸ジエチルエステル（２３.２４ｇ，１０
７.５mmol）を加え、 120℃で２時間かくはんした。 冷
後、 反応液を濃縮乾固し、エーテル−ヘキサンから再結
晶して無色結晶(２９.０ｇ，７６％）を得た。ｍ.ｐ. ６
６−６７℃。

【００５３】参考例２ ４−ヒドロキシ−６−メチル−７−ブロモキノリン−３
−カルボン酸エチルエステルの製造：２５０℃に加熱か
くはん下、 ダウサーム（Dowtherm）（５０ml）に参考例
１で得られた化合物（５.０ｇ，１４.０４mmol）を少量
ずつ加えた。同温度で５０分間かくはん後、 反応液を冷
やし、エーテルを加えて、析出した固体をろ取し再度エ
ーテルで洗浄した。 得られた粉末をエタノールから再
結晶して無色結晶（２.８９ｇ，６６％）を得た。 mp ＞２５０℃。

【００５４】参考例３ １,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）
−６−メチル−７−ブロモ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルの製造：参考例２で得られた
化合物（２.８９ｇ，９.３２mmol）のジメチルホルムア
ミド（１２０ml）溶液に炭酸カリウム（１.５４ｇ，１
１.１８mmol）およびヨウ化カリウム（０.７７３ｇ，
４.６６mmol）を加え、撹拌しながらし 2,6-ジフルオロ
ベンジルクロリド（１.８２ｇ，１１.１８mmol）を滴下
した。 反応液を５０℃で２時間かくはん後、 反応液を濃
縮して得られる残さをジクロロメタンと水とに分配し
た。 水層をジクロロメタンで抽出し、 抽出液をあわせて
食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄)後、 溶媒を減圧下に留
去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して無色固体を得、クロロホルム−エー
テルから再結晶して無色結晶（３.０ｇ，７３％）を得
た。 ｍ.ｐ. １９９−２００℃。

【００５５】実施例１ １,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）
−６−メチル−７−（４−プロピオニルアミノフェニ
ル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルの製造：参考例３で得られた化合物（１.０ｇ，２.
２９mmol）のジメトキシエタン（５０ml）溶液に、アル
ゴン気流下２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５.７３ml，１
１.４５mmol）、４−プロピオニルアミノフェニル硼酸
（０.４８７ｇ，２.５２mmol）およびテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０）（０.２６６ｇ，０.
２３mmol）を加え、５時間加熱還流した。冷却後反応液
をジクロロメタンと水とに分配した。 水層をジクロロメ
タンで抽出し、 抽出液を合わせて食塩水で洗浄し乾燥
(ＭｇＳＯ₄)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無
色固体を得、クロロホルム−エーテルから再結晶して無
色結晶（０.７２ｇ，６２％）を得た。 m.ｐ. ２６３−２６４℃。

【００５６】実施例２ ６−ブロモメチル−１,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジ
フルオロベンジル）−７−（４−プロピオニルアミノフ
ェニル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステルの製造：実施例１で得られた化合物（０.７０
ｇ，１.３９mmol）、 Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０.２
６ｇ，１.４６mmol）およびα，α’−アゾビスイソブ
チロニトリル（０.０４６ｇ，０.１８mmol）の１,２−
ジクロロエタン（１５０ml）混合物を５時間加熱還流し
た。 冷却後不溶物をろ去し、 ろ液をクロロホルムで希
釈した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO₄)後、 溶媒
を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して無色固体を得（０.５
８ｇ，７２％）、クロロホルム−エーテルから再結晶し
て無色結晶（０.４４３ｇ，５５％）を得た。 ｍ.ｐ. ２５１−２５３℃。

【００５７】実施例３ ６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１,
４−ジヒドロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−
７−（４−プロピオニルアミノフェニル）−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の製
造：実施例２で得られた化合物（０.４２ｇ，０.７２mm
ol）のジメチルホルムアミド（８０ml）溶液に、氷冷
下、 エチルジイソプロピルアミン（０.１１２ｇ，０.８
６mmol）とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（０.１０
５ｇ，０.８６mmol）を加えた。 室温で２時間半かくは
んした後、 反応液を濃縮して得られる残渣をクロロホル
ムと飽和重曹水で分配した。 水層をクロロホルムで抽出
し、 有機層を合わせて乾燥(ＭｇＳＯ₄)後、 溶媒を減圧
下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、無色油状物（０.４６ｇ，１０
０％）を得た。 この油状物（０.２０ｇ）のジクロロメ
タン（２０ml）溶液に、 氷冷下、１Ｎエーテル性塩酸
（０.０４ml）を加え、 同温で１０分間撹拌した。 反応
液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−エタノ
ールから再結晶して、 塩酸塩（０.１３８ｇ，６６％）
を白色結晶として得た。 ｍ.ｐ. １６５−１６８℃〔塩酸塩〕。

【００５８】上記実施例１〜３に記載した化合物の構造
を次の〔表１〕示す。

【００５９】

【表１】

【００６０】実施例４ 実施例３で製造した化合物（１００mg），ラクトース１
６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコー
ル４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、
常法により錠剤を製造する。

【００６１】実施例５ 実施例３で製造した化合物（５g）を注射用蒸留水に溶
かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメン
ブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウ
ス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２m
lずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg
／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。

【００６２】実施例６ （１）実施例３で製造した化合物 ５g （２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０g （３）Ｄ−マンニトール ２９g （４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０g （５）タルク ２５g （６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０g （７）アスパルテーム ３g （８）グリチルリチン酸二カリウム ３g （９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０g （１０）酸化チタン ３.５g （１１）黄色三二酸化鉄 ０.５g （１２）軽質無水ケイ酸 １g （１）,（３）,（４）,（５）,（６）,（７）および
（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒に
コーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に
（９）−（１１）をコーティングしコーティング細粒を
作り、（１２）と混合して実施例３で製造した化合物細
粒１％、５００gを製造する。これを５００mgずつ分包
する。

【００６３】試験例１ (1)¹²⁵Ｉ−リュープロレリンの調製：３ｘ１０^-4Ｍリュ
ープロレリン水溶液１０μｌ、及び０.０１ｍｇ／ｍｌ
ラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチューブにとり、Ｎ
ａ¹²⁵Ｉ溶液を１０μｌ（３７ＭＢｑ）加え、撹拌後、
０.００１％Ｈ₂Ｏ₂ １０μｌを加えて、室温で２０分
間反応させた。０.０５％ＴＦＡ溶液を７００μｌ加え
て反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬ
Ｃの条件を以下に示す。¹²⁵Ｉ−リュープロレリンは保
持時間２６〜２７分で溶出された。 カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０^TM(TMは登録商標であることを示す以下同様 )ＣＴＲ（４.６ｍｍｘ１０ｃｍ） 溶離液：溶媒Ａ（０.０５％ＴＦＡ） 溶媒Ｂ（４０％ＣＨ₃ＣＮ−０.０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７分（５０％ 溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％溶媒Ｂ） 溶出温度：室温 溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ

【００６４】(2)ヒトＧｎＲＨレセプターを含有するＣ
ＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調
製：ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０
⁹個）を５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
を添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）
に浮遊させ、１００ｘｇで５分間遠心した。細胞のペレ
ットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭＮａＨ
ＣＯ₃、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.５）を１０ｍｌ加
え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートし
た。４００ｘｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り
１００,０００ｘｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を
得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファーに懸濁
し、１００,０００ｘｇで１時間遠心した。沈澱物とし
て回収された膜画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファ
ーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の都度
解凍して用いた。 (3)¹²⁵Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定：上記
(2)項で調製したヒトの膜画分をアッセイバッファーで
希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブに１８８μ
ｌずつ分注した。６０％のＤＭＳＯに溶解した２ｍＭの
化合物２μｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン
１０μｌとを同時に添加した。最大結合量を測定するた
めに、６０％のＤＭＳＯ２μｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−
リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液を調製し
た。また、非特異的結合量を測定するために、６０％の
ＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープロレリン２μ
ｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μｌと
を添加した反応液も同時に調製した。２５゜Ｃで６０分
反応させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワッ
トマングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を
吸引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上
に残った¹²⁵Ｉ−リュープロレリンの放射活性を測定し
た。

【００６５】次式： （ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００ （式中、ＳＢ：被検化合物を加えたときの放射活性、Ｔ
Ｂ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性を
示す。）を計算して、被検化合物の結合阻害率（％）を
求め、次いで、被検化合物の濃度を変化させて阻害率を
求め、５０％結合を阻害する被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀
値）をＨｉｌｌプロットより算出した。上記実施例３で
得られた化合物を被検化合物として、上記の測定法で測
定して得られたＩＣ₅₀値を次の〔表２〕に示す。

【００６６】

【表２】

【００６７】

【発明の効果】本発明化合物は、優れた性腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン拮抗作用を有する。また、経口吸収性が
良く、安定性に優れている。従って、例えばホルモン依
存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。
具体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガン
（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍
等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早
発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの
予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避
妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有効であ
り、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の
肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の
産卵促進剤としても有効である。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は式 【化２】 （式中、Ｒ⁵はアラルキル基を、Ｒ⁶はアルキル基を、Ｘ
   はアルキレン基を示す）で表わされる基またはハロゲン
   化されていてもよいアルキル基を、Ｒ²はアシルアミノ
   アリール基を、Ｒ³はハロゲノアラルキル基を、Ｒ⁴はエ
   ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
   ル基をそれぞれ示す〕で表される化合物又はその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹が式 【化３】 （式中、Ｒ⁵'はＣ_7-13アラルキル基を、Ｒ⁶'はＣ_1-6ア
   ルキル基を、Ｘ'はＣ_1-6アルキレン基を示す）で表わさ
   れる基またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
   ル基を、Ｒ²がＣ_1-6アシル−アミノ−Ｃ_6-14アリール基
   を、Ｒ³がハロゲノＣ_7-13アラルキル基を、Ｒ⁴がＣ_1-6
   アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル
   基をそれぞれ示す請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹がＮ−Ｃ_7-13アラルキル−Ｎ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノメチルである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ¹がＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
   チルを、Ｒ²がプロピオニルアミノフェニルを、Ｒ³がジ
   フルオロベンジルをそれぞれ示す請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】６−（Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミノメ
   チル）−１,４−ジヒドロ−１−（２,６−ジフルオロベ
   ンジル）−７−（４−プロピオニルアミノフェニル）−
   ４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル。
6. 【請求項６】一般式 【化４】 〔式中、Ｙはハロゲンを、Ｒ¹は式 【化５】 （式中、Ｒ⁵はアラルキル基を、Ｒ⁶はアルキル基を、Ｘ
   はアルキレン基を、それぞれ示す）で表わされる基また
   はハロゲン化されていてもよいアルキル基、Ｒ³はハロ
   ゲノアラルキル基を、Ｒ⁴はエステル化またはアミド化
   されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す〕で表
   される化合物またはその塩と式Ｒ²−Ｂ（ＯＨ）₂（式
   中、Ｒ²はアシルアミノアリール基を示す。）で表わさ
   れるアリール硼酸誘導体とを反応させるか、または、一
   般式 【化６】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ａはアルキレン基を、他の記号
   は前記と同意義を有する〕で表わされる化合物又はその
   塩と式 【化７】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は前記と同意義を有する）で表わ
   される化合物とを反応させることを特徴とする請求項１
   記載の化合物またはその塩の製造法。
7. 【請求項７】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
   する医薬組成物。
8. 【請求項８】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤であ
   る請求項７記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である
   請求項８記載の医薬組成物。