JPH09169767A - 複素環化合物、その製造法および用途 - Google Patents

複素環化合物、その製造法および用途

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JPH09169767A
JPH09169767A JP27567296A JP27567296A JPH09169767A JP H09169767 A JPH09169767 A JP H09169767A JP 27567296 A JP27567296 A JP 27567296A JP 27567296 A JP27567296 A JP 27567296A JP H09169767 A JPH09169767 A JP H09169767A
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JP27567296A
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English (en)
Inventor
Shuichi Furuya
修一 古矢
Nobuo Cho
展生 長
Masataka Harada
征隆 原田
Satoshi Sasaki
聡 佐々木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式（Ｉ）で表されるチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン誘導体及び当該化合物を含有する性腺刺
激ホルモン放出ホルモン拮抗剤。 〔式中、Ｒ１はメチル基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ基等；Ｒ２は４位が−ＯＣＨ３，−ＮＯ２，−ＮＨ
Ｂｕ−ｉｓｃ等で置換されていてもよいフェニル基等；
Ｒ３は２−フルオロ−もしくは２，４−ジフルオロフェ
ニル基等；Ｒ４は５−オキサゾリル基等の複素環基又は
−ＮＨＡｃ，−ＯＡｃ等のヘテロ原子を介する基；Ｒ５
は水素原子等；ｎは０〜３の整数；をそれぞれ示す〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、性ホルモン依存性疾
患、たとえば性ホルモン依存性ガン、前立腺肥大症、子
宮筋腫、子宮内膜症、無月経症候群、ニキビなどの予防
まは治療剤として、あるいは妊娠調節剤、月経調節剤、
として、更に畜産分野では動物の発情・成長調節、食肉
用の肉質改善に、有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、性腺刺激ホルモン
放出ホルモン(ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing horm
one))拮抗作用を示すチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導
体、およびその製造法およびそれを含有する医薬組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれ
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモン及び
下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される分
泌促進あるいは分泌抑制ホルモン(以下、本明細書にお
いては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称す
る。)の調節を受けている。現在までのところ、視床下
部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン(ＴＲＨ)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン｛Ｇ
ｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体形成
ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luleinizing horm
one releasing hormone）〕とも呼ばれる｝など９種の
存在が確認されている(入来正躬、外山敬介編、生理学
２、文光堂、610-618頁、1986年）。これら視床下部ホ
ルモンは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体
を介して、そのホルモン作用等を現わすと推定されてお
り(同)、ヒトの場合もふくめこれらに特異的な受容体遺
伝子の解析が進められている(井村裕夫、他編、レセプ
ター基礎と臨床、朝倉書店、297-304頁、1993年)。従っ
て、これら受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬あ
るいは作動薬は、視床下部ホルモンの作用を調節し下垂
体前葉ホルモンの分泌を制御することになる。この結果
として、こうした下垂体前葉ホルモン依存性の疾患に対
してその予防あるいは治療を期待することが出来る。こ
のようなＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物としては、Ｇ
ｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド(米国特許第 5,14
0,009号，米国特許 5,171,835号)、環状ヘキサペプチド
誘導体(特開昭61-191698号公報)や２環性ペプチド誘導
体〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Jour
nal of Medicinal Chemistry), 36巻,3265-3273頁, 199
3年〕など数多く知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物はすべてペプチド性であることから、投与形
態、薬剤の安定性、作用の持続性、代謝に対する安定性
等の多くの問題点が残されている。ホルモン依存性の癌
例えば前立腺癌子宮内膜症や思春期早発症などに優れた
治療効果を有し、しかも一過性の下垂体−性腺刺激作用
(急性作用)を起こさない経口性のＧｎＲＨ拮抗薬、特に
非ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々のチ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体を製造し、その作用
を検討していたところ、チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
誘導体のあるものが、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有する
ことを見いだした。本発明者らは、この知見に基づいて
さらに研究した結果、本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、 （１）一般式（Ｉ）
【化５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素，又は炭素，窒
素，酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ3は置換さ
れていてもよい同素又は複素環基を、Ｒ4は置換されて
いてもよい複素環基又はヘテロ原子を介する基を、Ｒ5
は水素又は炭素原子を介する基を、ｎは０〜３の整数を
それぞれ示す。但し、Ｒ4がテトラゾリルまたはヘテロ
原子を介する基でありｎが１または２のとき、Ｒ3は式
【化６】 （式中、Ｒ7は環構成基としてカルボニル基、チオカル
ボニル基、酸化されていてもよい硫黄原子またはそれら
に変じうる環構成基を有する、置換されていてもよい５
〜７員の複素環残基を示し、Ｄは環Ａと環Ｂが直接また
は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
を示し、ＡおよびＢは置換されていてもよくヘテロ原子
が含まれていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環
残基を示す）で表わされる基かつｎが１または２ではな
い。〕で表わされる化合物（Ｉ）又はその塩、 （２）Ｒ1が炭素原子もしくは窒素原子を介する基であ
る上記（１）項記載の化合物、 （３）Ｒ1が置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素
基である上記（１）項記載の化合物、 （４）置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基にお
けるＣ1-20炭化水素基がＣ1-6アルキル基である上記
（３）項記載の化合物、 （５）Ｒ1で示される置換基を有していてもよいＣ1-20
炭化水素基における置換基が(1)ハロゲン原子、(2)ニト
ロ基、(3)シアノ基、(4)置換されていてもよいアミノ
基、(5)置換されていてもよいヒドロキシル基または(6)
式−Ｓ(Ｏ)t−Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)
で表わされる基である上記（３）項記載の化合物、
【０００６】（６）Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ
1-20炭化水素基である上記（１）項記載の化合物、 （７）置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基にお
けるＣ1-20炭化水素基がＣ6-14アリール基である上記
（６）項記載の化合物、 （８）Ｒ2で示される置換基を有していてもよいＣ1-20
炭化水素基における置換基が(1)置換されていてもよい
アミノ基、(2)置換されていてもよいヒドロキシル基、
(3)置換されていてもよいカルバモイル基、(4)置換され
ていてもよいカボキシル基、(5)置換されていてもよい
アルケニル基、(6)アシル基または(7)ニトロ基である上
記（６）項記載の化合物、 （９）Ｒ3が置換されていてもよい同素環基である上記
（１）記載の化合物、 （１０）置換されていてもよい同素環基における同素環
基がＣ6-14アリール基である上記（９）項記載の化合
物、 （１１）Ｒ3で示される置換基を有していてもよい同素
環基における置換基が(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ基、
(3)置換されていてもよいヒドロキシル基または(4)式−
Ｓ(Ｏ)t−Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6は水素原
子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表
わされる基である上記（９）項記載の化合物、 （１２）Ｒ4で示される置換されていてもよい複素環基
における複素環基が５〜８員複素環基である上記（１）
記載の化合物、 （１３）Ｒ4で示される置換されていてもよい複素環基
における複素環基が少なくとも一つの窒素原子を有する
５〜８員複素環基である上記（１）記載の化合物、 （１４）Ｒ4で示されるヘテロ原子を介する基が置換さ
れていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロ
キシル基または置換されていてもよいメルカプト基であ
る上記（１）記載の化合物、
【０００７】（１５）Ｒ4で示される置換されていても
よい複素環基における置換基が(1)ハロゲン原子、(2)ニ
トロ基、(3)置換されていてもよいヒドロキシル基、(4)
式−Ｓ(Ｏ)t−Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)
で表わされる基、(5)置換されていてもよいアミノ基ま
たは(6)Ｃ1-10炭化水素基である上記（１）記載の化合
物、 （１６）Ｒ4で示される置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいヒドロキシル基または置換さ
れていてもよいメルカプト基における置換基が(1)Ｃ
1-10炭化水素基、(2)Ｃ1-10アシル基または(3)式−Ｓ
(Ｏ)t−Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6は水素原子
または置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表わ
される基である上記（１）記載の化合物、 （１７）Ｒ5が水素原子または置換基を有していてもよ
いＣ1-19炭化水素基である上記（１）記載の化合物、 （１８）Ｒ5が水素原子またはＣ1-10アルキル基である
上記（１）項記載の化合物、 （１９）Ｒ1がハロゲン又はＮ−Ｃ7-13アラルキル−Ｎ
−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル基を、Ｒ2が(i)ニトロ、(ii)Ｃ1-6アルコキシお
よび(iii)Ｃ1-6アルカノイルで置換されていてもよいア
ミノから選ばれる基で置換されていてもよいＣ6-14アリ
ール基を、Ｒ3がモノ−もしくはジ−ハロゲノＣ6-14ア
リール基を、Ｒ4が(1)窒素原子及び酸素原子を含有し炭
素原子に結合手を有するする５〜６員複素環基、(2)(i)
Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしくはカルバモイルを有
していてもよいＣ1-6アルキル、(ii)Ｃ1-6アルカノイル
および(iii)Ｃ1-6アルキルスルホニルから選ばれる基で
置換されていてもよいヒドロキシル基(3)式−Ｓ(Ｏ)ｔ
−Ｒ6'（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6'はＣ1-6アル
キル基を示す）で表わされる基、(4)Ｃ1-6アルカノイル
で置換されていてもよいアミノ基を、Ｒ5が水素原子
を、ｎが１をそれぞれ示す上記(１)項記載の化合物、 （２０）３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−（オキサゾール−５−イル）−７−（２−フ
ルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジンまたはその塩、 （２１）４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルア
ミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−５−（イソプロポキシ）−７−（２,６−
ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジンまたはその塩、 （２２）４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルア
ミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−５−（イソプロピルスルホニルオキシ）−
７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩、
【０００８】（２３）一般式（II）
【化７】 〔式中、Ｘは脱離基を、Ｒ2は水素，又は炭素，窒素，
酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ3，Ｒ4およびＲ
5は上記（１）項記載のそれらと同意義を、ｎは０〜３
の整数を、ｍは０〜６の整数をそれぞれ示す。〕で表さ
れる化合物（II）又はその塩と式 Ｒ1'−Ｈ （式中、Ｒ
1'は窒素原子を介する基を示す。）で表わされる化合物
とを反応させることを特徴とする式（III）
【化８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物（III）またはその塩の製造法、
【０００９】（２４）上記（１）項記載の化合物または
その塩を含有する医薬組成物、 （２５）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である上
記（２４）項記載の医薬組成物、 （２６）性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である上記
（２４）項記載の医薬組成物である。
【００１０】本文中の化合物の骨格となる４,７−ジヒ
ドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンは次式
で示される。
【化９】
【００１１】上記式中、Ｒ1、Ｒ2またはＲ5で表される
炭素原子を介する基としては、例えば、それぞれ置換さ
れていてもよい、(1)炭化水素基、(2)アシル基、(3)カ
ルバモイル基、(4)炭素原子に結合手を有する複素環基
などが挙げられ、さらに、(5)エステル化またはアミド
化されていてもよいカルボキシル基、(6)シアノ基も挙
げられる。上記エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基としては、式−ＣＯＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は水
素原子，炭化水素基または複素環基を示す。）で表わさ
れる基が挙げられ、これら炭化水素基および複素環基は
それぞれ置換されていてもよい。上記アミド化されてい
てもよいカルボキシル基としては、式−ＣＯ−ＮＲ12Ｒ
13（式中、Ｒ12は、水素原子、炭化水素基、複素環基ま
たは硫黄原子を介する基を示す。Ｒ13は水素原子または
炭化水素基を示す。Ｒ12とＲ13とは、隣接する窒素原子
と共に５〜７員環状アミノ基を形成してもよく、さら
に、Ｒ12とＲ13とは、隣接する窒素原子と共に形成する
含窒素複素環基であってもよい。）で表わされる基が挙
げられ、これら炭化水素基、複素環基、環状アミノ基お
よび含窒素複素環基はそれぞれ置換されていてもよい。
【００１２】上記Ｒ1およびＲ2で表わされる窒素原子を
介する基としては、例えば(1)ニトロ基、(2)式 −ＮＲ
14Ｒ15〔式中、Ｒ14は水素，炭化水素基、炭化水素−オ
キシ基，アシル基，ヒドロキシル基、複素環基，−ＳＯ
ｐ−Ｒ16（式中、ｐは１〜２の整数を、Ｒ16は炭化水素
基を示す）で表わされる基を、Ｒ15は水素または炭化水
素基を示し、式 −ＮＲ14Ｒ15で表わされる基は環状ア
ミノ基を形成していてもよい〕で表わされる基などが挙
げられ、上記炭化水素基、炭化水素−オキシ基、アシル
基，ヒドロキシル基、複素環基および環状アミノ基はそ
れぞれ置換基を有していてもよい。上記Ｒ1およびＲ2で
表される酸素原子を介する基としては、例えば−Ｏ−Ｒ
17（式中、Ｒ17は水素原子、炭化水素基、アシル基、複
素環基を示す。）で表わされる基が挙げられ、これら炭
化水素基、アシル基および複素環基はそれぞれ置換基を
有していてもよい。上記Ｒ1，Ｒ2およびＲ12で表される
硫黄原子を介する基としては、例えば−Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ18
（式中、Ｒ18は水素原子、炭化水素基、複素環基を示
し、ｔは０〜２の整数を示す。）で表わされる基が挙げ
られ、これら炭化水素基、複素環基はそれぞれ置換基を
有していてもよい。上記Ｒ4で表わされるヘテロ原子を
介する基としては、窒素原子を介する基、酸素原子を介
する基、硫黄原子を介する基が挙げられ、これらは、Ｒ
1，Ｒ2で定義されたものと同様のものである。
【００１３】上述の置換されていてもよい炭化水素基に
おける炭化水素基および置換されていてもよい炭化水素
−オキシ基における炭化水素基としては、Ｃ1-20炭化水
素基が好ましい。該Ｃ1-20炭化水素基の例としては、例
えば、(1)Ｃ1-15アルキル基（例として、メチル，エチ
ル，n-プロピル，イソプロピル，n-ブチル，sec-ブチ
ル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシ
ル，テトラデシル，ペンタデシル等が挙げられ、なかで
も、Ｃ1-10が好ましく、特にＣ1-6アルキル基が好まし
い。）、(2)Ｃ3-10シクロアルキル基（例として、シク
ロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，シクロノニ
ル等が挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルキル基が好
ましい。）、(3)Ｃ2-10アルケニル基（例として、ビニ
ル，アリル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテ
ニル，３−ブテニル，ブタジエニル，２−メチルアリ
ル，ヘキサトリエニル，３−オクテニル等が挙げられ、
なかでもＣ2-6アルケニル基が好ましい。）、(4)Ｃ2-10
アルキニル基（例として、エチニル，２−プロピニル，
イソプロピニル，ブチニル，ｔ−ブチニル，３−ヘキシ
ニルなどが挙げられ、なかでもＣ2-6アルキニルのが好
ましい。）、(5)Ｃ3-10シクロアルケニル（例として、
シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル等が挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルケニル基が
好ましい。）、(6)Ｃ6-14アリール基（例として、フェ
ニル，ナフチル，アントリル，フェナントリル，アセナ
フチル，アントラセニル等が挙げられ、なかでも、フェ
ニル，ナフチルが好ましい。）、(7)Ｃ7-20アラルキル
（例として、ベンジル，フェネチル，ベンツヒドリル，
トリチル等が挙げられ、なかでもベンジル，フェネチル
が好ましい。）などが挙げられる。
【００１４】上記炭化水素基および炭化水素−オキシ基
の置換基としては、例えば、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、
(3)ニトロソ、(4)シアノ、(5)置換基｛例、(i)Ｃ1-6ア
ルキル（該Ｃ1-6アルキルは、水酸基、Ｃ1-6アルコキ
シ，Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルコキシ，Ｃ1-3アルキ
ルチオ，ヒドロキシ−Ｃ1-3アルコキシ，Ｃ1-6アルキル
−カルボニル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル、含窒素５〜７員複素環基またはハ
ロゲンを置換基として有していてもよい。）、(ii)Ｃ
1-4アシル、(iii)Ｃ7-20アラルキル（該Ｃ7-20アラルキ
ル基は、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシまたはＣ1-4アルキ
ルを置換基として有していてもよい）、(iv)Ｃ6-14アリ
ール（該Ｃ6-14アリールは、ハロゲンを置換基として有
していてもよい）、(v)Ｃ2-6アルケニル、(vi)Ｃ3-7シ
クロアルキル、(vii)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、(v
iii)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、(ix)Ｃ2-6
アルケニルアミノ、(x)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、
(xi)Ｃ1-6アルキルカルボニル、(xii)Ｃ3-6シクロアル
キルオキシカルボニルまたは(xiii)トリフルオロスルホ
ニル｝を有していてもよいヒドロキシル、(6)式−Ｓ
(Ｏ)ｆ−Ｒ21｛式中、ｆは０〜２の整数を、Ｒ21は水素
原子または置換基（例、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、シアノ−Ｃ
6-14アリール、ハロゲノＣ6-14アリール等）を有してい
てもよい炭化水素基が挙げられ、炭化水素基としては、
Ｃ1-20炭化水素基、特に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリ
ール、Ｃ7-20アラルキルが好ましい。）｝，(7)置換さ
れていてもよいアミノ基〔例、式−ＮＲ22Ｒ23｛式中、
Ｒ22およびＲ23は、同一または異なって、水素原子、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アシルまたは５〜８員複素環基を示
す。｝で表わされるアミノ基、または上述の窒素原子を
介する基〕、(8)式−ＣＯ−Ｒ24｛式中、Ｒ24は、(i)水
素原子、(ii)ヒドロキシ、，(iii)Ｃ1-10アルキル、(i
v)Ｃ1-6アルコキシ（このアルコキシは、ハロゲンやニ
トロなどの置換基を有していてもよいＣ6-14アリールで
置換されていてもよい。）、(v)Ｃ3-6シクロアルキル、
(vi)Ｃ6-14アリール、(vii)Ｃ6-14アリール−オキシ、
(viii)Ｃ7-20アラルキル、(ix)式−ＮＲ22Ｒ23（式中、
Ｒ22およびＲ23は上記と同意義。）で表わされる置換さ
れていてもよいアミノ基または(x)５〜８員複素環基を
示す。｝で表わされる基、なかでも、Ｃ1-10アシルが好
ましい、(9)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員
の複素環基｛該複素環基は、(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ
1-4アルキル、(iii)Ｃ1-3アルコキシ、(iv)Ｃ1-4アルキ
ルチオ、(v)ハロゲンで置換されていてもよいフェノキ
シで置換されていてもよい。｝、(10)スルホ、(11)Ｃ
6-14アリール（該Ｃ6-14アリール基は、(a)ヒドロキシ
ル、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルア
ミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ1-6ア
ルコキシおよび(e)ハロゲン等から選ばれた１ないし４
個の置換基で置換されていてもよい。）、(12)Ｃ3-7シ
クロアルキル、(13)Ｃ1-6アルキレンジオキシ（例、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキ
シ、２,２−ジメチレンジオキシ等）、(14)オキソ、(1
5)チオキソ、(16)Ｃ2-4アルキニル、(17)Ｃ3-10シクロ
アルキル基、(18)Ｃ2-10アルケニル基なかでも、Ｃ2-6
アルケニル基が好ましい。）、(19)Ｃ7-20アラルキル、
(20)アミジノ、(21)アジドなどが挙げられる。
【００１５】上記の置換基を有している炭化水素基上の
置換基は、さらに置換基を有してもよい。該さらに有し
ていてもよい置換基としては、例えば、(1)ヒドロキシ
ル、(2)アミノ、(3)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルア
ミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(4)Ｃ1-4ア
ルコキシ、(5)ハロゲンおよび(6)ニトロ等から選ばれた
１ないし４個の基、さらに好ましくは１ないし２個の基
が挙げられる。該炭化水素基がシクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合
は、置換基としてＣ1-6アルキルを１〜３個有していて
もよく、このＣ1-6アルキルは、さらに、１〜３個のヒ
ドロキシ、オキソ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチ
オ、ハロゲン、カルバモイル等で置換されていてもよ
い。該置換されているＣ1-6アルキルとして、ホルミル
（メチルがオキソにより置換されたもの）、カルボキシ
ル（メチルがオキソおよびヒドロキシにより置換された
もの）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（メチルがオキソ
およびアルコキシにより置換されたもの）（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボ
ニル等のＣ1-6アルコキシカルボニル）、ヒドロキシＣ
1-6アルキル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチ
ル，ヒドロキシブチル，ヒドロキシプロピル等）、Ｃ
1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルキル（例、メトキシメチル，
エトキシメチル，エトキシブチル，プロポキシメチル，
プロポキシヘキシル等）などが挙げられる。上記におけ
る置換基の数は１〜６個であるが、１〜５個が好まし
く、さらに１〜３個が好ましく、１〜２個が最も好まし
い。置換基がさらに有していてもよい置換基の数として
は、１〜３個が好ましく、なかでも、１〜２個が好まし
い。
【００１６】上述の置換されていてもよいアシル基にお
けるアシル基としては、例えば、Ｃ1-24脂肪族カルボン
酸から誘導されるアシル基が挙げられる。該アシル基と
しては、例えば、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル（例、アセチル，エチルカルボニル，プロピルカルボ
ニル，tert-プロピルカルボニル等）、Ｃ1-6アルコキシ
カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル，t-ブトキシカルボニル等）、Ｃ6-14アリール−カ
ルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ6-14アリールオキシ
−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ7-15
アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル
等）、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニル等）などが挙げられる。該アシル
基に置換されていてもよい基としては、前記した炭化水
素基に置換していてもよい基と同様のものが挙げられ
る。上述の置換されていてもよいカルバモイル基として
は、例えば、上述の置換されていてもよい炭化水素基で
置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。炭
化水素基としては、上記したものと同様のものが挙げら
れる。なかでも、モノ−またはジ−Ｃ1-15アルキルカル
バモイル基が好ましく、その例としては、メチルカルバ
モイル，エチルカルバモイル，ヘキシルカルバモイル，
ジメチルカルバモイル，メチルエチルカルバモイル等が
挙げられる。該カルバモイル基に置換されていてもよい
基としては、前記した炭化水素基に置換していてもよい
基と同様のものが挙げられる。
【００１７】本発明において、上述の複素環基として
は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等か
ら選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素
環基、およびそれに縮合した２環性または３環性縮合複
素環基等が挙げられる。該複素環基の具体例としては、
例えば、(1)チエニル，フリル，ピロリル，ピロリニ
ル、オキサゾリル，チアゾリル，ピラゾリル，イミダゾ
リル，イミダゾリニル、イソオキサゾリル，イソチアゾ
リル，１,２,４−オキサジアゾリル，１,３,４−オキサ
ジアゾリル，フラザニル、１,２,４−チアジアゾリル，
１,２,３−チアジアゾリル，１,２,５−チアジアゾリ
ル，１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル，トリアジニル、トリアゾリジニル、１Ｈ−または２
Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
含む５員複素環基；(2)ピリジル，ピリミジニル，チオ
モルホリニル，モルホリニル，トリアジニル，ピロリジ
ニル，ピペリジニル，ピラニル，チオピラニル，１,４
−オキサジニル，１,４−チアジニル，１,３−チアジニ
ル，ピペラジニル，トリアジニル，オキソトリアジニ
ル，ピリダジニル，ピラジニル等の炭素原子以外に酸素
原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含む６員複素環基などが挙げられる。(2)
２環性または３環性縮合複素環基としては、ベンゾフリ
ル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，テトラゾ
ロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，トリアゾロ〔４,５−
ｂ〕ピリダジニル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，イ
ソキノリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニ
ル，キノキサリニル，インドリジニル，インドリル，キ
ノリジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニル，プテ
リジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，アクリジ
ニル，フェナントリジニル，クロマニル，ベンゾオキサ
ジニル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサ
ジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原
子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性
または３環性縮合複素環基等が挙げられる。
【００１８】該複素環基に置換していてもよい基として
は、例えば(1)Ｃ1-6アルキル、(2)Ｃ2-6アルケニル、
(3)Ｃ2-6アルキニル、(4)Ｃ3-6シクロアルキル、(5)Ｃ
5-7シクロアルケニル、(6)Ｃ7-11アラルキル、(7)Ｃ
6-14アリール、(8)Ｃ1-6アルコキシ、(9)Ｃ6-14アリー
ルオキシ（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ1-6アルカノイ
ル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリ
ル，iso-ブチリル等）、(11)Ｃ6-14アリール-カルボニ
ル（例、ベンゾイル等）、(12)Ｃ1-6アルカノイルオキ
シ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニ
ルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ
等）、(13)Ｃ6-14アリール-カルボニルオキシ（例、ベ
ンゾイルオキシ等）、(14)カルボキシル、(15)Ｃ1-6ア
ルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，エト
キシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポ
キシカルボニル，n-ブトキシカルボニル，イソブトキシ
カルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、(16)カル
バモイル基、(17)Ｎ−モノ−Ｃ1-4アルキルカルバモイ
ル（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカルバモイ
ル，N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカルバモ
イル，N-ブチルカルバモイル等）、(18)Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ
1-4アルキルカルバモイル（例、N,N-ジメチルカルバモ
イル，N,N-ジエチルカルバモイル，N,N-ジプロピルカル
バモイル，N,N-ジブチルカルバモイル等）、(19)環状ア
ミノカルボニル（例、1-アジリジニルカルボニル，1-ア
ゼチジニルカルボニル，1-ピロリジニルカルボニル，1-
ピペリジニルカルボニル，N-メチルピペラジニルカルボ
ニル，モルホリノカルボニル等）、(20)ハロゲン、(21)
モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル
（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロメ
チル，トリフルオロエチル等）、(22)オキソ基、(23)ア
ミジノ、(24)イミノ基、(25)アミノ、(26)モノ−又はジ
Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミ
ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミ
ノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、(27)
炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含ん
でいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例、アジリ
ジニル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピロリニル，ピ
ロリル，イミダゾリル，ビラゾリル，イミダゾリジニ
ル，ピペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピリジル，ピリ
ジル，N-メチルピペラジニル，N-エチルピペラジニル
等）、(28)Ｃ1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミ
ド，アセタミド，トリフルオロアセタミド，プロピオニ
ルアミド，ブチリルアミド，イソブチリルアミド等）、
(29)ベンツアミド，(30)カルバモイルアミノ、(31)Ｎ−
Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N-メチルカル
バモイルアミノ，N-エチルカルバモイルアミノ，N-プロ
ピルカルバモイルアミノ，N-イソプロピルカルバモイル
アミノ，N-ブチルカルバモイルアミノ等）、(32)Ｎ，Ｎ
−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N,N-ジ
メチルカルバモイルアミノ，N,N-ジエチルカルバモイル
アミノ，N,N-ジプロピルカルバモイルアミノ，N,N-ジブ
チルカルバモイルアミノ等）、(33)Ｃ1-3アルキレンジ
オキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ
等）、(34)-Ｂ(ＯＨ)2、(35)ヒドロキシル、(36)エポキ
シ（−Ｏ−）、(37)ニトロ、(38)シアノ、(39)メルカプ
ト、(40)スルホ、(41)スルフイノ、(42)ホスホノ、(43)
ジヒドロキシボリール、(44)スルファモイル、(45)Ｃ
1-6アルキルスルファモイル（例、N-メチルスルファモ
イル，N-エチルスルファモイル，N-プロピルスルファモ
イル，N-イソプロピルスルファモイル，N-ブチルスルフ
ァモイル等）、(46)ジＣ1-6アルキルスルファモイル
（例、N,N-ジメチルスルファモイル，N,N-ジエチルスル
ファモイル，N,N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジブ
チルスルファモイル等）、(47)Ｃ1-6アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプ
ロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブ
チルチオ等）、(48)フェニルチオ、(49)Ｃ1-6アルキル
スルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフ
ィニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル
等）、(50)フェニルスルフィニル、(51)Ｃ1-6アルキル
スルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル等）、(52)
フェニルスルホニルなどが挙げられる。置換の数は１な
いし６、好ましくは１ないし３さらに好ましくは１ない
し２である。
【００１９】該置換されていてよい炭素原子に結合手を
有する複素環基における複素環基としては、炭素原子以
外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテ
ロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、およびそ
れに縮合した２環性または３環性縮合複素環基等であっ
て、環を構成する炭素原子に結合手を有する複素環基が
挙げられる。該置換されていてよい炭素原子に結合手を
有する複素環基における複素環基の具体例としては、例
えば、(1)２−または３−チエニル、２−または３−フ
リル、２−または３−ピロリル、２−，４−または５−
オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３
−，４−または５−ピラゾリル、２−または３−ピロリ
ジニル，２−，４−または５−イミダゾリル、２−イミ
ダゾリニル、２−イミダゾリジニル、３−，４−または
５−イソオキサゾリル、３−，４−または５−イソチア
ゾリル、３−または５−(１,２,４−オキサジアゾリ
ル)、２−，５−または６−(１,３,４−オキサジアゾリ
ル)、３−または５−(１,２,４−チアジアゾリル)、２
−または５−(１,３,４−チアジアゾリル)、４−または
５−(１,２,３−チアジアゾリル)、３−または４−(１,
２,５−チアジアゾリル)、２−または５−(１,２,３−
トリアゾリル)、３−または５−(１,２,４−トリアゾリ
ル)、５−(１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル)等の炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基；(2)２
−，３−または４−ピリジル，２−，４−または５−ピ
リミジニル，２−または３−チオモルホリニル，２−ま
たは３−モルホリニル，３−または６−トリアジニル，
２−，３−または４−ピペリジニル，２−または３−ピ
ラニル，２−または３−チオピラニル，２−または３−
(１,４−オキサジニル)，２−または３−(１,４−チア
ジニル)，１−または４−(１,３−チアジニル)，２−ま
たは３−ピペラジニル，３−または６−トリアジニル，
３−または４−ピリダジニル，２−または３−ピラジニ
ル，３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸
素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個含む６員複素環基；(3)ベンゾフリル，
ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，テトラゾロ
〔１,５−ｂ〕ピリダジニル，トリアゾロ〔４,５−ｂ〕
ピリダジニル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，イソキ
ノリル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニル，
キノキサリニル，インドリジニル，インドリル，キノリ
ジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニル，プテリジ
ニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，アクリジニ
ル，フェナントリジニル，クロマニル，ベンゾオキサジ
ニル，フェナジニル，フェノチアジニル，フェノキサジ
ニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性ま
たは３環性縮合複素環基の炭素原子に結合手を有する基
等が挙げられる。炭素原子に結合手を有する複素環基に
置換していてもよい基としては、上記の複素環基に置換
していてもよい基と同様のものが挙げられる。
【００２０】上記環状アミノ基あるいは含窒素複素環基
としては、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ば
れた原子をさらに１個有していてもよい５〜７員の含窒
素環状基が挙げられる。その例としては、例えば、ピロ
リジニル，ピロリニル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピ
ラゾリニル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，イミダゾ
リニル，イミダゾリル，１,２,３−トリアジニル，１,
２,３−トリアゾリジニル，１,２,３−トリアゾリル，
１,２,３,４−テトラゾリル，ピペリジニル，ピペラジ
ニル，アゼピニル、ヘキサメチレンアミノ，オキサゾリ
ジノ，モルホリノ，チアゾリジノまたはチオモルホリノ
が挙げられる。なかでも、５〜６員のものが好ましく、
例えば、ピロリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，ピ
ペリジニル，ピペラジニル，モルホリノ，チオモルホリ
ノが好ましい。上記含窒素環状アミノ基あるいは含窒素
複素環基は置換基を有していてもよく、該置換基として
は、例えば、(1)Ｃ1-6アルキル，(2)Ｃ6-14アリール，
(3)Ｃ7-10アラルキル，(4)ベンツヒドリル，(5)Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル，(6)Ｃ6-14アリール−カルボニ
ル，(7)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルなどが挙げられ
る。好ましい置換基としては、Ｃ1-6アルキルが挙げら
れ、なかでもＣ1-3アルキルがさらに好ましい。
【００２１】上記Ｒ3で表される置換されていてもよい
同素環基における同素環基としては、例えばＣ6-10アリ
ール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ3-7のシク
ロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、
Ｃ3-7シクロアルケニル（例、シクロプロニル、シクロ
ブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプテニル等）等の縮合していてもよい３ないし７員
炭素環状基等が用いられる。
【００２２】該同素環が有していてもよい置換基として
は、例えば(1)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-15
アルキル（なかでも、ハロゲンで置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキルが好ましい。）、(2)Ｃ3-10シクロアルキ
ル、(3)Ｃ2-10アルケニル、(4)Ｃ2-10アルキニル、(5)
Ｃ3-10シクロアルキル、(6)Ｃ6-10アリール、(7)Ｃ7-20
アラルキル、(8)ニトロ、(9)ヒドロキシル、(10)メルカ
プト、(11)オキソ、(12)チオキソ、(13)シアノ、(14)カ
ルバモイル、(15)カルボキシル、(16)Ｃ1-6アルコキシ-
カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル等）、(17)スルホ、(18)ハロゲン、(19)Ｃ1-6アル
コキシ、(20)Ｃ6-10アリールオキシ（例、フェノキシ
等）、(21)Ｃ1-6アシルオキシ（例、アセトキシ，プロ
ピオニルオキシ）、(22)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチ
ルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピル
チオ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、(23)Ｃ
6-10アリールチオ（例、フェニルチオ等）、(24)Ｃ1-6
アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチ
ルスルフィニル等）、(25)Ｃ6-10アリールスルフィニル
（例、フェニルスルフィニル等）、(26)Ｃ1-6アルキル
スルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル
等）、(27)Ｃ6-10アリールスルホニル（例、フェニルス
ルホニル等）、(28)アミノ、(29)Ｃ1-6アシルアミノ
（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等）、(30)
モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ（例、メチルア
ミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルアミノ，イソプロピ
ルアミノ，ｎ−ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチ
ルアミノ等）、(31)Ｃ3-8シクロアルキルアミノ（例、
シクロプロピルアミノ，シクロブチルアミノ，シクロペ
ンチルアミノ，シクロヘキシルアミノ等）、(32)Ｃ6-10
アリールアミノ（例、アニリノ等）、(33)Ｃ1-6アルカ
ノイル（例、ホルミル，アセチル，ヘキサノイル等）、
(34)Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ，
プロピオニルオキシ等）、(35)Ｃ6-10アリール-カルボ
ニル（例、ベンゾイル等）、(36)炭素原子以外に酸素、
硫黄、窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含
む５ないし６員複素環基（例、２−または３−チエニ
ル，２−または３−フリル，３−，４−または５−ピラ
ゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，３−，４−
または５−イソチアゾリル，２−，４−または５−オキ
サゾリル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，２
−，４−または５−イミダゾリル，１,２,３−または
１,２,４−トリアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリ
ル，２−、３−または４−ピリジル，２−，４−または
５−ピリミジル，３−または４−ピリダニジル，キノリ
ル，イソキノリル，インドリル等）などが挙げられる。
置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３、さらに
このましくは１ないし２である。
【００２３】一般式(Ｉ)で表わされる化合物(Ｉ)中、Ｒ
1の好ましいものとしては、炭素原子もしくは窒素原子
を介する基が挙げられる。炭素原子を介する基として
は、置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基、特
に、置換基を有していてもよいＣ 1-10アルキル基が好ま
しく、なかでも、置換基を有していてもよいＣ1-6アル
キル基が好ましい。Ｒ1で示される置換基を有していて
もよいＣ1-20炭化水素基における置換基は、(1)ハロゲ
ン、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)置換されていてもよい
アミノ基、(5)置換されていてもよいヒドロキシル基ま
たは(6)式−Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数
を、Ｒ6は水素原子または置換されていてもよい炭化水
素基を示す)で表わされる基が好ましい。Ｒ1は好ましく
は、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノアルキル基などの置換アミノ
アルキルが挙げられる。好ましくは、Ｎ−アラルキル−
Ｎ−アルキルアミノアルキル、なかでも、Ｎ−Ｃ7-11ア
ラルキル−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ−Ｃ1-6アルキルが
挙げられる。
【００２４】一般式(Ｉ)で表わされる化合物(Ｉ)中、Ｒ
2の好ましいものとしては、炭素原子を介する基が挙げ
られる。炭素原子を介する基としては、置換基を有して
いてもよいＣ1-20炭化水素基、特に、置換基を有してい
てもよいＣ6-14アリール基が好ましい。Ｒ2で示される
置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基における置
換基が(1)置換されていてもよいアミノ基、(2)置換され
ていてもよいヒドロキシル基、(3)置換されていてもよ
いカルバモイル基、(4)置換されていてもよいカボキシ
ル基、(5)置換されていてもよいアルケニル基、(6)アシ
ル基または(7)ニトロ基が好ましい。Ｒ2で示される置換
されていてもよいアリール基の置換基の具体例として
は、例えば、(1)アルコキシ、(2)アルキルカルボニル，
(3)アルキルアミノカルボニル，(4)置換されていてもよ
いアルケニル（置換基の好ましい例としては、アルキル
カルボニル，アルキルアミノカルボニルが挙げられ
る）、または(5)置換されていてもよいアミノ（置換基
の好ましい例としては、アルキル，アルカノイル、ヒド
ロキシで置換されたアルキル、ヒドロキシが挙げられ
る）が挙げられる。特に、アルカノイルアミノもしくは
アルコキシが好ましい。Ｒ2の最も好ましいものとして
は、(i)ニトロ、(ii)Ｃ1-6アルコキシ、(iii)Ｃ 1-6アル
カノイル置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基
で置換されていてもよいＣ1-6アリールが挙げられる。
【００２５】一般式(Ｉ)で表わされる化合物(Ｉ)中、Ｒ
3の好ましいものとしては、置換されていてもよい同素
環基が挙げられる。該置換されていてもよい同素環基に
おける同素環基といえは、Ｃ6-14アリール基が好まし
い。Ｒ3で示される置換基を有していてもよい同素環基
における置換基が(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)置換され
ていてもよいヒドロキシル基または(4)式−Ｓ(Ｏ)ｔ−
Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6は水素原子または
置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表わされる
基が好ましい。Ｒ3で示される基の好ましいものとして
は、ハロゲンで置換されたアリール基が挙げられ、該ア
リールとしてはフェニルが好ましい。ハロゲンは１〜２
個置換しているのが好ましい。Ｒ3で示される基のさら
に好ましいものとしては、フッ素で置換されたフェニル
が特に好ましい。
【００２６】一般式(Ｉ)で表わされる化合物(Ｉ)中、Ｒ
4で示される置換されていてもよい複素環基における複
素環基の好ましいものとしては、３〜８員複素環基が挙
げられ、なかでも、すくなくとも一つの窒素原子を有す
る５〜８員複素環基が好ましい。さらに好ましくは、少
なくとも一つの窒素原子を有する５〜６員複素環基が挙
げられる。好ましい複素環基の例としては、例えば、オ
キサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イミダゾ
リル，トリアゾリル，オキソイミダゾリル，チアジニル
などが挙げられる。特に、イソキサゾリルが好ましい。
Ｒ4で示される置換されていてもよい複素環基における
置換基が(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)置換されていても
よいヒドロキシル基、(4)式−Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｒ6(式中、ｍ
は０〜２の整数を、Ｒ6は水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を示す)で表わされる基、(5)置換さ
れていてもよいアミノ基または(6)Ｃ1-10炭化水素基が
好ましい。Ｒ4で示されるヘテロ原子を介する基の最も
好ましいものとしては、(1)窒素原子及び酸素原子を含
有し炭素原子に結合手を有するする５〜６員複素環基、
(2)(i)Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしくはカルバモイ
ルを有していてもよいＣ1-6アルキル、(ii)Ｃ1-6アルカ
ノイルおよび(iii)Ｃ1-6アルキルスルホニルから選ばれ
る基で置換されていてもよいヒドロキシル基、(3)式−
Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ6'（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6'はＣ
1-6アルキル基を示す）で表わされる基、(4)Ｃ1-6アル
カノイルで置換されていてもよいアミノ基が挙げられ
る。
【００２７】一般式(Ｉ)中、基Ｒ5において好ましいも
のとしては、水素原子または置換基を有していてもよい
炭化水素基が挙げられ、なかでも、水素原子または置換
基を有していてもよいＣ1-20炭化水素基が好ましい。さ
らに、水素原子またはＣ1-10アルキル基が好ましい。特
に、水素が好ましい。ｎは好ましくは１を示す。
【００２８】上記基の定義中におけるハロゲンとして
は、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。上記基
の定義中におけるＣ1-6アルキルとしては、例えば、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチル，ペンチル，
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ
る。Ｃ1-4アルキルとしては、例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブ
チル，sec-ブチル，ｔ-ブチルが挙げられる。Ｃ1-3アル
キルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，イソプロピルが挙げられる。上記基の定義中におけ
るＣ2-10アルケニルの例としては、例えば、ビニル，ア
リル（allyl），イソプロペニル、ブテニル，ブタジエ
ニエル、ヘキサトリエニル、３−オクテニルなどが挙げ
られる。Ｃ2-6アルケニルの例としては、例えば、ビニ
ル，アリル（allyl），イソプロペニル、ブテニル，ヘ
キサトリエニルが挙げられる。Ｃ2-4アルケニルとして
は、例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル、ブテニ
ルが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ2-10アルキ
ニルの例としては、例えば、エチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、プロパルギル、３−ヘキシニルな
どが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ2-6アルキ
ニルおよびＣ2-4アルキニルの例としては、例えば、エ
チニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどが挙げら
れる。上記基の定義中におけるＣ3-10シクロアルキルと
しては、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロ
オクチル，シクロノニル等が挙げられる。Ｃ3-8シクロ
アルキルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブ
チル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチ
ル、シクロオクチルが挙げられる。Ｃ3-7シクロアルキ
ルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルが挙
げられる。Ｃ3-6シクロアルキルとしては、例えば、シ
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシルが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ3-7
シクロアルケニルとしては、例えば、シクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニルなどが、Ｃ5-7シクロアルケニルとしては、例え
ば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げら
れる。
【００２９】上記基の定義中におけるＣ6-14アリールの
例としては、フェニル，ナフチル、アントリル、フェナ
ントリル、アセナフチル、アントラセニルが挙げられ
る。Ｃ6-10アリールの例としては、フェニル，ナフチル
が挙げられる。なかでも、フェニルが好ましい。上記基
の定義中におけるＣ7-20アラルキルの例としては、例え
ば、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル、トリチル
が挙げられる。Ｃ7-20アラルキルおよびＣ7-13の例とし
ては、例えば、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル
が挙げられる。Ｃ7-11アラルキルおよびＣ7-10アラルキ
ルの例としては、例えば、ベンジル、α−メチルベンジ
ル、フェネチルが挙げられる。上記基の定義中における
Ｃ1-6アルコキシの例としては、例えば、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，
イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ-ブトキシ，ペンチル
オキシ，イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等が挙げられる。Ｃ1-4アルコキシの例と
しては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブト
キシ，ｔ-ブトキシが挙げられる。Ｃ1-3アルコキシの例
としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシが挙げられる。上記基の定義中における
Ｃ1-6アシルとしては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ25（式
中、Ｒ25は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ
-ブチル，ペンチルを示す）で表わされるＣ1-6アルカノ
イルが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ1-4アシ
ルとしては、例えば、式−ＣＯ−Ｒ25'（式中、Ｒ25'
は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルを示す）で表わされる基が挙げられる。
【００３０】上記の５〜７員含窒素複素環基としては、
例えば、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
フラザニル、テトラヒドロフリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロ
ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジ
ニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１,
２,３-トリアジニル、１,２,３-トリアゾリジニル、１,
２,３-トリアゾリル、１,２,３,４-テトラゾリル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンアミニル、オ
キサゾリジニル、チアゾリジニルなどが挙げられる。な
かでも、５〜６員複素環基が好ましい。５〜６員複素環
基のなかでも、特に、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピ
ラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニルが好ましい。
【００３１】上記式中、環Ａおよび環Ｂで表わされる芳
香族炭化水素残基または複素環残基としては、フェニル
等の芳香族炭化水素残基または窒素原子，硫黄原子，酸
素原子のうちの１個または２個以上を含む４〜７員の単
環状あるいは縮合環状の複素環残基が挙げられ、その特
に、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフ
ラニル、イソベンソフラニル、インドリジニル、イソイ
ンドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プ
リニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニルなどであ
る。原子鎖２以上のスペーサーとしては、Ｃ1-4アルキ
レン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−
ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ2−，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ
−が挙げられる。Ｒ7は環構成基としてカルボニル基、
チオカルボニル基、酸化されていてもよい硫黄原子また
はそれらに変じうる環構成基を有する５〜７員の置換さ
れていてもよい複素環残基を示すが、なかでも、２,５
−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール
−３−イル、２,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,
４−オキサジアゾール−３−イル、２,５−ジヒドロ−
５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イルが挙
げられる。これらＲ7で表わされる基、Ｄで表わされる
スペーサー、Ａ環およびＢ環については、特開平５−２
７１２２８号公報参照。
【００３２】本発明の化合物（Ｉ）中のチオフェン環が
ベンゼン環に置き代わった一般式
【化１０】 〔式中、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5およびｎは前記と同意義
を示す〕で表わされるキノリン誘導体（Ｘ）は、自体公
知の方法により容易に製造でき、本発明の化合物（Ｉ）
と同様の作用を有し、同様の用量，用法で、同様の目的
に用いることができる。
【００３３】本発明の化合物（Ｉ）及びそれらの塩は、
自体公知の方法を用いることにより、容易に製造でき
る。該方法の具体例として、例えば以下の製造方法ある
いはそれに準じた方法が挙げられる。 〔製造法１〕：基本骨格の製造法 活性なメチレン基を持つ適当なケトンあるいはアルデヒ
ド(i)を、カール・ゲバルトらの方法〔K.Gewald, E.Sch
inke and H.Bφttcher, Chem. Ber., 99, 94-100 (196
6)〕に従い、 シアノ酢酸エステル誘導体と硫黄とを反応
させ２−アミノチオフェン誘導体(ii)へと変換する。
即ち、ケトン（Ｒ1''≠Ｈ）の場合、酢酸と酢酸アンモ
ニウムの存在下、シアノ酢酸エステル誘導体と適当な溶
媒中、例えばトルエン中加熱還流して、一旦アルキリデ
ンシアノ酢酸エステル誘導体とした後、硫黄と塩基の存
在下、適当な溶媒中、例えばエタノール中加熱して２−
アミノチオフェン誘導体(ii)を得る。また、アルデヒド
（Ｒ1''＝Ｈ）の場合、シアノ酢酸エステル誘導体、硫
黄と塩基の存在下、適当な溶媒中、例えばジメチルホル
ムアミド中加熱して２−アミノチオフェン誘導体(ii)と
する。得られる化合物(ii)を桑田らの方法〔ドイツ特許
2,435,025号〕に従い、 エトキシメチレンマロン酸ジエ
チルと加熱下反応させ付加体(iii)を得、 これを反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中（例、エタノール，メタノー
ル等のアルコール類など）、塩基（例、水酸化カリウ
ム，水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属など）の
存在下、約１０〜７０℃で撹拌して、チオフェンカルボ
ン酸誘導体(iv)とする。得られるチオフェンカルボン酸
誘導体(iv)をポリリン酸エステル（ＰＰＥ）中、加熱閉
環させて、チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(v)を得
る。該化合物(v)を式Ｘａ−(ＣＨ2)ｎ−Ｒ3（式中、Ｘ
ａはハロゲンを、ｎおよびＲ3は前記と同意義）で示さ
れる化合物と塩基（例、ピリジン，トリエチルアミン等
の有機塩基など）存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド
等のアミド類）中、約１０〜１００℃で撹拌して、４,
７−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボン酸エステル誘導体(vi)を得る。 以上の製造法１を〔数１〕に示す。〔数１〕に記載した
式中、Ｒ1''はＣ1-6アルキル基または水素を、Ｒ’はＣ
1-6アルキル基を、Ｘａはハロゲンを、Ｅｔはエチル
を、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を有する。
Ｘａで表されるハロゲンは、フッ素，臭素，塩素，ヨウ
素が挙げられ、好ましくは臭素である。
【００３４】
【数１】
【００３５】〔製造法２〕：基本骨格の製造法 カール・ゲバルトらの方法〔K.Gewald, Chem. Ber., 98,
3571-3577 (1965);K.Gewaldand E.Schinke, Chem. Be
r., 99, 2712-2715 (1966)〕により合成できる５位無置
換の２−アミノチオフェン誘導体（vii）を上記〔製造
法１〕と同様にして、桑田らの方法〔ドイツ特許2,435,
025号〕に従い、 エトキシメチレンマロン酸ジエチルと
加熱下反応させ付加体（viii）とする。これを反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中（例、エタノール，メタノール
等のアルコール類など）中、適当な塩基（例、水酸化カ
リウム，水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属な
ど）の存在下、約１０〜６０℃で撹拌して、チオフェン
カルボン酸誘導体（ix）を得る。得られたチオフェンカ
ルボン酸誘導体（ix）にＲ2''で示される置換基を導入
する。Ｒ2''で示される置換基を導入する反応として
は、例えばニトロ化（例、発煙硝酸−濃硫酸、硝酸ナト
リウム−濃硫酸を用いる。）、アシル化（例、酸クロリ
ド−塩化アルミニウムを用いる。）、ホルミル化（例、
オキシ塩化リン−ジメチルホルムアミドあるいはＮ−メ
チルホルムアニリドを用いる。）、ハロゲン化（例、Ｎ
−ブロモこはく酸イミド、臭素−ピリジンを用いる。）
などが挙げられる。次いで、得られた化合物(ix)をポリ
リン酸エステル（ＰＰＥ）中、加熱閉環させて、チエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(xi)を得る。次いで、該
化合物(xi)を、上記製造法１の化合物(v)から化合物(v
i)への反応と同様の反応を行い、Ｒ2''がニトロ基、ア
シル基、ホルミル基、ハロゲン原子等である化合物(xi
i)を得る。以上の製造法２を〔数２〕に示す。Ｒ2''
は、ニトロ基、アシル基、ホルミル基、ハロゲン原子等
を示す。〔数２〕に記載した式における他の基は前記と
同意義を有する。
【００３６】
【数２】
【００３7】〔製造法３〕：５位置換基のホルミル基へ
の変換 上記製造法１または２で得られる４,７−ジヒドロ−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エステル誘導体(v)を、反応に悪影響を及ぼさない適
当な溶媒（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
ジオキサン等のエーテル類）中、適当な還元剤（例、水
素化リチウムアルミニウム）を加え約０〜８０℃で撹拌
し、還元誘導体（xiii)を得る。該化合物（xiii）を式
Ｘａ−(ＣＨ 2)ｎ−Ｒ3（式中、Ｘａはハロゲンを、ｎお
よびＲ3は前記と同意義）で示される化合物と塩基存在
下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類）中、約
１０〜１００℃で撹拌して、式（xiv）で示される４,７
−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン
誘導体(xiv)を得る。該誘導体(xiv)を適当な溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム）中適当な酸化剤
（例えば、二酸化マンガン）と約１０〜８０℃で撹拌し
て、５位ホルミル誘導体（xv）を得る。以上の製造法３
を〔数３〕に示す。〔数３〕に記載した式中、Ｒ1''，
Ｘａ，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を有す
る。
【００３８】
【数３】
【００３９】〔製造法４〕 ５位ホルミル基のカルボニル基への変換：５位ホルミル
誘導体（xv）を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテ
ル類）中、グリニヤール試薬〔式Ｒ21ＭｇＸａで表わさ
れる。Ｒ21は、Ｃ1-6アルキルを、Ｘａはハロゲンを示
す。〕と約０〜８０℃で撹拌して、対応する２級アルコ
ール誘導体（xvi）を得る。該誘導体（xvi）を、適当な
溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類）中適当な酸化剤（例、二酸化マンガン等
の金属酸化物）と約１０〜８０℃で撹拌して、５位カル
ボニル誘導体（xvii）を得る。以上の製造法４を〔数
４〕に示す。〔数４〕の式中、Ｒ21はＣ6-14アリール
基、Ｃ1-6アルキル基または置換されていてもよいＣ1-6
アルキル基を示し、他の各記号は前記と同意義を有す
る。
【００４０】
【数４】
【００４１】〔製造法５〕 ５位カルボン酸エステル誘導体を５位ケトン誘導体に変
換する反応：上記製造法１または製造法２に記載の方法
と同様の方法で得られるカルボン酸エステル誘導体(vi)
または(xii)を５位のエステル変換反応に付すことによ
り製造される５位カルボン酸エステル誘導体(xviii)
を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、テト
ラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン等のエー
テル類）中、適当なアルミニウム試薬（例、トリメチル
アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩ
ＢＡＬ）など）とアミン類とから製造したアルミニウム
アミド誘導体と約１０〜１００℃で撹拌して、４,７−
ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−
５−カルボン酸アミド誘導体(xix)とする。該誘導体を
反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例えば、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテルなど）中、グリニヤール
試薬と約−７８〜８０℃で撹拌して、対応するケトン誘
導体(xx)を得る。以上の製造法５を〔数５〕に示す。
〔数５〕の式中、Ｒ22はＣ1-6アルキル基又はＣ6-14ア
リール基を、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ水素又は炭素原子
を介する基を示す。Ｒ25は炭素原子を介する基を示す。
他の各記号は前記と同意義を有する。
【００４２】
【数５】
【００４３】〔製造法６〕 ２位がハロゲンで置換された化合物から２位にアリール
基を有する化合物への変換：上記製造法２と同様の方法
で製造される、あるいは、２位が水素である化合物をハ
ロゲン化反応（例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭
素−ピリジンを用いる）に付し得られる２位がハロゲン
である化合物(xxi)を、あらかじめ反応に悪影響を及ぼ
さない適当な溶媒（例、１,２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、エチル
アルコール等のアルコール類など）に溶解させ、当量か
ら過剰（２〜１０当量）の適当な塩基（例、炭酸ナトリ
ウム）存在下適当なアリールほう酸誘導体（例えば、フ
ェニルほう酸、３−メトキシフェニルほう酸、４−エト
キシカルボニルフェニルほう酸など）を加え、不活性ガ
ス（例えば、アルゴンガス）気流下、適当な触媒（例え
ばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムな
どのパラジウム金属など）を加えて、約１０〜１００℃
にて数分から数時間撹拌する。不溶物を除けば目的とす
る誘導体(Ｉa)を得る。以上の製造法６を〔数６〕に示
す。〔数６〕において、Ｘ''はハロゲンを、Ｒ31は置換
されていてもよいアリール基を示し、他の各記号は前記
と同意義を有する。
【００４４】
【数６】
【００４５】〔製造法７〕 ５位がホルミル基である化合物から５位が２,５−ジオ
キソ−４−イミダゾリジニル基である誘導体の製造法：
上記製造法３またはこれに類似する方法で得られるホル
ミル誘導体（xv）を反応に悪影響を及ぼさない適当な溶
媒（例、水、エタノール）中、重亜硫酸ナトリウムを加
え約０〜８０℃で撹拌し、硫酸付加物(xxii)を得る。該
付加物(xxii)を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒
（例、含水エタノール、含水テトラヒドロフラン、ジオ
キサン）中、当量から過剰量の適当な塩基（例、炭酸ア
ンモニウム）の存在下、シアン化合物（例、青酸カリウ
ム、青酸ナトリウム）を加え約０〜８０℃で撹拌し、必
要ならば加熱還流して５位イミダゾリジニル誘導体(Ｉ
b)を得る。以上の製造法７を〔数７〕に示す。式中、各
基は前記と同意義を示す。
【００４６】
【数７】
【００４７】〔製造法８〕 ５位がオキサゾリル基である誘導体の製造法：５位がホ
ルミル基である誘導体（xv）を、反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、メタノール、エタノール）中、当
量から過剰量の塩基（例、炭酸カリウム）の存在下、当
量から過剰量のトシルメチルイソシアニドを加え約０〜
８０℃で撹拌し、必要により加熱還流して５位オキサゾ
リル誘導体(Ｉc)を得る。以上の製造法８を〔数８〕に
示す。〔数８〕中、各基は前記と同意義を示す。
【００４８】
【数８】
【００４９】〔製造法９〕 ５位が４−イミダゾリル基または４−チアゾリル基であ
る誘導体の製造法：上記製造法４または製造法５と同様
の方法で製造される４,７−ジヒドロ−５−アシル−４
−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体（xxiv）
を、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒（例、酢酸、
メタノール、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサン）中で、当量か小過剰の適当なハロゲン化試薬
（例、臭素、ヨウ素）を室温または氷冷下滴下し、約０
〜８０℃で撹拌し、α−ハロケトン誘導体(xxv)を得
る。該α−ハロケトン誘導体(xxv)を、反応に悪影響を
及ぼさない適当な溶媒（例、メタノール、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド）中、当量〜小過剰の適当なアミジン誘導体を室
温または氷冷下加え、約０〜８０℃で撹拌し、必要なら
ば加熱還流して、４−イミダゾリル誘導体(Ｉd)を製造
する。または、該α−ハロケトン誘導体(xxv)をチオカ
ルバモイル誘導体と反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド）中、約１０〜１００℃で撹
拌して、４−チアゾリル誘導体(Ｉe)を製造する。同様
にして、α−ハロケトン誘導体にチオグリコール酸アミ
ドを反応させ、次いで脱水閉環させて、１,４−チアジ
ニル誘導体を製造する。以上の製造法のうち、４−イミ
ダゾリル誘導体(Ｉd)および４−チアゾリル誘導体(Ｉe)
の製造法を〔数９〕に示す。〔数９〕の式中、Ｒ43は、
水素原子，Ｃ1-6アルキルまたはＣ6-14アリールを示
す。Ｒ44は水素原子，Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-14アリール
を示す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を
示す。
【００５０】
【数９】
【００５１】〔製造法１０〕 ５位が２−オキサゾリル基である誘導体の製造法：上記
製造法５の第１反応により製造される４,７−ジヒドロ
−５−カルバモイル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕
ピリジン誘導体(xvi)を、反応に悪影響を及ぼさない適
当な溶媒（例、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン）中、当量〜小過剰の適当なα−ハ
ロケトン化合物を室温または氷冷下滴下し、約０〜８０
℃でかくはんし、必要ならば加熱還流して２−オキサゾ
リル誘導体（Ｉf）を得る。以上の製造法１０を〔数１
０〕に示す。〔数１０〕の式中、Ｒ45は水素原子，Ｃ
1-6アルキルまたはＣ6-14アリールを示す。Ｘａはハロ
ゲンを示す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意
義を示す。
【００５２】
【数１０】
【００５３】〔製造法１１〕 ５位が２−チアゾリル基である誘導体の製造法：４,７
−ジヒドロ−５−カルバモイル−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(xxvi)を反応に悪影響を
及ぼさない適当な溶媒（例、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン）中、当量か小過剰のチオアミド化試
薬（例、ローソン試薬）を室温または氷冷下加え、約０
〜８０℃で撹拌し、必要により加熱還流して４,７−ジ
ヒドロ−５−チオカルバモイル−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(xxvii)を得る。該チオカ
ルバモイル誘導体(xxvii)を反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒（例、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン）中、当量〜小過剰の適当なα−
ハロケトン化合物を室温または氷冷下滴下し、約０℃〜
８０℃で撹拌し、必要ならば加熱還流して２−チアゾリ
ル誘導体（Ｉg）を得る。以上の製造法１１を〔数１
１〕に示す。〔数１１〕の式中、Ｒ46は水素原子，Ｃ
1-6アルキルまたはＣ6-14アリールを示す。Ｘａはハロ
ゲンを示す。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意
義を示す。
【００５４】
【数１１】
【００５５】〔製造法１２〕５位が３−ピラゾリル基で
ある誘導体の製造法の一例を示す。４,７−ジヒドロ−
４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エステル誘導体から製造される（製造方法５で製造
される）４,７−ジヒドロ−５−アセチル−４−オキソ
チエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(xxviii)を、反応
に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中（例、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、過剰
のギ酸エチルエステルと適当な塩基（例、ナトリウムエ
トキシド）を室温または氷冷下滴下し、約０〜８０℃で
撹拌し、α−ホルミルケトン誘導体(xxx)を得る。該α
−ホルミルケトン誘導体(xxx)を、反応に悪影響を及ぼ
さない適当な溶媒（例、水、メタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド）中、当量
〜小過剰の適当な塩基（例、炭酸ナトリウム）の存在
下、当量〜小過剰のヒドラジン誘導体またはヒドラジン
誘導体の塩を室温または氷冷下加え、約０〜８０℃で撹
拌し、必要ならば加熱還流して、３−ピラゾリル誘導体
(Ｉh)を製造する。以上の製造法１２を〔数１２〕に示
す。〔数１２〕の式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは
前記と同意義を示す。
【００５６】
【数１２】
【００５７】〔製造法１３〕 ５位が２−トリアゾリル基である誘導体の製造法：４,
７−ジヒドロ−５−チオカルバモイル−４−オキソチエ
ノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(xxxi)（製造法１１の
第１反応において製造される）を反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒（例、エチルエーテル、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン）中、当量〜小過剰のヨウ化メチルを室温または氷
冷下滴下し、約０℃〜８０℃で撹拌し、必要により加熱
還流して四級塩誘導体を得る。該誘導体を、反応に悪影
響を及ぼさない適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミ
ド）中で、あるいは溶媒を用いず、過剰のギ酸ヒドラジ
ドを室温または氷冷下に加え、室温から２００℃で撹拌
して２−トリアゾリル誘導体(Ｉi)を製造する。以上の
製造法１３を〔数１３〕に示す。〔数１３〕の式中、Ｒ
1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。
【００５８】
【数１３】
【００５９】〔製造法１４〕 ２−オキサゾリニル誘導体の製造法：上記製造法１また
は２と同様の方法で製造される４,７−ジヒドロ−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸
エステル誘導体(xxxiii)を、別途調製した過剰のエタノ
ールアミンのアルミニウムアミドのジクロロメタン溶液
に氷冷下滴下し、室温で１〜４時間撹拌し、アミド誘導
体を製造する。該アミド誘導体を適当な溶媒（例、ジク
ロロメタン，エチルエーテル，テトラハイドロフラン）
中、塩化チオニルを氷冷下滴下し、０℃〜室温で撹拌
し、２−オキサゾリニル誘導体(Ｉj)を得る。以上の製
造法１４を〔数１４〕に示す。〔数１４〕の式中、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。
【００６０】
【数１４】
【００６１】〔製造法１５〕：Ｒ4がＮを介する基であ
る誘導体の製造法： 製造法４または５に記載の方法と同様の方法で得られる
５−アセチル誘導体(xxxv)を適当な溶媒（例、ピリジ
ン）に溶解し、当量または少過剰のヒドロキシルアミン
誘導体またはその塩を加え、室温または加温してオキシ
ム誘導体(xxxvi)を製造する。該オキシム誘導体(xxxvi)
を適当な溶媒（例、ピリジン）に溶解し、当量から少過
剰のアシル化剤（例、酸ハライド、酸無水物、スルホン
酸ハライド等）を加え、室温または加温下、１〜１２時
間反応させると、転位生成物(Ｉk)を得る。該転位生成
物(Ｉk)を適当な溶媒（例、エチルアルコール）に溶解
し、アルカリ加水分解反応（反応条件：例えば、水酸化
ナトリウム水溶液を加え、室温下、約２時間撹拌す
る。）に付すことにより、対応する１級アミノ誘導体
(Ｉm)を製造することができる。以上の製造法を〔数１
５〕に示す。〔数１５〕において、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5
およびｎは前記と同意義を示す。Ａｃはアセチル基を示
す。
【００６２】
【数１５】
【００６３】このようにして得られた１級アミノ誘導体
(Ｉm)を原料として、通常用いられるアルキル化反応，
アシル化反応，スルホニル化反応，イミド化反応等に付
すことにより、種々の誘導体を製造することができる。
【００６４】〔製造法１６〕Ｒ4がＯを介する基である
誘導体の製造法：製造法４または５に記載の方法と同様
の方法で得られるアシル誘導体(xxxvii)を適当な溶媒
（例、ジクロロメタン）に溶解し、氷冷下または室温
下、少過剰（例、１.２〜１.５倍当量）の過酸化物
（例、クロロ安息香酸）を加え、室温で１〜６時間撹拌
すると転位生成物(Ｉn)を得る。該生成物(Ｉn)を適当な
溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、塩基性条件下
（例、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加する）下、室温
または加温（例、４０〜６０℃）して１〜１２時間撹拌
すると、アルコール誘導体(Ｉo)を得る。該アルコール
誘導体(Ｉo)は、適当な溶媒（例、ジメチルフォルムア
ミド）中、塩基（例、炭酸カリウム）の存在下、アルキ
ルハライド（例、臭化イソプロピル）を加えて、室温ま
たは加温（例、４０〜８０℃）して、約１〜２４時間撹
拌すると、アルコキシ誘導体(Ｉp)を得る。さらに、例
えば、アルコキシ基がイソプロポキシ基の場合、該アル
コキシ誘導体を適当な溶媒（例、ジクロロメタン）に溶
解し、過剰の適当なルイス酸（例、三塩化ほう素）の存
在下、氷冷または室温にて１〜６時間撹拌すると、脱ア
ルキル化されたアルコール誘導体（Ｉo）を得る。以上
の製造法を〔数１６〕に示す。〔数１６〕において、Ｒ
1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5およびｎは前記と同意義を示す。Ｒ30
およびＲ4'はそれぞれアルキル基を示す。Ｘａはハロゲ
ン原子を示す。
【００６５】
【数１６】
【００６６】このようにして得られたアルコール誘導体
(xvii)を原料として、通常用いられるアルキル化反応，
アシル化反応，アルケニル化反応、スルホニル化反応等
に付すことにより、種々の誘導体を製造することができ
る。
【００６７】〔製造法１７〕Ｒ4がＳを介する基である
誘導体の製造法：まず、チオグリコール酸エステルにヨ
ウ化アルキルを反応させ、次いで、ジメチルアミノメチ
レン化合物を反応させ、化合物(xxxviii)を製造する。
上記製造法１に記載の方法と同様の方法で製造される２
−アミノチオフェン誘導体(xxxix)を適当な溶媒（例、
エチルアルコール）中、塩基（例、水酸化ナトリウム水
溶液）を加えアルカリ加水分解反応を行い得られた化合
物(xxxx)と、上記化合物(xxxviii)とを適当な溶媒中ま
たは溶媒なしで、加熱（例、８０〜１５０℃）下で１〜
６時間撹拌して、アミノ置換誘導体(xxxxi)を得る。該
誘導体(xxxi)を適当な溶媒（例、ジフェニルエーテル）
中、加熱（例、１５０〜２５０℃）して、３０分〜３時
間反応させると、閉環体(xxxxii)を得る。該閉環体(xxx
xii)に、上記製造法１に示した化合物(v)に式Ｘａ−(Ｃ
Ｈ2)ｎ−Ｒ3を反応させる方法と同様の方法で、式Ｘａ
−(ＣＨ2)ｎ−Ｒ3を反応させ、化合物(Ｉq)を得る。さ
らに、該化合物(Ｉq)を適な溶媒（例、ジクロロメタ
ン）中、当量または少過剰の過酸化物（例、メタクロロ
安息香酸）と氷冷下５分〜２時間撹拌することにより反
応させ、スルホキシド誘導体(Ｉr)を得る。以上の製造
法１７を〔数１７〕に示す。〔数１７〕において、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびｎは前記と同意義を示す。Ｒ4''は
アルキル基を示す。
【００６８】
【数１７】
【００６９】〔製造法１８〕：２位が置換されていても
よいアルケニル基で置換されたフェニルである誘導体の
製造法： ４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニル）−４−
オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン誘導体(Ｉs)を、反
応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中（例、酢酸、ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、水など）、適当なジ
アゾ化剤（例、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル）
を加え、系中でジアゾニウム塩とする。これにパラジウ
ム触媒〔例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラ
ジウム〕と１当量から過剰量の各種アルケニル誘導体
（オレフィン化合物など）を加え、約０〜８０℃で撹拌
し、目的誘導体（Ｉt）を得る。以上の製造法１８を
〔数１８〕に示す。〔数１８〕の式中、Ｒ32およびＲ33
は同一または異なって、アシル基を、Ｒ34は水素または
Ｃ1-6アルキルを示す。他の各基は、前記と同意義を示
す。
【００７０】
【数１８】
【００７１】〔製造法１９〕 ２位が置換されていてもよいアルキル基もしくは置換さ
れていてもよい同素環基で置換されているアミノフェニ
ル基である誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−２−
（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体(Ｉu)を、反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン）に溶解
させる。これに１当量から過剰量の各種マイケル・アク
セプター誘導体（例えば、アクリル酸エステル）あるい
はオキシラン誘導体（例えば、エポキシ化合物）を加
え、約０〜８０℃で撹拌し、目的誘導体(Ｉv)を得る。
以上の製造法１９を〔数１９〕に示す。〔数１９〕の式
中、Ｒ35〜Ｒ39は、アルキル基を示す。−Ｒ40は−Ｃ
（Ｒ36）−ＣＯ−Ｒ35または−Ｃ（ＯＨ）Ｒ36Ｒ39を示
す。他の各基は、前記と同意義を示す。
【００７２】
【数１９】
【００７３】〔製造法２０〕 ２位が置換されていてもよいアルキル基もしくは置換さ
れていてもよい同素環基で置換されているアミノフェニ
ル基である誘導体の製造法：４,７−ジヒドロ−２−
（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン誘導体(Ｉw)を、反応に悪影響を及ぼさな
い適当な溶媒（例、ピリジン、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、ジオキサン）に溶解させ、これに１当量から過剰量
の酸クロライドまたは酸無水物（例えば、トリフルオロ
酢酸無水物）を反応させる。必要により１当量から過剰
の塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン）を
加え、約０〜８０℃でかくはんし、誘導体（Ｉx）を得
る。得られた誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒（例、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキ
サン、アセトン）に溶解させ、これに１当量から小過剰
の塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水
素化ナトリウム）および１当量から過剰量のハロゲン化
アルキル誘導体（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化プロピ
ル、ヨウ化ベンジル）を加え、約０〜８０℃で撹拌す
る。得られた誘導体を反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒中（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノ
ール、メタノール、アセトン）、アルカリ加水分解（例
えば、小過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムを加える）して、
目的誘導体（Ｉy）を製造する。以上の製造法２０を
〔数２０〕に示す。〔数２０〕における基Ｒ41は、Ｃ
1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを示す。基Ｒ42
は、置換されていてもよいアルキル基もしくは置換され
ていてもよい同素環基を示す。他の基は、前記と同意義
を示す。
【００７４】
【数２０】
【００７５】〔製造方法２１〕：３位の置換基の変換： 上記した製造法により製造される３位が水素原子または
Ｃ1-6アルキル基である化合物(Ｉz)を、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒（例、四塩化炭素，クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類）中、α,α'−アゾビスイソブチロ
ニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド（ＮＢＳ）と約３０〜１００℃で撹拌して、化合物
（II'）を得、必要により、脂肪酸、アルキルスルホン
酸、アルキルアリールスルホン酸等を反応させて３位置
換基との変換反応を行う。このようにして得られた化合
物（II'）と当モル〜小過剰（約３モル）の各種１〜２
級アミン（例、Ｒ1'−Ｈ）とを反応させることにより、
化合物(III')を製造することができる。反応は反応に悪
影響を及ぼさない適当な溶媒中で実施される。適当な溶
媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセタミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル
類、エタノール等のアルコール類、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、エチルエーテル、アセトン、酢
酸エチル等が用いられる。本反応においては、必要によ
り、塩基の存在下に行なってもよい。該塩基としては、
三級の有機アミン（例、トリエチルアミン，トリメチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン），ピリジン，
１,８−ジアザビシクロ〔５,４,０〕−７−ウンデセン
（ＤＢＵ），あるいは無機塩（例、無水炭酸カリウムな
ど）等が用いられる。反応温度は約１０〜１００℃であ
る。反応時間は、約０.５〜８時間である。本反応は、
撹拌して行なうと効率的である。このようにして、化合
物（III'）を製造する。以上の製造法２１を〔数２１〕
に示す。〔数２１〕に記載した式中、Ｒ1''，Ｒ1'，
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびｎは前記と同意義を有する。
ｍは０〜６の整数を示す。Ｘは脱離基を示す。Ｘで表さ
れる脱離基としては、例えば求核剤〔例、陰電荷を帯び
たヘテロ原子（例、酸素原子，硫黄原子，窒素原子な
ど）を有する炭化水素残基など〕により、容易に置換反
応を受け得る基が挙げられる。具体的には、例えばハロ
ゲン原子（よう素，臭素，塩素等）、アルカノイルオキ
シ（例、アセトキシ等）、アルキルスルホニルオキシ
（例、メタンスルホニルオキシ等）、アルキル-アリー
ルスルホニルオキシ（例、p-トルエンスルホニルオキシ
等）などが挙げられる。
【００７６】
【数２１】
【００７７】〔製造法２２〕他の製造方法：本発明の化
合物の基における置換基を他の置換基に、通常用いられ
る自体公知の方法を用いて、変換することもできる。そ
の方法の例を次に示す。 (i)．置換基としてのニトロ基をアミノ基に変換するこ
とができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、エ
タノール，メタノール）に溶かし、(a)パラジウム−炭
素を加え、室温で１〜１２時間水素気流下に反応させる
か、あるいは(b)上記の溶液に鉄粉および塩酸を加え、
室温で１〜１２時間反応させる。 (ii)．置換基としてのアミノ基をアシル化されたアミノ
基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当
な溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシ
ド）に溶かし、炭酸カリウム、および塩基としてピリジ
ンおよびトリエチルアミンを加え、さらに酸無水物また
は酸ハライドを加える。混合物を室温で１〜１０時間撹
拌して反応させる。 (iii)．アミノ基を有する化合物を、アルケニルアミノ
化合物とすることができる。例えば、原料化合物を適当
な溶媒（例、酢酸，ジメチルホルムアミド，ジクロロメ
タン，テトヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリ
ル）に溶かし、ジアゾ化剤（例、硝酸ナトリウム，硝酸
イソアミル）を加え、パラジウム触媒｛例、ビス（ジベ
ンジリデンアセトン）パラジウム｝および１当量〜小過
剰量のアルケニル誘導体を加え、室温〜加温（８０℃）
で１〜１２時間反応させる。 (iv)．アミノ基に炭素原子を導入することができる。例
えば、原料化合物を適当な溶媒（例、酢酸，ジメチルホ
ルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン）に溶かし、アクリル酸誘導体またはオキシラ
ン誘導体（例、エポキサイド化合物）を加え、０〜８０
℃で撹拌下に６〜２４時間反応させる。 （v)．硫黄原子をアミノ基に導入することができる。例
えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ピリジン，ジメチ
ルホルムアミド，ジクロロメタン，テトラヒドロフラ
ン，エチルエーテル，ジオキサン）に溶かし、硫黄化合
物のハライドを加え、０〜８０℃で撹拌下に６〜２４時
間反応させる。
【００７８】(vi)．置換基としてのホルミル基をメチル
基に変換することができる。例えば、原料化合物を適当
な溶媒（例、テトラヒドロフラン）に溶かし、有機ボラ
ン誘導体（例、ジメチルスルフィドボラン）を加え、室
温〜加熱還流下に数時間（例、１〜３時間）反応させ
る。 (Vii)．メトキシ体から、アセトニル体を製造すること
ができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジク
ロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸
｛例、塩化アルミニウムおよびチオール化合物またはス
ルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）｝を加え、
氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させ、次いで、得られ
たヒドロキシ体を適当な溶媒（例、ジメチルホルムアミ
ド）に溶かし、塩基（例、水酸化ナトリウム，炭酸カリ
ウム）およびアルキルハライドを加え、室温で１〜１２
時間反応させる。 (viii)．メトキシ基をイソプロポキシ基に変換すること
ができる。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジク
ロロメタン）に溶かし、１当量〜過剰量のルイス酸
（例、塩化アルミニウム）およびチオール化合物または
スルフィド化合物（例、ジメチルスルフィド）を加え、
氷冷下〜室温で１〜１０時間反応させる。 (ix)．アミノカルボニル基を導入することができる。例
えば、ハロゲンを有する原料化合物を適当な溶媒（例、
ジメトキシエタン）に溶かし、アリール硼酸誘導体、塩
基（例、炭酸ナトリウム）および触媒としてパラジウム
化合物｛例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）｝を加え、還流下１〜６時間反応させ
た。 (x)．アルキルチオ化合物をアルキルスルフィニル化合
物またはアルキルスルホニル化合物とすることができ
る。例えば、原料化合物を適当な溶媒（例、ジクロロメ
タン）中で酸化剤（例、メタクロロ過安息香酸）と反応
させる。加熱を過度にあるいは酸化剤を過剰に用いる
と、アルキルスルホニル化合物が得られる。
【００７９】(xi)分子中のヒドロキシル基を、種々の基
で置換することができる。反応は適当な溶媒、例えば、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ア
セトンなど中で、ハライド｛例、アルキルハライド
（例、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソブチル、酢酸エチル
ブロム）、アラルキルハライド（例、ベンジルクロリ
ド）｝を加える。混合物を０〜４０℃で２〜１８時間撹
拌することにより反応を行う。例えば、酢酸エチルブロ
ムを用いる場合には、得られた酢酸エステルを適当な溶
媒と塩基（例、エチルアルコール中に１ＮＮａＯＨ）を
用いて、室温で２〜１２時間反応させる。酢酸化合物を
適当な溶媒｛例、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）｝に溶
解し、イソブチルクロロフォルメートを適当な塩基
（例、トリエチルアミン）の存在下に加え、反応を０℃
で１〜４時間行う。反応溶液に適当なアミン化合物
（例、メチルアミン、プロピルアミン、ピペリジン等）
を加え、０℃〜室温で１〜１２時間反応を行う。なお、
上記の原料化合物である分子中にヒドロキシル基を有す
る化合物は、例えば、分子中にアルコキシ基を有する化
合物を酸加水分解に付すことにより行うことができる。
酸加水分解は、通常用いられる方法、例えば、適当な溶
媒｛例、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル）｝中で、１Ｎ塩酸を加え、０℃〜室温で１〜１０時
間反応させる。 (xi)アルカノイル−フェニル基である化合物は、ハロゲ
ン化された基を有する化合物にアルカノイル−フェニル
基を導入することにより製造することができる。アルカ
ノイル−フェニル基の導入を行うためには、まず、ハロ
ゲン化された化合物を適当な溶媒（例、四塩化炭素、ク
ロロホルム）中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび触
媒量の２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）を加え
反応させることのより行われる。反応は、１００〜１２
０℃で、１〜４時間行われる。アルカノイル−フェニル
基の導入は、適当な溶媒（例、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ））中で行われる。溶液にアルカノイル−フェニルボ
ーレート、パラジウム化合物｛例、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、
Ｐｈ＝フェニル｝及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、Ｎａ2Ｃ
Ｏ3）を加える。反応は、不活性ガス気流下で室温〜１
２０℃程度、約１〜１２時間行う。なお、アルカノイル
−フェニルボーレートの製造は、アルカノイル−フェニ
ルブロミドとホウ酸化合物｛例、（ｉ−ＰｒＯ）3Ｂ、
Ｐｒ＝プロピル｝を適当な塩基（例、ＢｕＬｉ、Ｂｕ＝
ブチル）の存在下に行う。
【００８０】(xii)本発明の化合物においてアルキル−
フェニル基である化合物は、上記の方法(xi)においてア
ルカノイル−フェニルボーレートの代わりにアルキル−
フェニルボーレートを用い同様に反応させることにより
行うことができる。また、本発明の化合物における他の
基を導入するには、自体公知の方法を用いて行なうこと
ができる。 (xiii)本発明の化合物においてアルコキシカルボニル基
を有する化合物は、原料化合物にシアノ基を導入し、次
いで得られた化合物をエステル化することにより製造す
ることができる。シアノ基を導入する反応は、原料化合
物を適当な溶媒｛例、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）｝に溶解し、溶液に青酸ナトリウムを加え、４０〜
６０℃で２〜１２時間反応させることにより行われる。
次いで行われるエステル化反応は、適当な溶媒（例、エ
チルアルコール）中、原料化合物とアルコール溶液
｛例、エチルアルコール。塩酸で飽和したもの。｝と、
８０〜１２０℃で１２〜４８時間反応させることにより
行われる。 (xiv）本発明の化合物においてスルホンアミド基を導入
するには、原料化合物中のアルキル基をハロゲン化し、
次いでスルホンアミド類との求核置換反応に付すことに
より行うことができる。該ハロゲン化は、適当な溶媒
（例、四塩化炭素）中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドま
たは触媒量の２,２'−アゾビス（イソブチロニトリル）
を加え、１００〜１２０℃、１〜４時間反応させること
により行われる。求核置換反応は、例えば、適当な溶媒
｛例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）｝中
で、ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウムおよびス
ルホンアミド誘導体（例、メタンスルホンアミド、エタ
ンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド）を加え、
０〜４０℃、１〜２４時間反応させることにより行われ
る。
【００８１】このようにして得られる本発明の化合物
（Ｉ）の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が
好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、
あるいは有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）との塩などが
用いられる。さらに本発明の化合物（Ｉ）が−ＣＯＯＨ
などの酸性基を有している場合は、無機塩基（例、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属、アンモニアなど）
又は有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と
塩を形成してもよい。かくして得られる本発明の化合物
（I）又はその塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグ
ラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製するこ
とができる。かくして本発明の化合物が遊離体で得られ
た場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法
によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場
合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によ
り、遊離体又は、他の塩に変換することができる。本発
明の化合物(Ｉ)又はその塩が光学活性体である場合は、
通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することが
できる。
【００８２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以
下、「本発明化合物」と略記することもある）は、優れ
たＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口
吸収性に優れ、また、安定性にも優れている。従って、
本発明化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウ
シ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）
において、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激ホル
モンの分泌を抑制し、血中の性ホルモン濃度を制御する
ことによって、雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性
の疾病の治療およびこれらホルモンの過剰に起因する疾
病の治療に安全に用い得る。すなわち、本発明化合物
は、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガン，子宮ガ
ン，乳ガン，下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋
腫、子宮内膜症、思春期早発症、無月経症、月経前症候
群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの治療に有用であ
る。また、本発明化合物は雄性および雌性における生殖
の調節（例、妊娠調節剤，月経周期調節剤等）にも有用
である。本発明化合物は、さらに男性もしくは女性の避
妊薬として、また女性の排卵誘発剤として使用すること
ができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド効
果を利用して、不妊症の治療に使用することができる。
さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発情の
調節、食肉用の肉質の改善や動物の成長促進にも有用で
ある。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤としても
有用である。本発明化合物は単独でも使用し得るが、ス
テロイド性もしくは非ステロイド性の抗アンドロゲン剤
または抗エストロゲン剤と併用することも有効である。
また、本発明化合物は酢酸リュープロレリンなどの超作
動薬の投与時に認められる、一過性の血中テストステロ
ン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制するために用いる
ことができる。また本発明化合物を癌の化学療法剤と併
用してもよい。該併用の好ましい具体例としては、例え
ば前立腺癌に対しては、イホスファミド(Ifosfamide)、
ＵＴＦ、アドリアマイシン(Adriamycin)、ペプロマイシ
ン(Peplomycin)、シスプラチン(Cisplatin)などの化学
療法剤と本発明の化合物とを併用することができる。ま
た、乳癌に対しては、シクロフォスファミド(Cyclophos
pamide)、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート(Methotre
xate)、アドリアマイシン(Adriamycin)、マイトマイシ
ンC(Mitomycin C)、マイトキサントロン(Mitoxantrone)
などの化学療法剤と本発明化合物とを併用することがで
きる。本発明化合物を上記の疾病に対して予防・治療薬
として又は畜産もしくは水産分野で使用する場合は、自
体公知の方法に従い、経口投与もしくは非経口投与のい
ずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、
通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤と
して経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注
射剤、坐薬若しくは舌下錠などとして非経口投与され
る。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤とし
て、舌下，皮下および筋肉内などに投与してもよい。一
日投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体
重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調
剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限
定されないが、通常、哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.
１〜３０ｍｇ、好ましくは約０.１〜３ｍｇであり、更
に好ましくは０.１〜１ｍｇであり、これを通常１日１
〜４回に分けて投与する。畜産もしくは水産分野で使用
する場合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋ
ｇ体重あたり約０.０１〜５ｍｇ、好ましくは約０.０３
〜３ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与する。
【００８３】上記薬学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適
な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロ
スカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ
ナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例とし
ては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコ
ール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙
げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えば
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-
マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリス
アミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステア
リルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、
ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザル
コニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリ
セリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナト
リウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられ
る。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例とし
ては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコ
ルビン酸などが挙げられる。
【００８４】本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、
安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の
方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必
要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも
可能である。本発明化合物を例えばヒトに投与する場合
は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的
または非経口的に安全に投与することができる。上記医
薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与
製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）
などが挙げられる。これらの製剤は、製剤工程において
通常一般に用いられる自体公知の方法により製造するこ
とができる。本発明化合物は分散剤（例、ツイーン（Tw
een）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＯＣ６
０（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムな
ど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナ
トリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖な
ど）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴ
マ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリ
コールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に
成形し、注射剤とすることができる。
【００８５】経口投与製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明化合物をたとえば賦形剤（例、乳糖、白
糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カル
シウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤
（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングす
ることにより経口投与製剤とすることができる。そのコ
ーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシ
エチレングリコール、ツイーン ８０、ブルロニック
Ｆ ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメ
チルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッ
ト（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸
共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）
などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬
剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の
方法により中間相を設けることが好ましい。
【００８６】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与
剤とすることができる。たとえば、上記固状のものとし
ては、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、
グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロー
スなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導
体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状
の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場
合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。
半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟
膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節
剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリ
ウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）な
どを加えてもよい。たとえば坐剤とするには、自体公知
の方法に従い、本発明化合物を油性または水性の固状、
半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組
成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグ
リセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイ
トノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミ
グリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）な
ど〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油な
ど）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例え
ばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、
水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げ
られる。
【００８７】
【実施例】以下に参考例、実施例、試験例を挙げて、本
発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が
限定されるものではない。1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGEMINI
200（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーター、日本電子
（ＪＥＯＬ）LAMBDA300（３００ＭＨｚ）型スペクトル
メーターあるいはブルッカ AM 500（５００ＭＨｚ）型
スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示した。
また、本明細書中で用いる記号は次のような意味を有す
る。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，d
t：ダブルトリプレット，m：マルチプレット，br：幅広
い
【００８８】参考例１ ２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
エチルエステルの製造：シアノ酢酸エチル(６.１g，５
０mmol)、硫黄(１.６１g,５０mmol)、トリエチルアミン
(３.５ml，２５mmol)、ジメチルホルムアミド(１０ml)
の混合物に、４５℃で撹拌しながら、 フェニルアセトア
ルデヒド(５０％ジエチルフタレート溶液; １２.０５
g，５０mmol)を２０分間で滴下した。４５℃で９時間撹
拌した後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶
媒を減圧下に留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、 エーテル−へキサンから結晶化
させて微黄色板状晶(５.５５g，４５％)を得た。 ｍｐ １２４.５−１２５.５℃ (文献値; １２３−１２
４℃). 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
4.30 (2H, d, J=7.1Hz),5.97 (2H, br), 7.17-7.46 (6
H, m). IR (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm-1。
【００８９】参考例２ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：４
−メトキシフェニルアセトン(１６.５g，０.１０mol)、
シアノ酢酸エチル(１２.２g，０.１０mol)、酢酸アンモ
ニウム(１.５５g，２０mmol)、 酢酸(４.６ml，８０mmo
l)およびベンゼン(２０ml)の混合物を、 ディーンスター
ク装置で生成する水を除きながら、 ２４時間加熱還流し
た。冷却後、 反応液を減圧下濃縮し、残渣をジクロルメ
タンと重曹水で分配した。 有機層を食塩水で洗浄し乾燥
(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣の
エタノール(３０ml)溶液に、 硫黄(３.２１g，０.１０mo
l)とジエチルアミン(１０.４ml，０.１０mol)を加え、
５０〜６０℃で２時間撹拌した後、 反応液を濃縮して得
られる残渣を酢酸エチルで抽出した。 抽出液を食塩水で
洗浄し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 エー
テル−へキサンから結晶化させて、 淡黄色板状晶(１１.
５g，４０％)を得た。 ｍｐ ７９−８０℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.28(3H, s), 3.83 (3H,s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz),
6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d,
J=8.8Hz). IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485
cm-1. FAB-MS m/z: 291 (M+)。
【００９０】参考例３ ２−アミノ−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３
−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例２に記載し
た方法と同様にして、 ４−メトキシフェニルアセトンの
代わりにフェニルアセトン(１１.６g，８６.５mmol)を
用い、 シアノ酢酸エチル(１０.５g，８６.５mmol)、酢
酸アンモニウム(１.３４g，１７.４mmol)、 酢酸(３.９
６ml，６９.２mmol)、 硫黄(２.７８g，８６.５mmol)お
よびジエチルアミン(８.９５ml，８６.５mmol)から、無
色針状晶(９.０５g，４０％)を得た。 ｍｐ ６４−６５℃ (エーテル-ヘキサンより再結晶, 文
献値; ９５℃)。 1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.33 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.09 (2H, b
r), 7.24-7.42 (5H, m). IR (KBr): 3388, 3278, 1665, 1584, 1549, 1481 c
m-1。
【００９１】参考例４ ｛３−エトキシカルボニル−５−（４−メトキシフェニ
ル）−４−メチルチオフェン−２−イル｝アミノメチレ
ンマロン酸ジエチルエステルの製造：参考例２で得られ
た化合物(１０g，３４.３mmol)にエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチルエステル(７.４５g，３４.５mmol)を加え、
１２０℃で２時間撹拌した。冷却後、 反応液から析出
した結晶にエーテルを加えてろ取し、 再度エーテルで洗
い、 五酸化リン上で減圧下に乾燥し黄色結晶(１４.２
g，９０％)を得た。 ｍｐ １２２−１２３℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz),
1.38 (3H, t, J=7.2Hz),1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.34
(3H, s), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38
(2H, q, J=7.2Hz), 4.45 (2H, q, J=7.2Hz), 6.95 (2
H, d, J=8.8Hz),7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, d,
J=13.4Hz), 12.74 (1H, d, J=13.1Hz). IR (KBr): 2984, 1720, 1707, 1688, 1653, 1599, 151
8, 1499 cm-1。
【００９２】参考例５ (３−エトキシカルボニル−５−フェニル−４−メチル
チオフェン−２−イル)アミノメチレンマロン酸ジエチ
ルエステルの製造：参考例４に記載した方法と同様の方
法で、標記化合物を得た。 ｍｐ １０８−１０９。
【００９３】参考例６ (1)｛３−カルボキシ−５−（４−メトキシフェニル）
−４−メチルチオフェン−２−イル｝アミノメチレンマ
ロン酸ジエチルエステルの製造：参考例４で得られた化
合物(７.０g，１５.２mmol)のジオキサン(２０ml)溶液
に、６０−７０℃に加熱撹拌下、 水酸化カリウム(５.０
g，７５.７mmol)のエタノール(３０ml)溶液を加えた。
同温度で１時間撹拌した後、 室温で１時間放置した。
反応液に氷冷下、 ２Ｎ塩酸(４０ml，８０mmol)を加え、
反応液を減圧下濃縮した。 黄色析出物をろ取し、 冷却し
た水−エタノールで洗浄し、五酸化リン上で減圧下に乾
燥し黄色粉末(６.１g，９３％)を得た。 ｍｐ １８４−１８７℃.1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.24 (3H, t, J=7.1H
z), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 2.30 (3H, s), 3.80 (3H,
s), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2Hz),
7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7Hz), 8.0
8 (1H, d, J=13.6Hz), 12.41 (1H, d, J=13.6Hz). IR (KBr): 3422, 2980, 1719, 1653, 1607, 1551, 1512
cm-1。 (2)(３−カルボキシ−５−フェニル−４−メチルチオフ
ェン−２−イル)アミノメチレンマロン酸ジエチルエス
テルの製造：上記参考例５で得られた化合物を用いて、
上記参考例６(1)と同様の方法により、標記化合物を得
た。 ｍｐ １８７−１９０℃ 。
【００９４】参考例７ (1)４−ヒドロキシ−２−(４−メトキシフェニル)−３
−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステルの製造：１２０℃に加熱かくはん下、
ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）(９０ml)に参考例６(1)
で得られた化合物(６.０g，１３.８mmol)を少量ずつ加
えた。同温度で３０分間撹拌後、 反応液を氷水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。 抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し乾燥(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
黄色粉末(３.６５g，７７％)を得た。 元素分析用のサンプルとして、 得られた粉末をエタノー
ルから再結晶して黄色結晶を得た。 ｍｐ １６２−１６３℃. 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J=7.1Hz),
2.63 (3H, s), 4.87 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz),
6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 8.8
4 (1H,s), 12.11 (1H, s). IR (KBr): 3434, 2992, 1692, 1601, 1582, 1535, 1504
cm-1。 FAB-MS m/z: 344 (MH+)。 (2)４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−メチルチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：上記参考例６(2)で得られた化合物を用い、
上記参考例７(1)と同様の方法で標記化合物を得た。 ｍｐ １５５−１５７℃
【００９５】参考例８ ４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−(４−メ
トキシフェニル)−３−メチルチエノ〔２,３−ｂ〕ピリ
ジンの製造：水素化リチウムアルミニウム（０.０３２
６g, ０.８７mmol）の無水テトラヒドロフラン懸濁液
（６ml）に、参考例７で得られた化合物（０.２０g，
０.５８mmol）の同溶液（３ml）を室温下滴下した。滴
下後室温で３０分間撹拌した後、ロシェル塩水溶液を加
え析出した沈殿を濾過した。反応を完結するために加熱
還流した。残渣をエチルアルコール及びクロロホルムで
洗い、濾液と合わせ減圧下濃縮した。得られた残渣を酢
酸エチルと食塩水とに分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ）後、溶媒を減圧下に留去して白色結晶（０.１３
ｇ，７４％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃.1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.55 (3H, s), 3.81(3
H, s), 4.41 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40
(2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (1H,s). IR (KBr): 3210, 2930, 1613, 1506, 1255 cm-1. FAB-MS m/z: 302 (MH+)。
【００９６】参考例９ (1)４，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシルメチル−７−
（２−フルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−メチル−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジンの製造：参考例８で得られた化合物（４.００
ｇ，１３.３mmol）のジメチルホルムアミド（３００m
l）溶液に、炭酸カリウム（２.７８ｇ，２０.０mmo
l），２−フルオロベンジルクロリド（２.８９ｇ，２
０.０mmol）及びヨウ化カリウム（１.１０ｇ，６.６mmo
l）を室温下加えた。５０℃で２時間撹拌した。反応液
を濃縮して得られる残渣をジクロロメタンと水に分配し
た。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせて
食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して淡黄色アモルファスを得、酢酸エチ
ルから再結晶して無色結晶を得た。 ｍｐ １５９−１６０℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 2.67 (3H, s), 3.85 (3H,
s), 4.59 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.96（2H, d),
7.1-7.2(3H, m), 7.3-7.5(3H, m), 7.47(1H, s)。 (2)４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ルの製造：上記参考例７(2)で得られた化合物を用い、
上記参考例９(1)と同様の方法で標記化合物を得た。 ｍｐ １８４−１８６℃
【００９７】参考例１０ ４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３
−メチル−５−ホルミル−７−（２−フルオロベンジ
ル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：参考例９(1)で得られた化合物（４.１０ｇ）を二酸
化マンガン（２０.５ｇ）と共にクロロホルム（１２０m
l）中、１時間室温下撹拌した。反応液をセライト濾過
後、ろ液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、塩化メチレン−酢酸エ
チルから再結晶して無色結晶（３.７２ｇ，収率：８３
％）を得た。得られた該無色結晶のＮＭＲスペクトルを
次に示す。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δｐｐｍ：2.66(3H, s), 3.85(3
H, s), 5.26(2H, s), 6.96(2H, d), 7.1-7.4(6H, m),
8.17(1H, s), 10.44(1H, s)。
【００９８】参考例１１ ２−イソプロピルチオ酢酸メチルエステルの製造：チオ
グリコール酸メチル(７５g，７０７mmol)をメタノール
(５００ml)に溶解させ、炭酸カリウム(１０７.４g，７
７７mmol)とヨウ化イソプロピル(１５０g，８８２mmol)
とを氷冷下加えた。滴下後、室温に戻し２日間、更に６
０℃で１時間撹拌した。反応液をエーテル(８００ml)と
水とに分配した。 水層をエーテル(２００ml)で抽出し、
抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物(１０５
g，１００％）は、精製せずに次の反応に利用した。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H,d,J=6.6Hz), 3.01-3.09(1H,
m), 3.25(2H,s), 3.72(3H,s)。
【００９９】参考例１２ ２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−イソプ
ロピルチオ酢酸メチルエステルの製造：参考例１１で得
られた化合物(１０５g，７０７mmol)とＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール(１５０g，１２６０mm
ol)とをベンゼン(５００ml)に溶解させ、生成する水を
除きつつ５時間加熱還流した。反応混合物を蒸留にて精
製し油状物(１９g，１３％)を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.19(6H,d,J=6.6Hz), 2.89-2.98(1H,
m), 3.26(6H,s), 3.72(3H,s), 7.88(1H,s)。
【０１００】参考例１３ ２−アミノ−５−フェニル−４−メチルチオフェン−３
−カルボン酸の製造：上記参考例３で得られた２−アミ
ノ−５−フェニル−４−メチルチオフェン−３−カルボ
ン酸エチルエステル(１３g，５０mmol)をエタノール(１
２５ml)に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム(１５０ml)
を加えて１２０℃で３時間加熱還流した。反応液を濃縮
乾固させ、残渣を酢酸エチル(５００ml)と水とに分配し
た。 水層を酢酸エチル(２００ml)で抽出し、抽出液をあ
わせて食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)後、 溶媒を減
圧下に留去し、淡茶色結晶(１１.４５g，１００％)を得
た。得られた結晶は、精製せずに次の反応に利用した。
【０１０１】参考例１４ （３−オキシカルボニル−５−フェニル−４−メチルチ
オフェン−２−イル）−アミノメチレン−（２−イソプ
ロピルチオ）酢酸メチルエステルの製造：参考例１３で
得られた化合物(１３.３１g，５７mmol)と参考例１２で
得られた化合物(１９g，９３mmol)をトルエン(５０ml)
に溶解させ１２０℃で１.５時間加熱還流した。反応液
を濃縮乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡黄色結晶(１５.２５g，７
７％)を得た。 ｍ.ｐ.１１９−１２１℃。 Mass m/z 347(M+)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H,d,J=6.3Hz), 2.25(3H,s),
3.15-3.24(1H,m), 3.79(3H,s), 6.40(1H,s), 7.29-7.41
(5H,m), 7.78(1H,d,J=13.2Hz), 8.18(1H,d,J=13.8Hz)。
【０１０２】参考例１５ ４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−メチル−５−イソ
プロピルチオチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジンの製造：参
考例１４で得られた化合物(１５.２５g，４３.９mmol)
を加熱(２４０〜２６０℃)しながらジフェニルエーテル
(１５０ml)に加えた。更に同温度で３０分間撹拌した。
反応液を濃縮乾固させ、得られた残渣をジクロロメタン
−n−ヘキサンから再結晶して淡黄色結晶(１６g，１０
３％)を得た。 Mass m/z 316(M+1)1 H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,d,J=6.6Hz), 2.64(3H,s),
3.07-3.16(1H,m), 7.37-7.54(5H,m), 8.45(1H,s)。
【０１０３】実施例１ ４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３
−メチル−５−（オキサゾール−５−イル）−７−（２
−フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジンの製造：参考例１０で得られた化合物
（０.３０ｇ，０.７３mmol）をトシルメチルイソシアニ
ド（０.１４４ｇ，０.７３mmol）、炭酸カリウム（０.
１０２ｇ，０.７３mmol）と共にメタノール（５０ml）
中、２時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、得られ
た残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチル
で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色
固体を得、ジクロロメタン−酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶して無色結晶（０.１８２ｇ，５６％）を得た。 ｍｐ ２３５−２３６℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.71 (3H, s), 3.85 (3H,
s), 5.29 (2H, s), 6.95(2H, d), 7.14(2H, t), 7.25
(1H, td), 7.3-7.4(3H, m), 7.83(1H, s), 8.07(2H,
m). FAB-MS m/z: 447 (MH+)。
【０１０４】実施例２ ４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ブロモメチル−５−（オキサゾール−５−イル）−７
−（２−フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,
３−ｂ〕ピリジンの製造：実施例１で得られた化合物
（０.１０ｇ，０.２２mmol）、Ｎ-ブロモコハク酸イミ
ド（０.０４１ｇ，０.２４mmol）、 α,α'−アゾビス
イソブチロニトリル（３.３ｍｇ，０.０２４mmol）、ク
ロロホルム（５ml）および四塩化炭素（４０ml）の混合
物を１時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、 ろ液を
クロロホルムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥
(MgSO4)後、 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して淡黄色固体を得、クロロホルム−酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して黄色針状晶（０.０８ｇ，６９
％）を得た。 ｍｐ ２３４−２３６℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 3.87 (3H, s), 5.08 (2H,
s), 5.30(2H, s), 7.01(2H, d), 7.1-7.3(3H, m), 7.
40(1H, m), 7.58(2H, d), 7.84(1H, s), 8.10(2H, d)。
【０１０５】実施例３ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４,
７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−
（オキサゾール−５−イル）−７−（２−フルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：実施例２で得られた化合物（０.０７ｇ，０.１６mm
ol）のジメチルホルムアミド（２０ml）溶液に氷冷下、
エチルジイソプロピルアミン（０.０２４３ｇ，０.１９
mmol）とＮ−ベンジルメチルアミン（２４.３μｌ，０.
１９mmol）を加えた。 室温で1時間半撹拌した後、 反応液を濃縮して得られ
る残渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。 水層を酢
酸エチルで抽出し、 有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ
4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色粉末
（０.５２ｇ，６７％）を得、これを酢酸エチル−ヘキ
サン−ジクロロメタンから再結晶して白色結晶（０.０
２２ｇ，２８％）を得た。 ｍｐ １４４−１５０℃. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 2.76 (3H, br), 3.88(3H,
s), 4.42(2H, br), 4.62(2H, br), 5.49 (2H, s), 7.
05(2H, d), 7.1-7.5(11H, m), 7.90(1H, s), 8.01(1H,
s), 8.39(1H, s). FAB-MS m/z: 566 (MH+)。
【０１０６】実施例４ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−ア
セチルアミノ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
４−オキソチエノ［２,３−ｂ］ピリジンの製造：Ｏ−
メチル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５.
３ｇ，２５９.０mmol）とジイソプロピルエチルアミン
（３３.５ｇ、２５９.０mmol）の無水塩化メチレン溶液
（４００ml）に０℃でトリメチルアルミニウムのヘキサ
ン溶液（１５％，８３.０ml，１２９.７mmol）を滴下
し、滴下終了後室温に戻しさらに１時間撹拌して得た溶
液に、上記参考例９(2)で得られた化合物（２８.５ｇ，
６４.８mmol）の無水塩化メチレン溶液（２００ml）を
３０分以上かけて氷冷下（０℃）加え、さらに１時間室
温下撹拌した後、クロロホルム（２００ml）を加え水洗
し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
溶媒を濃縮して固体を得、クロロホルム−酢酸エチル−
エチルエーテルで再結晶して、５位がＮ−メチル−Ｏ−
ヒドロキサム酸である化合物を得た。次いで、得られた
化合物（２７.４ｇ，６０.４mmol)を無水テトラヒドロ
フラン溶液（５００ｍｌ）に少し加温して溶解させ、こ
れを０℃に保ち、メチルマグネシウムクロリドのテトラ
ヒドロフラン溶液（３Ｍ，３０.２ｍｌ，９０.５ｍｍｏ
ｌ）を１０分間かけて滴下し、滴下終了後さらに１時間
撹拌し、反応液を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（３０
０ｍｌ）とに分配し、水層は再度酢酸エチルで抽出した
後、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
溶媒を濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製し、さらに酢酸−エチル−ヘキサンより再結
晶して４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−
５−アセチル−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−
４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンを得た。得ら
れた化合物の(３６６mg, ０.８９mmol)をピリジン(４０
ml)に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(６８mg，
１.０mmol)を加え、加温下(６０℃)１時間攪拌した。反
応液を濃縮乾固して得られた残渣をクロロホルム(１０
０ml)と水とに分配した。 水層をクロロホルム(１００m
l)で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(Na2
SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して固体(３９
０mg)を得た。クロロホルム−エーテルから再結晶して
無色結晶(３０８mg，８２％)を得た。得られた結晶(１
５０mg)をピリジン(５ml)に溶解させ、ｐ−トルエンス
ルホン酸クロリド(７４mg，０.３９mmol)を加え室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮乾固して得られた残渣を
クロロホルム(１００ml)と水とに分配した。水層をクロ
ロホルム(１００ml)で抽出し、抽出液をあわせて食塩水
で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製してアモルファス(４６mg)を得た。 Mass m/z 425(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.20(3H,s), 2.70(3H,s), 5.23(2H,
s), 6.99(2H,t), 7.3-7.5(6H,m), 8.53(1H,s), 9.11(1
H,s)。
【０１０７】実施例５ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−ア
ミノ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造法：実施例４で
製造された化合物を、エタノールに溶解させ過剰の２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えて２４時間加熱し、アル
カリ加水分解して標記化合物が製造された。 Mass m/z 383(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.71(3H,s), 3.3-4.3(2H,brs), 5.14
(2H,s), 6.98(2H,t), 7.17(1H,s), 7.3-7.5(6H,m)。
【０１０８】実施例６ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
メチル−５−アセトキシ−７−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの
製造法：上記実施例４に示した方法で製造された４,７
−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−アセチル
−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチ
エノ〔２,３−ｂ〕ピリジン(５００mg，１.１mmol)をジ
クロロメタン(５０ml)に溶解させ、メタクロロ過安息香
酸(５７０mg，１.６５mmol)を加え室温下に１.５時間攪
拌した。反応液をジクロロメタン(１００ml)と重曹水と
に分配した。水層をジクロロメタン(１００ml)で抽出
し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−
エーテルから再結晶して淡黄色結晶(３４７mg，６７％)
を得た。 ｍ.ｐ.２１６−２１７℃。
【０１０９】実施例７ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
メチル−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオ
ロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ンの製造法：実施例６で得られた化合物(２.１６g，４.
７５mmol)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶解さ
せ、1Ｎ水酸化ナトリウム(１２ml)を加え室温下 1時間
攪拌した。反応液を濃縮乾固して得られた残さをジクロ
ロメタン(２００ml)と水とに分配した。水層をジクロロ
メタン(２００ml)で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
しアモルファス(１.８０g)を得た。 上記化合物(１.４１ｇ，３.２９mmol)をジメチルホルム
アミド(４０ml)に溶解させ、臭化イソプロピル(２.０２
g，１６.４６mmol)と炭酸カリウム(２.２７g，１６.４
６mmol)を加え５０℃で２４時間攪拌した。反応液を濃
縮乾固して得られた残渣をクロロホルム(３００ml)と水
とに分配した。水層をクロロホルム(３００ml)で抽出
し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−エー
テル−n−ヘキサンから再結晶して、淡黄色結晶(５５０
mg，３６%)を得た。 ｍ.ｐ．１８８−１８９℃。 Mass m/z 471(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,d), 2.75(3H,s), 4.67(1H,
m), 5.18(2H,s), 7.01(2H,t), 7.3-7.5(2H,m). 7.61(2
H,d), 8.29(2H,d)。
【０１１０】実施例８ (1)実施例７で製造された化合物を用い、実施例２と同
様の方法により、次に示す化合物を製造した。４,７−
ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−ブロモメ
チル−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオロ
ベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン。黄色アモルファス。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H,d), 4.68(1H,m),5.04(2H,
s),5.27(2H,s),7.03(2H,t), 7.4-7.5(2H,m).7.85(2H,
d),8.33(2H,d)。 (2)実施例８(1)で製造された化合物を用い、実施例３と
同様の方法により、次に示す化合物を製造した。４,７
−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソプロポ
キシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキ
ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン。黄色アモルファス。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.33(6H,d), 2.23(3H,s), 3.70(2H,
s), 4.23(2H,s), 4.64(1H,m), 5.22(2H,s), 7.01(2H,
t), 7.1-7.5(7H,m), 8.11(2H,d), 8.23(2H,d)。 (3)実施例８(2)で製造された化合物を用い、後述の実施
例２０と同様の方法により、次に示す化合物を製造し
た。４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニル）−
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−
イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン。無色アモ
ルファス。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,d), 2.18(3H,s), 3.70(2H,
s), 3.92(2H,brs), 4.18(2H,s), 5.16(2H,s), 6.70(2H,
d), 6.95(2H,t), 7.1-7.5(7H,m), 7.60(2H,d)。 (4)実施例８(3)で製造された化合物を用い、後述の実施
例２１と同様の方法により、次に示す化合物を製造し
た。４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノ
フェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−５−イソプロポキシ−７−（２,６−ジフルオ
ロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジ
ン。黄色アモルファス。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H,d), 1.35(6H,d), 2.42(3H,
s), 2.95(1H,m), 3.73(2H,s), 4.25(2H,s), 4.63(1H,
m), 5.35(2H,s), 6.99(2H,t), 7.2-7.5(8H,m), 7.69(1
H,s), 7.95(2H,d), 9.82(1H,brs)。
【０１１１】実施例９ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−ヒドロキシ−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造法：実施例８(4)で得られた化合物(３６０mg，０.５
７mmol)をジクロロメタン(２５ml)に溶解させ、三塩化
ホウ素(１.０M)のジクロロメタン溶液(２.２９ml)を加
え氷冷下(０℃)１.５時間攪拌した。反応液に水を加え
た後、クロロホルム(１００ml)と重曹水とに分配した。
水層をクロロホルム(１００ml)で抽出し、抽出液をあわ
せて食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し淡赤色アモルファス(２１０mg，６３％)
を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H,d), 2.12(3H,s), 2.60(1H,
m), 3.63(2H,s), 4.14(2H,s), 5.17(2H,s), 6.98(2H,
t), 7.1-7.3(5H,m), 7.3-7.5(2H,m), 7.5-7.9(5H,m)。
【０１１２】実施例１０ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソプロピルスルホニルオキシ−７−（２,
６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３
−ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造法：実施例９で得られた化
合物(５０mg)をジクロロメタン(５ml)に溶解させ、氷冷
下塩化イソプロピルスルホニル(３１mg，０.２７mmol)
とトリエチルアミン(１７mg，０.１７mmol)を加えた。
滴下後室温下１時間攪拌した。反応液を濃縮乾固して得
られた残さをジクロロメタン(５０ml)と水とに分配し
た。水層をジクロロメタン(５０ml)で抽出し、抽出液を
あわせて食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製しアモルファス(３０mg，５１％)を得
た。後述の実施例２２に示す方法と同様にして塩酸塩と
して無色結晶(１３mg，４１％)を得た。 塩酸塩： ｍ.ｐ．１７２−１７７℃。 Mass m/z 694(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H,d), 1.55(6H,dd), 2.55(3H,
d), 2.67(1H,m), 4.01(1H,m), 4.2-4.5(3H,m), 4.60(1
H,dd), 5.70(2H,s), 7.24(2H,t), 7.3-7.5(7H,m),7.56
(1H,m), 7.83(2H,d), 8.86(1H,s), 10.26(1H,s), 10.81
(1H,brs)。
【０１１３】実施例１１ 実施例９で得られた化合物を原料に、実施例１０と同様
の方法で塩化イソプロピルスルホニルの代わりに塩化イ
ソブチリルを用いて次に示す化合物を合成した。４,７
−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５
−イソブチリルオキシ−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン塩酸
塩。 ｍ.ｐ.１６９−１７２℃。 Mass m/z 658(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H,d), 1.30(6H,dd), 2.59(3H,
d), 2.64(1H,m), 2.90(1H,m), 4.06(1H,m), 4.3-4.6(3
H,m), 5.65(2H,s), 7.2-7.5(9H,m). 7.57(1H,m),7.85(2
H,d), 8.66(1H,s), 10.23(1H,s), 11.70(1H,brs)。
【０１１４】実施例１２ 実施例９で得られた化合物を原料に、実施例７と同様の
方法で塩化イソブチリルの代わりに臭化酢酸エチルエス
テルを用いて次に示す化合物を合成した。４,７−ジヒ
ドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−エト
キシカルボニルメトキシ−７−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジン及
びその塩酸塩。 遊離体：1 H-NMR(CDCl3)δ：1.2-1.3(9H,m), 2.20(3H,s), 2.83(1
H,brs), 3.74(2H,s), 4.1-4.2(4H,m), 4.82(2H,s), 5.2
2(2H,s), 6.97(2H,t), 7.0-7.3(7H,m), 7.39(1H,m), 7.
58(1H,brs), 7.83(2H,brs)。 塩酸塩： ｍ.ｐ.１９０−１９４℃ Mass m/z 674(M+1)。1 H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12(6H,d), 1.23(3H,t), 2.61(3
H,d), 2.67(1H,m), 4.18(2H,q), 4.2-4.6(4H,m), 4.87
(2H,s), 5.62(2H,s), 7.3-7.5(9H,m), 7.56(1H,m),7.83
(2H,d), 8.37(1H,s), 10.28(1H,s), 11.87(1H,brs)。
【０１１５】実施例１３ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−カルバモイルメトキシ−７−（２,６−ジフ
ルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピ
リジンの製造：実施例１２で得られた遊離体（８７mg，
０.１２mmol）のエタノール溶液（３ml）に、８.６Ｍア
ンモニア−エタノール（２ml）を加えて１６時間室温で
撹拌した。反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した後、クロロホルム−エーテル
から再結晶して、白色結晶を得た。 ｍ.ｐ.２３７−２３８℃。 Mass m/z 645(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H,d), 2.11(3H,s), 2.56(1H,
m), 3.65(2H,s), 4.14(2H,s), 4.47(2H,s), 5.21(2H,
s), 5.58(1H,brs), 7.01(2H,t), 7.1-7.3(6H,m), 7.4-
7.5(2H,m), 7.62(2H,d), 7.78(2H,d), 8.78(1H,brs)。
【０１１６】実施例１４ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−イ
ソプロピルチオ−７−（２,６−ジフルオロベンジル）
−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：参
考例１５で得られた化合物(６.０g，１９mmol)のジメチ
ルホルムアミド溶液(２５０ml)に炭酸カリウム(２.８９
g，２１mmol)、２,６−ジフルオロベンジルクロリド
(３.４０g，２１mmol)とヨウ化カリウム(０.７９g)を室
温下加えた。反応液を濃縮乾固して得られた残さをクロ
ロホルム(５００ml)と水とに分配した。水層をクロロホ
ルム(２００ml)で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗
浄し、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して無色アモルファス(１０.７g，４８％)を得た。 ジク
ロロメタン−n−ヘキサンから再結晶して淡黄色結晶を
得た。 ｍ.ｐ.１２９−１３１℃． Mass m/z 442(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.24(6H,d,J=6.6Hz), 2.67(3H,s),
3.61-3.70(1H,m), 5.20(2H,s), 6.98(2H,t,J=8.04Hz),
7.33-7.43(6H,m), 7.86(1H,s)。
【０１１７】実施例１５ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−イ
ソプロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの
製造：実施例１４で得られた化合物(２.２０g，５mmol)
のジクロロメタン溶液(２００ml)にメタクロロ過安息香
酸(０.９９g，２１mmol)のジクロロメタン溶液(２００m
l)を氷冷下１時間かけて滴下した。滴下後１０分間撹拌
し、クロロホルム(３００ml)と飽和重曹水とに分配し
た。水層をクロロホルム(１００ml)で抽出し、抽出液を
あわせて食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下
に留去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して無色アモルファス(２.１６g，８
５％)を得た。ジクロロメタン−エーテル−n−ヘキサン
から再結晶して淡黄色結晶を得た。 ｍ.ｐ.２１７−２１９℃。 Mass m/z 458(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.04(6H,d,J=6.8Hz), 2.63(3H,s),
3.44-3.60(1H,m), 5.29-5.41(2H,Abq,J=15.3Hz), 6.94-
7.48(8H,m), 7.87(1H,d,J=1.44Hz)。
【０１１８】実施例１６ ４,７−ジヒドロ−２−フェニル−３−メチル−５−イ
ソプロピルスルホニル−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：実施例１５で副生成物として上記化合物を淡黄色結
晶(０.１g，８％)として得た。 ｍ.ｐ.２３１−２３３℃。 Mass m/z 474(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.36(6H,d,J=6.8Hz), 2.64(3H,s),
4.07-4.16(1H,m), 5.33(2H,s), 7.00(2H,t,J=8.1Hz),
7.37-7.45(6H,m), 8.37(1H,s)。
【０１１９】実施例１７ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
メチル−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６
−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジンの製造：実施例１５で得られた化合物(９
１５mg，２mmol)の濃硫酸溶液(１２ml)に硝酸ナトリウ
ム(１７０mg，２mmol)の濃硫酸溶液(４ml)を氷冷下３０
分間かけて滴下した。滴下後３時間撹拌し、クロロホル
ム(３００ml)と氷水とに分配した。水層をクロロホルム
(１００ml)で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し
乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残
渣をジクロロメタン−エーテル−n−ヘキサンから再結
晶して黄色結晶(１.０３g，１００％）を得た。 ｍ.ｐ.２１２−２１４℃。 Mass m/z 503(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.04(6H,d,J=6.9Hz), 1.51(3H,d,J=
7.1Hz), 2.68(3H,s), 3.47-3.56(1H,m), 5.31-5.43(2H,
Abq,J=15.0Hz), 7.01(2H,t,J=8.1Hz), 7.37-7.47(1H,
m), 7.58-8.32(4H,Abq,J=8.7Hz), 7.90(1H,s)。
【０１２０】実施例１８ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
ブロモメチル−５−イソプロピルスルフィニル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジンの製造：実施例１７で得られた
化合物(９８０mg，２mmol)、Ｎ−ブロモコハク酸イミド
(NBS)(０.３６g，２.０４mmol)及びα,α−アゾビスイ
ソブチロニトリル(AIBN)(６０mg，０.３７mmol)を四塩
化炭素(２５０ml)に懸濁させ３時間加熱還流した。冷
後、反応液をクロロホルム(300ml)と重曹水とに分配し
た。水層をクロロホルム(１００ml)で抽出し、抽出液を
あわせて食塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残さをジクロロメタン−n−ヘキ
サンから再結晶して黄色結晶(１.０９g，９６％)を得
た。 ｍ.ｐ.１７６−１８１℃。 Mass m/z 581,583(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.51(3H,d,J=
7.1Hz), 3.50-3.60(1H,m), 4.88-4.99(2H,Abq,J=9.6H
z), 5.38(2H,s), 7.02(2H,t,J=8.1Hz), 7.39-7.49(1H,
m), 7.81-8.38(4H,Abq,J=8.5Hz), 7.95(1H,s)。
【０１２１】実施例１９ ４,７−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソ
プロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：実施例１８で得られた化合物(１.０４g，１.８mmo
l)をジメチルホルムアミド(７０ml)に溶解させ、ジイソ
プロピルアミノエチル(１.１５g、８.９mmol)とＮ−メ
チルベンジルアミン(０.５４g，４.５mmol)を室温下加
え、更に１時間攪拌した。反応液を濃縮乾固して得られ
た残さを酢酸エチル(３００ml)と水とに分配した。水層
を酢酸エチル(１００ml)で抽出し、抽出液をあわせて食
塩水で洗浄し乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して固体(１.０９g)を得た。ジクロロメタン−
エーテル−n−ヘキサンから再結晶して淡黄色結晶(１.
０３g，９３％)を得た。 ｍ.ｐ.９８−１０３℃。 Mass m/z 622.2(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.04(6H,d,J=6.8Hz), 1.52(3H,d,J=
7.1Hz), 2.19(3H,s), 3.47-3.56(1H,m), 3.63(2H,s),
4.01-4.25(2H,Abq,J=11.9Hz), 5.32-5.43(2H,Abq,J=15.
3Hz), 7.02(2H,t,J=8.1Hz), 7.13-7.48(6H,m), 7.90(1
H,s), 8.06-8.28(4H,Abq,J=8.8Hz)。
【０１２２】実施例２０ ４,７−ジヒドロ−２−（４−アミノフェニル）−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソ
プロピルスルフィニル−７−（２,６−ジフルオロベン
ジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンの製
造：実施例１９で得られた化合物(０.５４g，０.８７mm
ol)と鉄粉(０.２６g，４.３mmol)をメタノール(１０ml)
に加え、氷冷下攪拌しながら濃塩酸(５ml)を１時間かけ
て滴下した。更に５時間氷冷下攪拌した。反応液に注意
深く飽和重曹水(３０ml)を添加し、クロロホルム(５０m
l)とセライトを加えて濾過した。抽出水層をクロロホル
ム(１００ml)で抽出し、抽出液を合わせて食塩水で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残さをジクロロメタン−n−ヘキサンから再結晶して
淡黄色結晶(０.４６g，８９％)を得た。 ｍ.ｐ.１０５−１１５℃。 Mass m/z 592(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.03(6H,d,J=6.8Hz), 1.50(3H,d,J=
7.1Hz), 2.11(3H,s), 3.48-3.58(1H,m), 3.61(2H,s),
3.87(2H,brs), 3.96-4.18(2H,Abq,J=12Hz), 5.28-5.39
(2H,Abq,J=15.3Hz), 6.71-7.63(4H,Abq,J=8.7Hz), 6.98
(2H,t,J=8.1Hz), 7.12-7.44(6H,m), 7.85(1H,s)。
【０１２３】実施例２１ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−
ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジンの製造：実施例２０で得られた化合物(０.
４１g，０.６９mmol)をジクロロメタン(２０ml)に溶解
させ、氷冷下トリエチルアミン(０.７０g，７.０mmol)
と塩化イソブチリル(０.３６g，３.５mmol)を加え，１
時間氷冷下攪拌した。反応液に注意深く飽和重曹水(３
０ml)を添加し、クロロホルム(２０ml)で抽出した。 抽
出水層をクロロホルム(２０ml)で抽出し、抽出液をあわ
せて食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製してアモルファス(０.３５g，７７％)を
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.04(6H,d,J=6.8Hz), 1.27(3H,d,J=
6.8Hz), 1.51(3H,d,J=7.1Hz), 2.16(3H,s), 2.07-2.67
(1H,m), 3.48-3.60(1H,m), 3.68(2H,s), 4.02-4.22(2H,
Abq,J=12Hz), 5.31-5.42(2H,Abq,J=15.0Hz), 6.99(2H,
t,J=8.1Hz), 7.14-7.45(6H,m), 7.68-7.75(4H,m), 7.86
(1H,s), 7.93(1H,s)。
【０１２４】実施例２２ ４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−５−イソプロピルスルフィニル−７−（２,６−
ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−
ｂ〕ピリジン塩酸塩の製造：実施例２１で得られた化合
物(０.３５g，０.５３mmol)をジクロロメタン(５ml)に
溶解させ、氷冷下１Ｍ塩化水素エーテル溶液(１.０６m
l，１.０６mmol)を添加した。３０分間攪拌し、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残さをジクロロメタン−n
−ヘキサンから再結晶して淡黄色結晶(０.３０g，７７
％)を得た。 ｍ．ｐ．１８５−１８７℃。 Mass m/z 662(M+1)。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.46(6H,m), 1.13(6H,d,J=6.3H
z), 2.64-2.73(1H,m), 2.67(3H,d,J=4.6Hz), 3.33-3.43
(1H,m), 4.20-4.60(4H,m), 5.69-5.96(2H,m), 7.21-7.8
71(12H,m), 8.37(1H,s), 10.29(1H,s), 10.78(0.5H,s),
10.88(0.5H,s)。
【０１２５】実施例２３ 実施例１６で得られた化合物を原料に、実施例１７,１
８,１９,２０,２１または２２に記載した方法と同様に
して又は、実施例２２で得られた化合物を原料に実施例
１５,１６に記載した方法と同様にして、次に示す化合
物を製造する。４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチ
リルアミノフェニル）−３−（Ｎ-ベンジル-Ｎ−メチル
アミノメチル）−５−イソプロピルスルホニル−７−
（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ
〔２,３−ｂ〕ピリジン及びその塩酸塩。
【０１２６】上記実施例１〜２３に記載した化合物の構
造を次の〔表１〕〜〔表３〕に示す。
【０１２７】
【表１】
【０１２８】
【表２】
【０１２９】
【表３】
【０１３０】実施例２４ 実施例３で製造した化合物（１００mg），ラクトース１
６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコー
ル４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、
常法により錠剤を製造する。
【０１３１】実施例２５ 実施例３で製造した化合物（５g）を注射用蒸留水に溶
かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメン
ブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウ
ス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２m
lずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg
／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０１３２】実施例２６ 実施例８(4)で製造した化合物（１００mg），ラクトー
ス１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアル
コール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用い
て、常法により錠剤を製造する。
【０１３３】実施例２７ 実施例８(4)で製造した化合物（５g）を注射用蒸留水に
溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメ
ンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリ
ウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに
２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００
mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０１３４】実施例２８ 実施例１０で製造した化合物（１００mg），ラクトース
１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコ
ール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用い
て、常法により錠剤を製造する。
【０１３５】実施例２９ 実施例１０で製造した化合物（５g）を注射用蒸留水に
溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメ
ンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリ
ウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに
２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００
mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【０１３６】実施例３０ （１）実施例３で製造した化合物 ５g （２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０g （３）Ｄ−マンニトール ２９g （４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０g （５）タルク ２５g (6)ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 50g （７）アスパルテーム ３g （８）グリチルリチン酸二カリウム ３g （９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０g （１０）酸化チタン ３.５g （１１）黄色三二酸化鉄 ０.５g （１２）軽質無水ケイ酸 １g （１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）および
（８）を精製水に懸濁あるいは溶解し、（２）の核粒に
コーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に
（９）〜（１１）をコーティングしコーティング細粒を
作り、（１２）と混合して実施例３で得られた化合物の
細粒１％、５００gを作製する。これを５００mgずつ分
包する。
【０１３７】試験例１ (1)125Ｉ−リュープロレリンの調製：３ｘ１０-4Ｍリュ
ープロレリン水溶液１０μｌ、及び０.０１ｍｇ／ｍｌ
ラクトパーオキシダーゼ１０μｌをチューブにとり、Ｎ
ａ125Ｉ溶液を１０μｌ（３７ＭＢｑ）加え、撹拌後、
０.００１％Ｈ2Ｏ2 １０μｌを加えて、室温で２０分
間反応させた。０.０５％ＴＦＡ溶液を７００μｌ加え
て反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬ
Ｃの条件を以下に示す。125Ｉ−リュープロレリンは保
持時間２６〜２７分で溶出された。 カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０TM(TMは登録商標で
あることを示す以下同様)ＣＴＲ（４.６ｍｍｘ１０ｃ
ｍ） 溶離液：溶媒Ａ（０.０５％ＴＦＡ） 溶媒Ｂ（４０％ＣＨ3ＣＮ−０.０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７
分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％
溶媒Ｂ） 溶出温度：室温 溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ
【０１３８】(2)ヒトＧｎＲＨレセプターを含有するＣ
ＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調
製：ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０
9個）を５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
を添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ−ＥＤＴＡ）
に浮遊させ、１００ｘｇで５分間遠心した。細胞のペレ
ットに細胞用ホモジネートバッファー（１０ｍＭＮａＨ
ＣＯ3、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.５）を１０ｍｌ加
え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートし
た。４００ｘｇで１５分遠心し、上清を超遠心管に取り
１００,０００ｘｇで１時間遠心し、膜画分の沈澱物を
得た。この沈澱物を２ｍｌのアッセイバッファー（２５
ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、０.１％ＢＳ
Ａ（ウシ血清アルブミン）、０.２５ｍＭＰＭＳＦ、１
μｇ／ｍｌペプスタチン、２０μｇ／ｍｌロイペプチ
ン、１００μｇ／ｍｌフォスフォラミドン、０.０３％
アジ化ナトリウム、ｐＨ７.５）に懸濁し、１００,０
００ｘｇで１時間遠心した。沈澱物として回収された膜
画分を再び２０ｍｌのアッセイバッファーに懸濁し、分
注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用い
た。 (3)125Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定：上記
(2)項で調製したヒトの膜画分をアッセイバッファーで
希釈して、２００μｇ／ｍｌとし、チューブに１８８μ
ｌずつ分注した。６０％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキ
シド）に溶解した２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの
125Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加し
た。最大結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯ２
μｌと、３８ｎＭの125Ｉ−リュープロレリン１０μｌ
とを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量
を測定するために、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００
μＭのリュープロレリン２μｌと、３８ｎＭの125Ｉ−
リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液も同時に
調製した。２５゜Ｃで６０分反応させた。反応後、ポリ
エチレンイミン処理したワットマングラスフィルター
（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、
γ−カウンターを用いてろ紙上に残った125Ｉ−リュー
プロレリンの放射活性を測定した。
【０１３９】次式： ＰＭＢ＝（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００ （式中、ＴＢ：最大結合放射活性、ＳＢ：被検化合物を
加えたときの放射活性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性を
示す。）を計算して、被検化合物の結合阻害率（％）
（ＰＭＢ）を求め、ついで、被検化合物の濃度を変化さ
せて阻害率を求め、結合を５０％阻害する被検化合物の
濃度（すなわちＰＭＢ＝５０％を与える濃度、ＩＣ
50値）をＨｉｌｌプロットより算出した。上記実施例８
(4)，１０，１１，１２で得られた化合物を被検化合物
として、上記の測定法で測定して得られたＩＣ50値を次
の〔表４〕に示す。
【０１４０】
【表４】
【０１４１】
【発明の効果】本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホル
モン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収
性がよく、安定性が優れている。従って、例えばホルモ
ン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができ
る。具体的には、例えば医薬として性ホルモン依存性ガ
ン（例、前立腺ガン，子宮ガン，乳ガン，下垂体腫瘍
等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思春期早
発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、ニキビなどの
予防または治療剤として、あるいは妊娠調節剤（例、避
妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤として有効であ
り、さらに、畜産分野で、動物の発情の調節、食肉用の
肉質の改善、動物の成長調節、水産分野において魚類の
産卵促進剤としても有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＦ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＦ ＡＥＪ ＡＥＪ ＡＥＫ ＡＥＫ 31/535 ＡＥＸ 31/535 ＡＥＸ ＡＦＢ ＡＦＢ (72)発明者 佐々木 聡 茨城県つくば市大字大砂254番地７

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素，又は炭素，窒
    素，酸素もしくは硫黄原子を介する基を、Ｒ3は置換さ
    れていてもよい同素又は複素環基を、Ｒ4は置換されて
    いてもよい複素環基又はヘテロ原子を介する基を、Ｒ5
    は水素又は炭素原子を介する基を、ｎは０〜３の整数を
    それぞれ示す。但し、Ｒ4がテトラゾリルまたはヘテロ
    原子を介する基でありｎが１のとき、Ｒ3は式 【化２】 （式中、Ｒ7は環構成基としてカルボニル基、チオカル
    ボニル基、酸化されていてもよい硫黄原子またはそれら
    に変じうる環構成基を有する、置換されていてもよい５
    〜７員の複素環残基を示し、Ｄは環Ａと環Ｂが直接また
    は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
    を示し、ＡおよびＢは置換されていてもよくヘテロ原子
    が含まれていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環
    残基を示す）で表わされる基ではない。〕で表わされる
    化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1が炭素原子もしくは窒素原子を介する
    基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1が置換基を有していてもよいＣ1-20炭
    化水素基である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素
    基におけるＣ1-20炭化水素基がＣ1-6アルキル基である
    請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1で示される置換基を有していてもよい
    Ｃ1-20炭化水素基における置換基が(1)ハロゲン原子、
    (2)ニトロ基、(3)シアノ基、(4)置換されていてもよい
    アミノ基、(5)置換されていてもよいヒドロキシル基ま
    たは(6)式−Ｓ(Ｏ)t−Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数を、
    Ｒ6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基
    を示す)で表わされる基である請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ1-20炭
    化水素基である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水素
    基におけるＣ1-20炭化水素基がＣ6-14アリール基である
    請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ2で示される置換基を有していてもよい
    Ｃ1-20炭化水素基における置換基が(1)置換されていて
    もよいアミノ基、(2)置換されていてもよいヒドロキシ
    ル基、(3)置換されていてもよいカルバモイル基、(4)置
    換されていてもよいカボキシル基、(5)置換されていて
    もよいアルケニル基、(6)アシル基または(7)ニトロ基で
    ある請求項６記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ3が置換されていてもよい同素環基であ
    る請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】置換されていてもよい同素環基における
    同素環基がＣ6-14アリール基である請求項９記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Ｒ3で示される置換基を有していてもよ
    い同素環基における置換基が(1)ハロゲン原子、(2)ニト
    ロ基、(3)置換されていてもよいヒドロキシル基または
    (4)式−Ｓ(Ｏ)t−Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6
    は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示
    す)で表わされる基である請求項９記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ4で示される置換されていてもよい複
    素環基における複素環基が５〜８員複素環基である請求
    項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ4で示される置換されていてもよい複
    素環基における複素環基が少なくとも一つの窒素原子を
    有する５〜８員複素環基である請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒ4で示されるヘテロ原子を介する基が
    置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい
    ヒドロキシル基または置換されていてもよいメルカプト
    基である請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｒ4で示される置換されていてもよい複
    素環基における置換基が(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ
    基、(3)置換されていてもよいヒドロキシル基、(4)式−
    Ｓ(Ｏ)t−Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6は水素原
    子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表
    わされる基、(5)置換されていてもよいアミノ基または
    (6)Ｃ1-10炭化水素基である請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】置換されていてもよいアミノ基、置換さ
    れていてもよいヒドロキシル基または置換されていても
    よいメルカプト基における置換基が(1)Ｃ1-6アルコキシ
    カルボニルもしくはカルバモイルで置換されていてもよ
    いＣ1-10炭化水素基、(2)Ｃ1-10アシル基または(3)式−
    Ｓ(Ｏ)t−Ｒ6(式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6は水素原
    子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)で表
    わされる基である請求項１４記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｒ5が水素原子または置換基を有してい
    てもよいＣ1-20炭化水素基である請求項１記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】置換基を有していてもよいＣ1-20炭化水
    素基におけるＣ1-20炭化水素基がＣ1-10アルキル基であ
    る請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｒ1がハロゲン又はＮ−Ｃ7-13アラルキ
    ル−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていてもよい
    Ｃ1-6アルキル基を、Ｒ2が(i)ニトロ、(ii)Ｃ1-6アルコ
    キシおよび(iii)Ｃ1-6アルカノイルで置換されていても
    よいアミノから選ばれる基で置換されていてもよいＣ
    6-14アリール基を、Ｒ3がモノ−もしくはジ−ハロゲノ
    Ｃ6-14アリール基を、Ｒ4が(1)窒素原子及び酸素原子を
    含有し炭素原子に結合手を有するする５〜６員複素環
    基、(2)(i)Ｃ1-6アルコキシカルボニルもしくはカルバ
    モイルを有していてもよいＣ1-6アルキル、(ii)Ｃ1-6ア
    ルカノイルおよび(iii)Ｃ1-6アルキルスルホニルから選
    ばれる基で置換されていてもよいヒドロキシル基、(3)
    式−Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ6'（式中、ｔは０〜２の整数を、Ｒ6'
    はＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる基または(4)Ｃ
    1-6アルカノイルで置換されていてもよいアミノ基を、
    Ｒ5が水素原子を、ｎが１をそれぞれ示す請求項１記載
    の化合物。
  20. 【請求項２０】３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
    メチル）−４,７−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
    ニル）−５−（オキサゾール−５−イル）−７−（２−
    フルオロベンジル）−４−オキソチエノ〔２,３−ｂ〕
    ピリジンまたはその塩。
  21. 【請求項２１】４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチ
    リルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
    ルアミノメチル）−５−（イソプロポキシ）−７−
    （２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキソチエノ
    〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩。
  22. 【請求項２２】４,７−ジヒドロ−２−（４−イソブチ
    リルアミノフェニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
    ルアミノメチル）−５−（イソプロピルスルホニルオキ
    シ）−７−（２,６−ジフルオロベンジル）−４−オキ
    ソチエノ〔２,３−ｂ〕ピリジンまたはその塩。
  23. 【請求項２３】一般式 【化３】 〔式中、Ｘは脱離基を、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびｎは
    請求項１記載のそれらと同意義を、ｍは０〜６の整数を
    それぞれ示す。〕で表される化合物又はその塩と式
    Ｒ1'−Ｈ （式中、Ｒ1'は窒素原子を介する基を示
    す。）で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
    する式 【化４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
    物またはその塩の製造法。
  24. 【請求項２４】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有する医薬組成物。
  25. 【請求項２５】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤で
    ある請求項２４記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】性ホルモン依存性疾患予防・治療剤であ
    る請求項２４記載の医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009033A1 (en) * 1997-08-13 1999-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, intermediates thereof, and process for producing the both
JP2002541259A (ja) * 1999-04-08 2002-12-03 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー 黄体化ホルモン作動薬として有用な二環式へテロ芳香族化合物
WO2003064429A1 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidines, process for preparing the same and use thereof

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WO1999009033A1 (en) * 1997-08-13 1999-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives, intermediates thereof, and process for producing the both
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JP4854856B2 (ja) * 1999-04-08 2012-01-18 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン 黄体化ホルモン作動薬として有用な二環式へテロ芳香族化合物
WO2003064429A1 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidines, process for preparing the same and use thereof

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